JP2023181495A - シクロベンザプリン塩酸塩およびアミトリプチリン塩酸塩の共融製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールの共融物を含む、薬学的組成物およびその製造方法を提供すること。【解決手段】一部の実施形態では、本発明は、マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融物を含む組成物を提供する。当業者であれば、これらの組成物が、本明細書記載のものなど、様々な方法での投与に好適であり得ることは理解できるはずである。例えば、組成物は、経口投与（シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが消化管で吸収される場合の投与）または経粘膜吸収（例、舌下、口腔または鼻腔内吸収または吸入による）に適したものであり得る。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９２，７５７号に対する優先権を主張し、その内容および開示はその全体が参考として本明細書に援用される。

（発明の背景）
シクロベンザプリン、すなわち３－（５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアミンは、局所起始の急性筋痙攣の処置について１９７７年に米国食品医薬品局により初めて承認された。（Ｋａｔｚ，Ｗ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０：２１６－２２８（１９８８））。アミトリプチリン、または３－（１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアミンは、うつ病の処置について米国食品医薬品局により初めて承認された。
後続の研究は、シクロベンザプリンが、線維筋痛症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、全般性不安障害およびうつ病の処置にも有効であることを示している。さらに、眠りを深める薬剤として、睡眠の質を改善するため、または睡眠妨害状態を処置するための薬剤としてのシクロベンザプリンの有用性も研究されてきた。しかしながら、ＦＤＡが承認した治療薬は疼痛および気分に働きかけるもので、線維筋痛症候群に伴う妨害された睡眠および疲労に働きかけるＦＤＡ承認の処置法は現在のところ無い。シクロベンザプリンによる処置は、線維筋痛症候群、長期的疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群（ＩＩ型）、薬物の投与、自己免疫疾患、ストレスまたは不安により誘発されるか、増悪されるかまたはこれらに関連する睡眠妨害状態を処置する場合に、または睡眠妨害状態により誘発されるかまたは増悪される病気およびかかる病気の症状を処置するのに特に有用であり得る。例えば、米国特許第６，３９５，７８８号および６，３５８，９４４号参照、これらについては参照により本明細書に援用する。

米国特許第６，３９５，７８８号明細書 米国特許第６，３５８，９４４号明細書

シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ医薬品有効成分（またはＡＰＩ）は、ある種の賦形剤と組合わされたときには、経口投与用の丸薬、錠剤またはカプセル製剤において安定している。しかしながら、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌは、口により（経口またはｐｏ）摂取されたときには吸収が遅い。吸収速度を速めるため、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含有する錠剤は、様々な舌下（ＳＬ）調製物で製剤化されている。しかしながら、舌下製剤および経口製剤は両方とも、特に塩基性化剤（シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌの溶解後に溶液のｐＨを増加させる化学的化合物）が存在するとき、ＡＰＩの安定性および物理的組成そのものに問題点を有し得る。したがって、（塩基性化剤の存在を伴う場合も伴わない場合も）製剤におけるシクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌの安定性を高める方法または組成物は有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
（項目２）
６０重量％～９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
６０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択された量のシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールのモル比が１．７６±０．１である、項目１～４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、項目１～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目７）
さらに塩基性化剤を含む、項目１～６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目７に記載の薬学的組成物。（項目１１）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目１～１０のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目１２）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、項目１～１０のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目１８）
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、項目１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、項目１１～１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
（項目２４）
前記共融混合物が１３３±３℃で融解する、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
６０重量％～９０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールを含む、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
４０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび６０重量％±２重量％マンニトール、４５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５５重量％±２重量％マンニトール、５０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％マンニトール、５５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４５重量％±２重量％マンニトール、６０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択される量のアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
７５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
５０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、項目２３～２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
さらに塩基性化剤を含む、項目２３～２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記マンニトールがβマンニトールである、項目１～１０および２３～３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記マンニトールがδマンニトールである、項目１～１０および２３～３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目２３～３５のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目３９）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、項目２３～３４および３６のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目４５）
前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、項目３８～４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、項目３８～４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記共融組成物がβマンニトールを含む、項目１１～２２および３８～４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記共融組成物がδマンニトールを含む、項目１１～２２および３８～４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、項目５２に記載の方法。
（発明の要旨）

本発明のいくつかの実施形態を以下に示す：
１．マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
２．６０重量％～９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールを含む、実施形態１記載の薬学的組成物。
３．６０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択される量のシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、実施形態２記載の薬学的組成物。
４．７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、実施形態３記載の薬学的組成物。
５．前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールのモル比が１．７６±０．１である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
６．前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
７．さらに塩基性化剤を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
８．前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、実施形態７記載の薬学的組成物。
９．前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、実施形態７記載の薬学的組成物。
１０．前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、実施形態７記載の薬学的組成物。
１１．シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の共融組成物の製造方法。
１２．シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、実施形態１１に記載の方法。
１３．前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、実施形態１２記載の方法。
１４．シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、実施形態１１記載の方法。
１５．前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、実施形態１４記載の方法。
１６．前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、実施形態１５記載の方法。
１７．シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の共融組成物の製造方法。
１８．前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、実施形態１１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、実施形態１９記載の方法。
２１．前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、実施形態１９記載の方法。
２２．前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、実施形態１９記載の方法。
２３．マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
２４．前記共融混合物が１３３±３℃で融解する、実施形態２３記載の薬学的組成物。
２５．６０重量％～９０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールを含む、実施形態２３記載の薬学的組成物。
２６．４０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび６０重量％±２重量％マンニトール、４５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５５重量％±２重量％マンニトール、５０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％マンニトール、５５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４５重量％±２重量％マンニトール、６０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択される量のアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、実施形態２５記載の薬学的組成物。
２７．７５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、実施形態２６記載の薬学的組成物。
２８．５０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％のマンニトールを含む、実施形態２６記載の薬学的組成物。
２９．前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
３０．さらに塩基性化剤を含む、実施形態２３～２９のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
３１．前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、実施形態３０記載の薬学的組成物。
３２．前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、実施形態３０記載の薬学的組成物。
３３．前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、実施形態３０記載の薬学的組成物。
３４．前記マンニトールがβマンニトールである、実施形態１～１０および２３～３３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
３５．前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、実施形態３４記載の薬学的組成物。
３６．前記マンニトールがδマンニトールである、実施形態１～１０および２３～３３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
３７．前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、実施形態３６記載の薬学的組成物。
３８．アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、実施形態２３～３５のいずれか１つに記載の共融組成物の製造方法。
３９．アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、実施形態３８記載の方法。
４０．前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、実施形態３９記載の方法。
４１．アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、実施形態３８記載の方法。
４２．前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、実施形態４１記載の方法。
４３．前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、実施形態４２記載の方法。
４４．アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、実施形態２３～３４および３６のいずれか１つに記載の共融組成物の製造方法。
４５．前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、実施形態３８～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、実施形態３８～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記塩基性化剤がＫ_２ＨＰＯ_４である、実施形態４６記載の方法。
４８．前記塩基性化剤がＮａ_２ＨＰＯ_４である、実施形態４６記載の方法。
４９．前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、実施形態４６記載の方法。
５０．前記共融組成物がβマンニトールを含む、実施形態１１～２２および３８～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、実施形態５０記載の方法。
５２．前記共融組成物がδマンニトールを含む、実施形態１１～２２および３８～４９のいずれか１つに記載の方法。
５３．前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、実施形態５２記載の方法。

図１は、シクロベンザプリンＨＣｌのＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋フマル酸ステアリルナトリウム１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋フマル酸ステアリルナトリウム、処方比のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図４は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸カリウム２塩基性１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸カリウム２塩基性、処方比のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図７は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋ケイ素（コロイド状）１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図９は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）、処方比のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ １：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１１は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｃｌｅａｒ １：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１２は、最終の製剤混合物に対するＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１３は、シクロベンザプリンＨＣｌのゼロ時点での錠剤に対するＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１４は、４０℃でのシクロベンザプリンＨＣｌの錠剤に対するＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１５は、５０℃で貯蔵後の錠剤シクロベンザプリンＨＣｌに対するＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１６は、シクロベンザプリンＨＣｌのＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１７は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１８は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム無水物１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１９は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム無水物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図２０は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２１は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２２は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図２３は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム七水和物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２４は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム七水和物１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２５は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム七水和物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図２６は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２７は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図２８は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸ナトリウム二水和物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図２９は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）（登録商標）１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３０は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）（登録商標）１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３１は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図３２は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋ソルビトール１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３３は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋ソルビトール１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３４は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋ソルビトール１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図３５は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋ソルビトール１：１（混合物Ｂ）のＸＲＰＤパターンの対比を示す。

図３６は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋マンニトール１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３７は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋マンニトール１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図３８は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋マンニトール１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図３９は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図４０は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図４１は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図４２は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物Ａ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図４３は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物Ｂ）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図４４は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線の比較を示す。

図４５は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図４６は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図４７は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図４８は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋クエン酸三ナトリウム無水物１：１（混合物ＡおよびＢ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図４９は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図５０は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図５１は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図５２は、シクロベンザプリンＨＣｌ＋炭酸グリシン二ナトリウム１：１（混合物ＡおよびＢ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルの対比を示す。

図５３は、シクロベンザプリンＨＣｌのＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５４は、マンニトール、ベータ形態のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５５は、１５％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５６は、３０％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５７は、４０％のＡＰＩ．４４でのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５８は、４５％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図５９は、５０％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６０は、６５％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６１は、７５％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６２は、８０％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６３は、９０％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６４は、９５％のＡＰＩでのシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの混合物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図６５は、シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトール間の二元混合物の相図を示す。

図６６は、ＡＰＩパーセンテージの関数としての融解エンタルピーのプロットを示す。

図６７は、シクロベンザプリンＨＣｌのＸＲＰＤパターンを示す。

図６８は、シクロベンザプリンＨＣｌのＸＲＰＤピーク（表）を示す。

図６９は、マンニトール、ベータ形態のＸＲＰＤパターンを示す。

図７０は、マンニトール、ベータ形態のＸＲＰＤピーク（表）を示す。

図７１は、純粋化合物および共融混合物のＸＲＰＤパターンの対比を示す。

図７２は、純粋化合物および混合物のＸＲＰＤパターンの対比を示す。

図７３は、１４．１～１５°２θの範囲におけるマンニトールピークの直線性を示す。

図７４は、１２．５～１３．３°２θの範囲におけるＡＰＩピークの直線性を示す。

図７５は、アミトリプチリンＨＣｌのＤＳＣ加熱曲線を示す。

図７６は、アミトリプチリンＨＣｌ＋フマル酸ステアリルナトリウム１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図７７は、アミトリプチリンＨＣｌ＋ステアリン酸１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図７８は、アミトリプチリンＨＣｌ＋グリセロールジベヘネート１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図７９は、アミトリプチリンＨＣｌ＋ステアリン酸マグネシウム１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８０は、アミトリプチリンＨＣｌ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈ １：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８１は、ＡＰＩ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １：１のＤＳＣ加熱曲線の共融評価を示す。

図８２は、アミトリプチリンＨＣｌ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ／マンニトール１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８３は、ＡＰＩ＋Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ／マンニトール１：１のＤＳＣ加熱曲線の共融評価を示す。

図８４は、アミトリプチリンＨＣｌ＋Ｕｎｉｐｕｒｅ ＤＷ／部分的アルファ化コーンスターチ１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８５は、アミトリプチリンＨＣｌ＋クロスポビドン－Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ １：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８６は、アミトリプチリンＨＣｌ＋コロイド状ケイ素／Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ １：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８７は、アミトリプチリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム２塩基性１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８８は、アミトリプチリンＨＣｌ＋重炭酸ナトリウム１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図８９は、アミトリプチリンＨＣｌ＋炭酸ナトリウム１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図９０は、アミトリプチリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム１２水和物１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図９１は、アミトリプチリンＨＣｌ＋リン酸ナトリウム無水物１：１のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図９２は、湿式造粒法により形成された粒子のＳＥＭを示す。

図９３は、純粋なシクロベンザプリンＨＣｌのＳＥＭを示す。

図９４は、純粋なマンニトールのＳＥＭを示す。

図９５は、湿式造粒共融物の粒子サイズ分布を示す。

図９６は、湿式造粒共融物の直径に対する空隙率を示す。

図９７は、シクロベンザプリンＨＣｌ／マンニトール共融物のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図９８は、シクロベンザプリンＨＣｌ／マンニトール共融物のＸＲＰＤパターンを示す。

図９９は、噴霧乾燥されたマンニトールのＳＥＭを示す。

図１００は、噴霧乾燥されたマンニトールのＳＥＭを示す。

図１０１は、噴霧乾燥されたマンニトールのＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０２は、２５重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±７５重量％マンニトール（噴霧乾燥）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０３は、５０重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±５０重量％マンニトール（噴霧乾燥）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０４は、７５重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±２５重量％マンニトール（噴霧乾燥）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０５は、９０重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±１０重量％マンニトール（噴霧乾燥）のＤＳＣ加熱曲線を示す。

図１０６は、噴霧乾燥後、シクロベンザプリンＨＣｌおよびδマンニトール間に形成された共融物の相図を示す。

図１０７は、シクロベンザプリンＨＣｌおよび噴霧乾燥マンニトールのＸＲＰＤパターンを示す。

図１０８は、２５重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±７５重量％マンニトール（噴霧乾燥）；５０重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±５０重量％マンニトール（噴霧乾燥）；７５重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±２５重量％マンニトール（噴霧乾燥）；および９０重量％シクロベンザプリンＨＣｌ±１０重量％マンニトール（噴霧乾燥）からのオーバーレイ方式ＸＲＰＤパターンを示す。

図１０９は、シクロベンザプリンＨＣｌ／δマンニトール共融物のＳＥＭを示す。

図１１０は、シクロベンザプリンＨＣｌ／δマンニトール共融物のＳＥＭを示す。

図１１１は、噴霧乾燥した共融物の粒子サイズ分布を示す。

図１１２は、噴霧乾燥した共融物の直径に対する空隙率を示す。

図１１３は、２５％マンニトール＋７５％シクロベンザプリンＨＣｌ、噴霧乾燥；およびシクロベンザプリンＨＣｌのＸＲＰＤパターンを示す。

図１１４は、２５％マンニトール＋７５％シクロベンザプリンＨＣｌ、噴霧乾燥；およびシクロベンザプリンＨＣｌのＸＲＰＤパターンを示す。

図１１５は、２５％マンニトール＋７５％シクロベンザプリンＨＣｌ、噴霧乾燥；シクロベンザプリンＨＣｌ；および噴霧乾燥マンニトールのＸＲＰＤパターンを示す。

図１１６は、２５％マンニトール＋７５％シクロベンザプリンＨＣｌ、噴霧乾燥；シクロベンザプリンＨＣｌ；および噴霧乾燥マンニトールのＸＲＰＤパターンを示す。

図１１７は、異なるｐＨでのシクロベンザプリンＨＣｌの理論的イオン化を示す。

図１１８は、６０分間にわたるｐＨ４．５での１）酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム；２）リン酸カリウム一塩基性；３）ピロリン酸ナトリウム、および４）酢酸ナトリウム中における湿式造粒された（ＷＧ）シクロベンザプリン共融物の溶解試験を示す。

図１１９は、６時間にわたるｐＨ４．５でのピロリン酸ナトリウムおよびメトセル中におけるシクロベンザプリンＨＣｌ（ＡＰＩ）；湿式造粒法から形成されたシクロベンザプリンＨＣｌ／マンニトール共融物（ＷＧ）；乾燥混合から形成されたシクロベンザプリンＨＣｌ／マンニトール共融物（ＭＩＸ）；および噴霧乾燥から形成されたシクロベンザプリンＨＣｌ／マンニトール共融物（ＳＤ）の溶解試験を示す。

図１２０は、最初の６０分間にわたる図１１９の溶解試験のクローズアップを示す。

（発明の詳細な記載）
特に断らなければ、本願で使用されている科学的および技術的用語は、当業者が普通に理解している意味を有するものとする。一般的に、本明細書で記載されている、薬理学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、遺伝子およびタンパク質および核酸化学の技術に関連して使用されている命名法および技術は、当業界で周知の慣用的なものである。

本発明の方法および技術は、一般的に、特に断らなければ、当業界で周知の慣用的方法に従って、また本明細書全体を通して引用され、検討されている様々な一般的およびより特定された参考文献に記載された要領で実施される。

本明細書で使用されている化学用語は、“Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ”、Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．編、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、サンフランシスコ、カリフォルニア（１９８５）により具体的に示されているように、当業界における慣用法にしたがって使用されている。

本願で参照されている上記および任意の他の出版物、特許および公開された特許出願の全てについて、参照により本明細書に援用する。対立する場合、本明細書が、その明確な定義を含め、支配するものとする。

本明細書全体を通して、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の語または「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた完全体（または成分）または完全体（または成分）の群が包含されることを意味するが、任意の他の完全体（または成分）または完全体（または成分）の群を排除するものではないものと解釈される。

単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈に明らかな他の指摘がなければ、複数の場合も含む。

「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の語は、「限定される訳ではないが、～を含む」を意味するのに使用される。「～を含む」および「限定される訳ではないが、～を含む」は互換可能に使用される。

「患者」、「対象」または「個体」は、互換可能に使用されており、ヒトまたはヒト以外の動物を指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどを含む）、愛玩動物（例、イヌ、ネコなど）およびげっ歯類（例、マウスおよびラット）などの哺乳類を包含する。

ある状態または患者を「処置する」とは、臨床結果を含む、有益な、または所望の結果を得るために行動を起こすことをいう。有益な、または所望の臨床結果には、限定される訳ではないが、本明細書記載の疾患または状態に関連した１つまたはそれより多くの症状の軽減または改善が含まれる。

対象にある物質、化合物、または薬品「を投与する（こと）」または「の投与」は、当業者に周知の様々な方法の１つを用いて実施され得る。例えば、化合物または薬品は、舌下または鼻腔内、肺への吸入または直腸経由で投与され得る。また、投与は、例えば、１回または複数回、および／または１つまたはそれを超える延長期間にわたって実施され得る。一部の実施態様では、投与は、自己投与を含む直接投与および薬物処方の行為を含む間接投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用されているように、患者に対し、薬物を自己投与するよう指示するか、または別の者に薬物を投与させる指示をする、および／または患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与している。

固体製剤の製剤化では、原薬および賦形剤間に起こり得る相互作用の知識は、化学的および物理的安定性の予測にとって重要なポイントである。

溶解性および化学的構造が変えられるため、非常に多くの場合賦形剤はＡＰＩの生物活性および化学的安定性を改変し得る。場合によっては、賦形剤が経時的な化学的安定性プロファイルを改善し、最終剤型の望ましくない物理的作用を回避することも可能である。

共融系は、同じ成分で製造された任意の他の組成物よりも低温で融解する単一化学組成を有する化学的化合物または要素の混合物である。共融物を含む組成物は、共融組成物として知られ、その融解温度は共融温度として知られている。共融組成物を規定するためには、異なる化合物比を分析することにより、２元相図を構築するべきである。

錠剤特性に対する共融物の効果は、圧縮により緊密な接触および共融物の形成に十分な相溶性が提供されることを示す。共融組成物は、それらの非共融対応物質よりも高い安定性および／または溶解速度を有することが多い。共融物は溶解性を高めるため、それらを使用することにより、固体分散液および分散系における透過性を増加させることができる。しかしながら、ある種の錠剤化剤型の開発において、望ましくない共融物形成（湿式造粒法などの製造作業中）は、低い共融物融解温度、粘着性、予測できない硬度、不安定性または安定性の迅速審査における難点など、錠剤の物理または化学特性の望まれていない変化を招き得る。

マンニトールおよびソルビトールは、固体製剤で一般的に使用される賦形剤である。マンニトールおよびソルビトールは、６炭素糖アルコール異性体である。糖アルコールは、カルボニル基が第１級または第２級ヒドロキシル基に還元された水素化炭水化物である。他の６炭素糖アルコールとしては、イノシトール、ガラクチトール、フシトールおよびイジトールが挙げられる。

マンニトールおよびソルビトールは薬学的組成物中に含まれ得るが、典型的にはそれらが物理的には不活性であるが、甘味または口内での冷涼効果などの質的な利益をもたらすためである。したがって、マンニトールがシクロベンザプリンＨＣｌおよびアミトリプチリンＨＣｌと共融組成物を形成することを発見したことは驚くべきことであった。対照的に、ソルビトールはシクロベンザプリンＨＣｌを溶解し、共融物を形成することはなかったことから、共融物形成の予測不能性およびマンニトールで形成された共融物の保護効果が強調される。理論に拘束されることを望むものではないが、マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの２つの共浸透性結晶格子は、水和および他の化学的相互作用からシクロベンザプリンＨＣｌを保護する役割を果たすことが可能である。
（化合物）

本発明の実施形態において有用な化合物には、シクロベンザプリンＨＣｌおよびアミトリプチリンＨＣｌがある。一部の実施形態では、該化合物は微細化されている。これに代わる実施形態では、該化合物は微細化されていない。一部の実施形態では、該化合物は、１つまたはそれより多くの結晶アイソフォームで存在し得る。

本明細書で使用される場合、「シクロベンザプリンＨＣｌ」は、シクロベンザプリンの医薬的に許容され得るシクロベンザプリン塩酸塩をいう。

本明細書で使用される場合、「アミトリプチリンＨＣｌ」は、アミトリプチリンの医薬的に許容され得るアミトリプチリン塩酸塩をいう。
（共融組成物）

一部の実施形態において、本発明は、マンニトールおよび医薬品有効成分の共融混合物を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬品有効成分は、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌである。

一部の実施形態において、本発明は、マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融混合物を含む薬学的組成物を提供する。ある実施形態（例えば、組成物がβマンニトール共融物を含むとき）では、共融物は、１４３．６±３℃の融解温度を有する。ある実施形態では、共融物の融解温度は、おおよそ１３５．６℃、１３６．６℃、１３７．６℃、１３８．６℃、１３９．６℃、１４０．６℃、１４１．６℃、１４２．６℃、１４３．６℃、１４４．６℃、１４５．６℃、１４６．６℃、１４７．６℃、１４８．６℃、１４９．６℃、１５０．６℃、１５１．６℃、１５２．６℃、または１５３．６℃である。ある実施形態（例えば、組成物がδマンニトール共融物を含むとき）では、共融物は、１３４±３℃の融解温度を有する。ある実施形態（例えば、組成物がδマンニトール共融物を含むとき）では、共融物の融解温度は、おおよそ１２４℃、１２５℃、１２６℃、１２７℃、１２８℃、１２９℃、１３０℃、１３１℃、１３２℃、１３３℃、１３４℃、１３５℃、１３６℃、１３７℃、１３８℃、１３９℃、１４０℃、１４１℃、１４２℃、１４３℃、または１４４℃である。特定の実施形態では、共融物の融解温度は、融解が始まる温度である。これに代わる実施形態では、共融物の融解温度は、最大の融解が観察される温度である。ある実施形態では、組成物は、５重量％を超えるシクロベンザプリンＨＣｌおよび９５重量％未満のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１重量％～５重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび９９重量％～９５重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、５重量％～１０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび９５重量％～９０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１０重量％～２０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび９０重量％～８０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１０重量％～９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび９０重量％～１０重量％のマンニトール、例えば、６０重量％～９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールまたは７０重量％～８０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％～２０重量％のマンニトールを含む。具体例としての組成物は、６０重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％のマンニトール、６５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％のマンニトール、７０重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％のマンニトール、７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトール、８０重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％のマンニトール、８５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％のマンニトール、および９０重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％±１０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±１０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１．７０±０．１～１．８０±０．１のシクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールモル比でシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む。ある実施形態では、モル比は、約１．６～２．０である。特定の実施形態では、モル比（ｒａｔｉｏｎ）は、１．７０±０．１、１．７１±０．１、１．７２±０．１、１．７３±０．１、１．７４±０．１、１．７５±０．１、１．７６±０．１、１．７７±０．１、１．７８±０．１、１．７９±０．１、または１．８０±０．１である。ある実施形態では、モル比は、１．６０±０．５、１．６５±０．５、１．７０±０．５、１．７５±０．５、１．８０±０．５、１．８５±０．５、１．９０±０．５、１．９５±０．５，または２．０±０．５である。ある実施形態では、モル比は、１．７６±０．１である。ある実施形態では、モル比は、１．７６±０．５である。

一部の実施形態において、本発明は、マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融混合物を含む薬学的組成物を提供する。ある実施形態では、組成物は、１３３±３℃の融解温度を有する。ある実施形態では、組成物の融解温度は、おおよそ１２５℃、１２６℃、１２７℃、１２８℃、１２９℃、１３０℃、１３１℃、１３２℃、１３３℃、１３４℃、１３５℃、１３６℃、１３７℃、１３８℃、１３９℃、１４０℃、１４１℃、１４２℃、または１４３℃である。特定の実施形態では、共融物の融解温度は、融解が始まる温度である。別の実施形態では、共融物の融解温度は、最大の融解が観察される温度である。ある実施形態では、組成物は、５重量％を超えるアミトリプチリンＨＣｌおよび９５重量％未満のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１重量％～５重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび９９重量％～９５重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、５重量％～１０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび９５重量％～９０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１０重量％～２０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび９０重量％～８０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１０重量％～９０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび９０重量％～１０重量％のマンニトール、例えば、６０重量％～９０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％～１０重量％のマンニトールまたは７０重量％～８０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび３０重量％～２０重量％のマンニトールを含む。具体例としての組成物は、６０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％のマンニトール、６５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％のマンニトール、７０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％のマンニトール、７５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトール、８０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％のマンニトール、８５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％のマンニトール、および９０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％±１０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±１０重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、７５重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％のマンニトールを含む。ある実施形態では、組成物は、１．７０±０．１～１．８０±０．１のアミトリプチリンＨＣｌ：マンニトールモル比でアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む。ある実施形態では、モル比は、１．７０±０．１、１．７１±０．１、１．７２±０．１、１．７３±０．１、１．７４±０．１、１．７５±０．１、１．７６±０．１、１．７７±０．１、１．７８±０．１、１．７９±０．１、または１．８０±０．１である。ある実施形態では、モル比は、１．７６±０．１である。

本発明の共融組成物の別の利点は、シクロベンザプリンＨＣｌを含む錠剤の増強された安定性である。一部の実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む薬学的組成物を提供し、ここで該組成物は、マンニトールの存在しない同じ錠剤、例えばマンニトールではなくソルビトールを含む錠剤と比べて錠剤形態の高い安定性を有する。事実、シクロベンザプリンＨＣｌ、Ｋ_２ＨＰＯ_４およびマンニトールを含有する錠剤は、４０℃および７５％の相対湿度で３か月間安定していた。対照的に、同じ条件で貯蔵されたシクロベンザプリンＨＣｌ、Ｋ_２ＨＰＯ_４およびソルビトールを含有する錠剤は、１週間すら経たないうちに崩壊した。

一部の実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む薬学的組成物を提供し、ここで該組成物は、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ単独の場合または塩基性化剤ではない１つまたはそれより多くの賦形剤を含む製剤での場合と比べて安定錠剤の溶解速度の増加を示す。例えば、３７．０±０．５℃で１００ｍＬの５０ｍＭクエン酸ｐＨ４と混合したとき、５分目での該組成物は、５５％より大きい、５０％より大きい、４５％より大きい、４０％より大きい、３５％より大きい、３０％より大きい、または２５％より大きい溶解性を呈し得る。例えば、３７．０±０．５℃で１００ｍＬの５０ｍＭクエン酸ｐＨ４と混合したとき、１０分目での該組成物は、８０％より大きい、７５％より大きい、６５％より大きい、６０％より大きい、５５％より大きい、５０％より大きい溶解性を呈し得る。例えば、３７．０±０．５℃で１００ｍＬの５０ｍＭクエン酸ｐＨ４と混合したとき、２４０分目での該組成物は、８０％より大きい、７５％より大きい、６５％より大きい、６０％より大きい、５５％より大きい、５０％より大きい溶解性を呈し得る。

マンニトールは、α、βおよびδの３多形状態で結晶化することができる。これら３形態は、Ｘ線粉末回折により区別され得、各多形は異なる融点を有する。例えば、ＳｈａｒｍａおよびＫａｌｏｎｉａ、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ ５（１）：Ｅ１０（２００４）参照。シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトール（β多形）による第１の共融物の観察結果よりさらにいっそう驚くべきものは、異なる多形形態のマンニトール（δ多形）による第２の共融物の観察結果であった。δマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含む共融物（本明細書では「δマンニトール共融物」とも称す）は、βマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含む共融物（本明細書では「βマンニトール共融物」とも称す）を凌ぐ幾つかの有利な点を有する。これらの中で優良な点は、βマンニトール共融物より低い融点およびβマンニトール共融物よりも高い溶解性である。

一部の実施形態において、本発明は、シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む共融薬学的組成物を提供し、この場合マンニトールは、そのβ多形状態である。一部の実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む共融薬学的組成物を提供し、この場合マンニトールは、そのδ多形状態である。ある実施形態では、マンニトールをそのβ多形状態で含む薬学的組成物は、舌下用組成物である。ある実施形態では、マンニトールをそのβ多形状態で含む薬学的組成物は、経口用組成物である。ある実施形態では、マンニトールをそのδ多形状態で含む薬学的組成物は、舌下用組成物である。ある実施形態では、マンニトールをそのδ多形状態で含む薬学的組成物は、経口用組成物である。組成物が経口用組成物である特定の実施形態では、経口用組成物は、５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ経口錠剤（例、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ ５ｍｇ）と生物学的同等性を示す。組成物が経口用組成物である特定の実施形態では、経口用組成物は、１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ経口錠剤（例、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ １０ｍｇ）と生物学的同等性を示す。Ｆｌｅｘｅｒｉｌ錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、および二酸化チタンにより構成される。健常被験者において１０ｍｇを１日３回投与すると、定常状態でのＡＵＣ（４日間の投与後）は１７７ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ（範囲、８０～３１９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）であり、Ｃ_ｍａｘは２５．９ｇｎ／ｍＬ（範囲、１２．８～４６．１ｎｇ／ｍＬ）であった。経口投与されるシクロベンザプリンのさらなる薬物動態特性については、例えば、Ｗｉｎｃｈｅｌｌら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２（１）：６１－９（２００２）およびＨｕｃｋｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（１１－１２）：７１９－２７（１９７７）で見ることができる。

一部の実施形態では、本発明は、マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融物を含む組成物を提供する。当業者であれば、これらの組成物が、本明細書記載のものなど、様々な方法での投与に好適であり得ることは理解できるはずである。例えば、組成物は、経口投与（シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが消化管で吸収される場合の投与）または経粘膜吸収（例、舌下、口腔または鼻腔内吸収または吸入による）に適したものであり得る。
（共融組成物の製造方法）

当業者であれば、本発明の共融組成物が多くの公知方法のいずれかにしたがって製造され得ることは認めるはずである。一部の実施形態では、本発明は、ＡＰＩ（シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ）をマンニトールと粉砕すること、ＡＰＩ（シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ）をマンニトールと混合すること、またはその組み合わせを含む、本発明の共融組成物の製造方法を提供する。例えば、ＡＰＩおよびマンニトールを、めのう乳鉢で粉砕するか、または高せん断造粒機で混合することができる。高せん断混合では、高速インペラーおよびチョッパーブレードを用いて乾燥粉末を合わせ、成分を均一に混合する。混合ブレードのせん断力および高速性ゆえにある程度の粒子サイズの縮小は可能である。ＡＰＩおよびマンニトールはまた、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｓｈａｋｅｒ－Ｍｉｘｅｒで粉砕および混合され得る。ある実施形態では、ＡＰＩおよびマンニトールは、加圧により、例えばローラー圧縮により混合され得る。ローラー圧縮では、微粉末を２つの逆回転ロール間に押し進め、原料を固体圧縮物またはシート（フレークと称す）にプレス成型する。所望の粒サイズに達するまでフレークのサイズを縮小させる。ある実施形態では、マンニトールを溶かし、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌと混合することにより、共融組成物を形成することができる。ある実施形態では、ＡＰＩは微細化ＡＰＩ（例、微細化シクロベンザプリンＨＣｌまたは微細化アミトリプチリンＨＣｌ）である。

一部の実施形態において、本発明は、ＡＰＩ（シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ）とマンニトールの溶液を噴霧乾燥することを含む本発明の共融組成物の製造方法を提供する。当業者であれば、噴霧乾燥は常用的であり、噴霧乾燥に関するパラメータについては過度の実験を行わなくとも判定できることを認めるはずである。例えば、噴霧乾燥は、以下の条件のいずれかのもとで実施され得る：
Ｔ入口（℃）：１２０
Ｔ出口（℃）：７３～７６
フィード速度（ｍｌ／分）：４
流速（Ｌ／時）：６００
吸引（１００％）：１００
デルタ圧力（ｍｂａｒ）：２～１０
また、これらの条件を率に応じて増大させることにより、より高度のハイスループット製造が達成され得る。
（共融組成物の検出方法）

共融組成物の検出方法は熟知されている。当業者であれば、共融組成物が、これらの方法のいずれかにより検出され得ることは認めるはずである。例えば、迅速な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）を用いて、共融融解およびそれと共融組成物の融解熱との比較から記録された熱量を評価することにより、共融融点を検出することができる。ＤＳＣの低速走査中、るつぼ中の温度上昇により、２成分（マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌなど）が実験開始前に混合されていなかった可能性のあるときでさえ共融物の形成が促される。対照的に、迅速なＤＳＣ走査では、るつぼ内の温度が分析中に急速に上昇し、マンニトールが融解する値に急速に到達するため、共融組成物がるつぼ中で形成され得る時間が減少する。別の有用な方法は、圧縮力対ＤＳＣ共融融点を測定することである。この方法では、混合物を既知比率で調製し、次いで明確に定義された圧縮力にかける。次いで、ＤＳＣ分析を実施し、次いで共融融解熱対圧縮力を記録し、プロットする。これらの値を、共融比率で得られた値と比較することにより、製剤中における共融物のパーセンテージが得られる。

組成物中における共融物の量の検出に使用され得るさらなる方法は、引張強度および圧迫力の比較である。この方法では、錠剤を異なる圧迫力でマンニトールおよびＡＰＩのみにより調製する。調製された各錠剤について、形成された共融物のパーセンテージ対錠剤の引張強度は相関している。引張強度と緊密接触面積間には比例的線形相関関係がある。この相関関係の傾きから、形成された共融物のパーセンテージが得られる。

調製物中の共融組成物のパーセンテージと組成物中の粉末の空隙率の間には線形相関関係がある。この方法では、異なる比率の成分（ただし、成分の少なくとも１つは様々な異なる粒子サイズを有するものとする）で試料を調製し、比表面積および粉末の空隙率を測定し、共融物のパーセンテージに対する空隙率をプロットすることにより、標準曲線が作成され得る。２つのパラメータの間には線形相関関係があるため、共融混合物について記録されたこの相関関係の傾きから、形成された共融物のパーセンテージが得られる。

共融物はより高い溶解性およびより高い生物学的利用能を有し得るため、溶解速度は共融物のパーセントを検出するのにも使用され得る。この方法では、単成分の固有の溶解速度（規定された適切な媒体中でディスク試料ホルダーを用いる）を計算し、次いで共融混合物の溶解速度を計算する。熱力学的パラメータ（エントロピー）に基づくと、共融物は、当然他の混合物よりも速い溶解速度を有する。これらの分析により、生物学的利用能に関する錠剤の性能についての情報を得ることも可能である。また、このアプローチにより、個々の成分の混合物に対する共融物の高い生物学的利用能を評価することができる。

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、該共融物および該混合物に対し、各純粋成分のＥＭの走査を実施し、異なる形状の粒子を見分けることによって異なる結晶形態を観察することにより使用され得る。
（共融組成物の投与方法）

本発明の薬学的組成物を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢、対象が投与時に活動的であるか非活動的であるか、対象が投与時にある疾患または状態の症状を経験しているか否か、症状の範囲、およびＡＰＩの化学的および生物学的特性（例、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性および毒性）によって異なる。一部の実施形態では、薬学的組成物は経口または経粘膜吸収用として投与される。

経口吸収用の組成物の投与方法は、当業界では周知である。例えば、組成物は、錠剤、カプセル剤、丸薬または散剤により経口投与され得る。これらの実施形態において、組成物は、呑み込まれた後に消化管により吸収される。ある実施形態では、組成物は、フィルムまたは膜（例、半透膜）を欠いている。

経粘膜吸収用組成物の投与方法は、当業界では周知である。例えば、組成物は、バッカル錠、トローチ剤、口腔用散剤、および口腔用噴霧液により口腔吸収用として投与され得る。組成物は、舌下錠、舌下フィルム、液体、舌下散剤、および舌下噴霧液により舌下吸収用として投与され得る。ある実施形態では、組成物は、フィルムまたは膜（例、半透膜）を欠いている。組成物は、鼻スプレーにより鼻腔内吸収用として投与され得る。組成物は、エーロゾル化組成物および吸入用乾燥粉末により肺吸収用として投与され得る。マンニトール粉末は、米国では吸入製品（商標名：Ａｒｉｄｏｌ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｘｉｓ Ｌｔｄ．）であるため、吸入は、特に有益な投与形態であり得る。スプレーまたはエーロゾル化組成物により投与するとき、組成物は、溶液として食塩水により調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤を使用するか、または生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の可溶化剤または分散剤を含み得る。

用量および用法は、処置される対象の必要性に応じて当業者により決定され得る。専門家は、対象の年齢または体重、処置されている疾患または状態の重症度、および対象の処置に対する応答などの因子を考慮し得る。本発明の組成物は、例えば、必要に応じて、または日常的に投与され得る。一部の実施形態では、組成物は、就寝直前または就寝の数時間前に投与され得る。就寝前の投与は、処置されている疾患または状態の症状が始まる前に治療効果を提供することにより有益であり得る。投薬は、様々な期間にわたって行われ得る。例えば、用法は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれより長い期間続行され得る。一部の実施形態では、用法は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月またはそれより長い期間続行され得る。

（治療用途）
本発明の薬学的組成物は、結合組織炎としても知られる線維筋痛症候群の発現を処置または予防するのに使用され得る（例、Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（１２）：２６５３－２６６３（２０１１）およびＴｈｏｍａｓ、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（１２）：２４９９－２５００（２０１１）参照）。線維筋痛症は、慢性の非炎症性リウマチ障害である。米国リウマチ学会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、ＡＣＲ）は、１９９０年に線維筋痛症についての分類基準を公表した（Ｗｏｌｆｅ，Ｆ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３３：１６０－１７２（１９９０））。それに続いて、ＡＣＲ基準に修正を加えたことを公表した（Ｗｏｌｆｅら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（６）：１１１３－２２（２０１１））。診断基準はまた、“Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ” ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓまたはＯＭＥＲＡＣＴと呼ばれる研究グループの国際ネットワークによっても公表された（Ｍｅａｓｅ Ｐら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００９；３６（１０）：２３１８－２９）。線維筋痛症は、従来、硬直または放散性疼痛、うずく痛み、筋肉痛、睡眠妨害状態または疲労を特徴とする。疼痛は、概して広汎性であり、一般的に特定の「圧痛点」に局在し、これが触れられた時に広汎性疼痛および筋肉痙攣を引き起こし得る。他の症状としては、集中力低下および過敏性などの精神障害および情緒障害およびうつ病および不安などの神経精神症状、関節腫脹、頭痛、無感覚がある。線維筋痛症は、爽快感のない睡眠、倦怠感、睡気、逆流、並行作業が困難となる場合を含むメンタル・フォグおよび認知障害と関連している。線維筋痛症はまた、睡眠障害、疲労、非回復性睡眠、不安およびうつ病と併存していることが多い。本発明の組成物および方法は、上記で示した状態のいずれか１つ、およびそれらの任意の組み合わせを処置するのに使用され得る。

専門家によっては、さらに線維筋痛症を２つの範疇、すなわち原発性線維筋痛症または二次性－随伴性線維筋痛症に分類している場合もある。一般的に、原発性線維筋痛症候群は、別の重大な状態が存在しない場合に起こる線維筋痛症であるとみなされ得、二次性－随伴性線維筋痛症は、患者の線維筋痛症により誘発された可能性があるか、または単にそれに付随したものである、別の重大な医学的障害が存在する場合に起こる線維筋痛症であるとみなされ得る。二次性または随伴性線維筋痛症は、典型的または確定的関節リウマチ、膝または手の骨関節炎、腰痛症候群、頸部痛症候群、癌疼痛症候群、顎関節症、片頭痛、閉経、心的外傷後ストレス障害および間質性膀胱炎または膀胱痛症候群（またはそれらの組み合わせ）を患う患者における線維筋痛症を包含し得る。

本発明の組成物はまた、トラウマ事象後のＰＴＳＤ症状の展開（開始、定着または持続）を処置または予防するのに使用され得る。トラウマ事象は、現実の死もしくは死が迫っている状況または現実的もしくは切迫した状況としての重症の外傷、または身体的統合にとっての他の脅威、または別の人の死、外傷または身体的統合にとっての脅威を含む事象を目撃すること、または家族の一員または他の身近な関係者が経験した予想外または非業の死、深刻な危害、または死もしくは外傷の脅威について学ぶことを含む直接的な個人的経験として定義される。直接経験されるトラウマ事象としては、限定される訳ではないが、戦闘、暴力的な個人攻撃（性的暴行、身体的攻撃、略奪、強奪）、誘拐されること、人質に取られること、テロ攻撃、拷問、捕虜として、または強制収容所での投獄、自然または人為的災害、深刻な自動車事故、または生命を脅かす病気の診断が下されることがある。子供の場合、性的トラウマ事象は、切迫した状況の、または現実的な暴力または外傷を伴わない発達上不適切な性的経験を含み得る。目撃事象には、限定される訳ではないが、暴力的襲撃、事故、戦争または災害に起因する別の人の重症の外傷または不自然な死を注視すること、または死体または死体の一部を想定外で目撃することが含まれる。学習される他人が経験した事象には、限定される訳ではないが、家族の一員または身近な友人が経験した暴力的な個人攻撃、深刻な事故または重症の外傷、家族の一員または身近な友人の突然の想定外の死について学ぶこと、または自分の子供が生命を脅かす疾患を有することを学ぶことが含まれ得る。ストレス要因が故意のもの（例、拷問または強姦）であるとき、障害は特に深刻で長く続き得る。ＰＴＳＤ症状の開始は、典型的にはトラウマ事象の直後に起こり、そのうちにＰＴＳＤの症状が現れ、ますます重症になっていく。ＰＴＳＤがどのように展開するかについての１つの理論は、トラウマの記憶が心に深く染み込んでいる間にあるタイプの「学習する」または補強プロセスがあるということである。これらの記憶がさらに固定されるとき（定着と呼ばれるプロセス）、フラッシュバックおよび悪夢などの症状の重症度および頻度が増大する。この重大な時期における介入により、患者によっては最も悪化したＰＴＳＤを発現するのが阻止され得る。ＰＴＳＤ症状の定着は、典型的にはトラウマ事象後の数週間および数か月の間に起こる。その事象についての人の記憶はより鮮明で具体的な記憶へと定着し、フラッシュバックまたは悪夢として頻度の増加と共に再体験することになる。この時期の間、過覚醒症状および回避性行動はますます重症となり、無力な状態になり得る。ＰＴＳＤ症状の持続は、一旦トラウマの記憶が定着してから起こり、再体験された症状（フラッシュバックおよび悪夢）および過覚醒症状は持続的になり、患者にとって機能的に何もできないレベルのままとなる。

本発明の組成物は、トラウマ事象後に様々な時間間隔でＰＴＳＤ進行における異なる相を処置するのに使用され得る。例えば、開始相のＰＴＳＤの処置は、トラウマ事象後に間もなく、例えば最初の１週間以内、２週目以内、３週目以内または４週目以内またはそれ以降に本発明組成物の投与を必要とし得る。対照的に、定着相のＰＴＳＤを処置する時、専門家は、トラウマ事象後遅いめに、そして症状の進行中遅いめに、例えば最初の１か月以内、２か月目以内、または３か月目以内またはそれ以降に本発明組成物を投与することが可能であり得る。ＰＴＳＤの持続相は、トラウマ事象の３か月後またはそれ以降、例えば３か月目以内、４か月目以内、５か月目以内、またはそれ以降に投与される本発明組成物で処置され得る。開始相、定着相または持続相での処置の結果として、ＰＴＳＤ症状は改善または除去されることになる。

本発明組成物はまた、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を処置するのにも使用され得る。ＴＢＩは、睡眠障害、睡眠妨害状態、疲労、非回復性睡眠、不安およびうつ病と関連している。本発明の組成物および方法はまた、ＴＢＩの処置と組み合わせるかまたはそれとは独立して、上記の状態のいずれかを処置するのに使用され得る。

本発明組成物はまた、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）にも使用され得る。ＣＴＥは、睡眠障害、睡眠妨害状態、疲労、非回復性睡眠、不安およびうつ病と関連している。本発明の組成物および方法はまた、ＣＴＥの処置と組み合わせるかまたはそれとは独立して、上記の状態のいずれかを処置するのに使用され得る。

本発明の組成物および方法は、睡眠障害または睡眠妨害状態を処置するのに使用され得る。「睡眠障害」は、睡眠機能障害の４つの主たる範疇のいずれか１つであり得る（ＤＳＭ－ＩＶ、５５１－６０７頁；また、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：（ＩＣＳＤ）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ、１９９０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎも参照）。１番目の範疇、原発性睡眠障害は、別の精神障害、物質または全身病状から生じるものではない睡眠障害を含む。それらの例としては、限定される訳ではないが、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、睡眠驚愕障害、夢遊病、レム睡眠行動障害、睡眠麻痺、昼夜逆転および他の関連障害；物質誘導性睡眠障害；および全身病状に起因する睡眠障害がある。原発性不眠症非回復性睡眠は、主要な問題が、元気が回復していない状態または全く爽快感の無い状態で目覚めることである原発性不眠症の１タイプとしてＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲにより記載されている。２番目の範疇は、医薬および依存性薬物など、物質に起因する睡眠障害を含む。３番目の範疇は、睡眠／覚醒系に対する全身病状の作用から生じる睡眠妨害状態を含む。睡眠障害の４番目の範疇は、気分障害または不安障害などの特定できる精神障害から生じるものを含む。睡眠障害の５番目の範疇は、非回復性睡眠として記載されたものを含む。非回復性睡眠の１つの定義は、主要な問題が、元気が回復していない状態または全く爽快感の無い状態で目覚めることである原発性不眠症の１タイプ（Ａ１．３）としてＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲに示されている。睡眠障害の各範疇の症状は、当業界では周知である。「睡眠妨害状態」は、疲労を回復させる睡眠が損なわれていることであり得る。かかる臨床診断は、覚醒時の疲労感についての患者の自己申告または睡眠の質の悪さについての患者の記録に基づいて為され得る。良質な睡眠に対するかかる妨害は、周期性交代性パターン（ＣＡＰ）Ａ２もしくはＡ３割合またはサイクル持続時間の増加またはノンレム睡眠におけるＣＡＰ（Ａ２＋Ａ３）／ＣＡＰ（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３）により求められる正規化ＣＡＰ Ａ２＋Ａ３の増加（例、Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（１２）：２６５３－２６６３（２０１１）およびＴｈｏｍａｓ、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（１２）：２４９９－２５００（２０１１）参照）、ノンレム睡眠におけるアルファ・リズム混入、または深い身体回復性睡眠中におけるデルタ波の欠如と関連し得る浅い眠りまたは頻回の覚醒として報告され得る。かかる「睡眠妨害状態」は、ＤＳＭ－ＩＶで定義するところの「睡眠障害」のレベルまで上昇する場合もしない場合もあり得るが、「睡眠妨害状態」および「睡眠障害」は、１つまたはそれより多くの症状を共有し得る。睡眠妨害状態の症状は、当業界では公知である。公知症状には、意識朦朧または現実離れした感じ、倦怠感、疲労感、および覚醒時間中における集中困難が含まれる。本発明の方法および組成物で処置され得る睡眠関連状態には、睡眠異常（例、睡眠状態誤認、精神生理性不眠症、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、むづむづ脚症候群、および周期性四肢運動障害などの内在因性睡眠障害；環境因性睡眠障害、適応性睡眠障害、しつけ不足睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、入眠時関連障害、睡眠薬依存性睡眠障害、不適切な睡眠衛生、高地不眠症、睡眠不足症候群、夜間摂食症候群、および夜間飲水症候群などの外在因性睡眠障害；ならびにジェット時差症候群、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、交代勤務睡眠障害、非２４時間睡眠覚醒症候群、および不規則型睡眠・覚醒パターンなどの概日リズム睡眠障害）、睡眠時随伴症（例、睡眠時遊行症、錯乱性覚醒、および睡眠時驚愕症などの覚醒障害ならびに律動性運動障害、寝言および睡眠時ひきつけ、および夜間下肢こむらがえりなどの睡眠覚醒移行障害）、ならびに内科または精神科的状態または障害に伴う睡眠障害が含まれる。本発明の組成物はまた、筋肉痙攣の処置にも使用され得る。筋肉痙攣は、筋肉痛、例えば腰痛を関連し得る。本発明の組成物および方法はまた、筋肉痙攣の処置と組み合わせて、またはそれとは独立して、上記状態のいずれかを処置するのにも使用され得る。
（塩基性化剤）

本発明の組成物は、塩基性化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「塩基性化剤」は、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含有する溶液のｐＨを上昇させる薬品（例、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含む液体の局所的ｐＨを増加させる物質、例えば、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＫＨ_２ＰＯ_４）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、二塩基性リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ＮａＨ_２ＰＯ_４）、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ_３ＰＯ_４）、クエン酸三ナトリウム無水物、重炭酸または炭酸塩、ボレート、水酸化物、シリケート、硝酸塩、溶解アンモニア、一部の有機酸の共役塩基（重炭酸を含む）、および硫化物がある）を包含する。理論に縛られるのは望むところではないが、塩基性化剤はまた、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含む薬学的組成物に有益な薬物動態属性を提供する一方で、ＨＣｌと塩基性化剤間の相互作用ゆえにシクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを不安定にさせ得る。したがって、本明細書で記載されている共融組成物は、塩基性化剤を含む組成物において特に有用であり得る。
（賦形剤）

一部の実施形態において、本発明の組成物は、医薬として有用である。一部の実施形態において、本発明は、医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、本発明の組成物に１つまたはそれより多くの賦形剤を含ませることは有益であり得る。当業者であれば、任意の１つの賦形剤の選択が、いずれかの他の賦形剤の選択に影響を及ぼし得ることを認めるはずである。例えば、賦形剤の組み合わせは望ましくない影響をもたらすこともあるため、特定の賦形剤の選択は、１つまたはそれより多くの追加的賦形剤の使用を排除することになり得る。当業者であれば、本発明の製剤にどの追加的賦形剤（あるとすれば）を含ませるかを経験的に決定できるはずである。例えば、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを、溶媒、増量剤、結合剤、保湿剤、分解剤、溶解遅延剤、崩壊剤、滑剤、吸収促進剤、湿潤剤、可溶化剤、滑沢剤、甘味剤または着香料などの少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体と組み合わせることができる。「医薬的に許容され得る担体」とは、製剤の他の成分と適合可能であり、受容者に有害なものではない希釈剤または賦形剤を包含する。医薬的に許容され得る担体は、標準的医薬実践にしたがって所望の投与経路に基づいて選択され得る。
（増量剤）

一部の実施形態では、本発明の組成物に増量剤を含ませることが有益であり得る。増量剤は、組成物の体積を増すために薬学的組成物で常用されている。増量剤は当業界では周知である。したがって、本明細書記載の増量剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての増量剤を提供する。

具体例としての増量剤としては、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸および糖酸を挙げることができる。増量剤としては、限定される訳ではないが、モノ－、ジ－もしくはポリ－炭水化物、澱粉、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチル・ａ－Ｄ－グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラゲーナン、ガラクトカロロース、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、微晶性セルロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンガム、スクロース、トレハロース、デキストラン、ラクトース、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、マンニトール、グリシン、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、コーンスターチ、およびアルギン酸が挙げられる。
（崩壊剤）

一部の実施形態では、本発明の組成物に崩壊剤を含ませることが有益であり得る。崩壊剤は、固体組成物の崩壊を助け、有効薬学的組成物の送達を促進する。崩壊剤は当業界では周知である。一部の崩壊剤は、迅速な特性を有するため超崩壊剤と称されており、本発明の場合にも崩壊剤として使用され得る。したがって、本明細書記載の崩壊剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての崩壊剤を提供する。具体例としての崩壊剤には、クロスポビドン、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルカルシウム・クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｉｎｄｉｏｎ ４１４、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、ゴム、アルギン酸ナトリウム、およびＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）がある。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）用に特別設計されたマンニトール－コーンスターチ崩壊剤である。ある種の崩壊剤は、発泡性を有する。
（滑剤）

一部の実施形態では、本発明の組成物に滑剤を含ませることが有益であり得る。滑剤は、粉末が自由に流動する能力を助ける。滑剤は当業界では周知である。したがって、本明細書記載の滑剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての滑剤を提供する。具体例としての滑剤には、コロイド状シリカ（二酸化ケイ素）、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、タルク、ベヘン酸グリセリン、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウムがある。
（滑沢剤）

一部の実施形態では、本発明の組成物に滑沢剤を含ませるのが有益であり得る。滑沢剤は、組成物の成分が凝集しないようにするのを助ける。滑沢剤は、当業界では周知である。したがって、本明細書記載の滑沢剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての滑沢剤を提供する。具体例としての滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、野菜ベースの脂肪酸、タルク、鉱油、軽鉱油、水添植物油（例、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ベニバナ油、キャノーラ油、ココナッツ油および大豆油）、シリカ、ステアリン酸亜鉛、エチルオレエート、エチルラウレートがある。
（甘味剤）

一部の実施形態では、本発明の組成物に甘味剤を含ませるのが有益であり得る。甘味剤は、組成物に甘味を付与することにより組成物の嗜好性を改善するのを助ける。甘味剤は、当業界では周知である。したがって、本明細書記載の甘味剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての甘味剤を提供する。具体例としての甘味剤には、限定される訳ではないが、単糖、二糖、三糖、多糖およびオリゴ糖などのサッカリドファミリー；スクロース、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、マルトデキストリンおよびポリデキストロースなどの糖類；ナトリウム塩およびカルシウム塩などのサッカリンおよびその塩；シクラミン酸およびその塩；ジペプチド甘味剤；スクラロースおよびジヒドロカルコンなどの塩素化糖誘導体；ソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトール、ヘキサ－レゾルシノールなどの糖アルコールなど、およびそれらの組み合わせから選択される化合物が含まれる。水素添加澱粉加水分解物、ならびに３，６－ジヒドロ－６－メチル－１－１，２，３－オキサチアジン－４－オン－２，２－ジオキシドのカリウム、カルシウム、およびナトリウム塩も使用され得る。
（着香料）

一部の実施形態では、本発明の組成物に着香料を含ませるのが有益であり得る。着香料は、組成物により望ましい風味を付与することにより組成物の嗜好性を改善するのを助ける。着香料は、当業界では周知である。したがって、本明細書記載の着香料について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての着香料を提供する。具体例としての着香料としては、限定される訳ではないが、ミント、ペパーミント、スペアミント、ヒメコウジ、メントール、アニス、チェリー、イチゴ、西瓜、ブドウ、バナナ、モモ、パイナップル、アプリコット、西洋ナシ、ラズベリー、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、プラム、リンゴ、ライム、フルーツパンチ、パッションフルーツ、ザクロ、チョコレート（例、ホワイト、ミルク、ダーク）、バニラ、カラメル、コーヒー、ヘーゼルナッツ、シナモン、これらの組み合わせなどの天然および／または合成（すなわち、人工的）化合物がある。
（着色剤）

着色剤は、組成物を色分けするため、例えばその中に含まれる治療剤のタイプおよび用量を識別するために使用され得る。着色剤は、当業界では周知である。したがって、本明細書記載の着色剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例として着色剤を提供する。具体例としての着色剤には、限定される訳ではないが、ＦＤ ＆ Ｃ着色剤、天然果汁濃縮物、酸化チタン、二酸化ケイ素および酸化亜鉛などの顔料、それらの組み合わせなどの天然および／または人工的化合物がある。
（併用療法）

上記のように、本発明の組成物および方法は、ＰＴＳＤ、うつ病、線維筋痛症、外傷性脳損傷、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、および不安障害を処置するのに使用され得る。また、上記処置方法の任意のものは、処置の成果を改善するため精神療法的介入と併用され得る。具体例としての精神療法的介入は、心理的デブリーフィング、認知行動療法および眼球運動による脱感作および再処理法、系統的脱感作、リラクゼーション訓練、バイオフィードバック、認知処理療法、ストレス免疫訓練、自己主張訓練、疑似体験療法、ストレス免疫訓練と疑似体験療法の併用、疑似体験療法およびリラクゼーション訓練の併用および認知療法を含め、トラウマ的記憶を修正するかまたはトラウマ的記憶に対する情緒的反応を低減させることを目指す。それぞれの場合における介入の目標は、トラウマ的記憶を修正するかまたはトラウマ的記憶に対する情緒的反応を低減させることを含む。目的とする成果は、一般的に、生理学的応答、不安、うつ病および疎外感に関して証明される、ＰＴＳＤの症状の改善または症状の発生の低減化である。

本発明の一部の実施形態では、組成物を、ＰＴＳＤ、うつ病、線維筋痛症、外傷性脳損傷、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、または不安障害の症状をさらに軽減し得る薬物と組み合わせる。この薬物には、アルファ－１－アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ベータ－アドレナリン作動性アンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および鎮痛薬が含まれる。具体例としての抗痙攣薬には、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラメートおよびバルプロエートがある。具体例としてのアルファ－１－アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、プラゾシンである。具体例としての選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、ブプロピオン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、およびベンラファキシンがある。具体例としての鎮痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、アセトアミノフェン、トラマドール、および非ステロイド系抗炎症薬（例、イブプロフェンおよびナプロキセンナトリウム）がある。本発明の組成物と併用され得るさらなる薬物には、ナトリウムオキシベート、ゾルピデム、プラミペキソール、モダフィニル、テマゼパム、ザレプロン、およびアルモダフィニルがある。

記載されている本発明の実施態様は、単に本発明の原理の応用のいくつかの実証となるものに過ぎないことは言うまでもない。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく本明細書に提示した教義に基づいて、当業者により多くの修正が加えられ得る。

以下の実施例は、本発明の代表的なものとして示されている。これらの実施例および他の均等内容の実施形態は、本開示、図面および添付の請求の範囲を考慮すれば明らかとなるものであるため、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものとしてみなされるべきではない。

実施例１
熱分析技術を使用することにより、シクロベンザプリンＨＣｌ（ＡＰＩ）を含有する製剤（錠剤）の適合性を評価した。適合性評価を、１：１比率でＡＰＩおよび幾つかの可能な賦形剤間において実施した。各成分について、および混合物について記録された熱事象に基づいて、ＡＰＩおよび賦形剤間の混合物における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により記録されたピークを調べることにより、分析を実施した。単一化合物およびめのう乳鉢での生成物の粉砕後に得られた関連混合物の間の熱プロフィールの差異を評価した。安定性および適合性についても、１か月間４０℃および５０℃でのストレス条件後の最終製剤に基づいて評価した。

以下の原料を使用した：
シクロベンザプリンＨＣｌ
フマル酸ステアリルナトリウム
二塩基性リン酸カリウム
クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）
コロイド状ケイ素
Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈ
Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｆ１９０００３ Ｃｌｅａｒ
Ｏｐａｄｒｙｌｌ ８５Ｆ１９０００ Ｃｌｅａｒ

「処方比」混合物を以下の組成で作製した：２．４０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ、３１．５５ｍｇのマンニトールおよびコーンスターチ、２．００ クロスポビドン、０．５０ｍｇのコロイド状シリカ、０．０５０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム、および１．０５ リン酸水素カリウム。

ＡＰＩおよび各賦形剤のアリコートを（特に断らなければ）１：１の比率で秤量し、めのう乳鉢で粉砕した。次いで、均一混合物を分析した。
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））

以下の条件のもと、ＴＡ ８２１ ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ機器によりＤＳＣ加熱曲線を得た：
加熱速度：１０℃／分
雰囲気：窒素３０ｍＬ／分
試料ホルダー：通常の蓋なしアルミニウムパン
温度範囲：２５℃～２５０℃
計器校正：インジウム試料純度９９．９９９％

シクロベンザプリンＨＣｌ単独では、分解を伴う融解は、２１０℃～２２３℃間で検出された（２１５．２℃で開始、ΔＨ＝－９６．５Ｊ／ｇ）（図１）。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびフマル酸ステアリルナトリウムの１：１混合物において、フマル酸ステアリルナトリウムの吸熱転移を、１００℃～１２０℃の範囲で記録した（図２）。ＡＰＩ転移ピークは検出されなかったが、物理的相互作用が観察された。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびフマル酸ステアリルナトリウムの１：１混合物において、フマル酸ステアリルナトリウムの吸熱転移を、９０℃～１２０℃の範囲で記録した（図３）。ＡＰＩ転移ピークは１９２℃～２１６℃の間（２０２．３１℃で開始、ΔＨ＝－５０．５Ｊ／ｇ）で検出された。小さな物理的相互作用が観察された。起こり得る温度上昇がＡＰＩの変化を誘発し得るとき、この相互作用は、錠剤圧縮中に起こったと思われる。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびリン酸カリウム、二塩基性の１：１混合物において、化学的相互作用（酸－塩基）が、ＡＰＩおよび賦形剤の間で観察された。４０℃～６０℃の間で転移が観察され（図４）、高温でＡＰＩ融解ピークが僅かに見えた。

処方比では、ピークが４７℃で観察され、これはＫ_２ＨＰＯ_４による水分吸収に起因すると思われたが、ＡＰＩ融解ピークは１８２℃～２１０℃間で検出された（１９５．６℃で開始、ΔＨ＝－３１．４／ｇ）（図５）。小さな相互作用がさらに高温で観察された。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）の１：１混合物において、吸水水分の放出は、３０℃～１１０℃間で記録され、次いでＡＰＩの融解／分解は２１０℃～２２３℃（２１４．４℃で開始、ΔＨ＝－３７．４Ｊ／ｇ）で記録された（図６）。相互作用は検出されなかった。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびケイ素（コロイド状）の１：１混合物において、ＡＰＩ融解／分解ピークは、１８６℃～２２１℃間（２０７．２℃で開始、ΔＨ＝－４１．４Ｊ／ｇ）で記録された（図７）。相互作用は検出されず、結晶度の低下が見い出されただけであった。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）の１：１混合物において、物理的複合体相互作用ピーク（共融物）が、驚くべきことに１３０℃～１６８℃の範囲（１４３．２℃で開始、ΔＨ＝－１５１．８Ｊ／ｇ）で観察された（図８）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融合が検出されただけであった。

製剤混合物において、比率は約１３：１のＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）：ＡＰＩであるため、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）の融解ピークは、１５０℃～１７３℃間（１６２．０℃で開始、ΔＨ＝－１７２．２Ｊ／ｇ）で検出され（図９）、２成分間の共融ゆえに１３７℃～１５１℃（１４２．２℃で開始、ΔＨ＝－１２．２Ｊ／ｇ）で小さなピークが先行していた。同じ挙動は１：１混合物において観察された。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒの１：１混合物において、ＰＥＧ転移が４６℃～６４℃間で容易に見え、次いでＡＰＩ融解／分解ピークが１８０℃～２１８℃間（１９９．０℃で開始、ΔＨ＝－４５．５Ｊ／ｇ）で認められた（図１０）。相互作用は融解したＯｐａｄｒｙに起因する。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｃｌｅａｒの１：１混合物において、ＰＥＧ転移が４４℃～６５℃間で容易に見え、次いでＰＶＡ（ポリビニルアルコール）およびＡＰＩ間の相互作用ピークが４４℃～２１３℃の範囲（１５４．９℃で開始、ΔＨ＝－３２．５Ｊ／ｇ）で認められたが（図１１）、これは賦形剤によるＡＰＩの部分的可溶化に起因し得る。

製剤混合物において、唯一の熱事象が１２４℃～１７０℃間（１５７．０℃で開始、ΔＨ＝－１６４．１Ｊ／ｇ）で記録された（図１２）。この事象は、その量ゆえに、他の転移を全てカバーするＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）により誘発された。さらに、ＡＰＩはＰｅａｒｌｉｔｏｌと共融物（固体状態での物理的相互作用）をもたらし、これは１４２℃で検出された。この物理的相互作用は、製剤を安定化させ、賦形剤（例、Ｏｐａｄｒｙ Ｉ、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ、およびＫ_２ＨＰＯ_４）との他の相互作用を阻止し得る。

ＡＰＩと賦形剤間の相互作用を評価するため、４０℃および５０℃で１か月間貯蔵した錠剤において、熱の調査を行った。記録されたデータを、ゼロ時点で分析した同じバッチの熱プロフィールと比較した。シクロベンザプリンＨＣｌについて２つの熱事象が記録された：１つ目は１４６．０℃で小さな構成要素、および２つ目は１３６℃～１７０℃間（１５８．３℃で開始、ΔＨ＝－１４３．２Ｊ／ｇ）（図１３）、これは主にＰｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈの融解に起因する。

２つの熱事象が、４０℃でシクロベンザプリンＨＣｌについて記録された：１つ目は１４５．８℃で小さな構成要素、および２つ目は１３４℃～１７１℃間（１５６．７℃で開始、ΔＨ＝－１６９．７Ｊ／ｇ）（図１４）、これは主にＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）の融解に起因する。また、２つの熱事象が、５０℃でシクロベンザプリンＨＣｌについて記録された：１つ目は１４６．５℃で小さな構成要素、および２つ目は１３７℃～１７９℃間（１５８．４℃で開始、ΔＨ＝－１６３．３Ｊ／ｇ）（図１５）、これは主にＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）の融解に起因する。記録された熱挙動は類似しており、４０℃および５０℃での貯蔵後の錠剤において相互作用は観察されなかった。２元混合物について記録された相互作用はもはや観察されず、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）賦形剤によるＡＰＩの希釈およびＡＰＩと滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウム間の接触の減少に起因すると思われた。

要約すると、異なるタイプの相互作用が、賦形剤とＡＰＩの間で観察された。物理的相互作用は、特に１：１比率でのフマル酸ステアリルナトリウムにより観察され、これは部分的ＡＰＩ可溶化またはＣｌ^－およびＮａ^＋対イオン間の粒子表面での反応に起因すると思われた。処方比では、この不適合性は消失している。１か月間４０℃および５０℃での安定性について試験された製剤においてさえ、この相互作用は認められなかった。化学的（酸－塩基）相互作用は、１：１および処方比の両方でリン酸カリウム、二塩基性により観察された。ケイ素（コロイド状）およびＫｏｌｌｉｄｏｎでは、相互作用は観察されなかった。共融相互作用は、マンニトールの存在ゆえに、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）により観察された。処方比（約１３：１の賦形剤：ＡＰＩ）では、ＡＰＩの熱転移は、賦形剤複合体形成（共融物）により完全にシフトされていた。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒとの相互作用は小さく、ＡＰＩ転移に先行したＰＥＧの寄与によるものであり得る。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｃｌｅａｒとの相互作用は明確であり、ＡＰＩを部分的に可溶化するＰＶＡ（ポリビニルアルコール）の存在に起因するものであり得る。表１では、シクロベンザプリンＨＣｌ ＡＰＩと様々な賦形剤の観察結果を要約する。

実施例２

上記で記載したように、さらに熱分析技術を使用することにより、シクロベンザプリンＨＣｌ（ＡＰＩ）を含有する製剤（錠剤）の適合性を評価した。適合性評価を、１：１比率でＡＰＩおよび追加的賦形剤間において実施した。１：１ＡＰＩ－賦形剤混合物を２つの異なる方法で形成した：１つ目は混合することのみによるもの、そして２つ目はめのう乳鉢で強く粉砕することによるもの。２つの異なる混合物で記録された熱挙動を、単一成分のものと比較した。各成分および混合物について記録された熱事象に基づいて、ＡＰＩおよび賦形剤間の混合物における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により記録されたピークの意味を調べることにより、分析を実施した。さらに、相互作用の性質を明確にするため、幾つかの試料（ＡＰＩ、賦形剤、ならびに混合および粉砕混合物）の減衰全反射を用いたフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を実施し、比較した。

以下の原料を使用した：
シクロベンザプリンＨＣｌ
リン酸二ナトリウム無水物
リン酸二ナトリウム二水和物
リン酸二ナトリウム七水和物
クエン酸三ナトリウム二水和物
Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）
ソルビトール
マンニトール
ミックスのＡＰＩ＋リン酸二ナトリウム無水物
ミックスのＡＰＩ＋リン酸二ナトリウム二水和物
ミックスのＡＰＩ＋リン酸二ナトリウム七水和物
ミックスのＡＰＩ＋クエン酸三ナトリウム二水和物
ミックスのＡＰＩ＋Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）
ミックスのＡＰＩ＋ソルビトール
ミックスのＡＰＩ＋マンニトール
クエン酸三ナトリウム無水物
炭酸グリシン二ナトリウム
ミックスのＡＰＩ＋クエン酸三ナトリウム無水物
ミックスのＡＰＩ＋炭酸グリシン二ナトリウム

ＡＰＩおよび各賦形剤のアリコートを１：１の比率で秤量し、めのう乳鉢で粉砕した。次いで、均一混合物を分析した。これらの試料混合物には「Ｂ」と標識し、機械的なもののみの混合物には「Ａ」と標識した。
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））

以下の条件のもと、ＴＡ ８２１ ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ機器によりＤＳＣ加熱曲線を得た：
加熱速度：１０℃／分
雰囲気：窒素３０ｍＬ／分
試料ホルダー：通常の蓋なしアルミニウムパン
温度範囲：２５℃～２５０℃
計器校正：インジウム試料純度９９．９９９％
減衰全反射を用いたフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲ）

ＦＴ－ＩＲスペクトルを、バックグラウンドとして空気および４ｃｍ^－１分解能でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｔｗｏ装置で集めた。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

ＵＬＴＩＭＡ ＩＶ装置（Ｒｉｇａｋｕ）を用いて、試料を据え付けの試料ホルダー上に載せ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験を実施した。Ｘ線結像スリットは、ｑ値でインターロックされた可変幅を有する。Ｘ線管は銅ターゲットを有し、電流強度は４０ｍＡおよび電圧は４０ｋＶである。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｗａｌｔｏｎ方法により発生させた放射線は、Ｋ_α１（１．５４０５６２オングストローム）およびＫ_α２（１．５４４３９８オングストローム）という構成であった。分析条件は、固定時間；サンプリング幅０．０２度、走査速度１．３秒／ステップ、２ｑ範囲３．３５度および試料ホルダー；非晶質ガラス等角９２００／２Ｇ、０．２ｍｍ深さであった。試料をガラスプレートでプレスした。

融解を伴うシクロベンザプリンＨＣｌの分解は、２１０℃～２２５℃間（２１５．６℃で開始、ΔＨ＝－１０５．０Ｊ／ｇ）で検出された（図１６）。次いで、ＡＰＩおよび賦形剤と比較した混合物（混合物ＡおよびＢ）のＤＳＣ加熱曲線を分析した。１：１シクロベンザプリンＨＣｌ－リン酸ナトリウム無水物混合物（混合物Ａ）についての相互作用ピークを、１６７℃～２２０℃の範囲（１９７．０℃で開始、ΔＨ＝－１０９．６Ｊ／ｇ）で記録した。物理的相互作用が観察され、ＡＰＩ融解の低下により特性確認された（図１７）。１：１シクロベンザプリンＨＣｌ－リン酸ナトリウム無水物混合物（混合物Ｂ）についての相互作用ピークを、１７２℃～２０１℃の範囲（１８０．９℃で開始、ΔＨ＝－３１．１Ｊ／ｇ）で記録した。物理的相互作用が観察された（図１８）。混合物ＡおよびＢを比較することにより、相互作用は粉砕混合物においてより多く提示されることが明らかとなった（図１９）。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム二水和物の１：１混合物（混合物Ａ）におけるリン酸ナトリウムからの結晶水の放出が、５７℃～１０８℃間（７３．４℃で開始、ΔＨ＝－２２７．８Ｊ／ｇ）で観察され、次いで１７４℃～２２０℃の範囲で相互作用ピークが観察された（図２０）。この効果は、２つの小さな効果：物理的相互作用および部分的可溶化により構成された。プロット上に少数のピークが観察されたが、これは融解したマトリックス中の少量の水の放出によるものと思われる。シクロベンザプリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム二水和物の１：１混合物（混合物Ｂ）における結晶水の放出が、６１℃～１００℃間（７１．８℃で開始、ΔＨ＝－２３９．８Ｊ／ｇ）で記録され、次いで１６０℃～２２１℃の範囲（１７８．７℃で開始、ΔＨ＝－１１６．５Ｊ／ｇ）で相互作用ピークが記録された（図２１）。物理的相互作用が観察された。図２２は、混合物ＡおよびＢ間の比較を示す。相互作用は、粉砕混合物においてより明白である。賦形剤中に存在する水は、混合物を改変させ、ＡＰＩ安定性を低減させ得る。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム七水和物の１：１混合物（混合物Ａ）における結晶水の放出（２つの異なるステップで）が、３９℃～６８℃間（４７．２℃で開始、ΔＨ＝－７７．６Ｊ／ｇ）および６７℃～９６℃間（７３．８℃で開始、ΔＨ＝－６８．９Ｊ／ｇ）で記録され、次いで１７６℃～２２０℃の範囲で相互作用ピークが記録された（１９９．５℃で開始、ΔＨ＝－８３．４Ｊ／ｇ）（図２３）。混合物Ｂによると、結晶水は、４３℃～５４℃間（４５．９℃で開始、ΔＨ＝－４９．６Ｊ／ｇ）および７３℃～９８℃間（７７．８℃で開始、ΔＨ＝－１５１．７Ｊ／ｇ）で（２つの異なるステップで）放出され、次いで１７４℃～２１５℃の範囲（１７４．５℃で開始、ΔＨ＝－５５．４Ｊ／ｇ）で相互作用ピークが観察された（図２４）。図２５は、混合物ＡおよびＢ間の比較を示す。相互作用は、粉砕混合物で予想され、相互作用ピークおよびＡＰＩの残留に関する２つの事象を示した。賦形剤中に存在する水は、低温の場合でさえＡＰＩの物理的変化を誘発した。

結晶水が放出され、シクロベンザプリンＨＣｌおよびクエン酸三ナトリウム二水和物の１：１混合物（混合物Ａ）の分解（複合ピーク）は、１５４℃～１８３℃間（１６７．１℃で開始、ΔＨ＝－１２７．６Ｊ／ｇ）で記録され、次いで１８６℃～２２７℃の範囲（１９７．２℃で開始、ΔＨ＝－１０２．６Ｊ／ｇ）で相互作用ピークが認められた（図２６）。物理的－化学的相互作用が観察された。混合物Ｂにおける結晶水の放出および賦形剤分解（複合ピーク）は、１４６℃～１８１℃間（１５７．９℃で開始、ΔＨ＝－１７９．４Ｊ／ｇ）で記録され、次いで１８０℃～２１６℃の範囲（１９０．５℃で開始、ΔＨ＝－８８．７Ｊ／ｇ）で相互作用ピークが記録された。物理的－化学的相互作用が観察された（図２７）。クエン酸三ナトリウムの分解は、混合物ＡおよびＢでは類似していた（図２８）。

ＣＯ_２の放出は、１：１シクロベンザプリンＨＣｌ－Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）混合物（混合物）において、９９℃～１８７℃間（１０９．５℃で開始、ΔＨ＝－３０８．０Ｊ／ｇ）間で記録され、次いでＡＰＩの融解は１９３℃～２１８℃の範囲（２０３．２℃で開始、ΔＨ＝－４６．８Ｊ／ｇ）で記録された（図２９）。観察された物理的相互作用は小さいが、賦形剤の不安定性によるものであった。ＡＰＩ融解ピークが予想され、相互作用が起こった。混合物Ｂは、１０４℃～２１０℃間（１３２．９℃で開始、ΔＨ＝－３９９．６Ｊ／ｇ）でＣＯ_２の放出をもたらし、ＡＰＩピークの消失をもたらした（図３０）。物理的－化学的相互作用が観察された。混合物ＡおよびＢを比較すると、機械的混合物の相互作用がより低く、粉砕混合物の方が高かった。また、Ｅｆｆｅｒｓｏｄａ（登録商標）によるＣＯ_２の放出は、起こり得る相互作用に起因する、ＡＰＩ挙動をカバーした（図３１）。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびソルビトールの１：１混合物（混合物Ａ）において、ソルビトールの融解がＡＰＩ融解ピークをカバーした。この事象は、８１℃～１０８℃間（９６．７℃で開始、ΔＨ＝－８８．２Ｊ／ｇ）で記録された（図３２）。ソルビトールによるＡＰＩの可溶化に起因して相互作用が観察された。混合物Ｂでは、ソルビトールの融解はまたＡＰＩ融解ピークもカバーした。この事象は、８２℃～１０７℃間（９５．３℃で開始、ΔＨ＝－８７．３Ｊ／ｇ）で記録された（図３３）。ソルビトールによるＡＰＩの可溶化に起因して相互作用が観察された。相互作用は、混合物ＡおよびＢの両方で同等であった（図３４）。混合物中でソルビトールがＡＰＩを可溶化したことを確認するため、ＸＲＰＤ調査を実施した（図３５）。混合物は、ソルビトールの幾つかのピークおよびシクロベンザプリンＨＣｌの非常に僅かなピークを提示した。ベースラインの広がりは、マトリックス融解による、非晶質相を示すものであった。

驚くべきことに、物理的複合体相互作用ピーク（共融）は、１：１シクロベンザプリンＨＣｌ－マンニトール混合物（混合物Ａ）において、１３７℃～１７０℃の範囲（１４７．３℃で開始、ΔＨ＝－１６４．６Ｊ／ｇ）で観察された（図３６）。ＡＰＩ転移融解は全く観察されず、より低温で共融物が融解しただけであった。混合物Ｂでは、物理的複合体相互作用ピーク（共融）はまた、１３２℃～１６７℃の範囲（１４１．５℃で開始、ΔＨ＝－１５３．４Ｊ／ｇ）で観察された（図３７）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で共融物が融解しただけであった。相互作用は、両混合物で同等であった（図３８）。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびクエン酸三ナトリウム無水物の１：１混合物（混合物Ａ）において、相互作用ピークは、１６８℃～２１５℃の範囲（１８８．８℃で開始、ΔＨ＝－１０２．４Ｊ／ｇ）で観察された（図３９）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融解だけが検出された。相互作用ピークは、混合物Ｂにおいて１５８℃～２１１℃の範囲（１６７．７℃で開始、ΔＨ＝－１１０．１Ｊ／ｇ）で観察された（図４０）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融解だけが検出された。粉砕された混合物および混合された混合物を比較すると、相互作用は、粉砕混合物においてより明白であった（図４１）。

シクロベンザプリンＨＣｌおよび炭酸グリシン二ナトリウムの１：１混合物（混合物Ａ）において、広い相互作用ピークが１５５℃～２３１℃の範囲（１８０．７℃で開始、ΔＨ＝－７９．３Ｊ／ｇ）で観察された（図４２）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融解だけが検出された。混合物Ｂは、１５５℃～２３１℃の範囲（１８４．０℃で開始、ΔＨ＝－７７．０Ｊ／ｇ）で相互作用ピークを生じた（図４３）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融解だけが検出された。相互作用は、両混合物で同等であった（図４４）。
ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲ

ＤＳＣにより観察された相互作用の性質を明確にし、温度上昇中の熱処理が異なるＤＳＣプロフィールの根本原因であったか否かを理解するために、ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲ分光法調査を実施した。図４５～図４７では、シクロベンザプリンＨＣｌおよびクエン酸三ナトリウム無水物（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルが、異なる領域で重ね合わせて示されている。この混合物では、ＡＰＩおよび賦形剤の両方の全バンドの存在が観察された。特に、３０００～２０００ｃｍ^－１領域（図４５）では、化学的酸－塩基反応が起こらなかったことのしるしとして、クロロハイドレートのバンドが依然として十分に見えた。図４８において、混合物ＡおよびＢの重ね合わせは、実質的な改変が観察されなかったことを示す。

図４９～図５１は、シクロベンザプリンＨＣｌおよび炭酸グリシン二ナトリウム（混合物Ａ）のＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルを異なる領域で重ね合わせて示す。この混合物では、ＡＰＩおよび賦形剤の両方の全バンドが観察された。特に、３０００～２０００ｃｍ^－１領域（図４９）では、化学的酸－塩基反応が起こらなかったことのしるしとして、クロロハイドレートのバンドが依然として見えた。図５２は、混合物ＡおよびＢの重ね合わせを示す。実質的な改変は観察されなかった。ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲスペクトルから、記録された熱転移は混合物の加熱から生じたが、室温では、２成分は安定しており、相互作用しなかった。

要約すると、異なるタイプの相互作用が、賦形剤とＡＰＩの間で観察された。調査された全塩基性賦形剤（特に水和物）については、相互作用が観察された。これらの相互作用は、恐らくは薬剤物質のカチオンＮａとＨＣｌの間における、酸／塩基型反応であると思われた。ＡＰＩおよび賦形剤粒子間の接触がより深くより緊密であったため、相互作用は粉砕された混合物においてより明確であった。ソルビトールの場合、融解した賦形剤中におけるＡＰＩの可溶化に起因する、物理的相互作用が観察されたが、マンニトールの場合、共融物の形成が驚くべきことに観察された。クエン酸三ナトリウム無水物および炭酸グリシン二ナトリウムとの相互作用は、ＦＴ－ＩＲ／ＡＴＲ分光法により示されたところによると、物理的であるだけで、高温で行われた。表２は、混合された混合物および粉砕された混合物についてのＡＰＩおよび賦形剤間における相互作用の要約を示す。

実施例３

マンニトールとシクロベンザプリンＨＣｌの適合性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により調べ、生じた相互作用を評価した。特に、混合中のマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌ間における共融物の形成により、粒子間の密着性が改善され、シクロベンザプリンＨＣｌ医薬品有効成分（ＡＰＩ）とマンニトール賦形剤間のより良好な物理的結合が提供された。さらに、この物理的状態は、シクロベンザプリン投与用剤型の腐食を防ぐ。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（マンニトールを含有する賦形剤）間の相互作用は、２つの成分が十分に混合され、安定化されている熱平衡状態にあるため、不変の物理的相互作用である。物理的には、これは、融解した共融物、固体共融物および固体マンニトールが全て同時に共存し、化学的平衡状態にあることを意味する。共融反応から得られる固体マクロ構造は、２つの固溶体が核をもち、機械的混合中に一緒に成長することを含む、若干の因子により異なる。

マンニトールは固体製剤における一般的な賦形剤であるため、これをシクロベンザプリンＨＣｌとの適合性について検査し、ＤＳＣを用いて調べ、起こっている相互作用を評価した。驚くべきことに、機械的混合中に共融物の形成が発見された。共融物の形成を確認し、その物理特性について特性確認するため、ＡＰＩおよび賦形剤を異なる比率で含む幾つかの二元混合物を調製し、ＤＳＣおよびＸＲＰＤにより分析した。共融物の形成により、ＡＰＩおよび賦形剤粒子間の密着性が改善され、これら２つの間のより良好な物理的結合が確かめられた。

共融物の形成を確認し、その物理特性について特性確認するため、ＡＰＩ－賦形剤を異なる比率で含む幾つかの二元混合物を調製し、ＤＳＣおよびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により分析した。混合物は、粒子の均一な分布を達成するため、めのう乳鉢で微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを穏やかに粉砕することにより得られた。各ＤＳＣ加熱曲線については、開始温度およびエンタルピーを、共融物の寄与および過剰の成分の両方について評価した。記録された値をプロットし、２成分間の相図を、共融混合物の相図の特性プロフィールと共に得た。

また、混合物をＸＲＰＤにより調べ、純粋成分のパターンと比較した。これらの分析を実施することにより、共融化合物が２生成物間の物理的相互作用に過ぎないものであって、異なる化学特性をもつ新たな構成要素の形成ではないことを確認した。マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌのピーク強度（ｃｐｆ）の直線性、および特徴的な２θ角での比例的なピーク高を確認するため、混合物において得られたＸＲＰＤパターンを純粋成分の場合と比較し、これをプロットした。

シクロベンザプリンＨＣｌ ＡＰＩおよびマンニトールのアリコートを下記比率で秤量し、めのう乳鉢で粉砕し、それに続いて均一な混合物を分析した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

以下の条件のもとＴＡ ８２１ ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ機器を用いてＤＳＣ加熱曲線を得た：

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

ＵＬＴＩＭＡ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ）装置を用いて、試料を据え付けの試料ホルダー上に載せ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験を実施した。Ｘ線結像スリットは、θ値でインターロックされた可変幅を有した。Ｘ線管は銅ターゲットを有し、電流強度は４０ｍＡおよび電圧は５０ｋＶであった。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｗａｌｔｏｎ方法により発生させた放射線は、Ｋ_α１（１．５４０５６２オングストローム）およびＫ_α２（１．５４４３９８オングストローム）という構成である。分析条件は次のとおりであった：固定時間；サンプリング幅、０．０２度、走査速度１．０秒／ステップ、２θ範囲：３／５０度、および試料ホルダー：非晶質ガラス－等角９２００／２Ｇ、０．２ｍｍ深さであった。試料をガラスプレートでプレスした。

シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールの純粋成分、ならびにこれら２つの混合物を、ＤＳＣで分析した（表１）。図５３は、１００％シクロベンザプリンＨＣｌでの融解曲線を示す。分解を伴う融解は、２１０℃～２２１℃間（２１５．５℃で開始、ΔＨ＝－１００．６Ｊ／ｇ）で検出された。図５４は、１００％マンニトールでの融解曲線を示す。融解は、１５１℃～１７３℃間（１６４．４℃で開始、ΔＨ＝－２５６．８Ｊ／ｇ）で検出された。図Ｃ～Ｌは、様々な混合物を示す。表３はデータを要約している。

上記結果は、共融組成物が、おおよそ７５％のシクロベンザプリンＨＣｌ（ＡＰＩ）および２５％のマンニトールで形成することを立証した。７５％より低い場合、２つの異なる融解ピークが、共融画分の融解および過剰の個々の成分から観察された。図６５は、ＡＰＩパーセンテージの関数としてプロットされた、共融画分の開始融解温度および過剰成分を描く相図を示す。５つの異なるゾーンがこの図では存在する：
ゾーンＡ：過剰のマンニトール（液体共融物＋固体マンニトール）
ゾーンＢ：過剰のシクロベンザプリンＨＣｌ（液体共融物＋固体シクロベンザプリンＨＣｌ）
ゾーンＣ：マンニトールを伴う固体共融物
ゾーンＤ：シクロベンザプリンＨＣｌを伴う固体共融物
ゾーンＥ：マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌを伴う液体相

ゾーンＡでは、ＡＰＩのパーセンテージが増加したとき、過剰のマンニトールの開始温度は低下し、共融画分の温度は１４３℃前後で一定したままであった。共融組成物より上で、過剰のＡＰＩは、温度の増加を招いた（ゾーンＢ）。さらに、混合物および温度間には良好な相関関係があった。傾向曲線からの少数の小さな逸脱は、不完全な均一粉末混合物によるものであった。

図６６は、ＡＰＩパーセンテージの関数として共融物融解エンタルピーを示す。共融組成物が得られるまで、共融物融解エンタルピーは増加する。共融組成物では、最大値に到達するべきであるが、生成物の部分的分解のため、融解熱を正確に評価することはできなかった。代わりに、プロットは、純粋化合物の融解エンタルピーに基づいて得られた、理論値を示す。共融組成物は、７５重量％のＡＰＩ、２５重量％のマンニトールに相当する。分子量間の理論的比率（３１１．３８分子量／１８２．１７分子量）は１．７１であり、重量パーセンテージからの比率（（０．７５／３１１．３８分子量）／（０．２５／１８２．１７分子量））により、１．７６の共融物についてのモル比（すなわち、共融物における１モルのマンニトールに対し１．７６モルのシクロベンザプリンＨＣｌ）が得られる。
ＸＲＰＤ

共融組成物が物理的混合物に過ぎないものであったこと、および新たな構成要素または付加物は形成されなかったことを確認するため、混合物をＸ線粉末回折により分析したが、ここで、熱処理は適用されなかった（純粋シクロベンザプリンＨＣｌ、図Ｏ～Ｐ；純粋マンニトール、図Ｑ～Ｒ）。図Ｓは、純粋マンニトール、ＡＰＩおよび共融混合物（７５％）の対比を描くもので、純粋成分のピークが識別できず、干渉も検出されなかった種々の回折ゾーンを示している。図７２は、純粋マンニトールおよびＡＰＩおよびそれらの混合物の対比を示しており、３つの異なる回折範囲を指摘することが可能であった：マンニトール１４．１～１５．０°２θ、ＡＰＩ １２．５～１３．３°２θおよび１７．５～１８．２°２θ。

これらの範囲内において、分析した各混合物（３０、５０、６５、７５および９０％）について評価を実施した。ＡＰＩ％の関数として各ピーク高をプロットし、直線性係数を得た（図Ｕ～Ｖ）。濃度およびピーク高間に良好な相関関係が観察された。ＡＰＩとマンニトールは、混合されたとき、付加物形成をもたらすことはなく、物理的共融物形成をもたらすのみであった。

要約すると、これらのデータは、混合物の熱挙動が、共融物および過剰の主成分の融解に関連する、２つの吸熱を呈することを示す。混合物について記録された熱構成要素は、共融混合物中に存在するＡＰＩ／マンニトール比のパーセンテージと一致していた。共融組成物では、唯一の融解ピークが見えた。共融組成物には、約７５％ＡＰＩおよび２５％マンニトールで到達した。共融組成物は、モル化学量論（２成分間の比率：１．７６）を確認するものであった。共融物の融解温度は約１４３．６℃であり、調べられた混合物全てについて記録された。ＸＲＰＤによると、ＡＰＩおよびマンニトール間において付加物相互作用は起こらず、物理的共融物形成が起こっただけであった。
実施例４

熱分析技術を用いて、アミトリプチリンＨＣｌ製剤の適合性を評価した。適合性評価は、１：１比率のＡＰＩおよび賦形剤間で実施された。各成分および混合物について記録された熱事象に基づいて、ＡＰＩおよび賦形剤間の混合物においてＤＳＣにより記録されたピークを調べることにより、分析を実施した。単一化合物および関連混合物間の熱プロフィールの差異は、生成物をめのう乳鉢で粉砕した後に得られた。

実質的に実施例１および２の記載にしたがって、ＤＳＣを実施した。以下の原料を使用した：
アミトリプチリンＨＣｌ
フマル酸ステアリルナトリウム
ステアリン酸
グリセロールジベヘネート
ステアリン酸マグネシウム
Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈ
Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ２００ＳＯ／マンニトール
ＵｎｉｐｕｒｅＤＷ／アルファ化コーンスターチ
クロスポビドン－Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ
コロイド状ケイ素／Ａｅｒｏｓｉｌ ２００
リン酸ナトリウム二塩基性
重炭酸ナトリウム
炭酸ナトリウム
リン酸ナトリウム１２水和物
リン酸ナトリウム無水物。

１００％アミトリプチリンＨＣｌの融解および分解は、１９２℃～２０２℃間（１９５．１℃で開始、ΔＨ＝－９３．９Ｊ／ｇ）で検出された（図７５）。

アミトリプチリンＨＣｌおよびフマル酸ステアリルナトリウムの１：１混合物において、フマル酸ステアリルナトリウムの吸熱転移が、９０℃～１２０℃の範囲で記録された（図７６）。ＡＰＩ転移ピークは検出されず、物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびステアリン酸の１：１混合物におけるステアリン酸の吸熱転移は、４７℃～６４℃の範囲で記録された。ＡＰＩ転移ピークは１７９℃～１９５℃間（１８１．１℃で開始、ΔＨ＝－５．１５Ｊ／ｇ）で検出された（図７７）。小さな物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびグリセロールジベヘネート（またはグリセロールベヘネート）の１：１混合物において、グリセロールジベヘネートの吸熱転移が６３℃～７４℃の範囲で記録された。ＡＰＩ転移ピークは、１８６℃～１９９℃間（１８９．０℃で開始、ΔＨ＝－３１．０Ｊ／ｇ）で検出された（図７８）。小さな物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびステアリン酸マグネシウムの１：１混合物において、ステアリン酸マグネシウムの吸熱転移が１００℃～１２０℃の範囲で記録された。ＡＰＩ転移ピークは、１６９℃～１８７℃間（１７４．０℃で開始、ΔＨ＝－１０．６Ｊ／ｇ）で検出された（図７９）。小さな物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトール含有賦形剤であるＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）の１：１混合物において、物理的複合体相互作用ピーク（共融物）が、１３０℃～１７０℃の範囲で観察された（図８０）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融合が検出されただけであった。共融物融点は、１３５．１℃（開始値）に相当する（図８１）。

アミトリプチリンＨＣｌおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ／マンニトールの１：１混合物において、物理的複合体相互作用ピーク（共融物）が、１３０℃～１７０℃の範囲で観察された（図８２）。ＡＰＩ転移融解は検出されず、より低温で物理的複合体融合が検出されただけであった。共融物融点は、１３２．８℃（開始値）に相当する（図８３）。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈのみによる混合物と比べたときの、約２℃の融解温度の差異は、この混合物における追加的マンニトールの存在によるものである。

アミトリプチリンＨＣｌおよびＵｎｉｐｕｒｅ ＤＷ／コーンスターチ（部分的アルファ化）の１：１混合物における吸水水分の放出は、３０℃～１１０℃間で記録され、次いでＡＰＩの融解は１７８℃～１９９℃間（１８１．９℃で開始、ΔＨ＝－２８．２Ｊ／ｇ）で記録された（図８４）。相互作用は検出されなかった。

アミトリプチリンＨＣｌおよびクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）の１：１混合物において、吸水水分の放出は、３０℃～１００℃間で記録され、次いでＡＰＩの融解／分解は１９２℃～２００℃間（１９４．４℃で開始、ΔＨ＝－４１．３Ｊ／ｇ）で記録された（図８５）。相互作用は検出されなかった。

アミトリプチリンＨＣｌおよびケイ素（コロイド状）の１：１混合物において、ＡＰＩ融解ピークは、１８８℃～２００ｃ℃間（１９３．７℃で開始、ΔＨ＝－１７．２Ｊ／ｇ）で記録された（図８６）。相互作用は検出されず、結晶性アミトリプチリンＨＣｌの度合いの低下が検出されただけであった。

アミトリプチリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム二塩基性の１：１混合物におけるリン酸ナトリウム二塩基性の吸熱転移は、６０℃～８０℃の範囲で記録された。ＡＰＩ転移ピークは、１８０℃～１９３℃で検出された（図８７）。

アミトリプチリンＨＣｌおよび重炭酸ナトリウムの１：１混合物において、重炭酸ナトリウムの吸熱転移は、１５０℃～１８０℃の範囲で記録された（図８８）。ＡＰＩ転移ピークは検出されなかった。物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよび炭酸ナトリウムの１：１混合物において、炭酸ナトリウムの吸熱転移は、７０℃～９０℃の範囲で記録された（図８９）。ＡＰＩ転移ピークは、１８０℃～１９７℃間（１８２．８℃で開始、ΔＨ＝－３３．８Ｊ／ｇ）で検出された。小さな物理的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム１２水和物の１：１混合物において、吸熱転移は、４０℃～１１２℃の範囲で記録された（図９０）。ＡＰＩ転移ピークは検出されなかった。物理的／化学的相互作用が観察された。

アミトリプチリンＨＣｌおよびリン酸ナトリウム無水物の１：１混合物におけるリン酸ナトリウムの吸熱転移は、４０℃～９０℃の範囲で記録された。ＡＰＩ転移ピークは、１７４℃～１９２℃間（１７９．８℃で開始、ΔＨ＝－２２２．８Ｊ／ｇ）で検出された（図９１）。物理的相互作用は観察されなかった。

要約すると、異なるタイプの相互作用が、賦形剤とＡＰＩの間で観察された。物理的相互作用は、ステアリン酸マグネシウムとリン酸ナトリウム二塩基性の場合に観察されたが、これは恐らく部分的ＡＰＩの可溶化によるものと思われる。共融物相互作用は、マンニトールの存在ゆえに、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＯ／マンニトールの場合に観察された。ＡＰＩの熱転移は、共融物の賦形剤複合体形成により完全にシフトされている。物理的相互作用は、フマル酸ステアリルナトリウムの場合に観察されたが、これは恐らく部分的ＡＰＩ可溶化または粒子表面でのＨＣｌおよびＮａ対イオンの間の反応によるものと思われる。物理的相互作用は、リン酸ナトリウム１２水和物の場合に観察されたが、これもまた部分的ＡＰＩ可溶化によるものと思われる。ステアリン酸、グリセロールジベヘネート、ＵｎｉｐｕｒｅＤＷ／部分的アルファ化コーンスターチ、ケイ素（コロイド状）、クロスポビドン／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム無水物の場合には、相互作用は観察されなかった。表４は、観察されたデータを要約している。

実施例４

シクロベンザプリンおよびマンニトールの湿式混合が共融物を変えるか否かを試験するため、１０ｇの共融混合物（７５％ＡＰＩおよび２５％マンニトール）を、１ｍＬの水と共に乳鉢に入れ、ペースト粘稠度に達するまで混合した。このペーストを乳鉢中で粉砕しながら室温で乾燥させた。粉砕された粉末を５００μｍのふるいにかけた。粘着性グラファイトプレート上で支持され、金層で被覆された、２５ｋＶの電圧により電子ビームを加速させる走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）ＦＥＩ Ｓ５０機器により、試料形態を評価した。比表面積（ＳＳＡ）および粉末空隙率について、試料をＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｔｒｉｓｔａｒ ＩＩ ３０２０機器において窒素下２時間４０℃で脱気することによる、ＢＥＴ法（窒素）により評価した。以下の条件のもと、ＴＡ ８２１ ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ機器によりＤＳＣ加熱曲線を得た：
加熱速度：１０℃／分
雰囲気：窒素３０ｍＬ／分
試料ホルダー（ｏｌｄｅｒ）：通常の蓋なしアルミニウムパン
温度範囲：２５℃～２５０℃
計器校正：インジウム試料純度９９．９９９％
ＵＬＴＩＭＡ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ）装置を用いて、試料を据え付けの試料ホルダー上に載せ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験を実施した。Ｘ線結像スリットは、θ値でインターロックされた可変幅を有した。Ｘ線管は銅ターゲットを有し、電流強度は４０ｍＡおよび電圧は５０ｋＶであった。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｗａｌｔｏｎ方法により発生させた放射線は、Ｋ_α１（１．５４０５６２オングストローム）およびＫ_α２（１．５４４３９８オングストローム）という構成である。分析条件は次のとおりであった：
固定時間
サンプリング幅：０．０２度
走査速度：１．０秒／ステップ
２θ範囲：３÷５０度
試料ホルダー：非晶質ガラス－等角９２００／２Ｇ、０．２ｍｍ深さであった。試料をガラスプレートでプレスした。

ＳＥＭは、湿式造粒法により形成された共融物が、図９２で見られる硬い表面をもつ粒子を有することを示す。これらの粒子を、純粋なシクロベンザプリンＨＣｌ（図９３）および純粋なマンニトール（図９４）のＳＥＭにより観察された粒子と比較することができる。物理特性を測定し、表５に要約する（ＳＳＡ：比表面積；Ｄ１０：粒子の１０％はこの測定値より小さい；Ｄ５０：粒子の５０％はこの測定値より小さい；Ｄ９０：粒子の９０％はこの測定値より小さい）。図９５は、湿式造粒による共融物の粒子サイズ分布を示し、図９６は、湿式造粒による共融物の直径に対する空隙率を示す。さらに、ＤＳＣおよびＸ線粉末回折は、両方とも、共融組成物へのマンニトールの完全な組込みを示している（それぞれ、図９７および図９８）。

実施例５

湿式混合に加えて、噴霧乾燥もまた、成分を混合して薬学的組成物を製造するのに使用され得る。異なる比率でのマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの５つの混合物（１０ｇ）を、噴霧乾燥するため５００ｍｌの水に溶かした。総固体濃度は２％ｗ／ｖであったが、１５％ｗ／ｖについても初期の試験で行った（データは示さず）。表６に記録した条件のもとＢｕｃｈｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、フラヴィル、スイス国）を用いて、溶液を噴霧乾燥した。作成された初めの２つのバッチの場合には軟らかい微粒子が得られ、他のバッチでは薄黄色のうろこ状のものおよび結晶が得られた。噴霧乾燥される溶液中のシクロベンザプリンＨＣｌパーセンテージが増加すると、得られる収量は減少した。

ＤＳＣは、シクロベンザプリンＨＣｌ－マンニトール混合物の噴霧乾燥により、予想外にも共融物中のマンニトールがそのβ形態からそのδ形態に変換されることを示している。マンニトールは、３種の多形状態：α、βおよびδで結晶化し得る。これら３つの形態は、Ｘ線粉末回折により、また各多形についての異なる融点に基づいて区別され得る。例えば、ＳｈａｒｍａおよびＫａｌｏｎｉａ、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ ５（１）：Ｅ１０（２００４）参照。上記実施例において、使用されたマンニトールはβ多形マンニトールであった。噴霧乾燥プロセスそれ自体で、マンニトールをβマンニトールからδマンニトールへ変換するのに十分であったのか否かを試験するため、ＳＥＭおよびＤＳＣを噴霧乾燥したマンニトールで実施した。図９９および図１００は、噴霧乾燥マンニトールが純粋なマンニトールとは異なると思われることを示しているが、ＤＳＣは、噴霧乾燥単独ではβマンニトールをδマンニトールに変換することができないことを明らかにした（図１０１）。これは、噴霧乾燥マンニトールの初期の試験と一致している。例えば、Ｈｕｌｓｅら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ ３５（６）：７１２－７１８（２００９）参照。理論に拘束されることを望むものではないが、マンニトールの多形状態の変化は、噴霧乾燥とシクロベンザプリンの添加の組み合わせに起因すると思われる。これは、湿式または乾式混合とは異なり、噴霧乾燥は、成分を溶解し、次いでそれらを一緒に共結晶化させることを含むためであり得る。ＤＳＣにより試験された混合物は、２５％シクロベンザプリン：７５％マンニトール（重量による）（図１０２）、５０％シクロベンザプリン：５０％マンニトール（重量による）（図１０３）、７５％シクロベンザプリン：２５％マンニトール（重量による）（図１０４）、および９０％シクロベンザプリン：１０％マンニトール（重量による）（図１０５）であった。これらの測定結果を使用して、１３４℃の融点を算出し、共融組成物についての相図を作製した（図１０６）。噴霧乾燥後に得られた相図（δ多形）を、混合後の相図（β多形、図６５）と比較したとき、融点間の差異が明白に観察され得る。β多形についての融点は１４３℃であり、δ多形についての融点は１３４℃である。この低い方の融点は、下記のように、そのことが溶解を助けるため有益である。また、純粋なマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌのＸＲＰＤ（図１０７）を、噴霧乾燥後に形成された共融物のＸＲＰＤ（図１０８）と比較することにより、噴霧乾燥がδマンニトールの形成をもたらすことが確認される。事実、ＸＲＰＤパターンは、１０％マンニトールでさえ、マンニトールの全部がδ多形で存在することを示している。

また、δマンニトール共融物の物理特性を測定し、表７に記載する（ＳＳＡ：比表面積；Ｄ１０：粒子の１０％はこの測定値より小さい；Ｄ５０：粒子の５０％はこの測定値より小さい；Ｄ９０：粒子の９０％はこの測定値より小さい）。ＳＥＭは、噴霧乾燥により形成された粒子は、湿式造粒により形成された粒子よりかなり空隙性が高いことを明らかにしている（図１０９および図１１０）。図１１１は、噴霧乾燥された共融物の粒子サイズ分布を示し、図１１２は、噴霧乾燥による共融物の直径に対する空隙率を示す。図１１３～１１６は、Ｘ線粉末回折データを示す。特に、図１１３は、噴霧乾燥実験およびシクロベンザプリンＨＣｌからのマンニトール：シクロベンザプリンＨＣｌの２５％：７５％溶液（重量による）でのＸ線粉末回折（２θ、８～１８度）を示す。マンニトールβ多形（「形態ベータ」）およびδ多形（「形態デルタ」）から予測されるピークの位置に印をつける。図１１４は、噴霧乾燥実験およびシクロベンザプリンＨＣｌからのマンニトール：シクロベンザプリンＨＣｌの２５％：７５％溶液（重量による）でのＸ線粉末回折（２θ、２２～３０度）を示す。マンニトールβ多形（「形態ベータ」）およびδ多形（「形態デルタ」）から予測されるピークの位置に印をつける。図１１５は、噴霧乾燥実験、シクロベンザプリンＨＣｌ、およびマンニトールβ多形（「形態ベータ」）からのマンニトール：シクロベンザプリンＨＣｌの２５％：７５％溶液（重量による）でのＸ線粉末回折（２θ、８～１９度）を示す。図１１６は、噴霧乾燥実験、シクロベンザプリンＨＣｌ、およびマンニトールβ多形（「形態ベータ」）からのマンニトール：シクロベンザプリンＨＣｌの２５％：７５％溶液（重量による）でのＸ線粉末回折（２θ、２２～３０度）を示す。

δマンニトール共融物の溶解特性を試験するため、下記条件のもとＣｏｐｌｅｙ ＤＩＳ ６０００機器で溶解試験を実施した：
装置：ＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ
ＲＰＭ：５０
媒質：ピロリン酸緩衝液０．５％ ｐＨ＝４．５±０．０５
添加剤：メトセル０．３％
容器容量：３００ｍＬ
温度３７±０．５℃
サンプリング時間：１、２、５、１０、２０、３０、および６０分、次いで６時間まで１時間毎。
サンプリング溶液を１～５０ｍＬに希釈し、次いで媒質で１～５０ｍＬとして、下記条件のもとＵＶ（ＧＢＣ Ｃｉｎｔｒａｌ １０ｅ）でＵＶ分析にかけた：
λ_ｍａｘ：２２４ｎｍ
キュベット：石英１ｃｍ
ブランク：媒質
図１１７は、異なるｐＨでのシクロベンザプリンのイオン化を示す。特に、ｐＨ４．５では、遊離塩基が依然として存在している。遊離塩基は溶解しないため、シクロベンザプリン溶解は１００％に到達しない。湿式造粒混合物（図１１８）および噴霧乾燥混合物（図１１９および１２０）で溶解試験を実施することにより、δマンニトール共融物が、βマンニトール溶解生成物とは異なる溶解特性を有するか否かを試験した。図１１９は、６時間にわたる、湿式造粒（ＷＧ）混合物、乾式混合（ＭＩＸ）混合物および噴霧乾燥（ＳＤ）混合物、ならびにシクロベンザプリンＨＣｌ単独（ＡＰＩ）間の比較を示す。これらの実験は、特に最初の１時間の間（図１２０）、噴霧乾燥組成物が、湿式造粒および乾式混合の両組成物よりも速く溶解することを示しており、δマンニトール共融物の利点が立証されている。この高い溶解性は、経口製剤および舌下製剤の両方においてシクロベンザプリンの吸収速度を増加させるため、有益である。δマンニトール共融物はまた、オーブン中５０℃で貯蔵した場合の加速的安定性試験の３週間後でさえ安定している。これらの試験において、δ形態は未変化のままであり、β形態への形態変換は観察されなかった（データは示さず）。

シクロベンザプリン共融物におけるδマンニトールの驚くべき観察結果に基づくと、噴霧乾燥はまた、アミトリプチリンによるδマンニトール共融物を作製するのにも使用され得る。

Claims (1)

1. 図面に記載の発明。

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