BR112015022095B1 - Composição farmacêutica, métodos de fabricação, composição eutética e uso de composições - Google Patents

Composição farmacêutica, métodos de fabricação, composição eutética e uso de composições Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica, método de fabricação, composição eutética e uso de composições contendo hcl cicloben-zabrina e manitol. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos de fabri-cação das mesmas que compreendem um eutético de hcl de ciclobenzaprina e manitol ou hcl de amitriptilina e manitol.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica prioridade e benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 61/792.757, depositado em 15 de março de 2013, cujas divulgações e cujos conteúdos são incorporados a título de em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A Ciclobenzaprina, ou 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, foi primeiramente aprovada pela U.S. Food and Drug Administration em 1977 para o tratamento de espamos musculares agudos de origem local. (Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). A Amitriptilina, ou 3-(10,11-di-hidro- 5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, foi primeiramente aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para o tratamento de depressão.
[0003] Os estudos subsequentes mostraram ciclobenzaprima como também sendo eficaz no tratamento de síndrome de fibromialgia, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), lesão cerebral traumática (TBI), distúrbio de ansiedade generalizado e depressão. Além disso, a utilidade de ciclobenzaprina como um agente para aprimorar a qualidade do sono, como um aprofundador do sono ou para tratar perturbações do sono foi investigada. No entanto, embora dor e humor dos agentes terapêuticos aprovados pela FDA tratarem de dor e humor, não há nenhum tratamento aprovado pela FDA atualmente que trate do sono perturbado e da fadiga associada à síndrome de fibromialgia. O tratamento com ciclobenzaprina pode ser particularmente útil no tratamento de perturbações do sono causadas por, exacerbadas por ou associadas à síndrome de fibromialgia, fadiga prolongada, fadiga crônica, síndrome de fadiga crônica, um distúrbio do sono, um distúrbio de dor psicogênica, síndrome de dor crônica (tipo II), a administração de um fármaco, doença autoimune, estresse ou ansiedade ou para tratar uma doença causada ou exacerbada pelas perturbações do sono e os sintomas de tal doença. Consulte, por exemplo, Patentes U.S. Nos 6.395.788 e 6.358.944, incorporada neste documento a título de referência.
[0004] Os Ingredientes Farmacêuticos Ativos (ou APIs) de HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina são estáveis em formulações de pílula, comprimido ou cápsula para a administração oral quando combinados com determinados excipientes. No entanto, HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina tiveram absorção lenta quando ingeridos pela boca (por via oral ou po). Para absorção de velocidade, os comprimidos que contêm HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina foram formulados em várias preparações sublinguais (SL). No entanto, ambas as formulações sublinguais e orais podem ter problemas com a estabilidade dos APIs e das composições físicas dos mesmos, especialmente quando um agente basificante (um composto químico que aumenta o pH de soluções após a dissolução de HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina) está presente. Portanto, um método ou uma composição que aumente a estabilidade de HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina (com ou sem a presença de um agente basificante) em uma formulação seria útil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Algumas modalidades da invenção são:
[0006] 1. Composição farmacêutica que compreende um eutético de manitol e HCl de Ciclobenzaprina.
[0007] 2. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 1, que compreende 60% a 90% de HCl de Ciclobenzaprina e 40% a 10% de manitol em peso.
[0008] 3. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 2, que compreende quantidades de HCl de Ciclobenzaprina e manitol selecionadas a partir de: 60% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 40% ± 2% de manitol, 65% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 35% ± 2% de manitol, 70% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 30% ± 2% de manitol, 75% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de manitol, 80% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 20% ± 2% de manitol, 85% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 15% ± 2% de manitol, e 90% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 10% ± 2% de manitol em peso.
[0009] 4. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 3, que compreende 75% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de manitol em peso.
[0010] 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que a razão molar de HCl de Ciclobenzaprina:manitol é de 1,76 ± 0,1.
[0011] 6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o HCl de Ciclobenzaprina é HCl de Ciclobenzaprina micronizado.
[0012] 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, que compreende adicionalmente um agente basificante.
[0013] 8. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 7, em que o agente basificante é K2HPO4.
[0014] 9. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 7, em que o agente basificante é Na2HPO4.
[0015] 10. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 7, em que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
[0016] 11. Método de fabricação de uma composição eutética, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, que compreende misturar HCl de Ciclobenzaprina e manitol ou moer HCl de Ciclobenzaprina e manitol.
[0017] 12. Método, de acordo com a modalidade 11, que compreende moer HCl de Ciclobenzaprina e manitol.
[0018] 13. Método, de acordo com a modalidade 12, em que, o HCl de Ciclobenzaprina e o manitol são moídos em um granulador de alto cisalhamento.
[0019] 14. Método, de acordo com a modalidade 11, que compreende misturar HCl de Ciclobenzaprina e manitol.
[0020] 15. Método, de acordo com a modalidade 14, em que o HCl de Ciclobenzaprina e o manitol são misturados através de compressão.
[0021] 16. Método, de acordo com a modalidade 15, em que o HCl de Ciclobenzaprina e o manitol são comprimidos através de compactação por rolo.
[0022] 17. Método de fabricação de uma composição eutética, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, que compreende secar por aspersão HCl de Ciclobenzaprina e manitol.
[0023] 18. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 17, em que o HCl de Ciclobenzaprina é HCl de Ciclobenzaprina micronizado.
[0024] 19. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 18, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.
[0025] 20. Método, de acordo com a modalidade 19, em que o agente basificante é K2HPO4.
[0026] 21. Método, de acordo com a modalidade 19, em que o agente basificante é Na2HPO4.
[0027] 22. Método, de acordo com a modalidade 19, em que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
[0028] 23. Composição farmacêutica, que compreende um eutético de manitol e HCl de Amitriptilina.
[0029] 24. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 23, em que a mistura eutética se funde a 133 ± 3 °C.
[0030] 25. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 23, que compreende 60 a 90% de HCl de Amitriptilina e 40% a 10% de manitol em peso.
[0031] 26. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 25, que compreende quantidades de HCl de Amitriptilina e manitol selecionadas a partir de: 40% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 60% ± 2% de manitol, 45% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 55% ± 2% de manitol, 50% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 50% ± 2% de manitol, 55% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 45% ± 2% de manitol, 60% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 40% ± 2% de manitol, 65% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 35% ± 2% de manitol, 70% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 30% ± 2% de manitol, 75% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 25% ± 2% de manitol, 80% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 20% ± 2% de manitol, 85% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 15% ± 2% de manitol, e 90% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 10% ± 2% de manitol em peso.
[0032] 27. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 26, que compreende 75% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 25% ± 2% de manitol em peso.
[0033] 28. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 26, que compreende 50% ± 2% de HCl de Amitriptilina e 50% ± 2% de manitol em peso.
[0034] 29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 28, em que o HCl de Amitriptilina é HCl de Amitriptilina micronizado.
[0035] 30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 29, que compreende adicionalmente um agente basificante.
[0036] 31. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 30, em que o agente basificante é K2HPO4.
[0037] 32. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 30, em que o agente basificante é Na2HPO4.
[0038] 33. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 30, em que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
[0039] 34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10 e 23 a 33, em que o manitol é β manitol.
[0040] 35. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 34, em que a composição compreende HCl de Ciclobenzaprina e o eutético se funde a 143,6 ± 3 °C.
[0041] 36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10 e 23 a 33, em que o manitol é δ manitol.
[0042] 37. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 36, em que a composição compreende HCl de Ciclobenzaprina e o eutético se funde a 134 °C ± 3 °C.
[0043] 38. Método de fabricação de uma composição eutética, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 35, que compreende misturar HCl de Amitriptilina e manitol ou moer HCl de Amitriptilina e manitol.
[0044] 39. Método, de acordo com a modalidade 38, que compreende moer HCl de Amitriptilina e manitol.
[0045] 40. Método, de acordo com a modalidade 39, em que o HCl de Amitriptilina e o manitol são moídos em um granulador de alto cisalhamento.
[0046] 41. Método, de acordo com a modalidade 38, que compreende misturar HCl de Amitriptilina e manitol.
[0047] 42. Método, de acordo com a modalidade 41, em que o HCl de Amitriptilina e o manitol são misturados através de compressão.
[0048] 43. Método, de acordo com a modalidade 42, em que o HCl de Amitriptilina e o manitol são comprimidos através de uma compactação por rolo.
[0049] 44. Método de fabricação de uma composição eutética, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 34 e 36, que compreende secar por aspersão HCl de Amitriptilina e manitol.
[0050] 45. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 38 a 44, em que o HCl de Amitriptilina é HCl de Amitriptilina micronizado.
[0051] 46. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 38 a 45, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.
[0052] 47. Método, de acordo com a modalidade 46, em que o agente basificante é K2HPO4.
[0053] 48. Método, de acordo com a modalidade 46, em que o agente basificante é Na2HPO4.
[0054] 49. Método, de acordo com a modalidade 46, em que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
[0055] 50. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 22 e 38 a 49, em que a composição eutética compreende β manitol.
[0056] 51. Método, de acordo com a modalidade 50, em que a composição compreende HCl de Ciclobenzaprina e o eutético se funde a 143,6 ± 3 °C.
[0057] 52. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 22 e 38 a 49, em que a composição eutética compreende δ manitol.
[0058] 53. Método, de acordo com a modalidade 52, em que a composição compreende HCl de Ciclobenzaprina e o eutético se funde a 134 °C ± 3 °C.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0059] Figura 1: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina.
[0060] Figura 2: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Estearil fumarato de sódio 1:1.
[0061] Figura 3: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Estearil fumarato de sódio, razão de formulação.
[0062] Figura 4: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de Potássio dibásico 1:1.
[0063] Figura 5: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de Potássio dibásico, razão de formulação.
[0064] Figura 6: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Crospovidona (Kollidon CL) 1:1.
[0065] Figura 7: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Silício (coloidal) 1:1.
[0066] Figura 8: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Pearlitol Flash® 1:1.
[0067] Figura 9: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Pearlitol Flash®, razão de formulação.
[0068] Figura 10: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina +
[0069] Figura Opadry Clear 1:1. 11: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Opadry II Clear 1:1.
[0070] Figura 12: Curva de aquecimento de DSC em relação à mistura de formulação final.
[0071] Figura 13: Curva de aquecimento de DSC em relação ao comprimido em tempo zero de HCl de Ciclobenzaprina.
[0072] Figura 14: Curva de aquecimento de DSC em relação ao comprimido de HCl de Ciclobenzaprina a 40 °C.
[0073] Figura 15: Curva de aquecimento de DSC em relação ao comprimido de HCl de Ciclobenzaprina após o armazenamento a 50 °C.
[0074] Figura 16: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina.
[0075] Figura 17: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio anidro 1:1 (mistura A).
[0076] Figura 18: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio anidro 1:1 (mistura B).
[0077] Figura 19: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio anidro 1:1 (misturas A & B).
[0078] Figura 20: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio di-hidratado 1:1 (mistura A).
[0079] Figura 21: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio di-hidratado 1:1 (mistura B).
[0080] Figura 22: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio di-hidratado 1:1 (misturas A & B).
[0081] Figura 23: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio heptaidratado 1:1 (mistura A).
[0082] Figura 24: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio heptaidratado 1:1 (mistura B).
[0083] Figura 25: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Fosfato de sódio heptahidratado 1:1 (misturas A & B).
[0084] Figura 26: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + di-hidrato de citrato de sódio 1:1 (mistura A).
[0085] Figura 27: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + di-hidrato de citrato de sódio 1:1 (mistura B).
[0086] Figura 28: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + di-hidrato de citrato de sódio 1:1 (mistura A & B).
[0087] Figura 29: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Effersoda®Effersoda®® 1:1 (mistura A).
[0088] Figura 30: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Effersoda®Effersoda®® 1:1 (mistura B).
[0089] Figura 31: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Effersoda® 1:1 (mistura A & B).
[0090] Figura 32: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Sorbitol 1:1 (mistura A).
[0091] Figura 33: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Sorbitol 1:1 (mistura B).
[0092] Figura 34: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Sorbitol 1:1 (misturas A & B).
[0093] Figura 35: Empilhamento de padrões de XRPD de HCl de Ciclobenzaprina + Sorbitol 1:1 (mistura B).
[0094] Figura 36: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Manitol 1:1 (mistura A).
[0095] Figura 37: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Manitol 1:1 (mistura B).
[0096] Figura 38: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Manitol 1:1 (misturas A & B).
[0097] Figura 39: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A).
[0098] Figura 40: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A).
[0099] Figura 41: Comparação da Curva de aquecimento de DSCs de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (misturas A & B).
[00100] Figura 42: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (mistura A).
[00101] Figura 43: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (mistura B).
[00102] Figura 44: Comparação da Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (misturas A & B).
[00103] Figura 45: Empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A).
[00104] Figura 46: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A).
[00105] Figura 47: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A).
[00106] Figura 48: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Citrato trissódico anidro 1:1 (mistura A & B).
[00107] Figura 49: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (mistura A).
[00108] Figura 50: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (mistura A).
[00109] Figura 51: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (mistura A).
[00110] Figura 52: empilhamento de espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina + Carbonato de glicina dissódico 1:1 (misturas A & B).
[00111] Figura 53: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Ciclobenzaprina.
[00112] Figura 54: Curva de aquecimento de DSC de Manitol, forma beta.
[00113] Figura 55: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 15% de API.
[00114] Figura 56: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 30% de API.
[00115] Figura 57: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 40% de API.
[00116] Figura 58: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 45% de API.
[00117] Figura 59: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 50% de API.
[00118] Figura 60: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 65% de API.
[00119] Figura 61: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 75% de API.
[00120] Figura 62: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 80% de API.
[00121] Figura 63: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 90% de API.
[00122] Figura 64: Curva de aquecimento de DSC de uma mistura de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol a 95% de API.
[00123] Figura 65: Diagrama de fase de misturas binárias entre HCl de Ciclobenzaprina e Manitol.
[00124] Figura 66: Plotagem de entalpia de fusão como função de porcentagem de API.
[00125] Figura 67: Padrão de XRPD de HCl de Ciclobenzaprina.
[00126] Figura 68: Picos de XRPD de HCl de Ciclobenzaprina (tabela).
[00127] Figura 69: Padrão de XRPD de Manitol, forma beta.
[00128] Figura 70: Picos de XRPD de Manitol, forma beta (tabela).
[00129] Figura 71: Empilhamento de Padrões de XRPD de compostos puros e mistura eutética.
[00130] Figura 72: Empilhamento de Padrões de XRPD de compostos puros e misturas.
[00131] Figura 73: Linearidade de picos de Manitol na faixa de 14,1 a 15° 2θ.
[00132] Figura 74: Linearidade de picos de API na faixa de 12,5 a 13,3° 2θ.
[00133] Figura 75: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina.
[00134] Figura 76: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Estearil fumarato de sódio 1:1.
[00135] Figura 77: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Ácido esteárico 1:1.
[00136] Figura 78: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Dibehenato de Glicerol 1:1.
[00137] Figura 79: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Estearato de magnésio 1:1.
[00138] Figura 80: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Pearlitol flash 1:1.
[00139] Figura 81: Avaliação eutética da Curva de aquecimento de DSC de API + Pearlitol 1:1.
[00140] Figura 82: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Pearlitol 200 SD/Manitol 1:1.
[00141] Figura 83: Avaliação eutética da Curva de aquecimento de DSC de API + Pearlitol/manitol 1:1.
[00142] Figura 84: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Unipure DW/Amido de milho parcialmente pré- gelatinizado 1:1.
[00143] Figura 85: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Crospovidona - Kollidon CL 1:1.
[00144] Figura 86: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Silício Coloidal/Aerosil 200 1:1.
[00145] Figura 87: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Fosfato de sódio dibásico 1:1.
[00146] Figura 88: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Bicarbonato de sódio 1:1.
[00147] Figura 89: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Carbonato de sódio 1:1.
[00148] Figura 90: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Fosfato de sódio dodecaidratado 1:1.
[00149] Figura 91: Curva de aquecimento de DSC de HCl de Amitriptilina + Fosfato de sódio anidro 1:1.
[00150] Figura 92: SEM de partículas formadas através de granulação úmida.
[00151] Figura 93: SEM de HCl de Ciclobenzaprina puro.
[00152] Figura 94: SEM de manitol puro.
[00153] Figura 95: distribuição de tamanho de partícula de eutético granulado úmido.
[00154] Figura 96: volume de poro de eutético granulado puro sobre o diâmetro.
[00155] Figura 97: Curva de aquecimento de DSC do HCl de Ciclobenzaprina /eutético de manitol.
[00156] Figura 98: Padrão de XRPD do HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol.
[00157] Figura 99: SEM de manitol seco por aspersão.
[00158] Figura 100: SEM de manitol seco por aspersão.
[00159] Figura 101: Curva de aquecimento de DSC de manitol seco por aspersão.
[00160] Figura 102: Curva de aquecimento de DSC de 25% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 75% de manitol em peso, seco por aspersão.
[00161] Figura 103: Curva de aquecimento de DSC de 50% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 50% de manitol em peso, seco por aspersão.
[00162] Figura 104: Curva de aquecimento de DSC de 75% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 25% de manitol em peso, seco por aspersão.
[00163] Figura 105: Curva de aquecimento de DSC de 90% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 10% de manitol em peso, seco por aspersão.
[00164] Figura 106: Diagrama de fase do eutético formado entre HCl de Ciclobenzaprina e o manitol δ após a secagem por aspersão.
[00165] Figura 107: Padrão de XRPD de HCl de Ciclobenzaprina e manitol seco por aspersão.
[00166] Figura 108: Padrões de XRPD Sobrepostos de 25% HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 75% de manitol em peso, seco por aspersão; 50% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 50% de manitol em peso, seco por aspersão; 75% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 25% de manitol em peso, seco por aspersão; e 90% de HCl de Ciclobenzaprina em peso ± 10% de manitol em peso, seco por aspersão.
[00167] Figura 109: SEM do HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol δ.
[00168] Figura 110: SEM do HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol δ.
[00169] Figura 111: Distribuição de tamanho de partícula de eutético seco por aspersão.
[00170] Figura 112: Volume de poro de eutético seco por aspersão sobre o diâmetro.
[00171] Figura 113: Padrões de XRPD de 25% de manitol + 75% de HCl de Ciclobenzaprina, seco por aspersão; e HCl de Ciclobenzaprina.
[00172] Figura 114: Padrões de XRPD de 25% de manitol + 75% de HCl de Ciclobenzaprina, seco por aspersão; e HCl de Ciclobenzaprina.
[00173] Figura 115: Padrões de XRPD de 25% de manitol + 75% de HCl de Ciclobenzaprina, seco por aspersão; HCl de Ciclobenzaprina; e manitol seco por aspersão.
[00174] Figura 116: Padrões de XRPD de 25% de manitol + 75% de HCl de Ciclobenzaprina, seco por aspersão; HCl de Ciclobenzaprina; e manitol seco por aspersão.
[00175] Figura 117: Ionização Teórica de HCl de Ciclobenzaprina a pHs diferentes.
[00176] Figura 118: Teste de dissolução do eutético de Ciclobenzaprina granulado seco (WG) em 1) acetato de sódio e cloreto de sódio; 2) fosfato de potássio monobásico; 3) pirofosfato de sódio e 4) acetato de sódio a pH 4,5 durante 60 minutos.
[00177] Figura 119: Teste de dissolução do HCl de Ciclobenzaprina (API); o HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol formados a partir de granulação úmida (WG); o HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol formados a partir de mistura seca (MISTURA); e o HCl de Ciclobenzaprina/eutético de manitol formados a partir de secagem por aspersão (SD) em pirofosfato de sódio e metocel a um pH 4,5 durante 6 horas.
[00178] Figura 120: Fechamento do teste de dissolução da Figura 119 durante os primeiros 60 minutos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00179] A menos que definido de outra forma neste documento, os termos técnicos e científicos usados neste pedido terá os significados que são comumente entendidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Geralmente, a nomenclatura usada em conjunto com, e técnicas de farmacologia, célula e cultura de tecido, biologia molecular, célula e biologia de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, genética e química de proteína e ácido nucleico, descritas neste documento, são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técnica.
[00180] Os métodos e as técnicas da presente invenção são geralmente executados, a menos que indicado de outra forma, de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na técnica e, conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo deste relatório descritivo.
[00181] Os termos de química usados neste documento são usados de acordo com o uso convencional na técnica, conforme exemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary de Chemical Terms," Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
[00182] Todo o acima exposto e quaisquer outras publicações, patentes e pedidos de patente publicados que se referem a este pedido são especificamente incorporados neste documento. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, controlará.
[00183] Ao longo desse relatório descritivo, a palavra "compreender" ou variações tal como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando como implicando-se a inclusão de um número inteiro indicado (ou componentes) ou um grupo de números inteiros (ou componentes), mas a exclusão de qualquer outro número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes).
[00184] As formas singulares "um," "uma" e "o/a" incluem os plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[00185] O termo "incluindo" é usado para significar "incluindo, mas não limitado a". "Incluindo" e "incluindo, mas não limitado a" são usados de modo intercambiável.
[00186] Um "paciente," "sujeito" ou "indivíduo" é usado de modo intercambiável e se refere tanto a um ser humano quanto a um animal não humano. Esses termos incluem mamíferos, tais como seres humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, suínos, etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).
[00187] "Tratar" uma condição ou um paciente se refere à aplicação de medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição, conforme descrito neste documento.
[00188] A "administrar" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente em um indivíduo pode ser realizada com o uso de um dentre uma variedade de métodos conhecidos àqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado de modo sublingual ou intranasal, por inalação para o pulmão ou de modo retal. A Administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou ao longo de um ou mais períodos estendidos. Em alguns aspectos, a administração inclui tanto administração direta, incluindo autoadministração, e administração indireta, incluindo o ato de prescrever um fármaco. Por exemplo, conforme usado no presente documento, um médico que instrui um paciente a autoadministrar um fármaco, ou ter o fármaco administrado por outro e/ou que fornece a um paciente uma prescrição para um fármaco é administrar o fármaco ao paciente.
[00189] Em formulação de produto de fármaco sólido, o conhecimento de possíveis interações entre a substância de fármaco e os excipientes é um ponto crucial para a previsão de estabilidade química e física.
[00190] Muito frequentemente, os excipientes podem modificar a atividade biológica e estabilidade química da API porque a dissolução ou estruturas químicas são alteradas. Em alguns casos, o excipiente pode aperfeiçoar o perfil de estabilidade química ao longo do tempo e evitar comportamento físico indesejável da forma de dosagem final.
[00191] Um sistema eutético é uma mistura de compostos químicos ou elementos que têm uma única composição química que funde a uma temperatura menor do que qualquer outra composição feita com os mesmos ingredientes. Uma composição que compreende um eutético é conhecida como a composição eutética e a temperatura de fusão da mesma é conhecida como a temperatura eutética. Para definir uma composição eutética, um diagrama de fase binária deve ser construído analisando-se diferentes razões de compostos.
[00192] O efeito de um eutético em propriedades de comprimido mostra que a compactação fornece o contato íntimo e solubilidade mútua suficiente para formação eutética. As composições eutéticas frequentemente têm taxas de estabilidade e/ou dissolução maiores do que as contrapartes não eutéticas. Como eutéticas aprimoram a dissolução, as mesmas podem ser empregadas para aumentar permeabilidade em dispersões sólidas e sistemas de dispersão. Entretanto, no desenvolvimento de certas formas de dosagem em comprimido, a formação eutética indesejada (durante operação de fabricação tal como granulação úmida), pode levar a mudanças indesejadas em características físicas ou químicas do comprimido, tal como temperatura de fusão eutética baixa, adesão, dureza imprevisível, instabilidade ou dificuldades em estimação acelerada de estabilidade.
[00193] Manitol e Sorbitol são excipientes comumente usados em produtos de fármaco sólidos. Manitol e Sorbitol são isômeros de álcoois de açúcar de 6 carbonos. Os álcoois de açúcar são carboidratos hidrogenados cujo grupo carbonil foi reduzido a um grupo hidroxila primário ou secundário. Outros álcoois de açúcar de 6 carbonos incluem Inositol, Galactitol, Fucitol e Iditol.
[00194] Embora Manitol e Sorbitol possam ser incluídos em composições farmacêuticas, é tipicamente porque os mesmos fornecem benefícios qualitativos tais como sabor doce ou um efeito refrescante na boca, mas são fisicamente inertes. Desse modo, foi surpreendente constatar que manitol formou uma composição eutética com HCl de Ciclobenzaprina e com HCl de Amitriptilina. Em contraste, sorbitol dissolveu HCl de Ciclobenzaprina e não formou uma eutética, enfatizando a imprevisibilidade de formação eutética e o efeito protetor da eutética formada com manitol. Sem desejar se ater pela teoria, é possível que os dois reticulados de cristal copenetrantes de manitol e HCl de Ciclobenzaprina fornecem proteção do HCl de Ciclobenzaprina de hidratação e outras interações químicas.
COMPOSTOS
[00195] Os compostos úteis em modalidades da presente invenção incluem HCl de Ciclobenzaprina e HCl de Amitriptilina. Em algumas modalidades, os compostos são micronizados. Em modalidades alternativas, os compostos não são micronizados. Em algumas modalidades, os compostos podem estar presentes em um ou mais isoformas de cristal.
[00196] Conforme usado no presente documento, "HCl de Ciclobenzaprina" se refere ao sal de cloridrato de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitável de ciclobenzaprina.
[00197] Conforme usado no presente documento, "HCl de Amitriptilina" se refere ao sal de cloridrato de farmaceuticamente aceitável de amitriptilina.
COMPOSIÇÕES EUTÉTICAS
[00198] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma mistura eutética de manitol e um ingrediente farmacêutico ativo. Em determinadas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo é HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina.
[00199] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma mistura eutética de manitol e HCl de Ciclobenzaprina. Em determinadas modalidades (por exemplo, quando a composição compreende um eutético de manitol β), o eutético tem uma temperatura de fusão de 143,6±3 °C. Em determinadas modalidades, uma temperatura de fusão da eutética é aproximadamente 135,6 °C, 136,6 °C, 137,6 °C, 138,6 °C, 139,6 °C, 140,6 °C, 141,6 °C, 142,6 °C, 143,6 °C, 144,6 °C, 145,6 °C, 146,6 °C, 147,6 °C, 148,6 °C, 149,6 °C, 150,6 °C, 151,6 °C, 152,6 °C, ou 153,6 °C. Em determinadas modalidades (por exemplo, quando a composição compreende uma eutética de manitol δ), a eutética tem uma temperatura de fusão de 134±3 °C. Em determinadas modalidades (por exemplo, quando a composição compreende uma eutética de manitol δ), uma temperatura de fusão da eutética é aproximadamente 124 °C, 125 °C, 126 °C, 127 °C, 128 °C, 129 °C, 130 °C, 131 °C, 132 °C, 133 °C, 134 °C, 135 °C, 136 °C, 137 °C, 138 °C, 139 °C, 140 °C, 141 °C, 142 °C, 143 °C, ou 144 °C. Em modalidades particulares, a temperatura de fusão da eutética é a temperatura a qual a fusão começa. Em modalidades alternativas, a temperatura de fusão da eutética é a temperatura a qual fusão máxima é observada. Em determinadas modalidades, a composição compreende mais do que 5% de HCl de Ciclobenzaprina e menos do que 95% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 1% a 5% de HCl de Ciclobenzaprina e 99% a 95% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 5% a 10% de HCl de Ciclobenzaprina e 95% a 90% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 10% a 20% de HCl de Ciclobenzaprina e 90% a 80% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 10% a 90% de HCl de Ciclobenzaprina e 90% a 10% de manitol em peso, por exemplo, 60% a 90% HCl de Ciclobenzaprina e 40% a 10% de manitol ou 70% a 80% de HCl de Ciclobenzaprina e 30% a 20% de manitol em peso. As composições exemplificativas compreendem 60%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 40%±2% de Ciclobenzaprina e 35%±2% de Ciclobenzaprina e 30%±2% de manitol, 65%±2% de HCl de manitol, 70%±2% de HCl de manitol, 75%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25%±2% de manitol, 80%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 20%±2% de manitol, 85%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 15%±2% de manitol, e 90%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 10%±2% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75%±10% de HCl de Ciclobenzaprina e 25%±10% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75%±2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25%±2% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende HCl de Ciclobenzaprina e manitol em uma razão molar de HCl de Ciclobenzaprina:manitol de 1,70±0,1 a 1,80±0,1. Em determinadas modalidades, a razão molar é cerca de 1,6 a 2,0. Em modalidades particulares, a razão molar é 1,70±0,1, 1,71±0,1, 1,72±0,1, 1,73±0,1, 1,74±0,1, 1,75±0,1, 1,76±0,1, 1,77±0,1, 1,78±0,1, 1,79±0,1, ou 1,80±0,1. Em determinadas modalidades, a razão molar é 1,60±0,5, 1,65±0,5, 1,70±0,5, 1,75±0,5, 1,80±0,5, 1,85±0,5, 1,90±0,5, 1,95±0,5, ou 2,0±0,5. Em determinadas modalidades, a razão molar é 1,76±0,1. Em determinadas modalidades, a razão molar é 1,76±0,5.
[00200] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma mistura eutética de manitol e HCl de Amitriptilina. Em determinadas modalidades, a composição tem uma temperatura de fusão de 133±3 °C. Em determinadas modalidades, uma temperatura de fusão da composição é aproximadamente 125 °C, 126 °C, 127 °C, 128 °C, 129 °C, 130 °C, 131 °C, 132 °C, 133 °C, 134 °C, 135 °C, 136 °C, 137 °C, 138 °C, 139 °C, 140 °C, 141 °C, 142 °C, ou 143 °C. Em modalidades particulares, a temperatura de fusão da eutética é a temperatura a qual a fusão começa. Em modalidades alternativas, a temperatura de fusão da eutética é a temperatura a qual fusão máxima é observada. Em determinadas modalidades, a composição compreende mais do que 5% de HCl de Amitriptilina e menos do que 95% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 1% a 5% de HCl de Amitriptilina e 99% a 95% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 5% a 10% de HCl de Amitriptilina e 95% a 90% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 10% a 20% de HCl de Amitriptilina e 90% a 80% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende 10% a 90% de HCl de Amitriptilina e 90% a 10% de manitol em peso, por exemplo, 60% a 90% de HCl de Amitriptilina e 40% a 10% de manitol ou 70% a 80% de HCl de Amitriptilina e 30% a 20% de manitol em peso. As composições exemplificativas compreendem 60%±2% de HCl de Amitriptilina e 40%±2% de manitol, 65%±2% de HCl de Amitriptilina e 35%±2% de manitol, 70%±2% de HCl de Amitriptilina e 30%±2% de manitol, 75%±2% de HCl de Amitriptilina e 25%±2% de manitol, 80%±2% de HCl de Amitriptilina e 20%±2% de manitol, 85%±2% de HCl de Amitriptilina e 15%±2% de manitol, e 90%±2% de HCl de Amitriptilina e 10%±2% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75%±10% de HCl de Amitriptilina e 25%±10% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75%±2% de HCl de Amitriptilina e 25%±2% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, uma composição compreende 75% de HCl de Amitriptilina e 25% de manitol em peso. Em determinadas modalidades, a composição compreende HCl de Amitriptilina e manitol em uma razão molar de HCl de Amitriptilina:manitol 1,70±0,1 a 1,80±0,1. Em determinadas modalidades, a razão molar é de 1,70±0,1, 1,71±0,1, 1,72±0,1, 1,73±0,1, 1,74±0,1, 1,75±0,1, 1,76±0,1, 1,77±0,1, 1,78±0,1, 1,79±0,1, ou 1,80±0,1. Em determinadas modalidades, a razão molar é 1,76±0,1.
[00201] Outro benefício das composições eutéticas da invenção é estabilidade aumentada de um comprimido contendo HCl de Ciclobenzaprina. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende HCl de Ciclobenzaprina e manitol ou HCl de Amitriptilina e manitol, em que a composição tem uma estabilidade aumentada em forma de comprimido quando comparado ao mesmo comprimido sem manitol, por exemplo, a um comprimido que compreende sorbitol, mas não manitol. De fato, um comprimido contendo HCl de Ciclobenzaprina, K2HPO4, e manitol permaneceu estável durante três meses a 40 °C e 75% de umidade relativa. Em contraste, um comprimido contendo HCl de Ciclobenzaprina, K2HPO4, e sorbitol armazenado nas mesmas condições se desintegrou antes de alcançar até mesmo uma semana.
[00202] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende HCl de Ciclobenzaprina e manitol ou HCl de Amitriptilina e manitol, em que a composição tem uma taxa de dissolução aumentada de um comprimido estável quando comparado a HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina apenas ou em uma formulação contendo um ou mais excipientes que não são agentes basificantes. Por exemplo, a composição em 5 minutos pode exibir mais do que 55%, mais do que 50%, mais do que 45%, mais do que 40%, mais do que 35%, mais do que 30%, ou mais do que 25% de dissolução quando misturada com 100 ml de 50 mM de Citrato pH 4 a 37,0 ± 0,5 0C. Por exemplo, a composição em 10 minutos pode exibir mais do que 80%, mais do que 75%, mais do que 65%, mais do que 60%, mais do que 55%, mais do que 50% de dissolução quando misturada com 100 ml de 50 mM de Citrato pH 4 a 37,0 ± 0,5 0C. Por exemplo, a composição em 240 minutos pode exibir mais do que 80%, mais do que 75%, mais do que 65%, mais do que 60%, mais do que 55%, mais do que 50% de dissolução quando misturada com 100 ml de 50 mM de Citrato pH 4 a 37,0 ± 0,5 0C.
[00203] O manitol tem a capacidade de cristalizar em três estados polimórficos: α, β e δ. Essas três formas podem ser distinguidas por difração em pó de raios X, e cada polimorfo tem um ponto de fusão diferente. Consulte, por exemplo, Sharma e Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). Ainda mais surpreendente do que a observação de uma primeira eutética com HCl de Ciclobenzaprina e manitol (β polimorfo) foi a observação de uma segunda eutética com uma forma polimórfica diferente de manitol (polimorfo δ). A eutética que compreende manitol δ e HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina (também denominado no presente documento o "eutética de manitol δ") tem diversas vantagens sobre a eutética que compreende manitol β e HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina (também denominado no presente documento como a "eutética de manitol β"). Importante entre esses são um ponto de fusão menor do que a eutética de manitol β e dissolução aprimorada ao longo da eutética de manitol β.
[00204] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica eutética que compreende HCl de Ciclobenzaprina e manitol ou HCl de Amitriptilina e manitol, em que o manitol está no estado polimórfico β do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica eutética que compreende HCl de Ciclobenzaprina e manitol ou HCl de Amitriptilina e manitol, em que o manitol está no estado polimórfico δ do mesmo. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o manitol no estado polimórfico β do mesmo é uma composição sublingual. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o manitol no estado polimórfico β do mesmo é uma composição oral. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o manitol no estado polimórfico δ do mesmo é uma composição sublingual. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o manitol no estado polimórfico δ do mesmo é uma composição oral. Em modalidades particulares em que a composição é uma composição oral, a composição oral é bioequivalente a 5 mg de HCl de Ciclobenzaprina de comprimidos orais (por exemplo, Flexeril 5 mg). Em modalidades particulares em que a composição é uma composição oral, a composição oral é bioequivalente a 10 mg de HCl de Ciclobenzaprina de comprimidos orais (por exemplo, Flexeril 10 mg). Os comprimidos de Flexeril são compostos de hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, óxido de ferro, lactose, estearato de magnésio, amido, e dióxido de titânio. Dosagem 10 mg t.i.d. em voluntários saudáveis normais, o AUC em estado estável (após 4 dias de dosagem) foi 177 ng.hr/ml (faixa, 80 a 319 ng.hr/ml) e o Cmáx foi 25,9 ng/ml (faixa, 12,8 a 46,1 ng/ml). As propriedades farmacocinéticas adicionais de Ciclobenzaprina administrada oralmente podem ser encontradas, por exemplo, em Winchell et al., J Clin Pharmacol. 42(1):61-9 (2002) e Hucker et al., J Clin Pharmacol. 17(11-12):719-27 (1977).
[00205] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição que compreende eutética de manitol e HCl de Ciclobenzaprina. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição que compreende eutética de manitol e HCl de Amitriptilina. O versado na técnica entenderá que essas composições podem ser adequadas para administração em uma variedade de modos, tais como aqueles descritos no presente documento. Por exemplo, uma composição pode ser adequada para administração oral (administração em que a Ciclobenzaprina ou Amitriptilina é absorvida no trato gastrointestinal), ou para absorção transmucosal (por exemplo, absorção sublingual, bucal ou intranasal, ou por inalação).
MÉTODOS PARA FABRICAR COMPOSIÇÕES EUTÉTICAS
[00206] O versado na técnica verificará que uma composição eutética da invenção pode ser fabricada de acordo com qualquer um dentre uma variedade de métodos conhecidos. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para produzir uma composição eutética da invenção que compreende moer um API (HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina) com manitol, misturar um API (HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina) com manitol, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, o API e manitol podem ser moídos em um almofariz de ágata ou misturados em um granulador de alto cisalhamento. A mistura de alto cisalhamento combina pós secos com o uso de um rotor de alta velocidade e lâminas de cortador para misturar de modo uniforme os ingredientes. Alguma redução de tamanho de partícula é possível devido à força de cisalhamento e a alta velocidade de das lâminas de mistura. O API e manitol também podem ser moídos e misturados em um Turbula® Shaker-Mixer. Em determinadas modalidades, o API e manitol podem ser misturados através de compressão, por exemplo, através de compactação de rolo. As forças de compactação de rolo afinam os pós entre dois rolos contra- rotatórios e prensa as matérias-primas em um compacto sólido ou lâmina (denominado flocos). Os flocos são reduzidos em tamanho até os mesmos alcançarem um tamanho de grão desejado. Em determinadas modalidades, manitol pode ser fundido e misturado com HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina para formar uma composição eutética. Em determinadas modalidades, o API é um API micronizado (por exemplo, HCl de Ciclobenzaprina micronizado ou HCl de Amitriptilina) micronizado.
[00207] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para produzir uma composição eutética da invenção que compreende secar por aspersão uma solução de um API (HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina) com manitol. O versado na técnica verificará que a secagem por aspersão é rotina, e parâmetros para secagem por aspersão podem ser determinados sem experimentação excessiva. Por exemplo, secagem por aspersão pode ser realizada sob qualquer uma dentre as condições a seguir:
[00208] T Entrada (°C): 120
[00209] T Saída (°C): 73 a 76
[00210] Taxa de alimentação (ml/min): 4
[00211] Taxa de fluxo (L/h): 600
[00212] Aspiração (100%): 100
[00213] Pressão delta (mbar): 2 a 10
[00214] Essas condições também podem ser ampliadas para fornecer fabricação com produtividade maior.
MÉTODOS PARA DETECTAR COMPOSIÇÕES EUTÉTICAS
[00215] Os métodos para detectar composições eutéticas são bem conhecidos. O versado na técnica verificará que as composições eutéticas podem ser detectadas por qualquer um desses métodos. Por exemplo, calorimetria diferencial de varredura rápida ("DSC") pode ser usada para detectar um ponto de fusão eutético avaliando-se a quantidade de calor registrada de fusão eutética e comparando a mesma com o calor de fusão da composição eutética. Durante uma varredura lenta de DSC, a temperatura aumentada no cadinho facilita a formação da eutética até mesmo quando os dois componentes (tais como Manitol e HCl de Ciclobenzaprina podem não ter sido misturados antes do início do experimento). Em contraste, uma varredura de DSC rápida reduz o tempo durante o qual as composições eutéticas podem formar no cadinho porque a temperatura no interior do cadinho aumenta rapidamente durante a análise e alcança rapidamente os valores aos quais o manitol se funde. Outro método utilizável é medir a força de compactação vs. ponto de fusão eutético de DSC. Nesse método, as misturas são preparadas com razões conhecidas e, então, submetidas a forças de compactação bem definidas. As análises de DSC são, então, realizadas e o calor da fusão eutética versus as forças é, então, registrado e plotado. Esses valores são comparados com aqueles obtidos com a razão eutética, fornecendo a percentagem de eutética na formulação.
[00216] Um método adicional que pode ser usado para detectar a quantidade de eutética em uma composição é comparar resistência à tração e força de compressão. Nesse método, os comprimidos são preparados apenas com manitol e API a diferentes forças de compressão. Para cada comprimido preparado, a percentagem de eutética formada versus resistência à tração dos comprimidos é correlacionada. Há uma correlação proporcionalmente linear entre a resistência à tração e a área de contato íntimo. A curvatura dessa correlação fornece a percentagem da eutética formada.
[00217] Há uma correlação linear entre a percentagem de composição eutética em uma preparação e a porosidade de pós em uma composição. Nesse método, uma curva padrão pode ser gerada preparando-se amostras com diferentes razões de componentes em que pelo menos um dos componentes tem uma variedade de diferentes tamanhos de partícula, medindo a área de superfície específica e a porosidade dos pós e plotando porosidade contra a percentagem de eutética. Como há uma correlação linear entre os dois parâmetros, a curvatura dessa correlação com o que é registrado para a mistura eutética fornece a percentagem da eutética formada.
[00218] A taxa de dissolução também pode ser usada para detectar o percentual de eutética porque uma eutética pode ter dissolução maior e biodisponibilidade maior. Nesse método, a taxa de dissolução intrínseca (com o uso de retentor de amostra de disco em um meio definido e apropriado) dos componentes únicos é calculada, seguido pela taxa de dissolução da mistura eutética. Com base nos parâmetros termodinâmicos (entropia), a eutética deve ter uma taxa de dissolução mais rápida do que as outras misturas. Através dessas análises, é também possível obter informações sobre o desempenho de um comprimido em termos de biodisponibilidade. Essa abordagem também pode avaliar a biodisponibilidade maior de uma eutética versus misturas dos componentes individuais.
[00219] Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) pode ser usada realizando-se um EM de varredura de cada componente puro, na eutética, e nas misturas, e observando a morfologia de cristal diferente apontando-se as partículas diferentemente conformadas.
MÉTODOS PARA ADMINISTRAR COMPOSIÇÕES EUTÉTICAS
[00220] Os métodos apropriados para administrar uma composição farmacêutica da invenção em um indivíduo dependerão, por exemplo, da idade do indivíduo, se o indivíduo está ativo ou inativo no momento da administração, se o indivíduo está experimentando sintomas de uma doença ou afecção no momento da administração, a extensão dos sintomas, e as propriedades químicas e biológicas da API (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada para absorção oral ou transmucosal.
[00221] Os métodos para administrar composições para absorção oral são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, uma composição pode ser administrada oralmente através de comprimidos, cápsulas, pílulas ou pós. Nessas modalidades, as composições são absorvidas pelo trato gastrointestinal após ingestão. Em determinadas modalidades, a composição carece de um filme ou membrana (por exemplo, uma membrana semipermeável).
[00222] Métodos para administrar composições para absorção transmucosal são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, uma composição pode ser administrada para absorção bucal através de comprimidos bucais, tabletes, pós-bucais, e soluções de aspersão bucal. Uma composição pode ser administrada para absorção sublingual através de comprimidos sublinguais, filmes sublinguais, líquidos, pós-sublinguais e soluções de aspersão sublingual. Em determinadas modalidades, a composição carece de um filme ou membrana (por exemplo, uma membrana semipermeável). Uma composição pode ser administrada para absorção intranasal através de aspersões nasais. Uma composição pode ser administrada para absorção pulmonar através de composições aerosolizadas e pós secos inaláveis. Como manitol em pó é um produto de inalação nos E.U.A. (nome comercial: Aridol®; Pharmaxis Ltd.), a inalação pode ser uma forma especialmente benéfica de administração. Quando administrada através de aspersões ou composições aerosolizadas, uma composição pode ser preparada com solução salina como uma solução, empregar álcool benzílico ou outros conservantes adequados, ou incluir promotores de absorção para aprimorar biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes.
[00223] Doses e regimes de dosagem podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica de acordo com as necessidades de um indivíduo a ser tratado. O versado na técnica pode levar em consideração fatores tais como a idade ou peso do indivíduo, a severidade da doença ou afecção sendo tratada, e a resposta do indivíduo ao tratamento. Uma composição da invenção pode ser administrada, por exemplo, conforme necessário ou diariamente. Em algumas modalidades, uma composição pode ser administrada imediatamente antes de dormir ou algumas horas antes de dormir. A administração antes de dormir pode ser benéfica fornecendo-se o efeito terapêutico antes do início dos sintomas da doença ou afecção sendo tratada. A dosagem pode ocorrer ao longo de períodos de tempo variáveis. Por exemplo, um regime de dosagem pode durar por 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em algumas modalidades, um regime de dosagem durará 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais.
USOS TERAPÊUTICOS
[00224] As composições farmacêuticas da invenção podem ser empregadas para tratar ou prevenir o desenvolvimento de síndrome de fibromialgia, também conhecida como fibrosite (consulte, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromialgia é um distúrbio reumático não inflamatório crônico. O American College of Rheumatology (ACR) publicou critérios de classificação para fibromialgia em 1990 (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160172 (1990)). Subsequentemente, uma modificação nos critérios de ACR foi publicada (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Os critérios de diagnóstico também foram publicados por uma rede internacional de grupos de trabalho chamada, "Outcome Measures in Rheumatology" testes clínicos ou OMERACT (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29.). A fibromialgia é tradicionalmente caracterizada por ancilose ou dor difusa, aches, inflamação muscular, perturbações do sono ou fadiga. A dor é geralmente espalhada e geralmente localizada em "pontos de frágeis" específicos, que pode causar dor espalhada e espasma muscular quando tocado. Outros sintomas incluem perturbações mental e emocional tais como baixa concentração e irritabilidade, sintomas neuropsiquiátricos tais como depressão e ansiedade, inchaço na articulação, dor de cabeça, insensibilidade. Fibromialgia é associada com sono não renovador, cansaço, sonolência, refluxo, confusão mental e deficiências cognitivas incluindo dificuldade de múltiplas tarefas. A fibromialgia também é frequentemente coexistente com distúrbios do sono, fadiga, sono não restaurador, ansiedade e depressão. As composições e métodos da invenção podem ser usados para tratar qualquer uma das condições identificadas acima, e qualquer combinação dos mesmos.
[00225] Alguns médicos classificam adicionalmente fibromialgia em duas categorias-- fibromialgia concomitante primária ou secundária. Em geral, a síndrome de fibromialgia primária pode ser considerada fibromialgia que ocorre na ausência de outra afecção significativa enquanto a fibromialgia concomitante secundária pode ser considerada fibromialgia que ocorre na presença de outro distúrbio médico significativo, que pode ter sido causado por ou é meramente associado com a fibromialgia do paciente. A fibromialgia secundária ou concomitante pode incluir fibromialgia em pacientes com artrite reumatoide clássica ou definida, osteoartrite do joelho ou mão, síndromes dolorosas lombares, síndromes dolorosas cervicais, síndromes dolorosas de câncer, distúrbios de articulação temporomandibular, dores de cabeça de enxaqueca, menopausa, distúrbio do estresse pós-traumático e cistite intersticial ou síndrome da bexiga dolorosa (ou combinações dos mesmos).
[00226] As composições da invenção também podem ser empregadas para tratar ou prevenir o desenvolvimento (tanto a iniciação, consolidação ou perpetuação) de um sintoma de PTSD seguindo um evento traumático. Um evento traumático é definido como uma experiência pessoal direta que envolve morte real ou em risco ou ferimento grave, ou outro risco à integridade física de uma pessoa, ou testemunho de um evento que envolve morte, ferimento ou um risco à integridade física de outra pessoa; ou ter conhecimento de morte inesperada ou violenta, dano grave, ou risco de morte ou ferimento experimentado por um membro da família ou outro associado próximo. Eventos traumáticos que são experimentados diretamente incluem, mas sem limitação, combate militar, agressão pessoal violenta (violência sexual, ataque físico, roubo, assalto), ser sequestrado, se tornar refém, ataque terrorista, tortura, encarceramento como um prisioneiro de guerra ou em um campo de concentração, desastres naturais ou causados pelo homem, acidentes de automóvel severos, ou ser diagnosticado com uma doença com risco de vida. Para crianças, eventos sexualmente traumáticos podem incluir experiências sexuais inapropriadas sem risco ou violência real ou ferimento. Eventos testemunhados incluem, mas sem limitação, observar o ferimento grave ou morte não natural de outra pessoa devido à agressão violenta, acidente, guerra, ou desastre ou testemunhar inesperadamente um corpo morto ou partes de corpo. Os eventos experimentados por outros que são informados podem incluir, mas sem limitação, agressão pessoal violenta, acidente grave, ou ferimento grave experimentado por um membro da família ou um amigo próximo, ter conhecimento sobre a morte repentina, inesperada de um membro da família ou um amigo próximo, ou ser informado que a criança de uma pessoa tem uma doença com risco de vida. O distúrbio pode ser especialmente severo ou duradouro quando o estressor é de design humano (por exemplo, tortura ou estupro). A iniciação de um PTSD sintoma tipicamente ocorre imediatamente após o evento traumático, durante o qual os sintomas de PTSD aparecem e se tornam cada vez mais severos. Uma teoria de como PTSD se desenvolve é que há um tipo de "aprendizado" ou processo de reforço durante o qual as lembranças do trauma são fixadas na mente. À medida que essas lembranças se tornam mais fixas (um processo chamado consolidação), sintomas tais como flashbacks e pesadelos aumentam em severidade e frequência. Intervenções durante esse momento crítico podem prevenir que alguns pacientes desenvolvam PTSD em estágio avançado. A consolidação de um sintoma de PTSD tipicamente ocorre durante as semanas e meses após um evento traumático. As lembranças de uma pessoa daquele evento se tornam consolidadas em lembranças altamente vivas e concretas que são reexperimentadas com frequência crescente tanto como flashbacks ou pesadelos. Durante esse momento, os sintomas do hiperdespertar e comportamento de evitação podem se tornar cada vez mais severos e incapacitantes. A perpetuação de um sintoma de PTSD ocorre uma vez que lembranças traumáticas são consolidadas, e os sintomas reexperimentados (flashbacks e pesadelos) e sintomas do hiperdespertar se tornam persistente e permanecem em um nível que é funcionalmente incapacitante para o paciente.
[00227] As composições da invenção podem ser usadas para tratar diferentes fases de desenvolvimento de PTSD em vários intervalos de tempo após um evento traumático. Por exemplo, tratar a fase de iniciação de PTSD pode exigir a administração de uma composição da invenção logo após o evento traumático, por exemplo, dentro da primeira semana, dentro da segunda semana, dentro da terceira semana, ou dentro da quarta semana ou posteriormente. Em contraste, ao tratar a fase de consolidação de PTSD, o versado na técnica pode ter a capacidade de administrar uma composição da invenção later após o evento traumático e later durante o desenvolvimento dos sintomas, por exemplo, dentro do primeiro mês, dentro do segundo mês, ou dentro do terceiro mês ou later. A fase de perpetuação de PTSD pode ser tratada com uma composição da invenção administrada 3 meses ou mais após o evento traumático, por exemplo, dentro do terceiro mês, dentro do quarto mês, dentro do quinto mês ou posteriormente. Como resultado de tratamento na fase de iniciação, consolidação ou perpetuação, os sintomas de PTSD serão amenizados ou eliminados.
[00228] As composições da invenção também podem ser usadas para tratar lesão cerebral traumático (TBI). TBI está associada com distúrbios do sono, perturbações do sono, fadiga, sono não restaurador, ansiedade e depressão. As composições e métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das afecções acima, em combinação com ou independentemente de tratar TBI.
[00229] As composições da invenção também podem ser usadas para encefalopatia traumática crônica (CTE). CTE é associado com distúrbios do sono, perturbações do sono, fadiga, sono não restaurador, ansiedade e depressão. As composições e métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das afecções acima, em combinação com ou independentemente de tratar CTE.
[00230] As composições e métodos da invenção podem ser usados para tratar distúrbios do sono ou perturbações do sono. Um "distúrbio do sono" pode ser qualquer uma dentre quatro principais categorias de disfunção do sono (DSM-IV, pp. 551-607; consulte também The International Classification of Sleep Desorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Desorders Association). Uma categoria, distúrbios do sono primários, compreende distúrbios do sono que não resultam de outro distúrbio mental, uma substância, ou uma afecção médica geral. Os mesmos incluem sem limitação insônia primária, hipersônia primária, narcolepsia, distúrbio do sono de ritmo circadiano, distúrbio do pesadelo, distúrbio do terror noturno, distúrbio do sonambulismo, distúrbio do comportamento do sono REM, paralise do sono, reversão de dia/noite e outros distúrbios relacionados; distúrbios do sono induzidos por substância; e distúrbios do sono devido a uma afecção médica geral. O sono não restaurador de insônia primária é descrito pelo DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária em que o problema predominante é acordar sem se sentir renovado ou não renovado. Uma segunda categoria compreende aqueles distúrbios do sono atribuíveis a substâncias, incluindo medicações e fármacos de abuso. Uma terceira categoria compreende perturbações do sono que surgem dos efeitos de uma afecção médica geral no sistema de dormir/acordar. Uma quarta categoria de distúrbios do sono compreende aqueles que resultam de um distúrbio mental identificável tal como um distúrbio de humor ou ansiedade. Uma quinta categoria de distúrbios do sono compreende aqueles descritos como sono não restaurador. Uma definição de sono não restaurador é na DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária (A1.3) em que o problema predominante é acordar não se sentindo renovado ou não renovado. Os sintomas de cada categoria de distúrbio do sono são conhecidos na técnica. Uma "perturbação do sono" pode ser um dano no sono renovador. Tal diagnóstico clínico pode ser feito com base em uma sensação auto descrita pelo paciente de fadiga ao acordar ou o relato do paciente de baixa qualidade do sono. Tais impedimentos ao sono de boa qualidade podem ser descritos como sono raso ou despertar com frequência que podem ser associados com um aumento na taxa de Cyclic Alternating Pattern (CAP) A2 ou A3 ou duração de ciclo ou um aumento no CAP A2 + A3 normalizado que é determinado por CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) em sono não REM (consulte, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), contaminação de ritmo alfa em sono não REM, ou ausência de ondas delta durante sono fisicamente restaurador mais profundo. Tais "perturbações do sono" podem ou não aumentar para o nível de um "distúrbio do sono" conforme definido na DSM-IV, embora os mesmos possam compartilhar um ou mais sintoma em comum. Os sintomas de perturbações do sono são conhecidos na técnica. Entre os sintomas conhecidos são sensações de grogue ou desligado, cansaço, sensações de estar exausto, e ter dificuldade em se concentrar durante horas acordadas. Entre as afecções relacionadas ao sono que podem ser tratadas com os métodos e composições da invenção são dissônias (por exemplo, distúrbios do sono intrínseco tais como má percepção de estado do sono, insônia psicofisiológica, insônia idiopática, síndrome da apneia do sono obstrutiva, síndrome da apneia do sono central, síndrome da hipoventilação alveolar central, síndrome das pernas inquietas, e distúrbio do movimento de membro do corpo periódico; distúrbios do sono extrínsecos tais como distúrbio do sono ambiental, distúrbio do sono de ajuste, distúrbio do sono do tipo limite ambiental, distúrbio do sono estimulante-dependente, distúrbio do sono de dependente de álcool, distúrbio do sono induzido por toxina, distúrbio de associação com início do sono, distúrbio do sono hipnótico dependente, higiene do sono inadequada, altitude insônia, síndrome do sono insuficiente, síndrome da fome noturna, e síndrome da sede noturna; e distúrbios do sono de ritmo circadiano tais como síndrome de jet lag, síndrome do atraso das fases do sono, síndrome do avanço das fases do sono, distúrbio do sono do trabalho em turno, distúrbio da vigília-sono não 24 horas, e padrões de vigília-sono irregulares), parassônias (por exemplo, distúrbios do despertar tais como sonambulismo, do despertar confuso, e terrores noturnos e distúrbios de transição sono-vigília tais como distúrbio do movimento rítmico, de falar dormindo e iniciar o sono, e câimbras noturnas na perna), e distúrbios do sono associado com afecções médicas ou psiquiátricas ou distúrbios. As composições da invenção também podem ser usadas para tratar espasmas musculares. Os espasmas musculares podem ser associados com dor muscular, por exemplo, dor nas costas. As composições e métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das condições acima, em combinação com ou independentemente de tratar espasmas musculares.
AGENTES BASIFICANTES
[00231] As composições da invenção podem incluir um agente basificante. Conforme usado no presente documento, um "agente basificante" se refere a um agente (por exemplo, uma substância que aumenta o pH local de um líquido que compreende HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina, incluindo fosfato de potássio di- hidrogênio (fosfato de monopotássio, fosfato de potássio monobásico, KH2PO4), fosfato de dipotássio hidrogênio (fosfato de dipotássio, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato de tripotássio (K3PO4), fosfato de sódio di-hidrogênio (monofosfato de sódio, fosfato de sódio monobásico, NaH2PO4), fosfato de hidrogênio dissódico (difosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico, Na2HPO4), trifosfato de sódio (Na3PO4), citrato de trisódio anidro, sais de bicarbonato ou carbonato, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amônia dissolvida, as bases de conjugado de alguns ácidos orgânicos (incluindo bicarbonato), e sulfeto) que eleva o pH de uma solução contendo HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina. Sem desejar se ater à teoria, um agente basificante, enquanto fornece atributos farmacocinéticos benéficos a composições farmacêuticas que compreendem HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina, também pode desestabilizar o HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina devido a interações entre o HCl e agente basificante. Desse modo, uma composição eutética conforme descrito no presente documento pode ser especialmente útil em composições que compreendem um agente basificante.
EXCIPIENTES
[00232] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é utilizável como um medicamento. Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso de uma composição da invenção na fabricação de um medicamento. Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um ou mais excipientes nas composições da invenção. Uma pessoa versada na técnica verificará que a escolha de qualquer um excipiente pode influenciar a escolha de qualquer outro excipiente. Por exemplo, a escolha de um excipiente particular pode eliminar o uso de um ou mais excipientes adicionais porque a combinação de excipientes produzirá efeitos indesejáveis. Uma pessoa versada na técnica terá a capacidade de determinar empiricamente quais excipientes adicionais, se houver, incluir nas formulações da invenção. Por exemplo, HCl de Ciclobenzaprina ou HCl de Amitriptilina pode ser combinado com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável tal como um solvente, agentes de volume, aglutinante, umectantes, agente desintegrante, retardante de solução, desintegrante, deslizante, acelerador de absorção, agente de umidificação, agente solubilizante, lubrificante, agente edulcorante ou agente flavorizante. Um "carreador farmaceuticamente aceitável " se refere a qualquer diluente ou excipiente que é compatível com os outros ingredientes da formulação, e que não é deletério ao recipiente. Um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado com base na via desejada de administração, de acordo com práticas farmacêuticas padrão.
AGENTES DE VOLUME
[00233] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um agente de volume nas composições da invenção. Agentes de volume são comumente usados nas composições farmacêuticas para fornecer volume adicionado à composição. Os agentes de volume são bem conhecidos na técnica. Assim, os agentes de volume descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como agentes de volume exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção.
[00234] Os agentes de volume exemplificativos podem incluir carboidratos, álcoois de açúcar, aminoácidos, e açúcares ácidos. Agentes de volume incluem, mas sem limitação, mono, di ou poli, carboidratos, amidos, aldoses, quetoses, amino açúcares, gliceraldeido, arabinose, lixose, pentose, ribose, xilose, galactose, glucose, hexose, idose, manose, talose, heptose, glucose, frutose, metil a-D- glucopiranoside, maltose, lactone, sorbose, eritrose, treose, arabinose, alose, altrose, gulose, idose, talose, eritrulose, ribulose, xilulose, psicose, tagatose, glucosamina, galactosamina, arabinanos, frutanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, levan, fucoidan, carrageenan, galactocarolose, pectinas, amilose, pululano, glicogênio, amilopectina, celulose, celulose microcristalina, pustulan, quitina, agarose, queratina, condroitina, dermatano, ácido hialurônico, goma xantana, sucrose, trealose, dextrano, lactose, alditois, inositois, sorbitol, manitol, glicina, ácidos aldônico, ácidos urônico, ácidos aldaric, ácido glucônico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glucuronico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido galacturônico, ácido manurônico, ácido neuraminico, ácidos pécticos, amido de milho, e ácido algínico.
DESINTEGRANTES
[00235] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um desintegrante nas composições da invenção. Os desintegrantes auxiliam no rompimento de composições sólidas, facilitando a entrega de uma composição farmacêutica ativa. Os desintegrantes são bem conhecidos na técnica. Alguns desintegrantes têm sido denominados superdesintegrantes porque os mesmos têm propriedades rápidas, e podem ser usados as desintegrantes no contexto da invenção. Assim, os desintegrantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como desintegrantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Os desintegrantes exemplificativos incluem crospovidona, celulose microcristalina, celulose de carboximetil sódica, celulose de metil, glicolato de amido sódico, croscarmellose sódica de carboximetil de cálcio, polivinilpirrolidona, celulose de hidroxipropil substituído por alquil inferior, Indion 414, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, gomas, alginato de sódio, e Pearlitol Flash®. Pearlitol Flash® (Roquette) é um desintegrante de amido de milho de manitol que é especificamente desenvolvido para comprimidos oralmente dispersíveis (ODT). Determinados desintegrantes têm uma qualidade efervescente.
DESLIZANTES
[00236] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um deslizante nas composições da invenção. Deslizantes auxiliam na capacidade de um pó fluir livremente. Deslizantes são bem conhecidos na técnica. Assim, os deslizantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como deslizantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Deslizantes exemplificativos incluem sílica coloidal (dióxido de silício), estearato de magnésio, amido, talco, behenato de glicerol, DL-leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de cálcio, e estearato de sódio.
LUBRIFICANTES
[00237] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um lubrificante nas composições da invenção. Os lubrificantes ajudam a impedir que os componentes de uma composição se grumem. Os lubrificantes são bem conhecidos na técnica. Assim, os lubrificantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como lubrificantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Os lubrificantes exemplificativos incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, ácidos graxos à base de vegetal, talco, óleo mineral, óleo mineral light, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de açafroa, óleo canola, óleo de coco e óleo de soja), sílica, estearato de zinco, oleato de etila, laurato de etil.
EDULCORANTES
[00238] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um edulcorante nas composições da invenção. Os edulcorantes ajudam a aperfeiçoar a palatabilidade da composição conferindo-se um sabor doce à composição. Edulcorantes são bem conhecidos na técnica. Assim, os edulcorantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como edulcorantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Os edulcorantes exemplificativos incluem, sem limitação, compostos selecionados da família do sacarídeo tais como o mono, di, tri, poli, e oligossacarídeos; açúcares tais como sucrose, glucose (xarope de milho), dextrose, açúcar invertido, frutose, maltodextrina e polidextrose; sacarina e sais dos mesmos tais como sais de sódio e cálcio; ácido ciclâmico e sais do mesmo; edulcorantes de dipeptídeo; derivados de açúcar clorado tais como sucralose e di-hidrocalcone; álcoois de açúcar tais como sorbitol, xarope de sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol, e similares, e combinações dos mesmos. O hidrolisado de amido hidrogenado, e os sais de potássio, cálcio e sódio de 3,6-di-hidro-6-metil-1-1,2,3-oxatiazin- 4-ona-2,2-dioxido também podem ser usados.
FLAVORIZANTES
[00239] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um flavorizante nas composições da invenção. Os Flavorizantes ajudam a aperfeiçoar a palatabilidade da composição conferindo-se um sabor mais desejável à composição. Flavorizantes são bem conhecidos na técnica. Assim, os flavorizantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como flavorizantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Os flavorizantes exemplificativos incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou sintéticos (isto é, artificial) tais como menta, hortelã-pimenta, hortelã, gualtéria, mentol, anise, cereja, morango, melão, uva, banana, pêssego, abacaxi, damasco, pera, framboesa, limão, toranja, laranja, ameixa, maçã, lima, ponche de fruta, carambola, pomegranato, chocolate (por exemplo, branco, ao leite, amargo), baunilha, caramelo, café, avelã, canela, combinações dos mesmos, e similares.
AGENTES COLORANTES
[00240] Os agentes colorantes podem ser usados para codificar por cor a composição, por exemplo, para indicar o tipo e dosagem do agente terapêutico no mesmo. Agentes colorantes são bem conhecidos na técnica. Assim, os agentes colorantes descritos no presente documento não são destinados a constituir uma lista abrangente, mas são fornecidos meramente como agentes colorantes exemplificativos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção. Os agentes colorantes exemplificativos incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou artificiais tais como FD & C agentes colorantes, concentrados de suco natural, pigmentos tais como óxido de titânio, dióxido de silício, e óxido de zinco, combinações dos mesmos, e similares.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00241] Conforme descrito acima, as composições e métodos da invenção podem ser usadas para tratar PTSD, depressão, fibromialgia, lesão cerebral traumática, distúrbio do sono, sono não restaurador, dor crônica, e distúrbio de ansiedade. Qualquer um dos métodos de tratamento descritos também podem ser combinados com uma intervenção psicoterapêutica para aperfeiçoar o resultado do tratamento. As intervenções psicoterapêuticas exemplificativas direcionadas tanto em modificar lembranças traumáticas ou reduzir respostas emocionais a lembranças traumáticas, incluindo interrogatório psicológico, terapia de comportamento cognitivo e dessensibilização e reprocessamento do movimento ocular, dessensibilização sistemática, treinamento de relaxamento, biofeedback, terapia de processamento cognitivo, treinamento de inoculação de estresse, treinamento de assertividade, terapia de exposição, treinamento de inoculação de estresse combinado e terapia de exposição, terapia de exposição combinada, e treinamento de relaxamento e terapia cognitiva. Em cada caso, o objetivo da intervenção envolve tanto modificar lembranças traumáticas ou reduzir respostas emocionais a lembranças traumáticas. O resultado pretendido é geralmente um aperfeiçoamento nos sintomas de PTSD ou a redução de ocorrências de sintomas, conforme evidenciado em termos de resposta fisiológica, ansiedade, depressão e sensações de alienação.
[00242] Em algumas modalidades da invenção, uma composição é combinada com um fármaco que pode aliviar adicionalmente os sintomas de PTSD, depressão, fibromialgia, lesão cerebral traumática, distúrbio do sono, sono não restaurador, dor crônica ou distúrbio de ansiedade. Os fármacos incluem um antagonista de receptor alfa-1- adrenergic, um antagonista beta-adrenergico, um anticonvulsivante, um inibidor de receptação de serotonina seletiva, um inibidor de receptação de serotonina-norepineprina, e um analgésico. Os anticonvulsionantes exemplificativos incluem carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramate e valproato. Um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico exemplificativo é prazosina. Os inibidores de recaptação de serotonina seletivos ou inibidores de receptação de serotonina-norepineprina exemplificativos incluem, bupropiona, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, trazodona, e venlafaxina. Os analgésicos exemplificativos incluem pregabalina, gabapentina, acetaminofeno, tramadol, e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, ibuprofeno e naproxeno sódico). Os fármacos adicionais que podem ser usados em combinação com as composições da invenção incluem oxibato de sódio, zolpidem, pramipexola, modafinil, temazepam, zaleplon e armodafinil.
[00243] Deve-se entender que as modalidades da presente invenção que foram descritas são meramente ilustrativas de algumas das aplicações dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações podem ser feitas por aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos apresentados no presente documento sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção.
[00244] Os exemplos a seguir são estabelecidos como sendo representativos da presente invenção. Esses exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção visto que essas e outras modalidades equivalentes se tornarão evidentes em vista da presente revelação, figuras e reivindicações anexas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[00245] As técnicas analíticas térmicas foram usadas para estimar a compatibilidade de um produto de fármaco (comprimido) contendo HCl de Ciclobenzaprina (API). A estimação de compatibilidade foi realizada entre a API e uma variedade de possíveis excipientes em uma razão de 1:1. Com base nos eventos térmicos registrados para cada componente e para as misturas, as análises foram realizadas investigando-se os picos registrados por calorimetria diferencial de varredura (DSC) in mistura entre API e os excipientes. Diferenças em perfis térmicos entre o único composto e a mistura relacionada obtida após moer os produtos em um almofariz de ágata foram avaliados. A estabilidade e compatibilidade também foram estimadas no produto de fármaco final após condições de estresse a 40 °C e 50 °C durante um mês.
[00246] As matérias-primas a seguir foram usadas:
[00247] HCl de Ciclobenzaprina
[00248] Estearil fumarato de sódio
[00249] Fosfato de potássio dibásico
[00250] Crospovidona (Kollidon CL)
[00251] Silício Coloidal
[00252] Pearlitol flash
[00253] Opadry 03F190003 Clear
[00254] Opadryll 85F19000 Clear
[00255] Uma mistura de "razão de formulação" foi feita com a composição a seguir: 2,40 mg de HCl de Ciclobenzaprina, 31,55 mg de Manitol e Amido de milho, 2,00 Crospovidona, 0,50 mg de sílica coloidal, 0,050 mg de Estearil fumarato de sódio, e 1,05 de fosfato de hidrogênio de Potássio.
[00256] Alíquotas de API e cada excipiente foram pesados em uma razão de 1:1 (a menos que especificado de outra maneira) e triturados em um almofariz de ágata. As misturas homogêneas foram, então, analisadas. Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
[00257] As curvas de aquecimento de DSC foram obtidas com um instrumento de TA 821 DSC Mettler sob as condições a seguir:
[00258] Taxa de aquecimento: 10 °C/min
[00259] Ambiente: Nitrogênio 30 ml/min
[00260] Retentor de amostra: panela de alumínio aberta normal
[00261] Faixa de temperatura: de 25 °C a 250 °C
[00262] Calibração de instrumento: pureza de amostra de Índio 99,999 %
[00263] Com HCl de Ciclobenzaprina apenas, fusão com decomposição foi detectado entre 210 °C e 223 °C (início em 215,2 °C, ΔH = -96,5 J/g) (Figura 1).
[00264] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Estearil fumarato de sódio, as transições endotérmicas de estearil fumarato de sódio foram registradas na faixa de 100 °C a 120 °C (Figura 2). No API transição pico foi detectado, mas uma interação física foi observada.
[00265] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Estearil fumarato de sódio, as transições de endotérmicas de estearil fumarato de sódio foram registradas na faixa de 90 °C a 120 °C (Figura 3). O pico de transição de API foi detectado entre 192 °C e 216 °C (início em 202,31 °C, ΔH = -50,5J/g). Uma pequena interação física foi observada. Essa interação provavelmente ocorreu durante compressão de comprimido quando uma possível elevação na temperatura pode induzir mudanças na API.
[00266] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Fosfato de potássio dibásico, uma interação química (ácido-base) foi observada entre API e excipiente. Uma transição entre 40 °C e 60 °C foi observada (Figura 4), enquanto, em altas temperaturas, o pico de fusão de API foi pouco visível.
[00267] Na razão de formulação, um pico foi observado a 47 °C, provavelmente devido a absorção de água por K2HPO4 enquanto o pico de fusão de API foi detectado entre 182 °C e 210 °C (início em 195,6 °C, ΔH =-31,4/g) (Figura 5). Uma pequena interação foi observada a temperaturas maiores.
[00268] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Crospovidona (Kollidon CL), a liberação de água de embebição foi registrada entre 30 °C e 110 °C, seguido pela fusão/decomposição de API entre 210 °C e 223 °C (início em 214,4 °C, ΔH = -37,4 J/g) (Figura 6). Nenhuma interação foi detectada.
[00269] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Silício (coloidal), o pico de fusão/decomposição de API foi registrado entre 186 °C e 221 °C (início em 207,2 °C, ΔH = -41,4 J/g) (Figura 7). Nenhuma interação foi detectada, apenas uma diminuição do grau de cristalinidade.
[00270] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Pearlitol Flash®, um pico de interação física complexo (eutética) foi observado de maneira surpreendente na faixa de 130 °C a 168 °C (início em 143,2 °C, ΔH = -151,8 J/g) (Figura 8). Nenhuma fusão de transição de API foi detectado, apenas uma fusão complexa física a temperaturas inferiores.
[00271] Na mistura de formulação, como a razão é cerca de 13:1 Pearlitol®:API, o pico de fusão de Pearlitol® foi detectado entre 150 °C e 173 °C (início em 162,0 °C, ΔH = -172,2 J/g) (Figura 9), precedido por um pequeno pico a 137 °C a 151 °C (início em 142,2 °C, ΔH = -12,2 J/g) devido à eutética entre os dois componentes. O mesmo comportamento foi observado na mistura 1:1.
[00272] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Opadry Clear, as transições de PEG foram facilmente visíveis entre 46 °C e 64 °C, seguido de um pico de fusão/decomposição de API entre 180 °C e 218 °C (início em 199,0 °C, ΔH = -45,5 J/g) (Figura 10). A interação é devido à Opadry fundida.
[00273] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Opadry II Clear, as transições de PEG foram facilmente visíveis entre 44 °C e 65 °C, seguido pelo pico de interação entre PVA (Álcool Polivinílico) e API, na faixa de 44 °C a 213 °C (início em 154,9 °C, ΔH = -32,5 Jig) (Figura 11) que pode ser devido à solubilização parcial da API pelos excipientes.
[00274] Na mistura de formulação, apenas um evento térmico foi registrado entre 124 °C e 170 °C (início em 157,0 °C, ΔH = -164,1 Jig) (Figura 12). O evento foi causado por Pearlitol Flash® que, devido à quantidade do mesmo, abrangeu todas as outras transições. Ademais, a API com Pearlitol forneceu um eutético (interação física no estado sólido) que foi detectado a 142 °C. Essa interação física pode estabilizar a fórmula e evitar outras interações com excipientes (por exemplo, Opadry I, Opadray II, e K2HPO4).
[00275] Para avaliar a interação entre a API e o excipiente, investigações térmicas foram conduzidas em um comprimido armazenado por 1 mês a 40° °C e 50 °C. Os dados registrados foram comparados com o perfil térmico da mesma batelada analisada em tempo zero. Dois eventos térmicos para HCl de Ciclobenzaprina foram registrados: um primeiro de uma entidade pequena a 146,0 °C, e um segundo entre 136 °C e 170 °C (início em 158,3 °C, ΔH = -143,2 J/g) (Figura 13), principalmente devido à fusão de Pearlitol flash.
[00276] Dois eventos térmicos foram registrados para HCl de Ciclobenzaprina a 40 °C: o primeiro de entidade pequena a 145,8 °C, e o segundo entre 134 °C e 171 °C (início em156,7 °C, ΔH = -169,7 J/g) (Figura 14), essencialmente devido à fusão de Pearlitol Flash®. Dois eventos térmicos também foram registrados para HCl de Ciclobenzaprina 50 °C: o primeiro de entidade pequena a 146.5 °C, e o segundo entre 137 °C e 179 °C (início em 158,4 °C, ΔH = -163,3 J/g) (Figura 15), essencialmente devido à fusão de Pearlitol Flash®. Os comportamentos térmicos registrados foram similares, e nenhuma interação foi observada no comprimido após armazenamento a 40 °C e 50 °C. A interação registrada para as misturas binárias não foi mais observada, provavelmente devido à diluição da API pelo excipiente Pearlitol Flash® e reduziu contato entre API e o lubrificante estearil fumarato de sódio.
[00277] Em suma, diferentes tipos de interação foram observados entre os excipientes e a API. Uma interação física foi observada com Estearil fumarato de sódio, especialmente na razão 1:1, provavelmente devido à solubilização de API parcial ou reações nas superfícies de partículas entre os contra-íons Cl- e Na+. Na razão de formulação, essa incompatibilidade desaparece. Até mesmo em uma formulação testada para estabilidade a 40 °C e 50 °C durante um mês, essa interação não foi vista. Uma interação química (ácido-base) foi observada com Fosfato de potássio dibásico, tanto em 1:1 e em razões de formulação. Nenhuma interação foi observada com Silício (coloidal) e Kollidon. Uma interação eutética foi observada com Pearlitol Flash®, devido à presença de manitol. Na razão de formulação (cerca de 13:1 excipiente:API), a transição térmica da API foi completamente trocada por formação complexa de excipiente (eutético). A interação com Opadry Clear é pequena e é devido a contribuições de PEG que precedeu a Transição de API. A interação com Opadry II Clear é evidente e pode ser devido à presença de PVA (Álcool Polivinílico) que solubiliza parcialmente a API. A Tabela 1 resume as observações dos vários excipientes com HCl de Ciclobenzaprina API. TABELA 1: REAÇÕES DE EXCIPIENTE COM API
Figure img0001
ND: Não determinado
EXEMPLO 2
[00278] Conforme descrito acima, as técnicas analíticas térmicas foram usadas adicionalmente para estimar a compatibilidade de um produto de fármaco (comprimido) contendo HCl de Ciclobenzaprina (API). A estimação de compatibilidade foi realizada entre a API e excipientes adicionais em uma razão 1:1. As misturas 1:1 de API- excipiente foram formadas de duas formas diferentes: primeira, misturando apenas, e segundo, através de forte moagem em um almofariz de ágata. O comportamento térmico registrado nas duas misturas diferentes foi comparado com aqueles dos componentes únicos. Com base em eventos térmicos registrados para cada componente e para as misturas, as análises foram realizadas investigando-se os significados dos picos registrados por calorimetria diferencial de varredura (DSC) em misturas entre a API e os excipientes. Além disso, a fim de definir a natureza da interação, a Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier com Refletância Atenuada Total (FT-IR/ATR) e difração de pó de raios X (XRPD) de algumas amostras (API, excipiente e misturas misturadas e moídas) foi realizada e comparada.
[00279] As matérias-primas a seguir foram usadas:
[00280] HCl de Ciclobenzaprina
[00281] Fosfato dissódico anidro
[00282] Fosfato dissódico di-hidratado
[00283] Fosfato dissódico heptaidratado
[00284] Citrato de trisódio di-hidratado
[00285] Effersoda®
[00286] Sorbitol
[00287] Manitol
[00288] Mistura de API + Fosfato dissódico anidro
[00289] Mistura de API + Fosfato dissódico di-hidratado
[00290] Mistura de API + Fosfato dissódico heptaidratado
[00291] Mistura de API + Citrato de trisódio di-hidratado
[00292] Mistura de API + Effersoda®
[00293] Mistura de API + Sorbitol
[00294] Mistura de API + Manitol
[00295] Citrato de trisódio anidro
[00296] Carbonato Dissódico de Glicina
[00297] Mistura de API + Citrato de trisódio anidro
[00298] Mistura de API + Carbonato Dissódico de Glicina
[00299] Alíquotas de API e cada excipiente foram pesados em uma razão de 1:1 e triturados em um almofariz de ágata. Então, as misturas homogêneas foram analisadas. Essas misturas de amostra foram classificadas "B," enquanto as misturas apenas mecânicas foram classificadas "A".
CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA (DSC)
[00300] As curvas de aquecimento de DSC foram obtidas por instrumento TA 821 DSC Mettler sob as condições a seguir:
[00301] Taxa de aquecimento: 10 °C/min
[00302] Ambiente: Nitrogênio 30 ml/min
[00303] Retentor de amostra: panela de alumínio aberta normal
[00304] Faixa de temperatura: de 25 °C a 250 °C
[00305] Calibração de Instrumento: pureza de amostra de Índio 99,999 %
ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO DE TRANSFORMADA DE FOURIER COM REFLECTÂNCIA ATENUADA TOTAL (FT- IR/ATR)
[00306] Os espectros de FT-IR foram coletados com um Perkin Elmer spectrum Two instrument com ar como background e 4 cm-1 resolução.
DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIOS X (XRPD)
[00307] Testes de difração de pó de raios X (XRPD) foram realizados com o instrumento ULTIMA IV (Rigaku), deixando a amostra em um retentor de amostra estática. A fenda de focagem de raios X tem uma largura variável, interligada com o valor q. O tubo de raios X tem um alvo de cobre, com uma intensidade de corrente de 40 mA e uma tensão de 40 kV. Radiação foi gerada pelo método Cockcroft-Walton, e foi constituída por Kαi (1,540562 Â) e K a2 (1,544398 A). As condições analíticas foram:
[00308] Tempo Fixado; largura de amostragem 0,02 deg, taxa de varredura 1,3 s/etapa, 2 q faixa 3,35 deg e retentor de amostra; vidro amorfo equiangular 9200/2G, 0,2 mm de profundidade. A amostra foi prensada com uma placa de vidro.
[00309] Decomposição de HCl de Ciclobenzaprina com fusão foi detectado entre 210 °C e 225 °C (início em 215,6 °C, ΔH = -105,0 J/g) (Figura 16). As curvas de aquecimento de DSC das misturas em comparação com a API e excipientes (misturas A e B) foram, então, analisadas. O pico de interação para uma mistura de 1:1 HCl de Ciclobenzaprina - fosfato de sódio anidro (mistura A) foi registrado na faixa de 167 °C a 220 °C (início em 197,0 °C, ΔH = -109,6 J/g). Uma interação física foi observada e caracterizada pela diminuição de fusão de API (Figura 17). O pico de interação para uma mistura 1:1 HCl de Ciclobenzaprina - fosfato de sódio anidro (mistura B) foi registrada na faixa de 172 °C a 201 °C (início em 180,9 °C, ΔH = -31,1 J/g). Uma interação física foi observada (Figura 18). Comparando-se as misturas A e B, é evidente que a interação é apresentada mais na mistura moída (Figura 19).
[00310] A liberação de água de cristalização de fosfato de sódio em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e fosfato de sódio di- hidratado (mistura A) foi observada entre 57 °C e 108 °C (início em 73,4 °C, ΔH = -227,8 J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 174 °C a 220 °C (Figura 20). Esse efeito foi composto por dois pequenos efeitos: uma interação física e solubilização parcial. Poucos picos na plotagem foram observados, provavelmente devido à liberação de pequena quantidade de água em uma matriz fundida. A liberação de água de cristalização em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e fosfato de sódio di-hidratado (mistura B) foi registrada entre 61 °C e 100 °C (início em 71,8 °C, ΔH = -239,8 J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 160 °C a 221 °C (início em 178,7 °C, ΔH = -116,5 J/g) (Figura 21). Uma interação física foi observada. A Figura 22 mostra uma comparação entre misturas A e B. A interação é mais evidente na mistura moída. A água presente no excipiente pode modificar a mistura e reduzir a estabilidade de API.
[00311] A liberação de água de cristalização em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e fosfato de sódio heptaidratado (mistura A) (em duas etapas diferentes) foi registrada entre 39 °C e 68 °C (início em 47,2 °C, ΔH = -77,6 J/g) e entre 67 °C e 96 °C (início em 73,8 °C, H=-68,9 J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 176 °C a 220 °C (início em 199,5 °C, ΔH = -83,4 J/g) (Figura 23). Com mistura B, água de cristalização foi liberada (em duas etapas diferentes) entre 43 °C a 54 °C (início em 45,9 °C, ΔH = -49,6J/g) e entre 73 °C e 98 °C (início em 77,8 °C, ΔH = -151,7 J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 174 °C a 215 °C (início em 174,5 °C, ΔH = -55,4 J/g) (Figura 24). A Figura 25 mostra uma comparação entre misturas A e B. A interação foi antecipada na mistura moída e mostrou dois eventos, relacionados ao pico de interação e a um residual de API. A água presente no excipiente induziu mudanças físicas da API, até mesmo a baixas temperaturas.
[00312] Água de cristalização foi liberada e decomposição (pico complexo) de uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e citrato de trisódio di-hidratado (mistura A). foi registrada entre 154 °C e 183 °C (início em 167,1 °C, ΔH = -127,6J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 186 °C a 227 °C (início em 197,2 °C, ΔH = -102,6 J/g) (Figura 26). Uma interação físico-química foi observada. A liberação de água de cristalização e decomposição de excipiente (pico complexo) na mistura B foram registradas entre 146 °C e 181 °C (início em 157,9 °C, ΔH = - 179,4J/g), seguido pelo pico de interação na faixa de 180 °C a 216 °C (início em 190,5 °C, ΔH = -88,7 J/g). Uma interação físico-química foi observada (Figura 27). A decomposição de citrato de trisódio foi similar nas misturas A e B (Figura 28).
[00313] Uma liberação de CO2 foi registrada em uma mistura 1:1 HCl de Ciclobenzaprina - Effersoda® (mistura A) entre 99 °C e 187 °C (início em 109,5 °C, ΔH = -308,0 J/g), seguido pela fusão de API na faixa de 193 °C a 218 °C (início em 203,2 °C, ΔH = -46,8 J/g) (Figura 29). A interação física observada foi pequena, mas devido à instabilidade de excipiente; o pico de fusão de API foi antecipado e interação ocorreu. A mistura B resultou em uma liberação de CO2 entre 104 °C e 210 °C (início em 132,9 °C, ΔH = -399,6 J/g) e desaparecimento do pico de API (Figura 30). Uma interação físico-química foi observada. Ao comparar as misturas A e B, a interação de mistura mecânica foi menor, enquanto a mistura moída foi maior. Além disso, a liberação de CO2 por Effersoda® abrangeu o comportamento de API, devido a possíveis interações (Figura 31).
[00314] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e sorbitol (mistura A), a fusão de sorbitol abrangeu o pico de fusão de API. O evento foi registrado entre 81 °C e 108 °C (início em 96,7 °C, ΔH = -88,2 J/g) (Figura 32). Uma interação foi observada, devido à solubilização de API por sorbitol. Com mistura B, a fusão de sorbitol também abrangeu o pico de fusão de API. O evento foi registrado entre 82 °C e 107 °C (início em 95,3 °C, ΔH = -87,3 J/g) (Figura 33). Uma interação foi observada, devido à solubilização de API por sorbitol. A interação foi comparável em ambas as misturas A e B (Figura 34). Para confirmar que sorbitol, durante a mistura, solubilizou a API, uma investigação de XRPD foi realizado (Figura 35). A mistura apresentou diversos picos de sorbitol e muito pouco de HCl de Ciclobenzaprina. A ampliação da linha de base foi indicativo de fases amorfas, devido à fusão de matriz.
[00315] De maneira surpreendente, um pico de interação física complexo (eutético) foi observado na faixa de 137 °C a 170 °C (início em 147,3 °C, ΔH= -164,6 J/g) em uma mistura de 1:1 HCl de Ciclobenzaprina - manitol (mistura A) (Figura 36). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, somente a fusão de um eutético a uma temperatura inferior. Com mistura B, um pico de interação complexo físico (eutético) também foi observado na faixa de 132 °C a 167 °C (início em 141,5 °C, H= -153,4 J/g) (Figura 37). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas a fusão de eutético a uma temperatura inferior. A interação foi comparável em ambas as misturas (Figura 38).
[00316] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e Citrato de trisódio anidro (mistura A), o pico de interação foi observado na faixa de 168 °C a 215 °C (início em 188,8 °C, ΔH= -102,4 J/g) (Figura 39). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão complexa física a uma temperatura inferior. O pico de interação foi observado na faixa de 158 °C a 211 °C (início em 167,7 °C, H= -110,1 J/g) na mistura B (Figura 40). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão complexa física à temperatura inferior. Ao comparar as misturas misturadas e moídas, a interação foi mais evidente na mistura moída (Figura 41).
[00317] Em uma mistura 1:1 de HCl de Ciclobenzaprina e carbonato de Glicina Dissódica (Mistura A), um pico de interação amplo foi observado na faixa de 155 °C a 231 °C (início em 180,7 °C, H= -79,3 J/g) (Figura 42). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão complexa física a uma temperatura inferior. A mistura B produziu um pico de interação na faixa de 155 °C a 231 °C (início em 184,0 °C, H= -77,0 J/g) (Figura 43). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão complexa física a uma temperatura inferior. A interação foi comparável em ambas as misturas (Figura 44)
FT-IR/ATR
[00318] Para definir a natureza das interações observadas por DSC e entender se o tratamento térmico, durante a elevação de temperatura, foi a causa inicial dos diferentes perfis de DSC, investigação de espectroscopia de FT-IR/ATR foi realizada. Nas Figuras 45-47, os espectros FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina e Citrato de trisódio anidro (mistura A) são mostrados em superimposição, em diferentes regiões. Na mistura, a presença de todas as bandas tanto de API e excipiente foi observada. Em particular, na região 3000-2000 cm-1 (Figura 45), a banda de cloroidrato ainda estava bem visível, como um sinal de que nenhuma reação química ácido-base ocorreu. Na Figura 48, a superimposição de misturas A e B mostra que nenhuma modificação substancial foi observada.
[00319] As Figuras 49 a 51 mostram os espectros de FT-IR/ATR de HCl de Ciclobenzaprina e Carbonato de Glicina Dissódico (mistura A) em superimposição, em diferentes regiões. Na mistura, todas as bandas tanto de API e excipiente foram observadas. Em particular, na região 3000-2000 cm-1 (Figura 49), a banda de cloroidrato ainda estava visível, como um sinal de que nenhuma reação química ácido-base ocorreu. A Figura 52 mostra a superimposição de misturas A e B. Nenhuma modificação substancial foi observada. A partir dos espectros de FT- IR/ATR, as transições térmicas registradas originadas do aquecimento das misturas, mas, em temperatura ambiente, os dois componentes estavam estáveis e não interagiram.
[00320] Em suma, diferentes tipos de interação foram observados entre os excipientes e a API. Com todos os excipientes básicos investigados (especialmente os hidratos), interações foram observadas. As interações pareceram ser reações do tipo de ácido/base, possivelmente entre o Na cátion e o HCl da substância de fármaco. A interação foi mais evidente em misturas moídas, porque o contato entre partículas de excipiente e API foi mais profundo e mais próximo. Com sorbitol, uma interação física foi observada, devido à solubilização da API no excipiente fundido, enquanto com manitol, a formação de um eutético foi observada de modo surpreendente. A interação com citrato de trisódio anidro e carbonato de glicina dissódico foi apenas física e ocorreu a altas temperaturas conforme mostrado por FT-IR/ATR espectroscopia. A Tabela 2 mostra um resumo das interações entre a API e excipientes para as misturas misturadas e moídas.TABELA 2: INTERAÇÕES ENTRE HCL DE CICLOBENZAPRINA E EXCIPIENTES
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EXEMPLO 3
[00321] A compatibilidade de manitol com HCl de Ciclobenzaprina foi investigada por calorimetria de varredura diferencial (DSC), e as interações foram avaliadas. Em particular, a formação de um eutético entre o manitol e o HCl de Ciclobenzaprina durante a mistura aprimorou a coesão entre as partículas e forneceu melhor ligação física entre o ingrediente farmacêutico ativo de HCl (API) e o excipiente de manitol. Além disso, o estado físico evita a erosão de uma forma de dosagem para a administração de Ciclobenzaprina.
[00322] A interação entre HCl de Ciclobenzaprina e Pearlitol Flash® (um excipiente que contém manitol) é uma interação física invariante, pois a mesma está em equilíbrio térmico no qual os dois componentes são bem misturados e estabilizados. Fisicamente, isso significa que o eutético fundido, eutético sólido e manitol sólido, todos coexistem ao mesmo tempo e estão em equilíbrio químico. A macroestrutura sólida resultante a partir da reação eutética depende de alguns fatores, incluindo que as duas soluções sólidas nucleiam e crescem juntas durante uma mistura mecânica.
[00323] Como o manitol é um excipiente comum em formulações de fármaco sólidas, o mesmo foi examinado para a compatibilidade com HCl de Ciclobenzaprina foi investigado através do uso de DSC e as interações que ocorrem foram avaliadas. Surpreendentemente, a formação de um eutético durante a mistura mecânica foi descoberta. Para confirmar a formação de um eutético e para caracterizar suas propriedades físicas, várias misturas binárias em diferentes razões de API e um excipiente foram preparadas e analisadas por DSC e por XRPD. A formação eutética aprimorou a coesão entre as partículas de API e excipiente e garantiu melhor ligação física entre os dois.
[00324] A fim de confirmar a formação eutética e caracterizar suas propriedades físicas, várias misturas binárias em diferentes razões de API-excipiente foram preparadas e analisadas por DSC e por difração de pó em raios X (XRPD). As misturas foram obtidas através de moagem de forma suave em almofariz de ágata de HCl de Ciclobenzaprina micronizado e manitol, a fim de obter a distribuição homogênea das partículas. Para cada curva de aquecimento de DSC, a temperatura de início e a entalpia foram avaliadas tanto para a contribuição eutética quanto para o excesso de componente. Os valores registrados foram plotados e um diagrama de fase entre os dois componentes foi obtido com um perfil característico de diagramas de fase de misturas eutéticas.
[00325] As misturas também foram investigadas por XRPD e comparadas com os padrões de componentes puros. Essas análises foram realizadas para confirmar que o composto eutético é apenas uma interação física entre os dois produtos e não uma formação de uma nova entidade com diferentes propriedades químicas. Os padrões de XRPD obtidos nas misturas, comparados com componentes puros, foram plotados a fim de confirmar a linearidade das intensidades de pico (cpf) de manitol e HCl de Ciclobenzaprina, e uma altura de pico proporcional em ângulos 2θ característicos.
[00326] As alíquotas de API de HCl de Ciclobenzaprina e Manitol foram pesadas nas razões descritas abaixo e trituradas em um almofariz de ágata, e as misturas homogêneas subsequentemente analisadas.
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CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL (DSC)
[00327] As curvas de aquecimento de DSC foram obtidas através do uso de um instrumento Mettler TA 821 DSC sob as seguintes condições:
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DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIOS X (XRPD)
[00328] Os testes de difração de pó de raios X (XRPD) foram executados com um instrumento ULTIMA IV (Rigaku), colocando-se a amostra em um retentor de amostra estático. A fenda com foco em raio X tinha uma largura variável, interligada com o valor θ. O tubo de raio X tinha um alvo de Copper, com uma intensidade de corrente de 40 mA e uma voltagem de 50 kV. A radiação gerada pelo método de Cockcroft- Walton é constituída por Kαi (1,540562 A) e K α2 (1,544398 A). As condições analíticas foram como segue:
[00329] Tempo fixo: Largura da Amostragem, 0,02 grau; Taxa de varredura, 1,0 s/etapa
[00330] faixa de 2 θ: 3/50 graus.
[00331] Retentor de amostra: vidro amorfo - equiangular 9200/2G, 0,2 mm de profundidade. A amostra foi comprimida com uma placa de vidro.
[00332] Os componentes puros de HCl de Ciclobenzaprina e manitol, bem como misturas dos dois, foram analisados com DSC (Tabela 1). A Figura 53 retrata a curva de fusão com 100% de HCl de Ciclobenzaprina. A fusão com decomposição foi detectada entre 210 °C e 22i °C (início em 2i5,5 °C, ΔH = -100,6 J/g). A Figura 54 retrata a curva de fusão com 100% de manitol. A fusão foi detectada entre 151 °C e i73 °C (início em i64,4 °C, ΔH = -256,8 J/g). As Figuras 55 a 64 retratam as várias misturas. A Tabela 3 resume os dados.TABELA 3: SUMÁRIO DE DADOS DE DSC
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[00333] Os resultados acima demonstraram que a composição eutética se formou em aproximadamente 75% de HCl de Ciclobenzaprina (API) e 25% de manitol. Sob 75%, dois picos de fusão distintos foram observados a partir da fusão da fração de eutético e do excesso dos componentes individuais. A Figura 65 mostra um diagrama de fase que retrata as temperaturas de fusão de início da fração de eutético e dos componentes em excesso, plotados como função de porcentagem de API. As cinco zonas distintas estão presentes no diagrama:Zona A: Excesso de Manitol (eutético líquido + manitol sólido)
[00334] Zona B: Excesso de HCl de Ciclobenzaprina (eutético líquido + HCl de Ciclobenzaprina sólido)
[00335] Zona C: eutético sólido com manitol
[00336] Zona D: eutético sólido com HCl de Ciclobenzaprina
[00337] Zona E: fase líquida com manitol e HCl de Ciclobenzaprina
[00338] Na Zona A, quando a porcentagem de API aumentou, a temperatura de início do excesso de manitol diminuiu embora a temperatura de fração de eutético tenha permanecido constante em torno de 143 °C. Acima da composição eutética, o excesso de API levou a um aumento na temperatura (Zona B). Além disso, havia uma boa correlação entre as misturas e a temperatura. Alguns pequenos desvios a partir da curva de tendência foram devido a uma mistura de pó homogênea de forma incompleta.
[00339] A Figura 66 mostra a entalpia de fusão eutética como função da porcentagem de API. A entalpia de fusão eutética aumenta até que a composição eutética seja atingida. Na composição eutética, o valor máximo deveria ser atingido, mas devido à decomposição parcial do produto, não foi possível avaliar corretamente o aquecimento por fusão.Em vez disso, a plotagem mostra o valor teórico, obtido com base na entalpia de fusão dos compostos puros. A composição eutética corresponde a 75% de API, 25 de Manitol, em peso. A razão teórica entre os pesos moleculares (311,38 mw/182,17 mw) foi de 1,71, embora a razão da porcentagem em peso [(0,75/311,38 mw)/(0,25/182,17 mw)] forneça uma razão molar para o eutético de 1,76 (isto é, 1,76 mols de HCl de Ciclobenzaprina a 1 mol de Manitol no eutético).
XRPD
[00340] Para confirmar que a composição eutética era apenas uma mistura física e que uma nova entidade ou um aduto não foi formado, as misturas foram analisadas por Difração de pó de raios X, onde nenhum tratamento térmico foi aplicado (HCl de Ciclobenzaprina puro, Figuras 67-68; manitol puro, Figuras 69-70). A Figura 71 retrata o empilhamento de manitol puro, API, e a mistura eutética a 75%, que mostra zonas de difração diferentes onde nenhum pico dos componentes puros foi distinguível e nenhuma interferência foi detectada. A Figura 72 mostra o empilhamento de manitol puro e o API e misturas dos mesmos, onde foi possível apontar três faixas de difração distintas: Manitol 14,1-15,0° 2θ, API 12,5-13,3° 2θ e 17,5-18,2° 2θ.
[00341] Dentro dessas faixas, uma avaliação foi realizada para cada mistura analisada (30, 50, 65, 75 e 90%). Cada altura de pico foi plotada como função de % de API e o coeficiente de linearidade foi obtido (Figuras 73-74). As boas correlações entre a concentração e as alturas de pico foram obtidas. O API e o manitol, quando misturados, não resultaram em nenhuma formação de aduto, apenas uma formação eutética física.
[00342] Em suma, os dados mostram que o comportamento térmico das misturas das misturas apresenta dois picos endotérmicos, em relação ao eutético e à fusão do excesso do componente principal. As entidades térmicas registradas para as misturas coincidiram com a porcentagem da razão de API/Manitol presente na mistura eutética. Na composição eutética, apenas um pico de fusão era visível. A composição eutética foi alcançada em cerca de 75% de API e 25% de Manitol. A composição eutética confirmou a estequiometria molar (razão entre os dois componentes: 1,76). A temperatura de fusão do eutético era de cerca de 143,6 °C e foi registrada para todas as misturas investigadas. Por XRPD, nenhuma interação de aduto ocorreu entre API e manitol, apenas uma formação eutética física.
EXEMPLO 4
[00343] As técnicas analíticas térmicas foram usadas para avaliar a compatibilidade do produto de fármaco HCl de Amitriptilina. A avaliação da compatibilidade foi realizada entre o API e os excipientes em uma razão de 1:1. Com base nos eventos térmicos registrados para cada componente e para as misturas, as análises foram realizadas através da investigação dos picos registrados por DSC nas misturas entre API e os excipientes. As diferenças nos perfis térmicos entre o composto único e as misturas relacionadas foram obtidas após moer os produtos em um almofariz de ágata.
[00344] A DSC foi executada substancialmente conforme descrito nos Exemplos 1 e 2. As seguintes matérias-primas foram usadas:
[00345] HCl de Amitriptilina
[00346] Estearil fumarato de sódio
[00347] Ácido esteárico
[00348] Dibehenato de Glicerol
[00349] Estearato de magnésio
[00350] Pearlitol flash
[00351] Pearlitol 200 SO/Manitol
[00352] Unipure DW /Amido de milho pré-gelatinizado
[00353] Crospovidona - Kollidon CL
[00354] Silício Coloidal/ Aerosil 200
[00355] Fosfato de sódio dibásico
[00356] Bicarbonato de sódio
[00357] Carbonato de sódio
[00358] Fosfato de sódio dodeca-hidratado
[00359] Fosfato de sódio anidro.
[00360] A fusão e a decomposição de 100% de HCl de Amitriptilina foram detectadas entre 192 °C e 202 °C (início a 195,1 °C, ΔH = - 93,9J/g) (Figura 75).
[00361] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Estearil Fumarato de Sódio, as transições endotérmicas de estearil fumarato de sódio foram registradas na faixa de 90 °C a 120 °C (Figura 76). Nenhum pico de transição de API foi detectado, e uma interação física foi observada.
[00362] As transições endotérmicas de ácido esteárico em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e ácido esteárico foram registradas na faixa de 47 °C a 64 °C. O pico de transição de API foi detectado entre 179 °C e 195 °C (início a 181,1 °C, ΔH = -5,15 J/g) (Figura 77). Uma pequena interação física foi observada.
[00363] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e dibeenato de glicerol (ou beenato de glicerol), as transições endotérmicas de dibeenato de glicerol foram registradas na faixa de 63 °C a 74 °C. O pico de transição de API foi detectado entre 186 °C e 199 °C (início a 189,0 °C, ΔH =-31,0 J/g) (Figura 78). Uma pequena interação física foi observada.
[00364] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Estearato de magnésio, as transições endotérmicas de estearato de magnésio foram registradas na faixa de 100 °C a 120 °C. O pico de transição de API foi detectado entre 169 °C e 187 °C (início a 174,0 °C, ΔH = -10,6 J/g) (Figura 79). Uma pequena interação física foi observada.
[00365] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Pearlitol Flash®, um excipiente contendo manitol, um pico de interação de complexo físico (eutético) foi observado na faixa de 130 °C a 170 °C (Figura 80). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão de complexo físico à temperatura mais baixa. O ponto de fusão eutético corresponde a 135,1 °C (o valor de início) (Figura 81).
[00366] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Pearlitol 200 SD/Manitol, um pico de interação de complexo físico (eutético) foi observado na faixa de 130 °C a 170 °C (Figura 82). Nenhuma fusão de transição de API foi detectada, apenas uma fusão de complexo físico à temperatura mais baixa. O ponto de fusão eutético corresponde a 132,8 °C (o valor de início) (Figura 83). A diferença nas temperaturas de fusão de cerca de 2 °C, em comparação com a mistura com apenas Pearlitol flash, é devido à presença de manitol adicional nessa mistura.
[00367] A liberação de água de imbibição em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Unipure DW/Amido de milho (parcialmente pré- gelatinizado) foi registrada entre 30 °C e 110 °C, seguido pela fusão de API entre 178 °C e 199 °C (início a 181,9 °C, ΔH = -28,2 J/g) (Figura 84). Nenhuma interação foi detectada.
[00368] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Crospovidona (Kollidon CL), a liberação de água de imbibição foi registrada entre 30 °C e 100 °C, seguido pela fusão/decomposição de API entre 192 °C e 200 °C (início a 194,4 °C, ΔH = - 41,3 J/g) (Figura 85). Nenhuma interação foi detectada.
[00369] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Silício (coloidal), o pico de fusão de API foi registrado entre 188 °C e 200 °C (início a 19,7 °C, ΔH = -17,2 J/g) (Figura 86). Nenhuma interação foi detectada, apenas uma diminuição do grau de HCl de Amitriptilina cristalina.
[00370] As transições endotérmicas de fosfato de sódio dibásico em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Fosfato de sódio dibásico foram registradas na faixa de 60 °C e 80 °C. Os picos de transição de API foram detectados a 180 °C e 193 °C (Figura 87).
[00371] Em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e bicarbonato de sódio, as transições endotérmicas de bicarbonato de sódio foram registradas na faixa de 150 °C a 180 °C (Figura 88). Nenhum pico de transição de API foi detectado. Uma interação física foi observada.
[00372] Em uma mistura de HCl de Amitriptilina e carbonato de sódio, as transições endotérmicas de carbonato de sódio foram registradas na faixa de 70 °C a 90 °C (Figura 89). O pico de transição de API foi detectado entre 180 °C e 197 °C (início a 182,8 °C, ΔH = -33,8 J/g). Uma pequena interação física foi observada.
[00373] Em uma mistura de HCl de Amitriptilina e fosfato de sódio dodecaidratado, as transições endotérmicas foram registradas na faixa de 40 °C a 112 °C (Figura 90). Nenhum pico de transição de API foi detectado. Uma interação física/química foi observada.
[00374] A transição endotérmica de fosfato de sódio em uma mistura de 1:1 de HCl de Amitriptilina e Fosfato de sódio anidro foi registrada na faixa de 40 °C a 90 °C. O pico de transição de API foi detectado entre 174 °C e 192 °C (início a 179,8 °C, ΔH = -222,8 J/g) (Figura 91). Nenhuma interação física foi observada.
[00375] Em suma, diferentes tipos de interação foram observados entre os excipientes e o APl. Uma interação física foi observada com Estearato de magnésio e Fosfato de sódio dibásico, provavelmente devido à solubilização de API parcial. Uma interação eutética foi observada com Pearlitol flash e Pearlitol 200 SO/Manitol, devido à presença de manitol. A transição térmica do API é completamente desviada pela formação de complexo de excipiente de um eutético. Uma interação física foi observada com Estearil fumarato de sódio, provavelmente devido à solubilização parcial de API ou às reações nas superfícies das partículas entre o HCl e os contraíons de Na. Uma interação física foi observada com Fosfato de Sódio dodecaidratado, também provavelmente devido à solubilização parcial de API. Nenhuma interação foi observada com ácido esteárico, dibeenato de glicerol, Unipure DW/Amido de milho pré-gelatinizado, Silício (coloidal), Crospovidona/Kollidon CL, Carbonato de sódio, Bicarbonato de sódio, ou Fosfato de sódio anidro. A Tabela 4 resume os dados observados. TABELA 4: INTERAÇÕES ENTRE API E EXCIPIENTES
Figure img0007
EXEMPLO 4
[00376] Para testar se a mistura úmida de Ciclobenzaprima e manitol altera o eutético, 10 g da mistura eutética (75% de API e 25% de Manitol) foram colocados em um almofariz com 1 ml de água e misturados até alcançar uma consistência de pasta. Essa pasta foi deixada secar à temperatura ambiente ao ser triturada no almofariz. O pó triturado foi peneirado em uma peneira de 500 μm. A morfologia da amostra foi avaliada através de um instrumento FEI S50 de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) FEI S50 com um feixe eletrônico acelerado por uma tensão de 25 kV, suportada em uma placa de grafite adesiva e revestida com uma camada de ouro. A Área de Superfície Específica (SSA) e a Porosidade de Pó foram avaliadas pelo método de BET (nitrogênio), através da desgasificação das amostras a 40 °C sob nitrogênio por 2 horas em um instrumento Micromeritics Tristar II 3020. As curvas de aquecimento de DSC foram obtidas pelo instrumento TA 821 DSC sob as seguintes condições:
Figure img0008
[00377] Os testes de difração de pó de raios X (XRPD) foram executados com um instrumento ULTIMA IV(Rigaku), colocando a amostra em um retentor de amostra estático. A fenda com foco em raios-X tinha uma largura variável, interligada com o valor de θ. O tubo de raios-X tinha um alvo de cobre, com uma intensidade de corrente de 40 mA e uma tensão de 50 kV, e a radiação gerada através do método de Cockcroft-Walton é constituída por Kai (1,540562 Â) e Ka2 (1,544398 A). As condições analíticas foram as seguintes:
Figure img0009
[00378] Retentor de amostra: vidro amorfo - equiangular 9200/2G, profundidade de 0,2 mm. A amostra foi comprimida com uma placa de
[00379] A SEM mostra que o eutético formado através de granulação úmida tem partículas com superfícies rígidas como visto na Figura 92. Essas partículas podem ser comparadas às partículas observadas pela SEM de HCl de Ciclobenzaprina puro (Figura 93) e manitol puro (Figura 94). As características físicas foram medidas e são resumidas na Tabela 5 (SSA: área de superfície específica; D10: 10% das partículas são menores do que essa medição; D50: 50% das partículas são menores do que essa medição; D90: 90% das partículas são menores do que essa medição). A Figura 95 retrata a distribuição de tamanho de partícula de eutético granulado úmido e a Figura 96 retrata o volume de poro de eutético granulado úmido sobre o diâmetro. Além disso, tanto a DSC quanto a difração de pó de raios-X mostram a incorporação completa de manitol na composição eutética (Figura 97 e Figura 98, respectivamente).TABELA 5: CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DO EUTÉTICO FORMADO ATRAVÉS DA GRANULAÇÃO ÚMIDA
Figure img0010
EXEMPLO 5
[00380] Além da mistura úmida, a secagem por aspersão também pode ser usada para misturar ingredientes para produzir composições farmacêuticas. Cinco misturas (10 g) de manitol e HCl de Ciclobenzaprina, em diferentes razões, foram dissolvidas em 500 ml de água para a secagem por aspersão. A concentração sólida total foi de 2% p/v, embora 15% de p/v também funcionassem em testes anteriores (dados não mostrados). As soluções foram secas por aspersão através do uso de um Büchi Spray Dryer B-290 (Büchi Labortechnik, Flawil, Suíça) sob as condições relatadas na Tabela 6. As micropartículas macias foram obtidas no caso das duas primeiras bateladas criadas, embora as outras bateladas tivessem escalas ligeiramente amarelas e cristais. O rendimento obtido diminuiu com o aumento da porcentagem de HCl de Ciclobenzaprina na solução a ser seca por aspersão.TABELA 6: PARÂMETROS DE PROCESSO DE SECAGEM POR ASPERSÃO
Figure img0011
[00381] A DSC mostra que a secagem por aspersão da mistura de HCl de Ciclobenzaprina-manitol converte inesperadamente o manitol no eutético a partir da forma β para sua forma δ. O manitol é capaz de cristalizar em três estados polimórficos: α, β e δ. Essas três formas podem ser distinguidas através de difração de pó de raios X e com base em diferentes pontos de fusão para cada polimorfo. Consulte, por exemplo, Sharma and Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). Nos Exemplos acima, o manitol usado era manitol polimórfico β. Para testar se o processo de secagem por pulverização por si só foi suficiente para converter o manitol de manitol β em manitol δ, a SEM e a DSC foram executadas em manitol β seco por aspersão. A Figura 99 e a Figura 100 mostram que o manitol seco por aspersão parece diferente do manitol puro, mas a DSC revelou que a secagem por aspersão sozinha não era capaz de converter o manitol β em manitol δ (Figura 101). Isso é consistente com estudos anteriores de manitol seco por aspersão. Consulte, por exemplo, Hulse et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 35(6):712-718 (2009). Sem desejar estar vinculado à teoria, a alteração do estado polimórfico do manitol parece ser devido à combinação de secagem por aspersão e à adição de Ciclobenzaprina. Isso pode ser porque a secagem por aspersão, ao contrário de mistura úmida ou seca, envolve dissolver os componentes e então permitir-lhes co-cristalizarem juntos. As misturas testadas por DSC foram de 25% de Ciclobenzaprina:75% de manitol (em peso) (Figura 102), 50% de Ciclobenzaprina:50% de manitol (em peso) (Figura 103), 75% de Ciclobenzaprina:25% de manitol (em peso) (Figura 104) e 90% de Ciclobenzaprina:10% de manitol (em peso) (Figura 105). Essas medições foram usadas para calcular um ponto de fusão de 134 °C e para gerar um diagrama de fase para a composição eutética (Figura 106). Quando o diagrama de fase obtido após a secagem por aspersão (polimorfo δ) é comparado com o diagrama de fase após a mistura (polimorfo β, Figura 65), as diferenças entre os pontos de fusão podem ser claramente observadas. O ponto de fusão para o polimorfo β é 143 °C, enquanto o ponto de fusão para o polimorfo δ é 134 °C. Esse ponto de fusão mais baixo é benéfico, pois o mesmo auxilia na dissolução, conforme descrito abaixo. A XRPD do manitol puro e do HCl de Ciclobenzaprina (Figura 107) em comparação com a XRPD dos eutéticos formados por secagem por aspersão (Figura 108) também confirma que a secagem por aspersão resulta na formação de manitol δ. Na verdade, o padrão de XRPD mostra que, mesmo em 10% de Manitol, todo o manitol está presente no polimorfo δ.
[00382] As propriedades físicas do eutético de manitol δ também foram medidas, e são descritas na Tabela 7 (SSA: área de superfície específica; D10: 10% das partículas são menores do que essa medição; D50: 50% das partículas são menores do que essa medição; D90: 90% das partículas são menores do que essa medição). A SEM revela que as partículas formadas pela secagem por aspersão são muito mais porosas do que aquelas formadas a partir de granulação úmida (Figura 109 e Figura 110). A Figura 111 retrata a distribuição de tamanho de partícula de eutético seco por aspersão e a Figura 112 retrata o volume de poro seco por aspersão sobre o diâmetro. As Figuras 113 a 116 retratam os dados de difração de pó de raios X. Em particular, a Figura 113 retrata a difração de pó de raios X (2θ a partir de 8 a 18 graus) em uma solução de 25%:75% de manitol:HCl de Ciclobenzaprina (em peso) a partir do experimento de secagem por aspersão e a partir de HCl de ciclobenzaprina. As localizações dos picos esperados a partir do polimorfo de manitol β ("forma beta") e polimorfo δ ("forma delta") são marcadas. A Figura 114 retrata a difração de pó de raios X (2θ a partir de 22 a 30 graus) na solução de 25%:75% de manitol:HCl de Ciclobenzaprina (em peso) a partir do experimento de secagem por aspersão e a partir de HCl de ciclobenzaprina. As localizações de picos esperados a partir do polimorfo de manitol β ("forma beta") e polimorfo δ ("forma delta") são marcadas. A Figura 115 retrata a difração de pó de raios X (2θ a partir de 8 a 19 graus) na solução de 25%:75% de manitol:HCl de Ciclobenzaprina (em peso) a partir do experimento de secagem por aspersão, do HCl de Ciclobenzaprina e do polimorfo de manitol β ("forma beta"). A Figura 116 retrata a difração de pó de raios X (2θ a partir de 22 a 30 graus) na solução de 25%:75% de manitol-HCl de Ciclobenzaprina (em peso) a partir do experimento de secagem por aspersão, do HCl de ciclobenzaprina e do polimorfo de manitol β ("forma beta").TABELA 7: PROPRIEDADES FÍSICAS DE EUTÉTICO DE MANITOL Δ
Figure img0012
[00383] Para testar as propriedades de dissolução do eutético de manitol δ, os testes de dissolução foram realizados com um instrumento Copley DIS 6000 sob as seguintes condições:
[00384] Aparelho: USP Paddle
[00385] RPM: 50
[00386] Meio: Tampão de Pirofosfato de 0,5% pH = 4,5 ± 0,05
[00387] Aditivo: Methocel a 0,3 %
[00388] Volume do recipiente: 300 ml
[00389] Temperatura: 37 ± 0,5 °C
[00390] Tempo de amostragem: 1, 2, 5, 10, 20, 30 e 60 min, então a cada hora até 6 horas.
[00391] As soluções foram diluídas 1 a 50 ml e, em seguida, 1 a 50 ml com o meio e submetidas a análise UV com UV (GBC Cintral 10e) sob as seguintes condições:
[00392] Àmax: 224 nm
[00393] Cuveta: Quartzo de 1 cm
[00394] Em branco: meio
[00395] A Figura 117 mostra a ionização de Ciclobenzaprina em diferentes pHs. Notavelmente, ao pH 4,5, ainda há uma base livre presente. A base livre não entra em solução, para que a dissolução de Ciclobenzaprina não alcance 100%. Os testes de dissolução foram executados na mistura granulada úmida (Figura 118) e na mistura seca por aspersão (Figura 119 e 120) para testar se o eutético de manitol δ tinha diferentes propriedades de dissolução do que o produto de dissolução de manitol β. A Figura 119 retrata comparações entre as misturas granuladas secas (WG), misturadas secas (MIX) e secas por aspersão (SD), bem como o HCl de Ciclobenzaprina sozinho (API) durante 6 horas. Esses experimentos mostram que, especialmente durante a primeira hora (Figura 120), a composição seca por aspersão dissolve mais rápido do que as composições misturadas secas e granuladas úmidas, demonstrando os benefícios do eutético de manitol δ. Essa dissolução aperfeiçoada é benéfica, pois a mesma aumentará a taxa de absorção de Ciclobenzaprina em ambas as formulações orais e sublinguais. O eutético de manitol δ também é estável mesmo após três semanas de testes de estabilidade de aceleração quando armazenado a 50 °C em um forno. Nesses testes, a forma δ permaneceu inalterada e nenhuma transformação na forma β foi observada (dados não mostrados).
[00396] Com base na observação surpreendente de manitol δ no eutético de ciclobenzaprina, a secagem por aspersão também pode ser usada para criar um eutético de manitol δ com Amitriptilina.

Claims (33)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que a composição compreende um eutético de manitol e HCl de Ciclobenzaprina.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um eutético de 75% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de β-manitol em peso.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão molar eutética de HCl de Ciclobenzaprina:manitol do eutético de 75% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de β-manitol em peso é de 1,76 ± 0,1.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o HCl de Ciclobenzaprina é HCl de Ciclobenzaprina micronizada.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um agente basificante.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente basificante é K2HPO4.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente basificante é Na2HPO4.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que o eutético de 75% ± 2% de HCl de Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de β-manitol em peso se funde a 143,6 ± 3°C.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o manitol no eutético é manitol δ.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o eutético se funde a 134 ± 3°C.
12. Método de fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo eutético de manitol e HCL de Ciclobenzaprina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que dito método, compreende misturar HCl de Ciclobenzaprina e β-manitol ou moer HCl de Ciclobenzaprina e β-manitol.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende moer HCl de Ciclobenzaprina e β-manitol.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, o HCl de Ciclobenzaprina e o β manitol são moídos em um granulador de alto cisalhamento.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o método compreende misturar HCl de Ciclobenzaprina e β-manitol.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o HCl de Ciclobenzaprina e o β-manitol são misturados através de compressão.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o HCl de Ciclobenzaprina e o β-manitol são comprimidos através de compactação por rolo.
18. Método de fabricação de uma composição farmacêutica, compreendendo eutético de manitol e HCL de Ciclobenzaprina como definida na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende secar por aspersão HCl de Ciclobenzaprina e β-manitol.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que o HCl de Ciclobenzaprina é HCl de Ciclobenzaprina micronizado.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado pelo fato de que o método ainda compreende adicionar um agente basificante à composição farmacêutica.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente basificante é K2HPO4.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente basificante é Na2HPO4.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente basificante é citrato trissódico anidro.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17 e 19 a 22, caracterizado pelo fato de que o manitol no eutético é β manitol.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o eutético se funde a 143,6 ± 3 °C.
26. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o manitol no eutético é δ manitol.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o eutético se funde a 134 °C ± 3 °C.
28. Composição eutética caracterizada por compreender manitol e HCL Ciclobenzaprina
29. Composição eutética, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que dita composição compreende 75% ± 2% de HCL Ciclobenzaprina e 25% ± 2% de β-manitol por peso.
30. Composição eutética, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a razão molar de HCL Ciclobenzabrina:manitol é 1,76 ± 0,1.
31. Composição eutética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizada pelo fato de que HCL Ciclobenzabrina é HCL Ciclobenzaprina micronizada.
32. Composição eutética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada pelo fato de que dita composição eutética funde a 143,6 ± 3 °C.
33. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou composição eutética como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado por se na manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção do desenvolvimento da síndrome de fibromialgia, também conhecida como fibrosite, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), lesão cerebral traumática (TBI), encefalopatias traumática crônica (CTE), perturbações do sono, distúrbio do sono e tratar espasmos musculares.
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