SA515361124B1 - صيغ إنصهارية من سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد و أميتريبتيلين هيدروكلوريد - Google Patents
صيغ إنصهارية من سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد و أميتريبتيلين هيدروكلوريد Download PDFInfo
- Publication number
- SA515361124B1 SA515361124B1 SA515361124A SA515361124A SA515361124B1 SA 515361124 B1 SA515361124 B1 SA 515361124B1 SA 515361124 A SA515361124 A SA 515361124A SA 515361124 A SA515361124 A SA 515361124A SA 515361124 B1 SA515361124 B1 SA 515361124B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- aaa
- taa
- except
- eee
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 355
- VXEAYBOGHINOKW-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 VXEAYBOGHINOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 229960000500 cyclobenzaprine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title abstract description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 77
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 title description 2
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 336
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 263
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 248
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 247
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 247
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 claims abstract description 234
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 81
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 29
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 21
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical group [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 12
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims 25
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 24
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 11
- 241000283725 Bos Species 0.000 claims 7
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 claims 3
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 claims 3
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 3
- 239000004783 Serene Substances 0.000 claims 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 3
- ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-acetamido-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims 2
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 claims 2
- 101100394230 Caenorhabditis elegans ham-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 2
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 claims 2
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 2
- 101100045395 Mus musculus Tap1 gene Proteins 0.000 claims 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 claims 2
- 101100406843 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prr-3 gene Proteins 0.000 claims 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 2
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 2
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 2
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 2
- 101150106653 Ren1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims 2
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 claims 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims 2
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 claims 2
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims 2
- HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N (E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-prop-2-ynylprop-2-enamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1O)/C=C/C(=O)NCC#C HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 1
- QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 12beta-O-Acetyl-coleon Z Natural products CC1CC11C(=O)C(C(OC(C)=O)C(O)C2C3(CCC(=C)C2=C)C)=C3C(=O)C1OC(C)=O QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triaminopyrimidine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(N)=N1 JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTCAGAIFZCHZFO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-1-(3-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 DTCAGAIFZCHZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBRBNWWNRIMAII-WYMLVPIESA-N 3-[(e)-5-(4-ethylphenoxy)-3-methylpent-3-enyl]-2,2-dimethyloxirane Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1OC\C=C(/C)CCC1C(C)(C)O1 VBRBNWWNRIMAII-WYMLVPIESA-N 0.000 claims 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims 1
- 101710179738 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000014654 Adna Species 0.000 claims 1
- DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 claims 1
- 241001040682 Anaides Species 0.000 claims 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 claims 1
- 101100298995 Arabidopsis thaliana PBC1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000593357 Austroderia fulvida Species 0.000 claims 1
- 101001114868 Bacillus subtilis (strain 168) 30S ribosomal protein S21 Proteins 0.000 claims 1
- 101150097247 CRT1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100055533 Caenorhabditis elegans amt-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100063818 Caenorhabditis elegans lig-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100021570 Caenorhabditis elegans lon-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100024779 Caenorhabditis elegans mua-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100189378 Caenorhabditis elegans pat-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100232929 Caenorhabditis elegans pat-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100298222 Caenorhabditis elegans pot-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100256922 Caenorhabditis elegans sid-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100256965 Caenorhabditis elegans sip-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100203566 Caenorhabditis elegans sod-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100478314 Caenorhabditis elegans sre-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100426971 Caenorhabditis elegans ttr-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005589 Calophyllum inophyllum Species 0.000 claims 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000006696 Catha edulis Nutrition 0.000 claims 1
- 240000007681 Catha edulis Species 0.000 claims 1
- 241000270281 Coluber constrictor Species 0.000 claims 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 1
- MLGRWAZPBZFAGL-UHFFFAOYSA-N Dalbinol O-glucoside Chemical compound O1C2=CC=C3C(=O)C4(O)C=5C=C(OC)C(OC)=CC=5OCC4OC3=C2CC1C(=C)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O MLGRWAZPBZFAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLGRWAZPBZFAGL-BVQUKJCESA-N Dalbinol O-glucoside Natural products O(CC(=C)[C@H]1Oc2c(c3O[C@@H]4[C@](O)(C(=O)c3cc2)c2c(OC4)cc(OC)c(OC)c2)C1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MLGRWAZPBZFAGL-BVQUKJCESA-N 0.000 claims 1
- 101000634404 Datura stramonium Tropinone reductase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100458361 Drosophila melanogaster SmydA-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 claims 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001549209 Echidnophaga gallinacea Species 0.000 claims 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 claims 1
- 241000964486 Egle Species 0.000 claims 1
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 claims 1
- 244000119298 Emblica officinalis Species 0.000 claims 1
- 235000015489 Emblica officinalis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims 1
- 102100035428 Formiminotransferase N-terminal subdomain-containing protein Human genes 0.000 claims 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 claims 1
- 101150092640 HES1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000877728 Homo sapiens Formiminotransferase N-terminal subdomain-containing protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000724418 Homo sapiens Neutral amino acid transporter B(0) Proteins 0.000 claims 1
- 101000616556 Homo sapiens SH3 domain-containing protein 19 Proteins 0.000 claims 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 claims 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 claims 1
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 claims 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 108091036429 KCNQ1OT1 Proteins 0.000 claims 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 claims 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 claims 1
- 101000941450 Lasioglossum laticeps Lasioglossin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims 1
- 101710186608 Lipoyl synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710137584 Lipoyl synthase 1, chloroplastic Proteins 0.000 claims 1
- 101710090391 Lipoyl synthase 1, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100284799 Mus musculus Hesx1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100224228 Mus musculus Lig1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100033673 Mus musculus Ren1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 claims 1
- 101100280646 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) fal-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100285000 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100028267 Neutral amino acid transporter B(0) Human genes 0.000 claims 1
- 208000035823 Non-specific autoimmune cerebellar ataxia without characteristic antibodies Diseases 0.000 claims 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 claims 1
- 101100326677 Onchocerca volvulus crt-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 claims 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 claims 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 claims 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 claims 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 claims 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 claims 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 claims 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 claims 1
- 101100271190 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) ATAT gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100055562 Rattus norvegicus Ar gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100286248 Rattus norvegicus Id1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100533820 Rattus norvegicus Sod3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000022563 Rema Species 0.000 claims 1
- 241000084978 Rena Species 0.000 claims 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 claims 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 claims 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 claims 1
- 101150010457 SAS5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100021782 SH3 domain-containing protein 19 Human genes 0.000 claims 1
- 101000848007 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Thioredoxin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 claims 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 claims 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 claims 1
- 229940122605 Short-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims 1
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000033695 Sige Species 0.000 claims 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 claims 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 101150080038 Sur-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 claims 1
- 241000863032 Trieres Species 0.000 claims 1
- 241001125929 Trisopterus luscus Species 0.000 claims 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 claims 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- JECXXFXYJAQVAH-UHFFFAOYSA-N amg-3 Chemical compound C=1C(O)=C2C3CC(C)=CCC3C(C)(C)OC2=CC=1C1(CCCCCC)SCCS1 JECXXFXYJAQVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims 1
- 238000004002 angle-resolved photoelectron spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 235000012791 bagels Nutrition 0.000 claims 1
- SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N 0.000 claims 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 claims 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims 1
- 208000001901 epithelial recurrent erosion dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 238000011058 failure modes and effects analysis Methods 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- OQZCSNDVOWYALR-UHFFFAOYSA-N flurochloridone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C(Cl)C(CCl)C2)=O)=C1 OQZCSNDVOWYALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150032210 hel-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims 1
- 235000020131 mattha Nutrition 0.000 claims 1
- NIWYLNFSJJLYHU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-(2-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC=C1F NIWYLNFSJJLYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 238000001485 positron annihilation lifetime spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- JETDZFFCRPFPDH-UHFFFAOYSA-N quinacrine mustard dihydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1=C(Cl)C=CC2=C(NC(C)CCCN(CCCl)CCCl)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 JETDZFFCRPFPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 1
- WPPDXAHGCGPUPK-UHFFFAOYSA-N red 2 Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=C(C=2C=3C4=CC=C5C6=CC=C7C8=C(C=9C=CC=CC=9)C9=CC=CC=C9C(C=9C=CC=CC=9)=C8C8=CC=C(C6=C87)C(C=35)=CC=2)C4=C1C1=CC=CC=C1 WPPDXAHGCGPUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102220047090 rs6152 Human genes 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 108091007551 scavenger receptor class L Proteins 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- 101150114085 soc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 claims 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims 1
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 109
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 abstract description 101
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 abstract description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 abstract 6
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 69
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 67
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 51
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 20
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 17
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 15
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 14
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 13
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940058023 trisodium citrate anhydrous Drugs 0.000 description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- -1 benzo [dea] cyclohepten - Chemical compound 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 8
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.NCC(O)=O JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 7
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 6
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 5
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 230000009898 traumatic memory Effects 0.000 description 5
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical group O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229940099283 flexeril Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 2
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010048533 Hypervigilance Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022249 Sleep-Wake Transition disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 2
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- 241000270299 Boa Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101100268548 Caenorhabditis elegans apl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 1
- BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N Galactocarolose Natural products OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]2O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]3O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O)[C@H](O)[C@@H]2O)[C@H](O)[C@@H]1O BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000004169 Hydrogenated Poly-1-Decene Substances 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007301 Night Eating Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008705 Nocturnal Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACXUEYJJKTYSW-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na] JACXUEYJJKTYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000036992 Psychogenic pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010041009 Sleep talking Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBWELGSDLRFHZ-UHFFFAOYSA-H [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OC(CC([O-])=O)(CC([O-])=O)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OC(CC([O-])=O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QBBWELGSDLRFHZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000014486 central sleep apnea syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009226 cognitive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- TXLUMGZQLWUNDD-UHFFFAOYSA-L disodium 2-aminoacetate carbonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O TXLUMGZQLWUNDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N fucitol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 235000021579 juice concentrates Nutrition 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012803 melt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNVFKZODWAQKN-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(O)=O XVNVFKZODWAQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M potassium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical group N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- VWBIJLFTDUZNDF-UHFFFAOYSA-J tetrasodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O.OP([O-])([O-])=O VWBIJLFTDUZNDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JCVGSKJSMKEPAM-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;phosphonato phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JCVGSKJSMKEPAM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية وطرق لتصنيعها، تشتمل على ناتج سهل الانصهار eutectic من سيكلو بنزابرين Cyclobenzaprine هيدروكلوريد Hydrochloride ( HCl) ومانتول mannitol أو أميتريبتيلين Amitriptyline HCl ومانتول mannitol . يتضمن المجال الفني للاختراع، لكن لا يقتصر على، تركيبات سهلة الانصهار من سيكلو بنزابرين HCl ومانتول أو أميتريبتيلين HCl ومانتول وطرق لتصنيع تلك التركيبات. يمكن أن تكون تركيبات سهلة الانصهار مفيدة من حيث أنها تتمتع بمعدلات استقرار و/ أو تفكك عالية عن مثيلاتها غير سهلة الانصهار. يمكن أن تتضمن تركيبات الاختراع على نحو اختياري واحد أو أكثر من عوامل إكساب السمات القاعدية، ويمكن تصنيعها بخلط أو طحن سيكلو بنزابرين HCl ومانتول أو أميتريبتيلين HCl ومانتول . يمكن استخدام تركيبات الاختراع، على سبيل المثال، في علاج ألم العضلات الليفية fibromyalgia، اضطراب نفسي يلي التعرض لصدمة post-traumatic stress disorder (PTSD)، إصابة الدماغ الصدمية traumatic brain injury (TBI)، اضطراب القلق والاكتئاب العام generalized anxiety disorder and depression .
Description
_— \ _ صيغ إنصهارية من سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد و أميتريبتيلين هيدروكلوريد Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride الوصف الكامل خلفية الاختراع تمت الموافقة على سيكلو بنزابرين Cyclobenzaprine « أو gla-Ho)-¥ بنزو [dea] سيكلو هبتين -*- Ir NeN- (pats ميثيل -١-بروبان أمين 3-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-
propanamine © ؛ في البداية بواسطة منظمة الأغذية واعطاء العقاقير الأمريكية في عام VAVY لعلاج حالات تشنج العضل الحادة ذات الأصل الموضعي the treatment of acute muscle 216—:Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10) . spasms of local origin )1988( 228). تمت الموافقة على أميتريبتيلين amitriptyline 7-(١١٠١١٠-داي هيدرو gla-Ho— dihydro بنزو [8؛0] سيكلو هبتين-*- يلدين) SI NN= ميقيل- ١ -بروبان أمين
3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cycloheptene-5-ylidene)-N,N- ٠ في البداية بواسطة منظمة الإغذية واعطاء العقاقير الأمريكية » dimethyl-1-propanamine . depression لعلاج الاكتئاب أوضحت الدراسات التالية فعالية سيكلو بنزابرين في معالجة متلازمة الألم العضلي المفصلي post-traumatic stress disorder اضطراب الإجهاد التالي للرضرح fibromyalgia اضطراب القلق العام (TBI) traumatic brain injury إصابة المخ الرضحية (PTSD) ١٠ علاوة على ذلك؛ تم فحص . generalized anxiety disorder and depression والاكتئاب استخدام سيكلو بنزابرين كعامل لتحسين جودة النوم؛ كعامل تعميق النوم» أو لعلاج اضطرابات مع ذلك؛ وحيث أن العوامل العلاجية الموافق عليها من قبل . sleep disturbances النوم Gite لم يوجد حالياً أي معالجات pain and mood تعالج الألم واضطرابات المزاج FDA مخ
ا عليها من قبل FDA التي تعالج النوم المتقطع sleep 01510115860 و التعب المرتبط بمتلازمة الألم العضلي المفصلي ofa .11010 10/819018 syndrome أن يكون العلاج باستخدام سيكلو بنزابرين نافعاً على وجه التحديد في علاج اضطرابات النوم الناتجة عنء المتفاقمة بواسطة ؛ أو المرتبطة بمتلازمة الألم العضلي المفصليء التعب ممتد المدة؛ التعب المزمن؛ متلازمة التعب 0 المزمن»؛ اضطرا ب النوم» اضطراب الألم نفسي المنشاًء متلازمة الألم المزمن ( نوع (Il إعطاء العقار؛ مرض المناعة الذاتية autoimmune disease ؛ الإجهاد J stress القلق anxiety أو لعلاج المرض الناتج عن أو المتفاقم بواسطة اضطرابات النوم؛ و أعراض المرض المذكور. راجع؛ على سبيل (JB البراءات الأمريكية أرقام AA 107096944970748 المتضمنة هنا كمرجع. ٠ تكون المكونات الفعالة صيدلانياً (APIs) Active Pharmaceutical Ingredients من سيكلو بنزابرين (HCI) cyclobenzaprinel أو أميتريبتيلين HCI amitriptyline ( أو (APIs ثابتة في صيغ الحبة؛ القرص أو الكبسولة للإعطاء الفموي عند المزج مع سواغات محددة. مع ذلك؛ يظهر سيكلو بنزابرين HCI أميتريبتيلين HC امتصاص بطيء عند الاهتضام بواسطة الفم )mouth عبر الفم؛ أو 00). لتسريع الامتصاص»؛ تم تشكيل الأقراص التي تتضمن سيكلو Vo بنزابرين HCH أميتريبتيلين HCI في العديد من المستحضرات المستخدمة تحت اللسان sublingual 15ا78110(-51). مع ذلك؛ يكون لكل من الصيغ الموجودة تحت اللسان والصيغ الفموية أمور تتعلق بثبات APIS والتركيبات الفيزيائية ذاتهاء على وجه الخصوص عند وجود عامل تحويل إلى قاعدة ( مركب كيميائي الذي يزيد الرقم الهيدروجيني للمحاليل بعد ذوبانية لسيكلو بنزابرين JHC أميتريبتيلين (HC بالتالي؛ يمكن أن تكون الطريقة أو التركيبة التي تزيد من Ys ثبات سيكلو بنزابرين JHC أميتريبتيلين HCl ( مع أو بدون وجود عامل تحويل إلى قاعدة) في الصيغة تافعاً الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير تركيبة سيكلوبنزابرين HOI تتصف بتركيبة سيكلو بنزابرين - مانيتول انصهارية تقوم بزيادة الثبات. ل
_ _ أيضًاء يكون للتركيبة الانصهارية المطلوب حمايتها معدلات ذوبان أعلى من سيكلوبنزابرين HOI وحده. يُسهم ذلك بدرجة أعلى في الإتاحة الحيوية حيث تظهر تأثيرات سهولة الانصهار على خواص القرص أن الانضغاط يوفر التلامس الوثيق و الذوبانية التبادلية الكافية لمادة سهلة الانصهار. غالباً يكون للتركيبات سهلة الانصهار ثبات مرتفع و/ أو معدلات ذوبانية مقارنةٌ 0 بنظائرها غير سهلة الانصهار. وحيث أن التركيبة سهلة الانصهار تعزز الذوبانية؛ فيمكن استخدامها لزيادة النفاذية في المشتتات الصلبة solid dispersions ونظم التشتيت. يمكن أيضاً استخدام معدل الذوبانية للكشف عن نسبة المادة الانصهارية حيث يكون للمادة الانصهارية ذوبانية مرتفعة واتاحة حيوية مرتفعة. رغم أنه يمكن تضمين مانيتول 071800110١ وسوربيتول 5015101 في التركيبات الصيدلانية؛ يكون ٠ ذلك نمطياً حيث يوفر مزايا كيفية مثل الطعم الحلو أو تأثير البرودة في الفم؛ ولكن تكون خاملة فيزيائياً .بالتالي» يكون من المدهش اكتشاف تركيبة المانيتول سهلة الانصهار التي تم تشكيلها مع سيكلو بنزابرين HOI ومع أميتريبتيلين HCI تكون بعض نماذج الاختراع عبارة عن: ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على إنصهار مانيتول و سيكلو بنزابرين HOI ١ . التركيبة الصيدلانية للنموذج ٠ءتشتمل على 96-750 969 سيكلو بنزابرين SHC + 96-4 ٠ مانيتول بالوزن. ". التركيبة الصيدلانية للنموذج oF تشتمل على كميات من سيكلو بنزابرين 10 و مانيتول تم اختيارها من: 6796218 سيكلو بنزابرين ا و (Jie 707976245٠ 679615 سيكلو بنزابرين ٠ (Jie 96796+7 © HCI 96+17 967 سيكلو بنزابرين ٠ HCI 970716+7 مانيتول؛ Yo 76+75 767 سيكلو بنزابرين اا و٠ +76 707 مانيتول» 976796286 سيكلو بنزابرين HCI oY %Y vg مانيتول» 907964485 سيكلو بنزابرين sHCI 9067176215 مانيتول» و 96796496 سيكلو بنزابرين SHC و١٠+96796 مانيتول بالوزن. ؛. التركيبة الصيدلانية للنموذج oF تشتمل على 96796275 سيكلو بنزابرين %Y%zYo sHCI مانيتول بالوزن. ل
Qo _ _ Lo التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج ١-5؛ حيث تبلغ النسبة المولارية من سيكلو بنزابرين ا16ا: مانيتول SVE), YT 7. التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج ١-5؛ حيث يكون سيكلو بنزابرين HCL عبارة عن سيكلو بنزابرين HCI مسحوق.
5 7. التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج c=) تشتمل أيضاً على عامل تحويل إلى قاعدة. 8.التركيبة الصيدلانية للنموذج oY حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة sje عن K2HPO4 4.التركيبة الصيدلانية للنموذج oY حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن Na2HPO4 . التركيبة الصيدلانية للنموذج 7؛ حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن تراي صوديوم سيترات trisodium citrate ؛ لا مائية.
.١١ ٠ طريقة لتصنيع تركيبة سهلة الانصهار وفقاً لأي من النماذج ١-١٠؛تشتمل على مزج سيكلو بنزابرين HOI و مانيتول أو طحن سيكلو بنزابرين ا10 و مانيتول. VY الطريقة Tap لنموذج ١٠١ تشتمل على طحن سيكلو بنزابرين HCL ومانيتول. VY الطريقة وفقاً لنموذج ١٠١ حيث؛ يتم طحن سيكلو بنزابرين HO ومانيتول في وسيلة تحبب عالية القص. Ve Yo الطريقة وفقاً لنموذج ١١٠١تشتمل على مزج سيكلو بنزابرين SHC مانيتول. . الطريقة وفقاً لنموذج § )0 حيث يتم مزج سيكلو بنزابرين HOI ومانيتول من خلال الانضغاط. 7 . الطريقة وفقاً لنموذج 10 حيث يتم ضغط سيكلو بنزابرين HOE ومانيتول من خلال الانضغاط باسطوانة. VY طريقة لتصنيع تركيبة سهلة الانصهار وفقاً لأي من النماذج ١-١٠؛ تشتمل على التجفيف ٠ بالرش drying /ا5018 لسيكلو بنزابرين ا10! و مانيتول. لاخلا
h —_ _ . الطريقة وفقاً لأي من النماذج ١17-1؛ حيث يكون سيكلو بنزابرين HOE عبارة عن سيكلو 4. الطريقة وفقاً لأي من النماذج ١١-18؛ حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية على عامل تحويل إلى قاعدة. 70. الطريقة وفقاً لنموذج ١٠9 حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن K2HPO4 Na2HPO4 حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارةة عن ١٠9 الطريقة وفقاً لنموذج LY) حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن تراي صوديوم ٠9 الطريقة وفقاً لنموذج .7" سيترات؛ لا مائية.
HCI تركيبة صيدلانية تشتمل على إنصهار مانيتول و أميتريبتيلين VY YE) التركيبة الصيدلانية للنموذج YT حيث ينصهر الخليط سهل الانصهار عند 177+ درجة Asie LY o التركيبة الصيدلانية للنموذج YY تشتمل على 96-70 0 969 أميتريبتيلين ١ sHCI 96-4 ٠ مانيتول بالوزن. 7. التركيبة الصيدلانية للنموذج © 7؛تشتمل على كميات من أميتريبتيلين sHCI مانيتول تم Vo اختيارها من : ٠ 9679624 أميتريبتيلين SHC 96796270 مانيتول» © 4 9679624 أميتريبتيلين HCI و 96796255 مانيتول» ٠ 9679625 أميتريبتيلين sHCI + 96796415 مانيتول» 00+% %Y أميتريبتيلين JHC 45 9679624 مانيتول» 9679624750 أميتريبتيلين ٠ HCI 9679644 مانيتول؛ 9679625 أميتريبتيلين SHC 96796275 مانيتول» ٠ 96796217 أميتريبتيلين HCI و 9679627٠8 مانيتول» 96275 967 أميتريبتيلين «site 96796475 sHCI 967964860 ٠ أميتريبتيلين 9679647٠8 HCI مانيتول» %Y%+A0 أميتريبتيلين 967964١1١ JHC مانيتول؛ %Y%+4 + أميتريبتيلين HCI 96796210 مانيتول بالوزن. م
YY التركيبة الصيدلانية للنموذج 776ءتشتمل على 96+75 967 أميتريبتيلين sHCI 0 96796+7 مانيتول بالوزن. LYA _التركيبة الصيدلانية للنموذج 776 تشتمل على ٠ 96796225 أميتريبتيلين HCI و 707765٠ مانيتول بالوزن. © 29. التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج 78-77؛ حيث يكون أميتريبتيلينا10! عبارة عن HCI ality find] مسحوق. .©٠ التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج 79-77؛ تشتمل أيضاً على على عامل تحويل إلى قاعدة. LT التركيبة الصيدلانية للنموذج Fr حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن K2HPO4 ٠ TY التركيبة الصيدلانية للنموذج ١ 7؛ حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن .Na2HPO4 LY التركيبة الصيدلانية للنموذج 7٠0 حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن تراي صوديوم سيترات؛ لا مائية. Yo 4©. التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج ٠١-١ و77-77؛ حيث يكون المانيتول mannitol عبارة عن B مانبتول. بارة عن Pp مانيتوا ؟. التركيبة الصيدلانية للنموذج 4 ؛ حيث تشتمل التركيبة على سيكلو بنزابرين SHC ينصهر الخليط سهل الانصهار عند an VEY EY,T مثوية. FY التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج ٠١-١ و77 -7؛ حيث يكون المانيتول عبارة عن Ye # مانيتول. YY التركيبة الصيدلانية للنموذج oF حيث تشتمل التركيبة على سيكلو بنزابرين HCE ينصهر الخليط سهل الانصهار عند © ١٠١ درجة an y+ YEP مثوية. لاخلا
A —_ _ YA طريقة لتصنيع تركيبة سهلة الانصهار وفقاً لأي من النماذج Jamo YY على مزج أميتريبتيلين HOI ومانيتول أو طحن أميتريبتيلين SHC مانيتول. 4. الطريقة وفقاً لنموذج 78 7؛تشتمل على طحن أميتريبتيلين ا10 و مانيتول. LE الطريقة وفقاً z J gail ؟؛ «dua يتم طحن أميتريبتيلين HCI ومانيتول في وسيلة تحبب عالية القص. )6 الطريقة وفقاً لنموذج (FA تشتمل على مزج أميتريبتيلين ا10) و مانيتول. ". الطريقة وفقاً لنموذج oY حيث يتم مزج أميتريبتيلين HOI ومانيتول من خلال الانضغاط. Y . الطريقة وفقاً لنموذج 47 حيث يتم انضغاط أميتريبتيلين HOI ومانيتول من خلال الانضغاط باسطوانة. Ys 54. طريقة لتصنيع تركيبة سهلة الانصهار وفقاً لأي من النماذج 3-77 FU تشتمل على التجفيف بالرش لأميتريبتيلين SHC مانيتول. 5. الطريقة وفقاً لأي من النماذج 4-74 4؛ حيث يكون أميتريبتيلين HOI عبارة عن أميتريبتيلين HCI مطحون. 7 الطريقة وفقاً لأي من النماذج (£0-FA حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية على عامل تحويل Vo إلى قاعدة. V 6 الطريقة وفقاً لنموذج £7 حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة je عن K2HPO4 1A الطريقة وفقاً لنموذج 47 ؛ حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة sje عن Na2HPO4 4. الطريقة وفقاً لنموذج £1( حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة عبارة عن تراي صوديوم سيترات؛ لا مائية. ٠ 0 + . الطريقة وفقاً لأي من النماذج 17-١١ و49-748؛ حيث تشتمل التركيبة سهلة الانصهار على 8 مانيتول. لاخلا
q — — )10 الطريقة وفقاً لنموذج 04( حيث تشتمل التركيبة على سيكلو بنزابرين SHC ينصهر الخليط سهل الانصهار عند +١ ١ , ١ درجة REP Loy الطريقة وفقاً لأي من النماذج 77-١١ و49-748؛ حيث تشتمل التركيبة سهلة الانصهار على © مانيتول. Lov © الطريقة وفقاً لنموذج oY حيث تشتمل التركيبة على سيكلو بنزابرين ا10 و ينصهر الخليط سهل ١ لانصهار عند ؛ ١١ درجة YEP + 7 درجة YEP شرح مختصر للرسومات شكل 050:١ منحنى تسخين سيكلو بنزابرين HC شكل 050:7 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL صوديوم ستياريل فيومارات Sodium ٠:١١ stearyl Fumarate ٠ شكل 050:3 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL صوديوم ستياريل فيومارات؛ نسبة تشكيل. شكل 50:4 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين + HCI فوسفات بوتاسيوم ثنائي القاعدة ٠:١ Potassium Phosphate dibasic شكل 050:5 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ lind HOI بوتاسيوم AW القاعدة؛ نسبة Ye تشكيل. شكل DSC: منحنى تسخين سيكلو بنزابرين HCI + كروسبوفيدون Crospovidone .:١ (Kollidon CL) شكل 050:7 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين HO +سيليكون Silicon ( غرواني) AY شكل 050:8 متحنى تسخين سيكلو بنزابرين ٠:١ Pearlitol Flash® + HCI ٠ شكل 050:1 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين Pearlitol Flash®+ HCI ؛ نسبة تشكيل. شكل 050:٠١ منحنى تسخين سيكلو بنزابرين .V:VOpadry Clear + HCI ل
=« \ _ شكل 050:1١ منحنى تسخين سيكلو بنزابرين .١:١ Opadry Il Clear + HCI شكل 10050:١7 منحنى التسخين بالنسبة إلى خليط التشكيل النهائي. شكل 050:١7 منحنى التسخين بالنسبة إلى القرص عند الزمن صفر لسيكلو بنزابرين ا0 . شكل 1050:٠464 منحنى التسخين بالنسبة إلى القرص لسيكلو بنزابرين HOI عند 5٠ درجة مثوية. 0 شكل 050:٠5 منحنى التسخين بالنسبة إلى قرص سيكلو بنزابرين HCI بعد التخزين عند ov an مثوية. شكل 050:16 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين HC شكل 1050:9١١7 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL فوسفات صوديوم لا مائية Sodium ٠:١ phosphate anhydrous ( خليط ). ٠ شكل 050:18 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL فوسفات صوديوم لا مائية ١:١ ( خليط ب). شكل :١9 مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HCl فوسفات amiga لا مائية ١ (خليط أو ب). شكل 1050:70 Jase تسخين سيكلو بنزابرين+ HC فوسفات صوديوم داي هيدرات Sodium ٠:١ phosphate dihydrate Vo ( خليط أ). شكل 050:7١ منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HO فوسفات صوديوم داي هيدرات Vid ( خليط ب). شكل 77: مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HCL فوسفات صوديوم داي هيدرات ١ (خليط أو ب). ٠ - شكل 050:77 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ ling HO صوديوم هبتا هيدرات Sodium (٠:١ phosphate heptahydrate خليط ). مخ
— \ \ — شكل 050:74 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HO فوسفات صوديوم هبتا هيدرات Vi) ( خليط ب). شكل *؟: مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HO فوسفات صوديوم هبتا هيدرات ١ (خليط أو ب). © شكل 050:76 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL صوديوم سيترات داي هيدرات Sodium ٠:١٠010816 dihydrate خليط أ). شكل 1050:77 _منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HOE صوديوم سيترات gh هيدرات ١ ( خليط ب). شكل “8: مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HOE صوديوم سيترات داي هيدرات ٠:١ ٠ (خليط أو ب). شكل 050:79 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين ٠:١ HCI + Effersoda®Effersoda®® ( خليط أ). شكل 050:70 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين ٠:١ HCI + Effersoda®Effersoda®® ( خليط ب). Vo شكل ١؟: مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين ٠:١ HCI + Effersoda® (خليط أ و ب). شكل 050:37 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCL سوربيتول ٠١:١ Sorbitol ( خليط (I شكل 050:77 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HCE سوربيتول ١:١ ( خليط ب). شكل VE مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HOE سوربيتول ١:١ (خليط أو Y ٠ ب). شكل sve تراص أنماط لسيكلو بنزابرين+ HOE سوربيتول ١:١ ( خليط ب). ل
— \ \ — شكل 1050:776 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HOE مانيتول ١:١ ( خليط 0 . شكل 1050:7397 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HOE مانيتول ١:١ ( خليط ب). شكل 8؟: مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HO مانيتول ١:١ (خليط أ و ب). شكل 050:79 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين+ HOE تراي صوديوم سيترات لا مائية Vi) oo ( خليط (I شكل ٠8 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين + HCI تراي صوديوم سيترات لا مائية ٠:١ Trisodium citrate anhydrous ( خليط ). شكل :4١ مقارنة منحنيات التسخين DSC لسيكلو بنزابرين+ HO تراي صوديوم سيترات لا مائية ١:١ (خليط أ و ب). ٠ شكل 050:47 منحنى تسخين سيكلو بنزابرينأنا + HCL صوديوم جليسين كربونات V: Disodium glycine carbonate ) خليط (I . شكل 050:47 منحنى تسخين سيكلو HCL + Digg phi صوديوم جليسين كربونات Vi) ( خليط ب). شكل ؛؛: مقارنة DSC منحنى تسخين سيكلو بنزابرين + HCI د اي صوديوم جليسين كربونات ٠:١ ١ (خليط أو ب). شكل ©؛: رص أطياف FT-IRJATR لسيكلو بنزابرين HO + تراي صوديوم سيترات لا مائية ١ ( خليط أ). شكل 476: رص أطياف FT-IRJATR لسيكلو بنزابرين HO + تراي صوديوم سيترات لا مائية ١ ( خليط أ). ٠٠ شكل 7؛: رص أطياف FT-IRJATR لسيكلو بنزابرين HO + تراي صوديوم سيترات لا مائية ١ ( خليط أ). ل
١ تراي صوديوم سيترات لا مائية + HOI لسيكلو بنزابرين FT-IR/ATR شكل £4 رص أطياف (خليط أو ب). ١ داي صوديوم جليسين كربونات + HOI لسيكلو بنزابرين FT-IR/ATR شكل £9 رص أطياف خليط أ). ( ١ داي صوديوم جليسين كربونات + HC لسيكلو بنزابرين FT-IR/ATR أطياف aioe شكل © خليط أ). ( ١ داي صوديوم جليسين كربونات + HCI لسيكلو بنزابرين FT-IR/ATR رص أطياف zo) شكل خليط أ). ( ١ داي صوديوم جليسين كربونات + HCI لسيكلو بنزابرين FT-IR/ATR رص أطياف zo شكل (خليط أو ب). ٠:١ ٠
HCI شكل 056:57 منحنى تسخين سيكلو بنزابرين ؛ صورة بيتا. Mannitol شكل 050:54 منحنى تسخين مانيتول
API امن Vo مانيتول عند SHC تسخين خليط سيكلو بنزابرين aie 056:55 شكل APL 967 ٠ و مانيتول عند HCL شكل 080:57 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين ل 44. امم 964٠ شكل 056:57 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين ا16" و مانيتول عند Vo
API و مانيتول عند 9645 من HCL شكل 080:58 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين
APL من 965 ٠ و مانيتول عند HCL شكل 080:54 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين
APL و مانيتول عند 9675 من HCL شكل 080:60 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين
APL و مانيتول عند 9675 من HCL منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين DSC: شكل APL من 968٠ و مانيتول عند HCL شكل 080:17 منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين ٠
TAA
-؟١- شكل DSC ey منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين ااا و مانيتول عند ٠ 969 من APL شكل 14: DSC منحنى تسخين خليط لسيكلو بنزابرين ااا و مانيتول عند 0 969 من APL شكل 715: مخطط طور لخلائط ثنائية بين سيكلو بنزابرين SHOT مانيتول. شكل 117 مخطط المحتوى الحراري للانصهار كدالة على نسبة اط . © شكل iY نمط XRPD لسيكلو بنزابرين HCI شكل TA نمط XRPD لمانيتول» صورة Ji شكل 14: تراص أنماط المركبات النقية وخلائط سهلة الانصهار. شكل Ve تراص أنماط المركبات النقية والخلائط. شكل :7١ خطية add المانيتول 07800110١ في نطاق يبلغ Yee) 7" ؟ ثيتا. ٠ شكل 77: خطية قمم ا في نطاق يبلغ ١,7-١7,8 *؟ ثيتا. شكل 056:77 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI شكل 056:74 منحنى تسخين أميتريبتيلين +١0١ صوديوم ستياريل فيومارات Sodium ٠:١ stearyl Fumarate شكل DSC sve منحنى تسخين أميتريبتيلين HOI + حمض ستياريك .:١ Stearic Vo شكل 056:76 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI + جليسرول داي بيهينات Glycerol .):Ydibehenate شكل 056:77 منحنى تسخين أميتريبتيلين HOI + ستيارات ماغنسيوم Magnesium stearate ):\. شكل 056:78 منحنى تسخين أميتريبتيلين HC + بيرليتول ومضي .:١ Pearlitol flash Yo شكل Vd تقييم سهولة الانصهار DSC منحنى تسخين اط + بيرليتول i) Pearlitol ل
اج \ — شكل 056:86 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI + بيرليتول 7٠١ /50 مانيتول NY شكل tA) تقييم سهولة الانصهار DSC منحنى تسخين اط + بيرليتول 06811110 /مانيتول امأنصص2/ ٠:١ شكل 056:87 منحنى تسخين أميتريبتيلين Unipure DW+ HCI / نشا الذرة معالج بالجيلاتين © جزثئيا ٠:١ starch partially pregelatinized . شكل 056:87 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI + كروسبوفيدون Crospovidone — .:١ 01000 CL شكل 056:84 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI +سيليكون غرواني/أيروسيل Silicon ٠:٠ ٠١ Colloidal/Aerosil ٠ شكل 056:85 منحنى تسخين أميتريبتيلين HC + فوسفات صوديوم AW القاعدة Sodium ٠:١ phosphate dibasic شكل 056:87 منحنى تسخين أميتريبتيلين HC + صوديوم بيكربونات Sodium ٠:١ bicarbonate شكل 050:87 منحنى تسخين أميتريبتيلين ا116+ صوديوم كربونات NY Vo شكل 056:88 منحنى تسخين أميتريبتيلين HCI + فوسفات صوديوم دوديكا هيدرات Sodium ٠:١ phosphate dodecahydrate شكل DSC:A منحنى تسخين أميتريبتيلين HO + فوسفات صوديوم لا مائية .:١ شكل 581/:950 للجسيمات التي تم تشكيلها بواسطة التحبب .granulation شكل 580/:1١ لسيكلو بنزابرين HCI نقي. ve شكل 581/:57_لمانيتول نقي. شكل 17: توزيع حجم جسيم Jew الانصهار محبب بالترطيب wet granulated مخ
شكل 4 : حجم جسيم سهل الانصهار uae بالترطيب بامتداد القطر . شكل 130 DSC منحنى تسخين سيكلو بنزابرين HCY مانيتول سهل الانصهار. شكل 147 نمط XRPD لسيكلو بنزابرين HOI مانيتول سهل الانصهار. شكل 551/:47_لمانيتول مجفف بالرش. ٠ شكل 551:48 لمانيتول مجفف بالرش. شكل 144 DSC منحنى تسخين لمانيتول مجفف بالرش. شكل 0560:٠٠08 منحنى تسخين © 967 سيكلو بنزابرين HCI بالوزن+ 7075 مانيتول بالوزن»؛ مجفف بالرش. شكل 560:٠0 منحنى تسخين ٠ 065 سيكلو بنزابرين HCI بالوزن + +9705 مانيتول بالوزن ٠ مجفف بالرش. شكل 0580:1097 منحنى تسخين 9675 سيكلو بنزابرين HOI بالوزن+ 9675 مانيتول بالوزن؛ مجفف بالرش. شكل DSC: oF منحنى تسخين + 969 سيكلو بنزابرين HOI بالوزن+ 961٠١0 مانيتول بالوزن؛ مجفف بالرش. Vo شكل ؛١٠: مخطط sha سهل الانصهار تم تشكيله بين سيكلو بنزابرين اا اوة مانيتول بعد التجفيف بالرش. شكل v0 )1 نمط XRPD لسيكلو بنزابرين HO ولمانيتول مجفف بالرش. شكل :٠٠ أنماط مغطاه من %Yo سيكلو بنزابرين HCI بالوزن+ %Yo مانيتول بالوزن ¢ مجفف بالرش؛ ٠ 965 سيكلو بنزابرين HOI بالوزن+ + 965 مانيتول بالوزن؛ مجفف بالرش؛ 9675 سيكلو ٠ _بنزابرين 10 بالوزن+ 9675 مانيتول بالوزن» مجفف بالرش؛ 5 + 964 سيكلو HCl lie بالوزن 96٠+ مانيتول بالوزن؛ مجفف بالرش. ال
ل \ — شكل SEM:Y oY _لسيكلو بنزابرين HCG مانيتول Jew الانصهار. شكل SEM:Y vA _لسيكلو بنزابرين ١101/6 مانيتول Jew الانصهار. شكل ؟١٠٠: توزيع حجم جسيم مجفف بالرش سهل الانصهار. شكل ٠١١ : حجم جسيم مجفف بالرش سهل الانصهار بامتداد القطر . © شكل :١١١ أنماط 9675 مانيتول + 9675 سيكلو بنزابرين (HOE مجفف بالرش؛ و سيكلو بنزابرين HCI شكل i) VY أنماط 9675 مانيتول + 9675 سيكلو بنزابرينا10! ؛ مجفف بالرش؛ و سيكلو بتزابرين HCI . شكل :١١“ أنماط 9675 مانيتول + 9675 سيكلو بنزابرين (HCI مجفف بالرش؛ سيكلو بنزابرين
«HCI Yo و لمانيتول مجفف بالرش. شكل ؟١١: أنماط 9675 مانيتول + 9675 سيكلو بنزابرين (HCI مجفف بالرش؛ سيكلو بنزابرين «HC و لمانيتول مجفف بالرش. شكل :١١١ التأين النظري لسيكلو بنزابرين HOI عند أرقام هيدروجينية مختلفة. شكل :١١6 اختبار ذوبانية لسيكلو بنزابرين سهل الانصهار محبب بالترطيب (WG) في )١
١ أسيتات الصوديوم sodium acetate و كلوريد الصوديوم sodium chloride ؛ )١ فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة potassium phosphate monobasic ؛ )١ بيروفوسفات الصوديوم sodium pyrophosphate « و5 ) أسيتات الصوديوم sodium acetate عند رقم هيدروجيني 5 لمدة Te دقيقة. شكل :1٠7 اختبار ذوبانية لسيكلو بنزابرين (API) HCI سيكلو بنزابرين HOI / مانيتول سهل
/ ١100| (6/ا/ا)؛ سيكلو بنزابرين wet granulation الانصهار تم تشكيله بواسطة التحبب الرطضب Yo /1/120(007)؛ وسيكلو بنزابرين mixing الانصهار تم تشكيله من المزج الجاف Jem مانيتول في )50( spray drying الانصهار تم تشكيله من التجفيف بالرش Jew مانيتول HCI
ل
م \ — بيروفوسفات الصوديوم pyrophosphate 500110007 و ميثوسيل methocel عند رقم هيدروجيني 0,£ لمدة 7,0 ساعة. شكل :١١8 انتهاء اختبار ذوبانية للشكل ١١١7 على مدار 6١ دقيقة الأولى. الوصف التفصيلي: 5 .ما لم يتم تحديد خلاف ذلك cls يكون للتعبيرات العملية والتقنية المستخدمة في هذا الطلب المعاني الموضحة Bale بواسطة ذوي المهارة العادية في المجال. ang عام؛ تكون المسميات المستخدمة با لاشتراك مع؛ والتقنيات 3 علم الطبء الخلية و مزرعة النسيج 3 الحيوية الجزيئية 3 العلم الحيوي للخلية والسرطان؛ البيولوجيا العصبية؛ الكيمياء العصبية؛ علم الفيروسات؛ المناعة؛ بيولوجيا الميكروبات؛ ale الوراثة و البروتين وكيمياء الحمض النووي؛ الموصوفة هناء عبارة عن المعروفة Ve جيداً و المستخدمة عادةً في المجال. يتم das عام إجراء الطرق والتقنيات للاختراع bee all لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ la للطرق التقليدية المعروفة جيداً في المجال و كما تم الوصف في العديد من المراجع العامة والأكثر تحديداً والمذكورة والمشروحة من خلال هذه المواصفة. يتم استخدام التعبيرات الكيميائية المستخدمة هنا وفقاً للاستخدام التقليدي في المجال؛ كما تم Terms”, Parker S., Ed., “كيميائي 16 McGraw-Hill Dictionary of التجسيد بواسطة Vo
McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985) يتم تضمين جميع النشرات السابقة؛ وغيرها والبراءات و طلبات البراة المنشورة المشار إلها في هذا الطلب على وجه التحديد كمرجع هنا . في حالة وجود تعارض تسود المواصفة الحالية؛ بما في ذلك التعريفات المحددة. Yo من خلال هذه المواصفة؛ سوف بذ يتضح أن العبارة " تشتمل" أو الصو ر المت لمتغير ه مثل" تشتمل" Jas على" تشتمل على عدد صحيح ( أو مكونات) أو مجموعات من الأعداد الصحيحة ( أو مكونات)؛ ولكن بدون استبعاد أي عدد صحيح آخر ( أو مكونات) أو مجموعات من الأعداد الصحيحة ( أو مكونات). ل
q —_ \ _ تتضمن الصور المفردة” أداة النكرة المفردة"؛ و”أداة المعرفة" الجمع ما لم ينص السياق إلى خلاف ذلك بوضوح. يتم استخدام التعبير" يتضمن" ليعني " يتضمن على غير سبيل الحصر" ويتم استخدامهما بصورة تبادلية. © يشير تعبير ' مريض"؛ " خاضع" أو " فرد" بصورة تبادلية إلى أي من كائن بشري أو غير بشري.
تتضمن هذه التعبيرات كائنات ثديية؛ Jie كائنات بشرية؛ أوليات؛ حويانات المواشي ( بما في ذلك «EN الخنازير؛ الخ)؛ الحويانات الأليفة (مثل؛ الكلبيات؛ السنوريات؛ الخ) و القوارض (مثل؛ hdl والجرذان). يشير التعبير " معالجة" Alla أو مريض إلى أخد خطوات للحصول على النتائج النافعة أو
٠ المطلوبة؛ بما في ذلك النتائج الإكلينيكية. تتضمن النتائج الإكلينيكية النافعة والمطلوبة؛ على غير سبيل الحصر؛ تخفيف أو تحسين واحدة أو أكثر من الأعراض المرتبطة بمرض أو حالة كما هو موصوف هنا. (Sa إجراء "إعطاء” مادة؛ مركب أو عامل إلى خاضع باستخدام واحدة من مجموعة من الطرق المعروفة للماهرين في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء مركب او عامل تحت اللسان
administered sublingually ١٠ أو داخل الأنف intranasally « بواسطة الاستتشاق داخل الرئة inhalation into the lung او المستقيم Rectally . يمكن أيضاً إجراء الإعطاء؛ على سبيل المثال» (Bye مجموعة من المرات؛ و/ أو على مدار واحدة أو اكثر من الفترات الممتدة. في بعض cdl gall يتضمن الإعطا م كلا الإعطاء المباشر » يما في ذلك الإعطا s الذاتي؛ و الإعطا ء غير المباشر ؛ يما في ذلك فعل وصف العقار . على سبيل المثال»؛ كما هو مستخدم هنا ¢ يكون الطبيب
Yo الذي يعطي تعليمات للمريض بإعطاء العقار ذاتياً؛ أو تناول العقار عن طريق الغير و/ أو يكون هو الذي يمد المريض بوصف العقار هو الذي يعطي العقار للمريض . في صيغة منتج العقار الصلب؛ تكون معرفة التفاعلات المحتملة بين مادة العقار والسواغات نقطة dala لتوقع الثبات الكيميائي والفيزيائي chemical and physical stability .
ل
م We يمكن أن تعمل السواغات excipients على تعديل النشاط البيولوجي والثبات الكيميائي ل AP حيث يتم تغيير التوزيع والبنيات الكيميائية. في بعض الحالات؛ يمكن أن يعمل السواغ على تحسين سمة الثبات الكيميائي بمرور الزمن وتجنب السلوك الفيزيائي غير المرغوب فيه لصورة de all النهائية. يكون النظام سهل الانصهار عبارة عن خليط من المركبات أو العناصر الكيميائية والتي يكون تركيبة كيميائية مفردة التي تنصهر عند درجة حرارة منخفضة مقارنة بأي تركيبة Al مصنوعة من نفس المكونات. تشتمل تركيبة على مادة سهلة الانصهار معروفة كتركيبة سهلة الانصهار وتكون درجة حرارة الانصهار له معروفة بأنها درجة حرارة سهلة الانصهار. لتحديد التركيبة سهلة الانصهار؛ يجب بناء مخطط طور مزدوج بواسطة تحليل نسب المركب المختلفة. ٠ تظهر تأثيرات سهولة الانصهار على خواص القرص أن الانضغاط يوفر التلامس الوثيق و الذوبانية التبادلية الكافية لمادة سهلة الانصهار. We يكون للتركيبات سهلة الانصهار ثبات مرتفع و/ أو معدلات ذوبانية مقارنة بنظائرها غير سهلة الانصهار. وحيث أن التركيبة سهلة الانصهار تعزز الذوبانية؛ فيمكن استخدامها لزيادة النفاذية في المشتتات الصلبة solid dispersions ونظم التشتيت. مع ذلك؛ في تطوير صور جرعة في صورة أقراص محددة؛ يمكن أن يؤدي تكوين تركيبة wet التحبب الرطب Jie أثناء عملية التصنيع ( led سهلة الانصهار غير مرغوب Vo
Jie إلى تغيرات غير مرغوب فيها في الخواص الفيزيائية والكيميائية للقرص؛ «(granulation حرارة الانصهار المنخفضة؛ الالتصاق؛ الصلابة غير المتوقعة؛ عدم الثبات أو الصعوبات day في التقييم المعدل للثبات. في منتجات ale عبارة عن سواغات مستخدمة Sorbitol و سوربيتول Mannitol يكون مانيتول sugar alcohols العقار الصلبة. يكون مانيتول وسوربيتول عبارة عن أيزومرات كحولات سكرية ٠ عبارة عن Sugar alcohols -ذرات كربون . تكون الكحولات السكرية ١ يها 65 حيث يتم اختزال المجموعة hydrogenated carbohydrates كربوهيدرات مهدرجة primary or secondary الهيدروكربونية لها إلى مجموعة هيدروكسيل أولية وثانوية تتضمن الكحولات السكرية الأخرى التي تتكون من 7-ذرات كربون إينوسيتول hydroxyl Jditol ؛ و إيديتول Fucitol فوسيتول ¢ Galactitol ؛ جالاكتيتول Inositol Yo TAA
_— \ \ _ رغم أنه يمكن تضمين مانيتول وسوربيتول في التركيبات الصيدلانية؛ يكون ذلك نمطياً حيث يوفر مزايا كيفية Jie الطعم الحلو أو تأثير البرودة في الفم؛ ولكن تكون خاملة فيزيائياً .بالتالي؛ يكون من المدهش اكتشاف أن تركيبة المانيتول سهلة الانصهار التي تم تشكيلها ومع سيكلو بنزابرين HC ومع أميتريبتيلين (HCI على النقيض؛ يتم تشكيل سوربيتول مذاب سيكلو بنزابرين HO ولا © يتم تشكيل مواد سهلة lea) والتركيز على عدم توقع تكوين تركيبة سهلة الانصهار و التأثير
الواقي sald سهلة الانصهار تم تشكيلها باستخدام مانيتول. دون الرغبة في التقييد بنظرية؛ من المحتمل أن طبقتين بلورتين مشتركة النفاذية لمانيتول و سيكلو بنزابرين HO توفر حماية سيكلو بنزابرين HCI من التميؤ والتفاعلات الكيميائية. مركبات :
٠ تتضمن المركبات النافعتفي نماذج الاختراخ الحالي سيكلو بنزابرين HO وأميتريبتيلين HCI . في بعض النماذج؛ يتم سحق المركبات. في نماذج cali لا يتم سحق المركبات. في ax النماذج؛ يمكن أن توجد المركبات في واحدة أو أكثر من الصور المتماثلة البلورية. كما هو مستخدم هناء يشير تعبير " سيكلو HCG ba " إلى ملح سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد مقبول صيدلانياً لسيكلو بنزابرين.
WS Vo هو مستخدم (lia يشير تعبير " أميتريبتيلين HOI إلى ملح أميتريبتيلين هيدروكلوريد مناسيب مقبول صيدلانياً لأميتريبتيلين Amitriptyline تركيبات سهلة الانصهار : في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على خلائط سهلة الانصهار لمانيتول و مكون صيدلاني نشط. في نماذج محددة؛ يكون المكون الصيدلاني الفعال عبارة عن سيكلو
HCI أميتريبتيلين JHC بنزابرين ٠ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على خلائط سهلة الانصهار لمانيتول or dll) في بعض في نماذج محددة ( على سبيل المثال؛ عندما تشتمل التركيبة على م HCH وسيكلو بنزابرين . YEP درجة +١ ١ , حرارة انصهار an مانيتول سهل الانصهار) يكون للتركيبة أ لانصهارية
لاخلا
و في نماذج محددة؛ درجة Hla انصهار انصهارية تقترب من ١8,76 درجة مئوية؛ ١,1 درجة مثوية؛ ١7,6 درجة مئوية؛ ١,1 درجة ١9,1 ce درجة ٠60,76 (sie درجة Augie ١ 1 درجة مئوية؛ ١7,1 درجة مئوية؛ ١,1 درجة مئوية؛ ١5,1 درجة مئوية؛ ١5,1 درجة مئوية؛ ١31,76 درجة مثئوية؛ ١97,6 درجة ١7,7 (Ae درجة ١49,76 (Ase درجةٌ © مثوية؛ ١5١,76 درجة ١51,7 indie درجة مئوية؛ ١57,76 درجة مئوية؛ أو ١57,76 درجة Aggie في نماذج محددة ( على سبيل المثال؛ عندما تشتمل التركيبة على 5 مانيتول سهل الانصهار)؛ انصهارية يكون له درجة حرارة انصهار 4 ١١+؟ درجة مئوية. في نماذج محددة ( على سبيل المثال؛ Lie تشتمل التركيبة على 5 مانيتول سهل (lea) درجة حرارة انصهار انصهارية تقترب من ١74 درجة ١١ (Augie درجة مئوية؛ ١77 درجة مئوية؛ ١١١7 درجة منوية YYA ١١١ (sie درجة ITY (Asie درجة ١١١ درجة مئوية؛ ٠١٠١ (ie درجة ١9 درجة مئوية؛ ٠ ١١8 sie درجة ITY (Asie درجة ITT (Asie درجة ١١ (Augie درجة ١١4 درجة مئوية؛
VEY درجة مثوية؛ VEY درجة مثوية؛ ١١ (Asie درجة ٠٠0 درجة مثوية؛ ١9 درجة مئوية؛ درجة مئوية. في نماذج محددة؛ تكون درجة الانصهار الانصهارية عبارة VEE درجة مئوية؛ أو عن درجة الحرارة التي يبدأ عندها الانصهار. في نماذج بديلة؛ تكون درجة الانصهار الانصهارية VO عبار عن درجة الحرارة التي يتم عندها ملاحظة أقصى درجة انصهار. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على أكثر من 965 سيكلو بنزابرين SHOE أقل من 9645 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على )-%0% سيكلو بنزابرين HCI و964096-44 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 961096-8 سيكلو بنزابرين SHC 96-45 964 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 967096-٠١ سيكلو بنزابرين SHC 96-40 HOI سيكلو بنزابرين 964096-٠١ تشتمل التركيبة على anne مانيتول بالوزن. في نماذج 9680 Yo %— + 3 HC مانيتول بالوزن؛ على سبيل المثال» 96-75 964 سيكلو بنزابرين 961 + %—9 + مانيتول بالوزن. تشتمل 967 96-7٠ HCI سيكلو بنزابرين 968096-76 OF مانيتول ٠ 96796+75 مانيتول؛ 9679644٠ التركيبات النموذجية على 96796247350 سيكلو بنزابرين ا10" و 96796+7 + HC سيكلو بنزابرين %Y %2Y + مانيتول» 967962785 GHC سيكلو بنزابرين Yo مانيتول؛ 96796+75 سيكلو بنزابرين 101 و © 96+7 907 مانيتول؛ 76796486 سيكلو بنزابرين ٠ HCI 9079627 مانيتول» 96796185 سيكلو بتزابرين HCI و 90679641١ مانيتول؛ اخ
الال و96796296 سيكلو بنزابرين 967962٠١ SHC مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 961962705 سيكلو بنزابرين ا10! و961096+75 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 9679629708 سيكلو بنزابرين %Y % Yo HCI مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 9675 سيكلو بنزابرين HCI و9675 مانيتول بالوزن. في نماذج © محددة؛ تشتمل التركيبة على سيكلو بنزابرين SHO مانيتول في سيكلو بنزابرين ااا: مانيتول بنسبة مولارية من 0١1,7+١؛ إلى Ae VEYA نماذج محددة؛ تبلغ النسبة المولارية حوالي 1 إلى 7.0. في نماذج محددة؛ تبلغ النسبة المولارية COYELYY GOVE, EY, Ye COVEY COVEY YA CY EY YY CY EY YT en VEY, YO cn VEY VE cn, VEY YY أو 1٠,86 . في نماذج محددة؛ تبلغ النسبة المولارية Te ,)4,04( 11ت (LOE), Ve 0٠ #لاراحقرت Av )1,04( قرافت :رطفت 4ر الحجدر» أو 7,6 . في Zila محددة تبلغ النسبة المولارية ٠,121,971 . في نماذج محددة تبلغ النسبة المولارية .٠,9+1,71 في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على خلائط سهلة الانصهار لمانيتول و HCL clin sud في نماذج Bane يكون للتركيبة درجة حرارة انصهار +١77 درجة مئوية. في نماذج محددة؛ تقترب درجة حرارة الانصهار للتركيبة من VY0 درجة مثوية؛ Aa ١١7 مثوية؛ ١7 Yo درجة YYA (Augie درجة Aan ١١9 (Ae مثوية؛ IV درجة مثوية؛ ١١١ درجة Augie ٠7 درجة ITY (Asie درجة IVE (Asie درجة ١٠ (le درجة ITT (ule درجة Augie ١١7 درجة ١ (Augie درجة مثوية؛ ١9 درجة مثوية؛ ٠١0 درجة مثوية؛ ١١ درجة مئوية ٠١7 درجة مئوية؛ أو VEY درجة مئوية. في نماذج محددة؛ تكون درجة الانصهار الانصهارية هي درجة الحرارة التي يبدأ aie الانصهار. في نماذج Aly تكون درجة الانصهار الانصهارية Yo هي درجة الحرارة التي يتم عندها ملاحظة أقصى درجة انصهار. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على أكثر من 965 أميتريبتيلين SHC أقل من 91645 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 96596-١ أميتريبتيلين ا10! و9 964096-94 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 96-5 961 أميتريبتيلين HCI 096-45 964 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على ١٠-96؛ 967 أميتريبتيلين SHC! + 9608096-49 مانيتول Yo بالوزن. في نماذج sama تشتمل التركيبة على 096-٠١ 964 أميتزيبتيلين SHC 961096-46 TAA ye مانيتول أو 961096-46 HCI أميتريبتيلين 964 96-75 (Ja) مانيتول بالوزن؛ على سبيل مانيتول بالوزن. تشتمل التركيبات النموذجية على 967 96-7٠ SHC أميتريبتيلين 968096-7٠
HCI مانيتول» 96796275 أميتريبتيلين 967962 4 ٠و HCI أميتريبتيلين 16796 967 96+75 مانيتول 9679647٠6 sHCI و5 9679617 مانيتول» 96796276 أميتريبتيلين مانيتول؛ 9679647 ٠ HCI مانيتول» 96796480 أميتريبتيلين 96796475 HCI أميتريبتيلين ©
HCI أميتريبتيلين ا16! و 96796219 مانيتول» و 96796296 أميتريبتيلين 96796285 أميتريبتيلين 961 ١ 96+70 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 967962٠١و 96796+1 58 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على % + %Yo HCI 96175 مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على 96796475 SHC أميتريبتيلين مانيتول بالوزن. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على أميتريبتيلين % Yo SHC أميتريبتيلين ٠
COVEY AG إلى EY, Ye مانيتول بنسبة مولارية تبلغ (HO مانيتول في أميتريبتيلين SHC في نماذج محددة؛ تبلغ النسبة المولارية من ١لأرفحلببف الأراكالرت الأراحطلات الارلطلاف لار لحار أو CONEY, VA GL VEY, YY VEY VT Gn, VEY YO cn VEY VE cn VEY YT في نماذج محددة تبلغ النسبة المولارية . VEYA تتمثل ميزة أخرى للتركيبات سهلة الانصهار للاختراع في الثبات المتزايد لقرص يتضمن سيكلو Vo في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على سيكلو بنزابرين HCL بنزابرين في صورة Wie مانيتول؛ حيث يكون للتركيبة ثبات SHC مانيتول أو أميتريبتيلين HC القرص مقارنة بنفس القرص بدون مانيتول؛ مثل؛ لقرص يشتمل على سوربيتول ولكن ليس ؛ و مانيتول KZHPOAHCI مانيتول. في واقع الأمر؛ يكون قرص يتضمن سيكلو بنزابرين ؛ درجة مثوية و9675 رطوبة نسبية. على النقيض؛ يتفتت قرص ٠ مناسبة لمدة ثلاثة أشهر عند Yo وسوربيتول تم تخزينه عند نفس الظروف قبل الوصول « KZHPOAHC يتضمن سيكلو بنزابرين إلى أسبوع. مانيتول أو SHC يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على سيكلو بنزابرين oz dail) في بعض و مانيتول؛ حيث يكون للتركيبة معدل ذوبانية متزايد للقرص المناسب مقارنة HCI أميتريبتيلين بمفرده أو في صيغة تتضمن واحدة أو أكثر من HOI أو أميتريبتيلين HOI بنزابرين fr 1 مي
اج \ — السواغات التي لا تكون عبارة عن عوامل تحويل إلى قاعدة. على سبيل المثال» يمكن أن تظهر التركيبة عند © دقيقة أكثر من ه9065 أكثر من Yoo أكثر من 9765 أكثر من 06 أكثر من ه907 أكثر من 70٠ أو أكثر من %Yo ذوبانية عند المزج مع Yoo ملي لتر من Ov ملي مولار من السيترات رقم هيدروجيني ¢ عند 3,١6 + فى درجة YEP . على سبيل JE 3 © يمكن أن تظهر التركيبة عند ٠١ دقيقة أكثر من 066 أكثر من Qovo أكثر من Poo أكثر من Po أكثر من ه9065 أكثر من P00 ذوبانية عند المزج مع Yoo ملي لتر من Ov ملي مولار من السيترات رقم هيدروجيني ؛ عند 13,١6 + فى an مثوية. على سبيل المثال؛ تظهر التركيبة عند Yeo دقيقة أكثر من 066 أكثر من Joyo أكثر من Poo أكثر من AN SS] من 9655 أكثر من ٠ 960 ذوبانية عند المزج مع ٠٠١ ملي لتر من 5٠0 ملي مولار من Yo السيترات رقم هيدروجيني § عند 793,6 + فى درجة REP يكون المانيتول قادر على التبلر في ثلاث حالات متعددة الشكل:0 Be ؛ و5. يمكن تمييز الصور الثلاث المذكورة بواسطة حيود الأشعة السينية في المسحوق؛ ويكون لكل صورة متعددة نقطة انصهار مختلفة. انظرء؛ على سبيل المثال : Sharma and Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004) . بشكل غير V0 متوقع أيضاً أن ملاحظة الانصهارية الأولى مع سيكلو بنزابرين HO ومانيتول ( ] صورة متعددة (Polymorph تكون عبارة عن ملاحظة الانصهارية الثانية مع الصور متعددة الشكل المختلفة لمانيتول ( 5 صورة متعددة). يكون أيضاً للانصهارية التي تشتمل على 6 مانيتول و سيكلو بنزابرين THC أميتريبتيلين HOI ( المشار إليها هنا أيضاً بتعبير "5 مانيتول سهل الانصهار") العديد من المزايا مقارنةً بالانصهارية التي تشتمل على ]م مانيتول و سيكلو بنزابرين HCL | ٠ أميتريبتيلين HCI ( المشار إليها هنا أيضاً بتعبير "ل مانيتول سهل الانصهار"). بصورة أساسية من بين ما ذكر تكون نقطة الانصهار المنخفضة التي تقل عن م مانيتول سهل الانصهار و تعزيز الذوبانية مقارنةً ب 8] مانيتول الانصهاري mannitol eutectic . في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية انصهارية تشتمل على سيكلو بنزابرين HCI ومانيتول أو أميتريبتيلين SHC مانيتول؛ حيث يكون المانيتول ا01800140 في الصور متعددة Yo البلورات له. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية انصهارية تشتمل على سيكلو TAA
-؟١'- بنزابرين SHC مانيتول أو أميتريبتيلين ١0١ و مانيتول؛ حيث يكون المانيتول في الحالة متعددة الصور 6 له. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على المانيتول في الصورة متعددة الشكل Bad ويكون Hae عن تركيبة تحت اللسان. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على المانيتول في الحالة متعددة الصورة | ويكون فر تركيبة فموية. في نماذج محددة؛ تشتمل 0 التركيبة الصيدلانية على المانيتول في الحالة متعددة الصورة له 6 ويكون عبارة عن تركيبة تحت
اللسان. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على المانيتول في الصورة متعددة الشكل له ويكون في تركيبة فموية. في نماذج محددة حيث تكون التركيبة في صورة فموية؛ تكون التركيبة مكافئة حيوياً ل 5 مجم من أقراص سيكلو بنزابرين HCI فموية ( Flexeril «(Jie © مجم). في نماذج محددة حيث تكون التركيبة في صورة فموية؛ تكون التركيبة مكافئة حيوياً ل ٠١ مجم من
٠ أقراص فموية من سيكلو بنزابرين HCI ( مثل؛ فليكسريل Flexeril ١٠مجم). تتكون أقراص فليكسريل من هيدروكسي بروبيل سيلولوز hydroxypropyl cellulose « هيدروكسي بروبيل Jie سيلولوز hydroxypropyl methylcellulose ؛ أكسيد الحديد «iron oxide لاكتوز 686 ؛ ستيارات ماغنسيوم magnesium stearate ؛ نشاء و ثاني أكسيد التيتانيوم titanium dioxide يبلغ إعطاء الجرعات ٠١ مجم ثلاث مرات في اليوم في متطوعين يتمتعون
V0 بصحة طبيعية.0ل8/ عند الحالة الثابتة ( بعد 4 أيام من إعطاء الجرعة) ١77 نانو جرام في الساعة / ملي لتر( نطاق؛ 9-86١؟ نانو جرام في الساعة/ملي لتر) وتبلغ Cmax 5,9 ؟ نانو جرام/ ملي لتر( نطاق؛ ETSY, A نانو جرام/ملي لتر). يمكن الإطلاع على الخواص الحركية a) sal الإضافية لسيكلو بنزابرين Cyclobenzaprine تم إعطاؤه عبر الفم ؛ على سبيل (JB في Winchell etal., J Clin Pharmacol. 42)1(:61-9 (2002) and Huckeret
.al., J Clin Pharmacol. 17(11-12):719-27 (1977) ٠٠ في HCL Guba في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تشتمل تركيبة على إنصهار مانيتول و سيكلو سوف HOLL بعض النماذج؛ يوفر الاختراع تشتمل تركيبة على إنصهار مانيتول و أميتزيبتيلين يفهم العاملين في المجال أن تلك التركيبات يمكن أن تكون مناسبة للإعطاء بعدة طرق؛ مثل تلك يمكن أن تكون التركيبة مناسبة للإعطاء فموياً ( إعطاء حيث JB الموصوفة هنا. على سبيل
ل
ل
يتم امتصاص سيكلو بنزابرين أو أميتريبتيلين في الأمعاء of أو للامتصاص عبر المخاط ( مثل؛
تحت اللسان ؛ في الشدق؛ أو الامتصاص عبر الأنف؛ أو بواسطة الاستتنشاق ).
طرق تصنيع تركيبات انصهارية
سوف يدرك الماهر في المجال أن التركيبة الانصهارية للاختراع يمكن تحضيرها وفقاً لأي عدد من
© الطرق المعروفة. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع طرق لإنتاج التركيبة الانصهارية للاختراع التي
تشتمل على طحن API (سيكلو بنزابرين THC أميتريبتيلين (HOI مع مانيتولء مزج API
(سيكلو بنزابرين HOI أميتريبتيلين (HCI مع مانيتول؛ أو توليفة منها. على سبيل المثال؛ يمكن
طحن API ومانيتول في مدق ببوابة أو المزج في وسيلة تحبب عالية القص. يعمل المزج عالي
القص على دمج المساحيق الجافة باستخدام دفاعة عالية السرعة و شفرات تقطيع لمزج المكونات ٠ بصورة منتظمة. يكون بعض التقليل في حجم الجسيم محتملاً بسبب 358 القص و السرعة المرتفعة
لشفرات المزج. يمكن أيضاً طحن API ومانيتول و المزج في Turbula® Shaker-Mixer. في
نماذج محددة؛ يمكن مزج API ومانيتول mixed من خلال الانضغاط؛ على سبيل «Jal من
خلال الانضغاط باسطوانة. يدفع انضغاط الاسطوانة المساحيق الناعمة بين اثنين من الاسطوانات
الدوّارة المتقابلة و كبس المواد الخام في صورة رقاقة صلبة ومضغوطة ( يتم الإشارة إليها بتعبير Vo قشور). يتم تقليل القشور من حيث الحجم حتى تصل إلى حجم الحبيبية المطلوب. في نماذج
محددة؛ يمكن انصهار المانيتول والمزج مع سيكلو بنزابرين THO أميتريبتيلين HOI لتشكيل
التركيبة الانصهارية. في نماذج محددة؛ يكون AP عبارة عن APL مسحوق ( مثل؛ سيكلو
بنزابرين HOI مسحوق أو أميتريبتيلين10! مسحوق).
في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع طرق لإنتاج التركيبة الانصهارية الاختراع تشتمل على التجفيف Yo بالرش محلول من ا20(سيكلو بنزابرين ا16' أو أميتريبتيلين (HCI باستخدام مانيتول. سوف
يدرك Jalal) في المجال أن التجفيف بالرش يكون روتيني؛ ويمكن تحديد متغيرات التجفيف بالرش
دون التجريب غير الملائم. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء التجفيف بالرش في أي من الظروف
التالية:
لاخلا
A —_ \ _ T مدخل ( درجة مئوية): ٠١١ T مخرج ( درجة مثرية): الإحكلا معدل التغذية ( مل/دقيقة): ؛ معدل تدفق ( لتر/ ساعة): 00 o الشفط ١٠١ :)76٠٠0( ضغط الدلتا ( ملي بار): ٠١-١ يمكن تدريج هذه الظروف لتوفير مخرج تصنيع مرتفع. طرق الكشف عن تركيبات انصهارية تكون طرق الكشف عن تركيبات انصهارية معروفة جيداً. سوف يدرك العامل في المجال أنه يمكن ٠ الكشف عن تركيبات انصهارية بواسطة أي من هذه الطرق. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام قياس الحرارة بالفحص التفاضلي السريع (“DSC”) differential scanning calorimetry للكشف عن نقطة الانصهار الانصهارية dail gs تقييم مقد ار الحرارة المسجلة من الانصهار الانصهاري و ومقارنته بحرارة الانصهار للتركيبة الانصهارية. أثناء الفحص (DSCs asd) تسهل درجة الحرارة المتزايدة في بوتقة الصهر تكوين التركيبة الانتصهارية حتى في حالة عدم مزج Vo اثنين من المكونات ( مثل مانيتول و سيكلو بنزابرين HOI قبل بدء التجربة). على النقيض؛ يؤدي فحص DSC السريع إلى تقليل المرات التي يتم فيها تشكيل تركيبات انصهارية في بوتقة الصهر حيث تزداد درجة الحرارة داخل بوتقة الصهر بسرعة أثناء التحليل والوصول سريعاً إى القيم التي ينصهر baie المانيتول .تتمتل طريقة نافعة أخرى في قياس 38 الانضغاط مقابل DSC نقطة الانصهار الانصهارية. في هذه الطريقة؛ يتم تحضير الخلائط باستخدام نسب معروفة ثم إخضاعها A) إلى قوى اندماج محددة جيداً . ثم يتم إجراء تحليلات DSC ثم يتم تسجيل حرارة الانصهار الانصهاري مقابل القوى و توضيحها بيانياً. تتم مقارنة القيم المذكورة مع تلك التي تم الحصول عليها باستخد ام نسب انصهارية ٠ توفير تسبة الانصهارية في الصيغة. TAA va تتمثل طريقة إضافية يمكن استخدامها في الكشف عن مقدار الانصهارية في تركيبة في مقارنة مقاومة الشد و قوة الانضغاط. في هذه الطريقة؛ يتم تحضير الأقراص باستخدام مانيتول فقط عند قوى الانضغاط المختلفة. بالنسبة لكل قرص تم تحضيره؛ ترتبط نسبة التركيبة API الانصهارية مقابل معدلات مقاومة الشد للقرص . يوجد ترابط خطي متناسب بين مقاومة الشد و منطقة التلامس الوثيق. يوفر ميل هذا الترابط النسبة لمادة سهلة الانصهار تم تشكيلها. ©
يوجد ترابط خطي بين نسبة التركيبة الانصهارية في مستحضر ومسامية المساحيق في التركيبة. في هذه الطريقة؛ يمكن توليد منحنى قياسي بواسطة تحضير عينات لها نسب مختلفة من المكونات حيث يتضمن واحد على الأقل من المكونات مجموعة من أحجام الجسيمات المختلفة؛ قياس مساحة السطح النوعية و مسامية المساحيق و الرسم البياني للمسامية مقابل نسبة المادة
٠ - الانصهارية. وحيث يوجد ترابط خطي بين المتغيرين؛ يوفر ميل هذا الترابط مع ما تم تسجيله للخلائط سهلة الانصهار نسبة المادة سهلة الانصهار التي تم تشكيلها. يمكن أيضاً استخدام معدل الذوبانية للكشف عن نسبة المادة الانصهارية حيث يكون للمادة الانصهارية ذوبانية مرتفعة وإتاحة حيوية مرتفعة. في هذه الطريقة؛ يتم حساب معدل الذوبانية المتأصل ( باستخدام Jala عينة قرصي في وسط محدد وملائم) لمكون مفرد؛ متبوع بمعدل
Vo الذوبانية لخلائط سهلة الانصهار. على أساس متغيرات الديناميكية الحرارية ( قياس الطاقة اللا متاحة)؛ يجب أن يكون للانصهارية معدل ذوبانية أكثر سرعة من الخلائط الأخرى .بواسطة تلك التحليلات؛ من المحتمل الحصول على معلومات حول أداء القرص من حيث الإتاحة الحيوية. يمكن أيضاً أن تعمل هذه الطريقة على تقييم الإتاحة الحيوية المرتفعة للتركيبة الانصهارية مقابل خلائط من المكونات المفردة.
(SEM) Scanning Electron Microscopy يمكن استخدام مجهر الفحص الإلكتروني Yo لكل مكون نقي؛ حول الانصهارية ؛ وحول الخلائط؛ وملاحظة الشكل EM بواسطة إجراء فحص البلوري المختلف بواسطة توضيح الجسيمات مختلفة الشكل.
TAA
ال
طرق إعطاء تركيبات انصهارية سوف تعتمد طرق الإعطاء الملائمة لتركيبة صيدلانية للاختراع إلى خاضع؛ على سبيل المثال؛ على عمر الخاضع؛ سواء كان الخاضع نشط أو غير نشط عند زمن الإعطاء؛ سواء كان الخاضع يعاني من أعراض مرض أو حالة عند زمن الإعطاء؛ مدى لأعراض» والخواص الكيميائية و
© البيولوجية ل ا ( Jie الذوبانية solubility ؛ قابلية الاهتضام «digestibility الإتاحة الحيوية bioavailability ؛ الثبات stability والسمية A. (toxicity بعض النماذج؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية للامتصاص الفموي أو عبر المخاط .transmucosal absorption تكون طرق إعطاء تركيبات للامتصاص الفموي معروفة جيداً في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء تركيبة فموياً من خلال أقراص؛ كبسولات؛ حبات؛ أو مساحيق. في هذه النماذج؛ يتم
٠ امتصاص التركيبات بواسطة القناة المعد معوية بعد الابتلاع. في نماذج محددة؛ تفتقر التركيبة لطبقة غشائية أو غشاء ( مثل؛ غشاء شبه .(semipermeable membrane ic تكون طرق إعطاء تركيبات للامتصاص عبر المخاط معروفة جيداً في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء تركيبة للامتصاص في الشدق من خلال أقراص في الشدق؛ أقراص المص؛ مساحيق في الشدق؛ و محاليل الرش في الشدق. يمكن إعطاء تركيبة للامتصاص تحت اللسان من خلال
١5 أقراص تحت oll أقراص غشائية تحت اللسان؛ سوائل؛ مساحيق تحت اللسان؛ و محاليل للرش تحت اللسان. في نماذج محددة؛ تفتقر التركيبة لغشاء رقيق أو غشاء (مثل؛ غشاء شبه منفذ). يمكن إعطاء تركيبة للامتصاص عبر الأنف من خلال وسائل الرش في الأنف. يمكن إعطاء تركيبة للامتصاص في الرئة من خلال تركيبات في صورة إيروسول و ومساحق Ala مستنشقة. وحيث أن مسحوق المانيتول يكون عبارة عن منتج استنشاق في أمريكا ( الاسم التجاري:
Pharmaxis Ltd ¢Aridol® ٠ .)؛ يمكن أن يكون الاستنشاق صورةٍ نافعة على وجه التحديد من الإعطاء. عند الإعطاء من خلال الرش أو تركيبات في صورة إيروسول؛ يمكن تحضير التركيبة باستخدام محلول ملحي كمحلول؛ واستخدام كحول البنزيل benzyl alcohol أو مواد حافضة 65 مناسبة أخرى؛ أو تتضمن معززات الامتصاص لتعزيز الإتاحة الحيوية الكربونات الفلورية fluorocarbons ؛ و/ أو عوامل الإذابة أو المشتتات solubilizing or
dispersing agents Yo الأخرى.
TAA
“yy يمكن تحديد الجرعات و نظم إعطاء الجرعة بواسطة الماهرين في المجال وفقاً لاحتياجات الخاضع العمر أو وزن الخاضع؛ شدة Jie المراد معالجته. يأخذ العاملون الماهرون في الاعتبار عوامل المرض أو الحالة التي تتم معالجتها؛ و استجابة الخاضع للعلاج. يمكن إعطاء تركيبة الاختراع؛ قبل Hale على سبيل المثال؛ كما هو مطلوب أو يومياً. في بعض النماذج؛ يمكن إعطاء التركيبة النوم أو قبل النوم بعدة ساعات. يكون الأعطاء قبل النوم نافعاً بواسطة توفير التأثير العلاجي قبل 0 بدء أعراض المرض أو الحالة التي تتم معالجتها. يمكن إعطاء الجرعات على فترات زمنية متغيرة. على سبيل (JB) يمكن أن يستمر نظام الجرعة sad أسبوع؛ أسبوعين؛ أسابيع؛ ؛ أسابيع»؛ * أسابيع؛ 7 أسابيع؛ 7 أسابيع؛ A أسابيع؛ 9 أسابيع؛ ٠١ أسابيع؛ ١١ أسبوع؛ VY أسبوع؛ أو أطول. + شهور؛ © شهور؛ feed شهرين؛؟ «ed في بعض النماذج؛ سوف يستمر نظام الجرعة ٠ شهرء أو أطول. ١١ شهرء ١١ شهورء ٠١ شهورء 4 sed A شهورء ١7 شهورء الاستخدامات العلاجية يمكن استخدام التركيبات الصيدلانية للاختراع لعلاج أو منع تطور متلازمة الألم العضلي راجع؛ على سبيل المثال؛ ( fibrositis المفصلي؛ المعروفة أيضاً بتعبير الالتهاب الليفي
Thomas, J ;Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) ٠
Fibromyalgia يكون الألم العضلي الليفي .(Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011) non-inflammatory rheumatic disorder عبارة عن اضطراب روماتويدي غير التهابي مزم
American College of Rheumatology الروماتويد ala ن. اصدرت الجامعة الأمريكية
Wolfe, F., et al., Arthritis ( ٠946 معايير تصنيف للألم العضلي الليفي في عام (ACR) (and Rheumatism 33:160-172 )1990( ٠ بالتالي؛ يمكن إصدار تعديل على معيار a. (Wolfe et al., J Rheumatol 38)6(:1113-22 )2011(( ACR أيضاً إصدار معايير تشخيصية بواسطة الشبكة الدولية للمجموعات العاملة التي “Outcome «oud Measures in Rheumatology” clinical trials or OMERACT (Mease P, et al. J .Rheumatol. 2009;36(10):2318-29.) يتسم الألم العضلي الليفي بصورة تقليدية Yo بالتصلب stiffness أو ألم انتشاري diffuse pain » الوجع pain ؛ ألم العضل muscle ل
دج + اضطرابات النوم أو التعب sleep disturbances or fatigue . يكون الألم بوجه عام منتشر ويتم تحديد موضعه das عام عند "نقاط "al المحددة؛ والتي تؤدي إلى ألم شامل و تشنج العضل عند لمسها. تتضمن الأعراض الأخرى الاضطرابات العقلية والعاطفية Jie ضعف التركيز والتهيج poor concentration and irritability « أعراض عصبية نفسية Jisneuropsychiatric symptoms © الاكتئاب depression و القلق anxiety انتفاخ
المفاصل «joint swelling الصداع headache ؛ التنميل 701150655 . يرتبط الألم العضلي الليفي بالنوم غير المنعش nonrefreshing sleep ؛ التعب tiredness ؛ قلة النوم؛ الجزرء ضبابية الوعي والخلل المعرفي بما في ذلك صعوبة المهام المتعددة. يكون الألم العضلي الليفي أيضاً متزامن مرضياً مع اضطرابات النوم ؛ التعب ؛ النوم غير الإرجاعي eB و
٠ الاكتئاب 060+655100. (Ke استخدام تركيبات وطرق الاختراع لمعالجة أي من الحالات المحددة مسبقاً؛ وأي توليفة منها. يصنف بعض الممارسين أيضاً الألم العضلي الليفي إلى فئتين-- ألم عضلي ليفي مصاحب أولي وثانوي. بوجه عام؛ تعد متلازمة الألم العضلي المفصلي عبارة عن ألم عضلي ليفي يحدث في غياب حالة هامة أخرى بينما يعد الألم العضلي الليفي المصاحب الثانوي عبارة عن ألم عضلي
Vo ليفي يحدث في وجود اضطراب طبي هام آخرء والذي ينتج عن أو يرتبط فقط بالألم العضلي الليفي للمريض. يمكن أن يتضمن الألم العضلي الليفي الثانوي أو المصاحب الألم العضلي الليفي في مرضى تعاني من التهاب المفاصل الروماتويدي النمطي أو المحدد؛ الالتهاب العظمي المفصلي للركبة أو cad) متلازمة ألم أسفل الظهر low back pain syndromes « متلازمات ألم العنق cervical pain syndromes ؛ متلازمات ألم السرطان cancer pain
temporomandibular joint ؛ اضطرابات المفصل الصدغي الفكي syndromes ٠ « menopause ؛ انقطاع الطمث migraine headaches وجع الرأس النتصفي disorders التهاب المثانة post-traumatic stress disorder اضطراب الإجهاد التالي للرضوح أو ( painful bladder syndrome أو متلازمة ألم المثانة interstitial cystitis الخلالي توليفات منها).
ل
ال يمكن استخدام تركيبات الاختراع لعلاج أو منع تطور ( أي من بدء تعزيز أو استمرار) أعراض 0 بعد حالة الرضوح. يتم تعريف Alla رضحية بأنها التجربة الشخصية المباشرة التي تتضمن الموت الفعلي أو المهدد أو الإضابة الخطيرة؛ أو التهديد الآخر للتكامل الفيزيائي للفرد؛ أو الإصابة بحالة تتضمن الموت؛ الإصابة؛ أو تهديد التكامل الفيزيائي لفرد آخر؛ أو تعلم الموت غير المتوقع أو العنيف؛ الضرر البالغ؛ أو تهديد الموت أو الإصابة غير المشهودة بواسطة أعضاء العائلة أو الأقارب القريبة. تتضمن الحالات الرضحية غير المشهودة Ble على غير سبيل الحصر؛ المكافحة العسكرية؛ الهجوم الشخصي العنيف ( الهجوم الجنسي؛ الهجوم الجسديء السرقة؛ المهاجمة بهدف السرقة)؛ أو الخطف؛ الرهن؛ الهجوم الإرهابي؛ التغذيب؛ الحبس كسجين للحرب أو في مخيم حبس» الكوارث الطبيعية أو من صنع الإنسان؛ حوادث العربيات الشديدة؛ أو تشخيص Vs الإصابة بمرض يهدد الحياة. بالنسبة للأطفال؛ يمكن أن تتضمن حالات الإصابة الجنسية التجارب الجنسية غير ملائمة التطور دون العنف المهدد أو العنف الفعلي أو الإصابة. تتضمن الحالات المشهودة؛ على غير سبيل الحصر؛ ملاحظة الإصابة الخطيرة أو الموت غير الطبيعي لفرد آخر بسبب الهجوم العنيف» الحوادث؛ الحرب؛ أو الكوارث أو شهادة جسم ميت غير المتوقعة أو أجزاء الجسم. يمكن أن تتضمن الحالات المشهودة بواسطة الغير والتي يتم الإلمام بها على غير سبيل ١ الحصرء الهجوم الشخصي العنيف؛ الحوداث الخطيرة؛ أو الإصابة الخطيرة المشهودة بواسطة أعضاء العائلة أو الأصدقاء القريبة؛ المعرفة حول الموت المفاجئ وغير المتوقع لأعضاء العائلة أو الأصدقاء القريبة؛ أو معرفة المرض المهدد للحياة في الطفولة. يمكن أن يكون الاضطراب حاد على وجه الخصوص أو مستمر في حالة الإجهاد أو إذا كان بشرياً (Jie) التغذيب أو الاغتصاب). بصورة نمطية يحدث بدء أعراض PTSD مباشرةً بعد Alla الإصابة؛ وتظهر أثناؤها ٠ أعراض PTSD وتصبح حادة بصورة متزايدة. تتمثل أحد نظريات كيفية تطور PTSD في وجود نوع ” التعلم" أو عملية تعزيز يتم في خلالها ترسيخ ذكرى الإصابة في المخ. وحيث أن هذه الذكريات تكون ثابتة تزداد حدة أعراض ( عملية تسمى تعزيز)؛ Jie الارتجاعات flashbacks و الكوابيس nightmares ويزداد تكرارها. يمكن أن تؤدي التدخلات أثناء هذه الفترة الحرجة إلى منع بعض المرضى من تطوير PTSD المنفوخ كلياً. بصورة نمطية يحدث تعزيز أعراض PTSD YO في خلال أسابيع وشهور بعد الحالة الرضحية. ويتم توحيد ذكريات الفرد في صورة ذكريات مرتفعة الحيوية ملموسة والتي يتم إعادة تجربتها بمرات تكرار متزايدة كارتجاعات أو كوابيس. في هذه TAA
Ad ¢ —_ _ dl يمكن أن تزداد sas اعراض فرط التيقظ و سلوك التجنب ويتم إيقافه. تستمر أعراض PTSD 330 بعد توحيد الذكريات الرضحية؛ واعادة تجربة الأعراض (الارتجاعات و الكوابيس) وتستمر اعراض فرط التيقظ وتظل عند مستوى معيق وظيفيا للمريض. يمكن استخدام تركيبات الاختراع لعلاج الأطوار المختلفة لتطور PTSD عند العديد من الفوواصل © الزمنية بعد حالة رضحية. على سبيل المثال» يمكن أن تتطلب معالجة طور بدء PTSD إعطاء تركيبة الاختراع مباشرةً بعد الإصابة الرضحية؛ على سبيل JB في خلال الأسبوع الأول في خلال الأسبوع الثاني؛ في خلال الأسبوع الثالث؛ أو في خلال الأسبوع الرابع أو بعد ذلك. على النقيض ¢ عند معالجة طور تعزيز PTSD يكون العامل الما هر قادر على إعطا s تركيبة الاختراع بعد الحالة الرضحيقو فيما بعد أثناء تطور الأعراض؛ على سبيل (JB في خلال الشهر الأول؛ في خلال الشهر الثاني؛ أو في خلال الشهر الثالث أو فيما بعد. يمكن معالجة طور الاستمرار PTSD) باستخدام تركيبة الاختراع بالإعطاء ؟ شهور أو أطول بعد الحالة الرضحية؛ على سبيل JE في خلال الشهر الثالث؛ في خلال الشهر الرابع؛ في خلال الشهر الخامس؛ أو فيما بعد. نتيجة للمعالجة عند طور cel) التعزيز ¢ أو الاستمرارء سيتم تحسين أعراض PTSD أو القضاء عليها. Vo يمكن lad استخدام تركيبات الاختراع لعلاج إصابة المخ الرضحية traumatic brain injury TBI. (TBI) تكون dati ye باضطرابات النوم؛ اضطرابات النوم؛ التعب النوم غير الإرجاعي؛ القلق؛ و الاكتئاب. يمكن أيضاً استخدام تركيبات وطرق الاختراع لمعالجة أي من الحالات السابقة؛ في توليفة مع أو بصورة مستقلة عن معالجة ا18. يتم أيضاً استخدام تركيبات الاختراع مع اعتلال الدماع الرضحي المزمن chronic traumatic CTE.(CTE) encephalopathy ٠ يرتبط باضطرابات النوم» اضطرابات النوم؛ التعب؛ النوم غير الإرجاعي؛ القلق؛ و الاكتئاب. يمكن أيضاً استخدام تركيبات وطرق الاختراع لمعالجة أي من الحالات السابقة؛ في توليفة مع أو بصورة مستقلة عن معالجة CTE يمكن استخدام تركيبات وطرق الاختراع لعلاج اضطرابات النوم أو اضطرابات النوم. يمكن أن يكون " اضطراب النوم” عبارة عن أي من الفئات الرئيسية الأربع لاختلال وظائف النوم من TAA
—yvo-
International Classification of Sleep Disorders التصنيف الدولي لاضطرابات النوم : (ICSD)
DSM-IV, pp. 551-607; see also The International Classification of Sleep )
Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep primary sleep الفئة الأولى» اضطرابات النوم الرئيسية .(Disorders Association ه٠ تشتمل على اضطرابات النوم التي لا تظهر عن اضطراب عقلي آخرء مادة؛ أو « disorders « limitation primary insomnia النوم الأولية AB طبية عامة. وتتضمن دون الحصر dls اضطراب النوم ¢ narcolepsy النوم الانتيابي « primary hypersomnia فرط النوم الأولي ؛ الاضطراب circadian rhythm sleep disorder الناجم عن اضطراب الساعة البيولوجية sleep terror ؛ اضطراب الخوف من النوم nightmare disorder المتعلق بالكوابيس ٠ اضطراب سلوك النوم «sleepwalking disorder اضطراب المشي أثناء النوم « disorder اضطراب « sleep paralysis ؛ الشلل الناتج عن النوم REM sleep behavior disorder /ليلي و اضطرابات أخرى ذات صلة؛ اضطرابات النوم المستحثة night reversal عكسي نهاري طبية عامة. يتم وصف قلة النوم الأولية النوم غير Alla بمادة؛ و اضطرابات النوم الناتجة عن النوم الأولية حيث تتمثل المشكلة السائدة في A كنوع من DSM-IV-TR الإرجاعية بواسطة Vo شعور الاستيقاظ غير النشط. تشتمل الفئة الثانية على تلك اضطرابات النوم التي ترجع إلى مواد؛ بما في ذلك الأدوية وسوء استخدام العقاقير. تشتمل الفئة الثالثة على اضطرابات النوم التي تظهر عن تأثيرات حالة طبية عامة على جهاز النوم/ الاستيقاظ. تشتمل فئة رابعة لاضطرابات النوم على تلك الناتجة من الاضطراب العقلي القابل للتحديد متل اضطراب المزاج أو القلق. تشتمل الفئة الخامسة لاضطرابات النوم على تلك الموصوفة مثل النوم غير الإرجاعي. تكون أحد تعريفات النوم ٠ النوم الأولية (81.3) حيث تتمثل المشكلة AB كنوع من DSM-IV-TR غير الإرجاعي في السائدة في شعور الاستيقاظ غير المنعش. تكون أعراض كل فئة لاضطراب النوم معروفة في عبارة عن خلل النم المنعش. يمكن عمل التشخيص Masih المجال. يمكن أن يكون " اضطراب السريري على أساس الشعور الموصوف للمريض بذاته المتمثل في التعب عند الاستيقاظ أو تقرير المريض عن سوء جودة النوم. يمكن وصف العقبات المذكورة لجودة النوم بالنوم الخفيف أو YO ل
1+ الاستيقاظ المتكرر والذي يرتبط بالزيادة في النمط التبادلي الدوري Cyclic Alternating (CAP) Pattern معدل 2ه أو 3لأو فترة الدورة أو زيادة في CAP A2 القياسي A3+ والذي يتم تحديده بواسطة 0/1 (2/+3م) (A3+A2+A])/CAP في نوم من غير REM (راجع؛ على سبيل المثال» )2011( 38(12):2653-2663 Moldofsky et al,. J Rheumatol «(and Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011) © الإشارة بنظم ألفا في
النوم من غير REM أو غياب موجات دلتا أثناء النوم الاسترجعاعي الفيزيائي العميق. يمكن أن تكون " اضطرابات النوم” أو يمكن ألا ترتفع إلى المستوى "اضطراب النوم” كما تم التحديد في (DSM-IV رغم أنها يمكن أن تشارك واحدة أو أكثر من الأعراض في الشائع. تكون أعراض اضطرابات النوم معروفة في المجال . من بين الأعراض المعروفة تكون الشعور الحيزي أو
٠ الترنحيء التعب؛ الشعور بالهبوط» و صعوبة التركيز أثناء ساعات الاستيقاظ .من بين الحالات المرتبطة بالنوم التي يمكن معالجتها باستخدام طرق وتركيبات الاختراع تكون حالات اختلال النوم (مثل؛ اضطرابات النوم المتأصلة sleep disorders 17110516 مثل سوء تفسير حالة النوم ؛ قلة النوم النفسية الفسيولوجية psychophysiological insomnia ؛ 48 النوم مجهولة السبب ¢ متلازمة انقطاع النفس الانسدادي أثناء النوم ¢ متلازمة انقطاع النفس المركزي أثناء النوم central
Sleep apnea syndrome Vo ؛ متلازمة نقص التهوية الحويصلية المركزية ؛ متلازمة تململ الساقين restless leg syndrome » و اضطراب حركة الطرف الدوري periodic limb movement disorder ؛ اضطراب النوم الخارجي Jie اضطراب النوم البيئي ¢ اضطراب ضبط النوم ¢ اضطراب النوم مضبوط الحد ؛ اضطراب النوم المعتمد على محفز stimulant= dependentsleep disorder ؛ اضطراب النوم المعتمد على الكحول alcohol=
toxin—induced sleep ؛ اضطراب النوم المستحث بالسم dependent sleep disorder ٠٠ hypnotic اضطراب مرتبط ببدء النوم» اضطراب النوم المعتمد على منوم « disorder النوم المرتفع؛ متلازمة النوم AB ؛ علم صحة النوم غير الكافي» dependent sleep disorder ؛ ومتلازمة الشرب الليلي nocturnal eating syndrome غير الكافية؛ متلازمة الأكل الليلي ؛ و اضطراب النوم الناتج عن اضطراب الساعة البيولوجية nocturnal drinking syndrome
YO مثل متلازمة الساعة البيولوجية؛ متلازمة طور النوم المتأخرء متلازمة طور النوم المتطورء اضطراب النوم نتيجة نوبات العمل» اضطراب عدم النوم- الاستيقاظ في VE ساعة؛ و أنماط
ل
— 7 اذ النوم - الاستيقاظ غير المنتظمة)؛ حالات خطل النوم (مثل؛ اضطرابات الاستيقاظ Jie المشي أثناء al حالات التيقظ الارتباكية؛ و حالات الخوف أثناء النوم و اضطرابات الحركية في النوم - التيقظ Jie اضطراب الحركة الانتظامي» التحدث أثناء النوم وبدء النوم؛ و تقلصات الرجل الليلية)؛ و اضطرابات النوم المرتبطة بالحالات والاضطرابات الطبية والنفسية. يمكن استخدام تركيبات © الاختراع لعلاج تشنجات العضل. يمكن أن تكون تشنجات العضل مرتبطة ally العضل؛ Jie ألم الظهر. يمكن أيضاً استخدام تركيبات وطرق الاختراع لمعالجة أي من الحالات السابقة؛ في توليفة مع أو بصورة مستقلة عن معالجة تشنجات العضل. عوامل التحويل إلى قاعدة يمكن أن تتضمن تركيبات الاختراع عامل تحويل إلى قاعدة. كما هو مستخدم هناء تشير ” عوامل ٠ التحويل إلى قاعدة" إلى عامل (مثل؛ مادة والتي تزيد من الرقم الهيدروجيني pH الموضعي للسائل تشتمل على سيكلو بنزابرين HCE أميتريبتيلين HOI بما في ذلك بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات potassium dihydrogen phosphate ( مونو فوسفات البوتاسيوم monopotassium phosphate « فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة monobasic potassium phosphate .0112004 )؛ داي بوتاسيوم هيدروجين فوسفات dipotassium hydrogen phosphate yo ( داي فوسفات البوتاسيوم dipotassium phosphate « فوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة dibasic potassium phosphate .1211004 )؛ تراي فوسفات بوتاسيوم ((K3PO4) tripotassium phosphate صوديوم داي هيدروجين فوسفات sodium dihydrogen phosphate ( مونو فوسفات صوديوم monosodium phosphate ؛ فوسفات الصوديوم أحادي القاعدة ((NaH2PO4 « monobasic sodium phosphate داي صوديوم Ye هيدروجين فوسفات gla) disodium hydrogen phosphate فوسفات صوديوم disodium c phosphate فوسفات الصوديوم ثنائي القاعدة dibasic sodium phosphate « ((NAZHPO4 تراي فوسفات صوديوم «(NA3PO4) trisodium phosphate تراي صوديوم سيترات لا مائية trisodium citrate anhydrous ؛ أملاح بيكربونات bicarbonate أو كربونات «carbonate بورات borate ؛ هيدروكسيد hydroxide ؛ سيليكات silicate ؛ نيترات nitrate Yo ؛ أمونيا مذابة dissolved ammonia ¢ القواعد المترافقة لبعض الأحماض العضوية ل
م 098016 (بما في ذلك بيكربونات (bicarbonate و كبريتيد (sulfide يؤدي ذلك إلى زيادة الرقم الهيدروجيني للمحلول الذي يتضمن سيكلو بنزابرين HCl plein find JHC . دون الرغبة في التقييد بنظرية؛ يمكن Load أن يؤدي عامل تحويل إلى قاعدة؛ أثناء توفير حركيات دوائية نافعة ترجع إلى تركيبات صيدلانية تشتمل على سيكلو بنزابرين HOT أو أميتريبتيلين HOI إلى عدم تثبيت سيكلو بنزابرين HCL أو أميتريبتيلين HCI بسبب التفاعلات بين HCI عوامل التحويل إلى قاعدة. بالتالي؛ يمكن أن تكون التركيبة الانصهارية كما هو موصوف هنا نافعة على وجه الخصوص في تركيبات تشتمل على عامل تحويل إلى قاعدة. سواغات Excipients في بعض النماذج؛ تكون تركيبة الاختراع نافعةً كدواء. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع استخدام ٠ تركيبة الاختراع في تصنيع دواء. في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على واحد أو أكثر من سواغات في تركيبات الاختراع. يدرك الماهر في المجال أن اختيار أي من السواغات يمكن أن يؤثر على اختيار أي سواغ آخر. على سبيل (JB يمكن أن يستبعد اختيار سواغ محدد استخدام واحد أو أكثر من السواغات الإضافية حيث أن توليفة السواغات يمكن أن تؤدي إلى وجود تأثيرات غير مرغوب led يكون ذو المهارة العادية في المجال قادر على التحديد التجريبي ١ لتضمين ان من السواغات الإضافية؛ إن وجدت؛ في صيغ الاختراع. على سبيل المثال؛ يمكن دمج سيكلو بنزابرين HCL أو أميتريبتيلين HOI مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل fie مذيب solvent ؛ عوامل تكتل bulking agents « مادة ربط «hye » binder humectant » عامل تفتت disintegrating agent « محلول معيق solution retarder « مفتت ¢ مزلق» Jaze امتصاص absorption accelerator ؛ عامل ترطيب wetting agent Yo ¢ عامل إذابة solubilizing agent ؛ مزلق lubricant ؛ عامل تحلية sweetening agent « أو عامل إكساب نكهة .flavorant agent تشير " مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً” إلى أي sale مخففة diluent أو سواغ والذي يكون متوافق مع المكونات الأخرى للصيغة؛ والتي لا تكون ضارة على المتلقي. يمكن اختيار sale حاملة مقبولة صيدلانياً على أساس الطريقة المطلوبة للإعطاء؛ وفقاً © للاستخدامات الطبية القياسية. ل
4+ عوامل تكتل Bulking agents في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على عامل تكتل في تركيبات الاختراع. يتم استخدام عوامل التكتل Sale في التركيبات الصيدلانية لتوفير حجم مضاف إلى التركيبة. تكون عوامل التكتل معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف عوامل التكتل الموصوفة هنا إلى تشكيل © قائمة ALLE ولكن يتم توفيرها فقط كعوامل تكتل نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. يمكن أن تتضمن عوامل التكتل النموذجية كربوهيدرات carbohydrates ؛ الكحولات السكرية sugar alcohols ؛ أحماض أمينية camino acids أحماض سكرية acids 509081. تتضمن عوامل التكتل؛ على غير سبيل الحصرء مونو - 01000 di gla أو بولي poly - ٠ ء كربوهيدرات carbohydrates ؛ أنواع النشاء ألدوزات 8100565 ؛ كيتوزات ketoses ؛ سكريات أمينو amino sugars ¢ جليسرالد هيد glyceraldehyde » أرابينوز 318510056 ليكسوز 7/056 ؛ بنتوز pentose ؛ ريبوز ©1505 ؛ زيلوز xylose « جالاكتوز galactose ٠ جلوكوز glucose ؛ هكسوز hexose « إيدوز 10056 ¢ مانوز c mannose تالوز talose « هبتوز cheptose جلوكوز 01160586 فركتوز fructose ميثيل (8-0-جلوكو بيرانوسيد methyl a—D—glucopyranoside ١٠ « مالتوز maltose ؛ لاكتون lactone سوربوز «sorbose إريتروز erythrose » تريوز threose « أرابينوز arabinose ؛ ألوز «allose ألتروز altrose ؛ جلوز gulose » إيدوز 10056 تالوز 181056 إريثرولوز cerythrulose ريبولوز ribulose ؛ زيلولوز Xylulose ؛ بيسكوز 0510056 ؛ تاجاتوز tagatose ؛ جلوكوزامين (glucosamine جا لاكتوزامين galactosamine ؛ أرابينان arabinans » فروكتان fructans ٠ ؛ فوكان , 106805 » جالاكتان galactans » جالاكتورونان cgalacturonans جلوكانات ؛ مانانات mannans » مركبات زيلان xylans ؛ إينولين inulin ليفان devan فوكويدان fucoidan ؛ كاراجينان carrageenan « جالاكتوكارولوز galactocarolose « بكتينات pectins » أميلوز c amylose بوليولان pullulan » جليكوجين glycogen « أميلوبكتين amylopectin ؛ سيلولوز cellulose ؛ سيلولوز دقيق البلورات microcrystalline «cellulose Yo بوستيولان pustulan كيتين chitin « أجاروز c agarose كيراتين keratin « TAA
مو
كوندرويتين chondroitin ؛ ديرماتان dermatan » حمض هيالورونيك hyaluronic acid « صمغ الزانثين xanthin gum » سكروز sucrose ؛ تزيهالوز trehalose ديكستران dextran ؛ لاكتوز lactose ؛ ألديتول calditols إينوسيتولات 100511015 ؛ سوربيتول sorbitol « مانيتول mannitol ؛ جليسين glycine ؛ أحماض ألدونيك aldonic acids ؛ أحماض
© يورونيك uronic acids ؛ أحماض ألداريك aldaric acids ؛ حمض جلوكونيك gluconic acid حمض أيزو أسكوربيك 150850010168010 ؛ حمض أسكوربيك acid 35001016 حمض جلوكاريك glucaricacid » حمض جلوكورونيك glucuronic acid ؛ حمض جلوكونيك acid 91160016؛ حمض جلوكاريك glucaric acid حمض جالاكتورونيك galacturonic cacid حمض مانوريك acid 11817171170016 » حمض نيورامينيك neuraminic acid «
.alginicacid و حمض ألجينيك » maize starch نشا الذرة pectic acids أحماض بيكتيك ٠ : Disintegrants مقتتات في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على مفتت في تركيبات الاختراع. تساعد المفتتات في تكسير التركيبات الصلبة؛ تسهيل توصيل التركيبة الصيدلانية النتشطة. تكون المفتتات معروفة جيداً في المجال.
١5 يتم الإشارة إلى بعض المفتتات بتعبير مفتتات فائقة حيث يكون لها خواص سريعة؛ ويمكن استخدامها كمفتتات في سياق الاختراع. بالتالي؛ لا تهدف المفتتات الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كمفتتات نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. تتضمن المفتتات النموذجية كروسبوفيدون crospovidone ؛ سيلولوز دقيق البلورات
methyl ؛ صوديوم كربوكسي ميثيل سيلولوز؛ ميثيل سيلولوز microcrystalline cellulose | ٠٠ ؛ كالسيوم كربوكسي ميثيل sodium starch glycolate ؛ صوديوم نشا جليكولات cellulose ؛ بولي فينيل calcium carboxymethyl croscammellose sodium كروسكرمالوز صوديوم ؛ هيدروكسي ألكيل سيلولوز بها استبدال بألكيل صغرى polyvinylpyrolidone بيروليدون نشاء نشا معالج o£) 4 ؛ إنديون lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose
ل gy « calcium carbonate كربونات الكالسيوم ¢ pre—gelatinized starch بالجيلاتين مسبقاً © Pearlitol وبيرليتول ومضي « sodium alginate ؛ ألجينات الصوديوم gums أنواع الصمغ عبارة عن مانيتول (Roquette)Pearlitol Flash © يكون بيرليتول ومضي (Flash orally -ذرة نشا مفتت المصمم على وجه الخصوص للأقراص القابلة للتشتت الفموي mannitol يكون لمفتتات محددة جودة فوارة. (ODT)dispersible tablets ©
Glidants مزلقات في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على مزلق في تركيبات الاختراع. تساعد المزلقات في قدرة المسحوق على التدفق بحرية. تكون المزلقات معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف المزلقات الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كمزلقات نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. تتضمن المزلقات النموذجية سيليكا غروانية ٠ 51/1601)؛ ستيارات ماغنسيوم dioxide ثاني أكسيد السيليكون ( colloidal silica « behenate بيهينات » glycerol جليسرول ¢ tale ؛ نشاء تلك magnesium stearate ؛ كالسيوم ستيارات sodium lauryl sulfate صوديوم لوريل كبريتات « leucine انا-ليوسين . sodium stearate وصوديوم ستيارات » calcium stearate مزلقات011068015نا Yo في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على مزلق في تركيبات الاختراع. تساعد المزلقات في الحفاظ على مكونات التركيبة من التكتل. تكون المزلقات معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف المزلقات الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كمزلقات نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. تتضمن المزلقات النموذجية كالسيوم ؛ حمض ستياريك magnesium stearate ستيارات ماغنسيوم calcium stearate ستيارات ٠ أحماض نباتية » sodium stearyl fumarate صوديوم ستياريل فيومارات » stearic acid mineral oil ؛ زيوت نباتية tale ؛ تلك vegetable based fatty acids دهينة أساسها نباتي hydrogenated vegetable زيوت نباتية مهدرجة «ight mineral oil زيوت نباتية خفيفة « (مثل؛ زيت الفول السوداني؛ زيت بذرة القطن؛ زيت عباد الشمس؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون؛ oll ل
وه
زيت الذرة؛ زيت العصفر؛ زيت الكانولاء زيت جوز الهند و زيت الصويا)؛ سيليكا 511/6068 ؛ ستيارات
. ethyl laurate ؛ لوريات الإيثيل ethyl oleate أوليات الإيثيل ¢ zinc stearate الزنك
عوامل التحلية Sweeteners
في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على عامل تحلية في تركيبات الاختراع. تساعد © عامل التحلية في تحسين استنساغة التركيبة بواسطة منح الطعم الحلو إلى التركيبة. تكون عوامل
التحلية معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف عوامل التحلية الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة
شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كعوامل تحلية نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق
الاختراع. تتضمن عوامل التحلية النموذجية؛ دون الحصر؛ مركبات تم اختيارها من عائلة السكاريد
saccharide family مثل مونو mono - » داي di = تراي tri -؛ بولي poly -؛ و
٠ أوليجوسكاريد oligosaccharides ؛ سكريات 509815 مثل سكروز sucrose جلوكوز glucose ( شراب الذرة)؛ ديكستروز dextrose ؛ سكر منقلب cinvert sugar فركتوز fructose « مالتوديكس تراين و بولي ديكستروز؛ سكارين و املاح منها Jie أملاح الصوديوم 0 والكالسيوم calcium حمض سيسلاميك scyclamic acid أملاح منها؛ عوامل تحلية من داي ببتيد dipeptide sweeteners ؛ مشتقات سكر معالجة بالكلورين chlorinated
٠ +5098 مثل سكرولوز sucralose و داي هيدروتشالكون dihydrochalcone ؛ الكحولات السكرية Jie chlorinated sugar سوربيتول sorbitol ؛ شراب سوربيتول sorbitol مانيتول mannitol ؛ xylitol J suliy « هكسا - ريسوركينول hexa-resorcinol » وما شابه ذلك؛ و توليفات من ذلك. يمكن أيضاً استخدام ناتج تحلل نشا معالج بالهيدروجين؛ وبوتاسيوم potassium كالسيوم calcium ؛ و أملاح الصوديوم sodium ؛ 3,6—dihydro—6-
.methyl-1-1,2,3—oxathiazin—-4-one-2,2—dioxide ٠ عوامل إكساب النكهة في بعض النماذج؛ يكون من الضروري الاشتمال على عامل إكساب نكهة في تركيبات الاختراع. تساعد عوامل إكساب النكهة تحسين استساغة التركيبة بواسطة منع المزيد من الطعم المطلوب إلى التركيبة. تكون عوامل إكساب النكهة معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف عوامل إكساب
ل
سمج النكهة الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كعوامل إكساب نكهة نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. تتضمن عوامل إكساب النكهة النموذجية؛ دون الحصرء؛ مركبات طبيعية و/ أو تخليقية ( أي؛ صناعية) مثل النعناع؛ النعناع الفلفلي» روح النعناع؛ شاي كنداء منتول؛ ينسون؛ كريز» فراولة؛ بطيخ؛ عنب؛ موز؛ خوخ؛ أناناس؛ مشمش؛
0 كمثرىء التوت العليق؛ الليمون؛ الجريبفروت؛ (JU pl البرقوق, التفاح» الليم؛ سنبك الفاكهة؛ فواكهة الألم؛ الرمان» الشيكولاتة (مثل؛ البيضاء؛ اللبن؛ السوداء)» الفانيليا» الكراميل» القهوة؛ (Gand) القرفة؛ توليفات من ذلك؛ وما شابه ذلك. عوامل إكساب اللون Flavorants يمكن استخدام عوامل إكساب اللون لتلوين رمز التركيبة؛ على سبيل JE للإشارة إلى نوع
٠ وجرعة العامل العلاجي الموجود فيه. تكون عوامل إكساب اللون معروفة جيداً في المجال. بالتالي؛ لا تهدف عوامل إكساب اللون الموصوفة هنا إلى تشكيل قائمة شاملة؛ ولكن يتم توفيرها فقط كعوامل إكساب لون نموذجية والتي يمكن استخدامها في تركيبات وطرق الاختراع. تتضمن عوامل إكساب اللون النموذجية؛ دون الحصر؛ مركبات طبيعية و/ أو صناعية FD 8 Clin عوامل إكساب اللون؛ نواتج تركيز العصير الطبيعية؛ أصباغ Jie أكسيد التيتانيوم titanium oxide ؛
Vo ثاني أكسيد السيليكون silicon dioxide و أكسيد الزنك «zinc oxide توليفات من ذلك؛ وما شايه ذلك. علاج مشترك كما تم الوصف lila يمكن استخدام تركيبات وطرق الاختراع لعلاج PTSD الاكتئاب؛ الألم العضلي الليفي؛ إصابة المخ الرضحية؛ اضطراب النوم؛ النوم غير الإرجاعي؛ ألم مزمن؛
٠ واضطراب القلق. يمكن دمج أي من الطرق للعلاج الموصوفة باستخدام التدخل العلاجي النفسي لتحسين ناتج المعالجة. تتعلق التدخل العلاجي النفسي التوضيحي بتعديل الذاكرة الرضحية أو تقليل الاستجابات العاطفية للذاكرة الرضحية؛ بما في ذلك استخلاص المعلومات النفسية؛ العلاج السلوكي المعرفي و إزالة حساسية حركة العين و إعادة المعالجة؛ إزالة الحساسية الشاملة؛ التدريب على الارتخاء؛ الارتجاع البيولوجي؛ علاج العملية المعرفية؛ الإجهاد التدريب على التلقيح؛ التدريب
TAA
وه التوكيدي؛ علاج التعرض؛ الاجهاد المشترك على التدريب على التلقيح و علاج التعرض»؛ علاج التعرض المدمج؛ و التدريب على الارتخاء و العلاج المعرفي. في كل Alla يتضمن هدف التدخل تعديل الذاكرة الرضحية أو تقليل الاستجابات العاطفية للذاكرة الرضحية .تكون النتيجة المستهدفة بوجه عام عبارة عن تحسين في أعراض PTSD أو تقليل معدلات حدوث أعراض؛ كما يتضح من 0 حيث الاستجابة الفسيولوجية؛ القلق anxiety ؛ الاكتثئاب depression ؛ و الشعور بالوحدة feelings of alienation في بعض نماذج الاختراع؛ يتم دمج التركيبة مع العقار الذي يعمل أيضاً على تخفيف أعراض coy) (PTSD الألم العضلي الليفي؛ إصابة المخ الرضحية؛ اضطراب النوم؛ النوم غير الإرجاعي؛ ألم مزمن؛ أو اضطراب القلق. تتضمن العقاقير مضاد مستقبل ألفا-١- أدريناليني <alpha—-1-adrenergic | ٠ مضاد بيتا -أدريناليني beta-adrenergic antagonist « مضاد الاختلاج؛ مثبط إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائي serotonin—norepinephrine reuptake inhibitor ؛ متبط إعادة امتصاص سيروتونين نوريبين إيفيرين serotonin— reuptake 01601060117106؛ و مسكن. تتضمن مضادات الاختلاج النموذجية كربامازيبين carbamazepine ؛ جابابنتين gabapentin ؛ لاموتريجين lamotrigine ؛ اوكساربازين oxcarbazepine Yo ؛ بريجابالين pregabalin ؛ تياجابين tiagabine ¢ توبيميرات topiramate « وفالوبروات valproate .يكون مضاد مستقبل ألفا -١- أدريناليني عبارة عن برازوسين prazosin تتضمن مثبطات sale) امتصاص السيروتونين الاختيارية النموذجية أو مثبطات sale) امتصاص سيروتونين -نوريبين إيفيرين»؛ بيوبروبيون 01001001017 « سيتالوبرام citalopram « ديسفينلافاكسين desvenlafaxine ؛ ديلوكسيتين duloxetine ؛ إستالوبرام escitalopram « ٠ فلوكسيتين fluoxetine ؛ escitalopram ly siti « فلوفوكسامين fluvoxamine « ميلناسيبران milnacipran « باروكسيتين paroxetine ؛ سيرترالين sertraline ؛ ترازودون trazodone ؛ وفينلافيكسين venlafaxine . تتضمن مواد التخدير النموذجية بريجابالين pregabalin « جابابنتين gabapentin « أسيتامينوفين acetaminophen « ترامادول tramadol ؛ و عقاقير مضادة للالتهاب غير ستيرودية non-steroidal anti—inflammatory drugs Yo (مثلء إيبوبروفين 10110101817 ونابروكسين الصوديوم (Naproxen sodium تتضمن ل
اج ¢ — العقاقير الإضافية التي يمكن استخدامها في توليفة مع تركيبات الاختراع صوديوم أوكسيبات sodium oxybate » زولبيديم Zolpidem ؛ براميبيكسول pramipexole « مودافينيل modafinil ؛ تيمازيبام temazepam » زاليبلون zaleplon » وأرمودافينيل .armodafinil يتضح أن نماذج الاخترع الحالي الموصوفة تكون توضيحية فقط لبعض استخدامات الأمس 0 للاختراع الحالي. يمكن إجراء العديد من التعديلات بواسطة الماهرين في المجال على أساس
التعليمات المتوفرة هنا دون الابتعاد عن فحوى ومجال الاختراع. يتم توضيح الأمثلة التالية باعتبارها تجسيد للاختراع الحالي . لا تعد هذه الأمثلة مقيدة لمجال الاختراع حيث تتضح النماذج والمكافئات الأخرى من حيث الكشف (Jal الأشكال؛ وعناصر الحماية المرفقة.
: أمثلة Ye ١ مثال HOI تم استخدام تقنيات تحليلية حرارية لتقييم توافق منتج عقار (قرص) يتضمن سيكلو بنزابرين على أساس .٠:١ عدد من السواغات المحتملة بنسبة APL يتم إجراء تقييم التوافق بين (API) الحالات الحرارية التي تم تسجيلها لكل مكون وبالنسبة للخلائط؛ يتم إجراء التحليلات بواسطة differential scanning فحص القمم المسجلة بواسطة المقياس الحراري التفاضلي ٠
(DSC)calorimetry في خليط بين APL والسواغات. تم تقييم الاختلافات في السمات الحرارية
بين المركب المفرد و الخليط ذي الصلة الذي تم الحصول عليه بعد طحن المنتجات في مدق ببوابة. يتم أيضاً تقييم الثبات والتوافق على منتج العقار النهائي بعد ظروف الإجهاد عند fe درجة YEP و Oa درجة YEP لمدة شهر.
9ص يتم استخدام المواد الخام التالية: سيكلو بنزابرين HCL صوديوم ستياريل فيومارات
ل
-1 ¢ — فوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة كروس بوفيدون (Kollidon CL) Crospovidone سيليكون غرواني Silicon Colloidal بيرليتول ومضي Pearlitol flash Opadry 037190003 © نقي Opadryll 85F19000 نقي تم عمل خليط "نسبة تشكيل" باستخدام التركيبة التالية: 7,4٠8 مجم من سيكلو بنزابرين HOI 00 ؟ مجم مانيتول و نشا ٠,٠60 BA كروسبوفيدون؛ 0,5٠ مجم سيليكا غروانية؛ 6056© مجم صوديوم ستياريل فيومارات؛ و ٠.١5 بوتاسيوم هيدروجين فوسفات Potassium hydrogen phosphate ٠ ثم وزن أجزاء متساوية من AP و كل سواغ بنسبة ١:١ ( ما لم يتم تحديد خلاف ذلك) و السحق في مدق ببوابة. ثم تم تحليل الخلائط المتجانسة. المقياس الحراري التفاضلي (DSC) تم الحصول على منحنيات التسخين DSC باستخدام وسيلة DSC Mettler 821 18 في vo الظروف التالية: معدل تسخين:١٠ درجة مثوية/دقيقة محيط: نيتروجين Ye Nitrogen مل /دقيقة حامل عينة: بوتقة ألومنيوم pan 81007101017 مفتوح عادية نطاق an حرارة: من YO درجة YEP إلى You درجة YEP ٠ وسيلة معايرة: نقاء عينة إنديوم Indium 44,999 % ل
و باستخدام سيكلو بنزابرين HO بمفرده؛ يتم الكشف عن الانصهار مع التحلل بين 7٠١ درجة مثوية YYY درجة مثوية ( البدء عند 7١5,7 درجة مئوية؛ AH == 97,5 جول/ جم) (شكل .)١ في خليط Ve) لسيكلو بنزابرين SHOE صوديوم ستياريل فيومارات Sodium Stearyl «fumarate & تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من صوديوم ستياريل فيومارات في نطاق يبلغ ٠٠١١ 0 درجة مئوية إلى ١٠١ درجة مثوية (شكل (YF لم يتم الكشف عن ذروة انتقال APL ولكن تتم ملاحظة التفاعل الفيزيائي. في 1:٠ خليط من سيكلو بنزابرين HOI و صوديوم ستياريل less تم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من صوديوم ستياريل فيومارات في نطاق يبلغ 90 درجة مثوية إلى ٠7١ درجة مثوية (شكل 7). تم الكشف عن قمم انتقال API بين VAY درجة مثوية و١١٠7 درجة Aggie ( البدء عند 707,7١ 0٠ درجة AH cade = 00,0 جول/ جم). تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي الصغير. من المحتمل ملاحظة التفاعل المذكور أثناء انضغاط القرص عندما يعمل الارتفاع المحتمل في درجة الحرارة على حث التغيرات في APL في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HOI و فوسفات البوتاسيوم Bae Bl AU تمت ملاحظة التفاعل الكيميائي ( حمض- قاعدة) بين APL وسواغ. تمت ملاحظة الانتقال بين ٠ 5 درجة مئوية V0 و١٠ درجة مثوية (شكل 4؛)؛ بينماء عند درجات الحرارة المرتفعة؛ تكون ad انصهار ام مرئية بشكل طفيف. في نسبة التشكيل؛ تمت ملاحظة الذروة عند EY درجة مئوية؛ بصورة محتملة بسبب امتصاص الماء بواسطة K2ZHPO4 بينما يتم الكشف عن ad انصهار APL بين VAY درجة مثوية و١٠7٠ درجة مئوية ( البدء عند ١98,7 درجة مئوية؛ AH <-؛,١٠7/جم) (شكل 0( تمت ملاحظة ٠ التفاعل الصغير عند درجات الحرارة المرتفعة. في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HC وكروس بوفيدون «(Kollidon CL) Crospovidone يتم تسجيل إطلاق ارتشاف الماء بين Vo درجة مثوية و١١١٠ درجة مثوية؛ متبوعة بانصهار/ تحلل من APL بين 7٠١ درجة مئوية و 7 ؟ درجة مثوية ( البدء عند 7١4,4 درجة مثوية AH -- 54 جول/ جم) (JR) لم يتم الكشف عن تفاعل. ل
في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HO و سيليكون (غرواني)؛ تم تسجيل API انصهار/ قمة التحلل بين YA درجة YEP و an YY) مثوية ) البد ¢ عند an ١,7 مثوية AH -- 4 جول/ جم) (شكل 7). لم يتم الكشف عن Jeli وتقليل درجة التبلر فقط. في ١:٠ خليط من سيكلو بنزابرين HOI و بيرليتول ومضي ©؛ تم على نحو غير متوقع ملاحظة © قمة تفاعل المعقد الفيزيائي (انصهاري) في نطاق يبلغ ١١١ درجة مئوية إلى VTA درجة مئوية ) البد ء عند ١٠7,١ درجة مثوية —=AH مم١١ جول/ جم) (شكل (A لم يتم الكشف عن انصهار انتقالي APL ودمج المعقد الفيزيائي فقط عند درجات الحرارة المنخفضة. في صيغة Talal) وحيث تبلغ النسبة حوالي IT بيرليتول©:ا00؛ يتم الكشف عن قمة انصهار بيرليتول © بين You درجة YEP و ول an مثوية ) البد ¢ عند an YAY, مثوية ١77,7 —=AH ٠ جول/ جم) (شكل 4)؛ مسبوقة بالقمة الصغيرة عند ١١ درجة مئوية إلى ١5١ an مثوية ) البد ¢ an VEY , ١ die مثوية VY , Y —= AH جول/ dag (p> للانصهارية بين المكونين. تمت ملاحظة نفس السلوك في الخليط .1:١ في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين ا10! و/ا008801 نقي؛ تكون انتقالات PEG مرئية بسهولة بين dap £1 مئوية و14 درجة مئوية؛ متبوعة APL انصهار/ قمة التحللبين ١8١ درجة مئوية Yo وم AR درجة YEP (البد ¢ عند an Ya49, مثوية AH -- ¢0,0 جول/ جم) (شكل Yo ( . يكون التفاعل ناتج عن Opadry المنصهر. في 1:٠ خليط من سيكلو بنزابرين Il HOI 008017 نقي؛ يمكن رؤية انتقالات PEG بسهولة بين ££ درجة مئوية و15 درجة مئوية؛ متبوعة بقمة التفاعل بين PVA ( بولي فينيل كحول ) API في نطاق يبلغ £8 درجة مئوية إلى 7٠" درجة مئوية ( البدء عند 4,9 ١5 درجة مئوية؛ TY,0 —=AH ٠ جول/جم) (شكل )١١ ويكون ذلك بسبب الإذابة الجزئية ل APL بواسطة السواغات. في صيغة الخليط» يتم تسجيل Alla حرارية فقط بين ؛ ١" درجة مئوية و١7١١ درجة مئوية ( البدء عند ١57,0 درجة مئوية؛ ١64,1 == AH جول/جم) (شكل (VY تحدث الحالة بواسطة بيرليتول ومضي © والذي « بسبب كميته؛ يغطي جميع الانتقالات الأخرى. علاوة على ذلك» يوفر API مع الح
PP
بيرليتول sale انصهارية ( تفاعل فيزيائي في الحالة الصلبة) والذي يتم الكشف عنه عند VEY درجة مثوية. يؤدي التفاعل الفيزيائي المذكورة إلى تثبيت الصيغة ومنع التفاعلات AY) مع .(K2HPO4 5 « Opadray Il:Opadry | سواغات (مثلء لتقييم التفاعل بين APL وسواغ؛ يتم إجراء عمليات الفحص الحرارية على قرص تم تخزينه لمدة © شهر عند 46" درجة مثوية و١ ٠ درجة مئوية. تمت مقارنة البيانات المسجلة مع السمة الحرارية لنفس الدفعة المتحللة عند الزمن صفر. تم تسجيل حالتين حراريتين لسيكلو بنزابرين HOE : أول كيان صغير عند ١47,0 درجة مثوية؛ وثانياً بين ١7 درجة مئوية و١٠7١ درجة مئوية ( البدء عند ١5/7 درجة مثوية؛ ١7,7 == AH جول/ جم) (شكل (VF بصورة أساسية بسبب انصهار بيرليتول ومضي .Pearlitol flash ٠ تم تسجيل حالتين حراريتين لسيكلو بنزابرين HOI عند 5٠0 درجة مئوية: تكون الأولى صغيرة الكيان عند ١45,8 درجة مئوية؛ و الثانية بين ؛ ١ درجة مئوية و١77١ درجة مئوية ( البدء عند ١57,7 درجة مئوية؛ ١14,7 == AH جول/ جم) (شكل ؟١)؛ بصورة أساسية بسبب انصهار بيرليتول ومضي.© يتم أيضاً تسجيل حالتين حراريتين لسيكلو بنزابرين HOI عند ٠٠ درجة مئوية: تكون الأولى صغيرة الكيان عند 1£7,0 درجة مثوية؛ و الثانية بين ١١ درجة مئوية و79١١ VO درجة مثوية ( البدء عند ١58,4 درجة مئوية؛ ١17,7 == AH جول/ (pa (شكل ١٠)؛ بصورة أساسية بسبب انصهار بيرليتول ومضي.© يكون السلوك الحراري المسجل متشابه؛ ولم تتم ملاحظة أي تفاعلات في القرص بعد التخزين عند ٠ © درجة مئوية و١ ٠ درجة مئوية .لم تستمر ملاحظة التفاعل المسجل للخلائط الثنائية. بصورة محتملة بسبب تخفيف API بواسطة بيرليتول ومضي© سواغ و التلامس المنخفض بين APL ومزلق صوديوم ستياريل فيومارات . ٠ في ملخص القول؛ تمت ملاحظة أنواع مختلفة من التفاعل بين السواغات APL . تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي باستخدام صوديوم ستياريل فيومارات» على وجه الخصوص في نسبة 3:1 بصورة محتملة بسبب إذابة APL جزئياً أو التفاعلات عند أسطج الجسيم بين الأيونات المقابلة -ا6 و8لا+ . في نسبة التشكيل؛ تختفي نسبة عدم التوافق. وحتى في الصيغة المختبرة للثبات عند £0 درجة مئوية و٠ ٠5 درجة مئوية لمدة شهرء لم تتم ملاحظة هذا التفاعل. تمت ملاحظة التفاعل YO الكيميائي (حمض- قاعدة) باستخدام فوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة؛ كلاهما في ١:١ وفي نسب TAA
Qo = _ التشكيل. لم تتم ملاحظة التفاعل مع سيليكون (غرواني) و Kollidon تتم ملاحظة التفاعل لانتصهاري مع بيرليتول ومضي ® ¢ بسبب وجود المانيتول . في نسبة التشكيل ) حوالي ١:1 «(AP su يتم تحويل الانتقال الحراري APL كلياً بواسطة تشكيل معقد سواخ (انصهاري). يكون التفاعل مع Opadry نقي صغيراً وينتج عن اسهامات PEG المسبوقة بواسطة انتقال API © يتضح التفاعل مع || Opadry نقي و يمكن أن ينتج عن وجود PVA (بولي فينيل كحول) الذي يعمل على إذابة ا جزئياً. جدول ١ يلخص ملاحظات العديد من السواغات مع سيكلو بنزابرين HCI API جدول :١ تفاعلات سواغ مع API فوسفات بوتاسيوم ثنائي القاعدة تفاعل حمض -قاعدة | تفاعل كيميائي :ND غير محدد Yo مثال ؟ كما تم الوصف سابقاً؛ يتم أيضاً استخدام تقنيات تحليلية حرارية لتقييم توافق منتج عقار (قرص) يتضمن سيكلو بنزابرين (API) HCL يتم إجراء تقييم التوافق بين APL و السواغات الإضافية لاخلا
— \ جم بنسبة .1:١ تم تشكيل 01-1:١ سواغ الخلائط بطريقتين مختلفتين: الأولى؛ بواسطة المزج فقط» و الثانية؛ بواسطة الطحن الشديد في مدق ببوابة. تمت مقارنة السلوك الحراري المسجل في اثنين من الخلائط المختلفة مع تلك الخاصة بالمكون المفرد. على أساس الحالات الحرارية التي تم تسجيلها لكل مكون و الخلائط؛ يتم إجراء التحليلات بواسطة فحص معاني القمم المسجلة بواسطة © المقياس الحراري التفاضلي (DSC) في الخلائط بين ا والسواغات. علاوة على ذلك؛ ولتحديد طبيعة التفاعل» يتم إجراء القياس الطيفي بالأشعة تحت الحمراء لتحويل فورير Fourier Transform Infra Red Spectroscopy بإجمالي انعكاس موهن Total Attenuated (FT-IR/ATR)Reflectance و حيود الأشعة السينية في المسحوق X-ray powder (XRPD) diffraction لبعض العينات API) سواغ؛ و الخلائط الممزوجة والمطحونة) ٠ ومقارنتها. يتم استخدام المواد الخام التالية: سيكلو بنزابرين HCI ga فوسفات صوديوم لا مائية Di Sodium phosphate anhydrous داي فوسفات صوديوم داي هيدرات Di Sodium phosphate dihydrate Vo داي فوسفات صوديوم tha هيدرات Di Sodium phosphate heptahydrate تراي صوديوم سيترات داي هيدرات Trisodium citrate dihydrate Effersoda® سوربيتول Sorbitol مانيتول Yo خليط API + داي فوسفات صوديوم لا مائية خليط APL + داي فوسفات صوديوم داي هيدرات ل
وه خليط APL + داي فوسفات صوديوم Baa هيدرات خليط APL + تراي صوديوم سيترات داي هيدرات خليط Effersoda®+ API خليط API + سوربيتول © خليط API + مانيتول gh صوديوم سيترات لا مائية داي صوديوم جليسين كربونات خليط API + تراي صوديوم سيترات لا مائية خليط gla + APL صوديوم جليسين كربونات ٠ تم وزن أجزاء متساوية من API و كل سواغ بنسبة ١:١ و السحق في مدق ببوابة. ثم؛ تم تحليل الخلائط المتجانسة. يتم تعليم خلائط تلك العينة FBT بينما يتم ترقيم الخلائط الميكانيكية فقط SAT المقياس الحراري التفاضلي (DSC) يتم الحصول على منحنيات التسخين DSC بواسطة وسيلة TA 821 DSC Mettler في الظروف التالية: VO معدل تسخين: ٠١ درجة مثوية/دقيقة محيط: نيتروجين Ve مل/دقيقة حامل عينة: بوتقة ألومنيوم مفتوح عادية نطاق درجة حرارة: من Yo درجة مئوية إلى You درجة Asie وسيلة معايرة: نقاء عينة إنديوم 949,944 % من
Ad — جم قياس طيفي بالأشعة تحت الحمراء لتحويل فورير بإجمالي انعكاس موهن (FT-IR/ATR) تم تجميع أطيافا-1-] باستخدام طيف Perkin Elmer وسيلتين مزودة بالهواء كسحق عكسي ١ Ta ¢ نقاء. حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD)
0 تم إجراء حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) باستخدام وسيلة ULTIMA IV (Rigaku) وضع العينة على حامل عينة ثابت. يكون لشقب تركيز الأشعة السينية عرض متغير؛ متداخل مع القيمة 8. يكون لأنابيب الأشعة السينية هدف نحاس Copper target « بشدة تيار تبلغ ٠؟ ملي أمبير و فلطية تبلغ ٠ © كيلو فلط. يتم توليد الأشعة بواسطة طريقة «Cockeroft-Walton و يتم تشكيلها بواسطة ٠,5 405317( Kal أنجستروم) و 02 ا
٠ (7148؛؛ ٠,5 أنجستروم). وتكون الظروف التحليلية: زمن ثابت؛ عرض أخذ العينات da A معدل فحص ا ثانية/خطوة؛ 0 نطاق y,vo درجة وحامل عينة؛ زجاج غير بلوري متساوي الزوايا 00 GY [AV 7 مم عمق. يتم كبس العينة باستخدام لوح زجاجي. يتم axl عن تحلل سيكلو بنزابرين HCI بالانصهار بين 7١٠ درجة YEP و ١١ درجة YEP
١ ( البدء عند ١5,1 ؟ درجة مثوية؛ ٠١5,٠ -< AH جول/ جم) (شكل .)١١ ثم يتم تحليل منحنيات التسخين DSC للخلائط مقارنة ب API وسواغات ) الخلائط أ وب). تم تسجيل قمة التفاعل VV] سيكلو بنزابرين- HOI فوسفات صوديوم لا مائية خليط (خليط أ) في نطاق يبلغ an AI مثوية إلى 7 درجة YEP ) البد ء عند YAY, درجة مثوية ٠١,1 —=AH جول/ جم). تمت ملاحظة تفاعل فيزيائي و يتسم بتقليل انصهار APL (شكل (VY تم تسجيل
٠ ثمة التفاعل Ved سيكلو بنزابرين- HO فوسفات صوديوم لا مائية خليط (خليط ب) في نطاق يبلغ 7 درجة YEP إلى an ٠١١ مثوية ) البد ء عند YA درجة AH « YEP =— ١ر١ جول/ جم). تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي (شكل (VA . من خلال مقارنة الخلائط أ وب؛ يتضح أن التفاعل Jia بصورة أكبر في الخليط المطحون (شكل ؟١).
TAA
وه تمت ملاحظة إطلاق ماء التبلر من فوسفات صوديوم في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين SHC فوسفات صوديوم داي هيدرات (خليط (I بين OV درجة مئوية و١٠ درجة مئوية ( البدء عند ٠,4 درجة مئوية؛ YYV,A -< AH جول/ جم)؛ متبوعة بقمة التفاعل في نطاق يبلغ IVE درجة مثوية إلى 77١ درجة مئوية (شكل L(Y يتكون هذا التأثير من اثنين من التأثيرات الصغيرة: © تفاعل فيزيائي و الإذابة الجزئية. تمت ملاحظة القليل من القمم على الرسم البياني؛ وذلك بسبب احتمالية إطلاق كمية صغيرة من الماء في طبقة مصهورة. تم تسجيل إطلاق ماء التبلر في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HOD وفوسفات صوديوم داي هيدرات (خليط ب) بين ١١ درجة Qe و١٠٠ درجة مئوية ( البدء عند 77,8 درجة مئوية؛ AH == 179,8 جول/ (pa متبوعة بقمة التفاعل في نطاق ٠6١0 aly درجة مئوية إلى 77١ درجة sie ( البدء عند ١78,97 درجة مئوية؛ ١١,5 —=AH ٠ جول/ جم) (شكل .)7١ تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي. يوضح شكل YY مقارنة بين الخلائط أ وب. يتضح التفاعل في الخليط المسحوق . يمكن أن يعمل الماء الموجودة في السواخ على تعديل الخليط وتقليل ثبات APL تم تسجيل إطلاق ماء التبلر في ٠:١ خليط من سيكلو بنزابرين HOT فوسفات صوديوم هبتا هيدرات (خليط أ) ( في اثنين من الحطوات المختلفة) بين YO درجة مئوية و18 درجة مئوية VO ( البدء عند 497,7 درجة مئوية؛ AH -- 7,6 جول/ (pa و بين TY درجة مئوية و97 درجة مئوية ( البدء عند 77,8 درجة مئوية؛4ا == TAA جول/ جم)؛ متبوعة بقمة التفاعل في نطاق يبلغ ١976 درجة مثوية إلى 77١ درجة مثئوية ( البدء عند ١99,8 درجة مثوية AH == 874 جول/ جم) (شكل 77). باستخدام خليط ب؛ يتم إطلاق ماء التبلر crystallization water ( في اثنين من الحطوات المختلفة) بين £7 درجة مئوية إلى 54 درجة مئوية ( البدء عند 45,9 ٠ درجة مثوية؛ AH << 9,6 جول/ جم) و بين YY درجة مئوية و98 درجة Aggie ( البدء عند 7,4 درجة مئوية؛ ١5٠,7 -< AH جول/ (pa متبوعة بقمة التفاعل في نطاق يبلغ IVE درجة مئوية إلى 7١١ درجة مئوية ( البدء عند VE,0 1 درجة مثوية؛ AH == 00,8 جول/ جم) (شكل (YE يوضح شكل YO مقارنة بين الخلائط أ وب. يكون التفاعل متوقع في الخليط المطحون ويظهر حالتين» مرتبطة بقمة التفاعل وبالكمية المتبقية من API يعمل الماء الموجودة في السواغ Yo على حث التغيرات الفيزيائية APL ؛ حتى عند درجات الحرارة المنخفضة. لي
هه يتم إطلاق ماء lal) 5 تحلل Add) معقد) ل ٠:١ خليط من سيكلو بنزابرين HC و تراي صوديوم سيترات داي هيدرات (خليط أ). بين ١594 درجة مئثوية و VAY درجة مئوية ( البدء عند 169,١ day مثوية؛ ١72,1 == AH جول/ جم)ء متبوعة بقمة التفاعل في نطاق يبلغ VAT درجة مئوية إلى 77١7 درجة مئوية ( البدء عند ١97,7 درجة مئوية؛ ٠١,1 == AH جول/ جم) (شكل (YT © تمت ملاحظة التفاعل الكيميائي الفيزيائي. يتم تسجيل إطلاق ماء التبلر وسواغ تحلل ( قمة معقد) في خليط ب بين VET درجة مئوية و١٠8١ درجة مئوية ( البدء عند ١57,4 درجة مئوية؛ ١79,4 —=AH جول/ جم)؛ متبوعة بقمة التفاعل في نطاق يبلغ VA درجة مئوية إلى VAT درجة مئوية ( البدء عند ٠90,5 درجة مثوية؛ ANY == AH جول/ جم). تمت ملاحظة التفاعل الكيميائي الفيزيائي (شكل (TY يكون تحلل تراي صوديوم سيترات trisodium citrate متشابهاً ٠ في الخلائط أ وب (شكل (YA يتم تسجيل إطلاق CO2 في ١:١ سيكلو بنزابرين HCI - Effersoda® خليط (خليط أ) بين 4 درجة مئوية و897١ درجة مئوية ( البدء عند ٠١5,5 درجة مثوية؛ Teh == AH جول/ جم)؛متبوعة بانصهار API في نطاق يبلغ ٠97 درجة مئوية إلى 7٠8 درجة مئوية ( البدء عند ١" 1 درجة مئوية؛ £1,A -< AH جول/ (pa (شكل 19). يكون التفاعل الفيزيائي الملحوظ V0 صغيرء؛ ولكن بسبب ثبات السواغ؛ تكون ad الانصهار APL متوقعة ويحدث التفاعل. يؤدي خليط ب إلى إطلاق CO2 بين ؛٠١٠ درجة YY sae درجة مئوية ( البدء عند ١7,9 درجة (Asie —=AH 95,57 جول/ جم) و تلاشي قمة APL (شكل (Ye تمت ملاحظة التفاعل الكيميائي الفيزيائي. في مقارنة الخلائط أ وب»؛ يكون التفاعل الميكانيكي للخليط منخفض؛ بينما يكون الخليط المطحون مرتفع. كذلك؛ يغطي إطلاق 002 بواسطة Effersoda® سلوك APL ؛ بسبب ٠ التفاعلات المحتملة (شكل (TY في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HO و سوربيتول (خليط أ)؛ يغطي انصهار سوربيتول قمة انصهار APL يتم تسجيل الحالة بين AY درجة مئوية و8١٠٠ درجة مئوية ( البدء عند TY درجة مثوية؛ AH <- 88,7 جول/ جم) (شكل (YY تمت ملاحظة التفاعل؛ بسبب ذوبانية API بواسطة سوربيتول. باستخدام خليط ب؛ يغطي أيضاً انصهار سوربيتول قمة انصهار APL يتم Yo تسجيل الحدث بين AY درجة مئوية و7١١٠ درجة مئوية ( البدء عند 48,3 درجة مئوية AH -- TAA
h — جم 7 جول/ (aa (شكل (FY تمت ملاحظة التفاعل؛ بسبب ذوبانية API بواسطة bod si yom تتم مقارنة التفاعل في كلا الخلائط أ وب (شكل 4 9). لتأكيد أن سوربيتول, أثناء الخليط ؛ يعمل على إذابة ا؛ يتم إجراء فحص XRPD (شكل (Yo يمثل الخليط العديد من ad سوربيتول والقليل للغاية من سيكلو HCH gin . تشير شمولية خط القاعدة إلى الأطوار البلورية؛ بسبب 0 انصهار Addl بشكل غير متوقع؛ تمت ملاحظة قمة تفاعل المعقد الفيزيائي ) انصهاري) في نطاق يبلغ ١١7 درجة YEP إلى AR درجة YEP ) البد ¢ عند an ١٠ ١ مثوية Y1¢ , == AH جول/ جم) في ١:١ سيكلو بنزابرين- HOE مانيتول خليط (خليط أ) (شكل 76). لم يتم الكشف عن انصهار انتقالي (API وفقط انصهار التركيبة الانصهارية عند an حرارة منخفضة. باستخدام خليط ب؛ ٠ تتم أيضاً ملاحظة قمة تفاعل المعقد الفيزيائي ( انصهاري) في نطاق ١١7 aly درجة مئوية إلى ١١١ درجة مثئوية ( البدء عند ١1,5 درجة ١57,4 —= Huse جول/ جم) (شكل (TV لم يتم الكشف عن انصهار انتقالي APL وفقط انصهار التركيبة الانصهارية عند درجة حرارة منخفضة. ١ تتم مقارنة التفاعل في كلا الخلائط (شكل (FA في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين HCL و تراي صوديوم سيترات لا مائية (خليط أ)؛ تمت Vo ملاحظة قمة التفاعل في نطاق يبلغ ١68 درجة Audie إلى ١١ ؟ درجة gia ( البدء عند ١88,48 درجة مئوية.ااه <- ٠١,4 جول/ (pa (شكل L(Y لم يتم الكشف عن انصهار انتقالي API ويوجد فقط انصهار المعقد الفيزيائي عند درجة حرارة منخفضة. تمت ملاحظة قمة التفاعل في نطاق يبلغ ١58 درجة مئوية إلى 7١١ درجة مئوية ( البدء عند ١7,7 درجة Hedda -- ١٠١٠٠١ جول/ جم) في خليط ب (شكل 120 ( . لم يتم ail عن الانصهار الانتقالي API ويوجد A) فقط انصهار المعقد الفيزيائي عند an حرارة منخفضة. في مقارنة الخلائط المطحونة والممزوجة يتضح التفاعل بصورة أكبر في الخليط المطحون (شكل )8( في ١:١ خليط من سيكلو بنزابرين SHOE داي صوديوم جليسين كربونات (خليط أ)؛ تتم ملاحظة فمة التفاعل الشاملة في نطاق يبلغ Yoo درجة مئوية إلى YY درجة مئوية ( البدء عند ١85,7 درجة Hedy dia <- 79,7 جول/ (aa (شكل 47 ). لم يتم الكشف عن الانصهار الانتقالي API YO ويوجد فقط انصهار المعقد الفيزيائي عند درجة حرارة منخفضة. يؤدي تفاعل خليط ب إلى Ad من
7ج تفاعل في نطاق ١5١ aly درجة مئوية إلى 77١ درجة مئوية ( البدء عند ١85,0 درجة مئوية؛ 71,٠ —=H جول/ جم) (شكل 7؟). لم يتم الكشف عن الانصهار الانتقالي API ويوجد فقط انصهار المعقد الفيزيائي عند درجة حرارة منخفضة. ١| تتم مقارنة التفاعل في كلا الخلائط (شكل ؛ ه FT-IR/ATR لتحديد طبيعة التفاعلات الملحوظة بواسطة DSC وفهم ما إذا كانت المعالجة الحرارية؛ اثناء ارتفاع درجة الحرارة؛ تكون السبب الرئيسي لسمات DSC المختلفة؛ يتم إجراء فحص قياس طيفي 1-1/87. في الأشكال 45 -7؟؛ يتم توضيح أطياف FT-IR/ATR لسيكلو بنزابرين HC و تراي صوديوم سيترات لا مائية (خليط أ) في تراكب؛ في مناطق مختلفة .في الخليط؛ تتم
٠0-7000 التحديد؛ في منطقة dag ملاحظة وجود جميع النطاقات لكلاا0/ وسواغ. على ٠ (شكل £0( لا يزال نطاق كلوروهيدرات مرئي بصورة جيدة؛ كعلامة لعدم حدوث تفاعل ١-مس يظهر تراكب الخلائط أ وب عدم ملاحظة تعديلات كبيرة. ofA حمض -قاعدة كيميائي . في شكل داي صوديوم جليسين HOI أطياف 1-18//8714- لسيكلو بنزابرين 0٠-44 توضح أشكال كربونات (خليط أ) في تراكب؛ في مناطق مختلفة. في الخليط ؛ تتم ملاحظة كلا النطاقات
APIS ١٠ وسواغ. على وجه التحديد؛ في منطقة Tov a= Fo vy سم-١ (شكل £8( يظل نطاق كلورو هيدرات مرثي؛ كعلامة لعدم حدوث تفاعل حمض- قاعدة. يصور شكل oF تراكب الخلائط أوب. لم تتم ملاحظة التعديلات الكبيرة . من أطياف FT-IR/ATR تنتج الانتقالات الحرارية المسجلة من تسخين الخلائط ؛ ولكن؛ عند درجة حرارة الغرفة؛ ويكون المكونين مناسبين ولا يتفاعلان.
٠ في الملخصء تتم ملاحظة أنواع مختلفة من التفاعل بين السواغات WAP حيث يتم فحص جميع السواغات القاعدية ( على وجه الخصوص الهيدرات o(hydrates وتتم ملاحظة التفاعلات. تبدو التفاعلات عبارة عن تفاعلات حمض/ قاعدة؛ بصورة محتملة بين الكاتيون Na وا10 لمادة العقار. يتضح التفاعل بصورة أكبر في الخلائط المطحونة؛ حيث يكون التلامس بين SAP جسيمات السواغ عميقاً وقريباً. باستخدام سوربيتول ؛ تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي؛ بسبب
TAA
—oA- في السواغ المنصهر؛ بينما باستخدام مانيتولءيتم تكوين تركيبة انصهارية بشكل غير AP ذوبانية متوقع. يكون التفاعل مع تراي صوديوم سيترات لا مائية و داي صوديوم جليسين كربونات فيزيائياً فقط ويحدث عند درجات الحرارة المرتفعة كما تم disodium glycine carbonate
SAP يوضح جدول ¥ ملخص التفاعلات بين (FT-IR/ATR التوضيح بواسطة القياس الطيفي سواغات للخلائط الممزوجة والمطحونة. © جدول ؟: تفاعلات بين سيكلو بنزابرين ااا وسواغات سواغ خليط Ve) ( مخلوط) | خليط " مثال ؟ تم فحص توافق المانيتول مع سيكلو بنزابرين HCI بواسطة المقياس الحراري التفاضلي (DSC) و يتم تقييم التفاعلات الناتجة. على وجه التحديد؛ يؤدي تكوين تريكبة انصهارية بين المانيتول
TAA
q —_ جم وسيكلو بنزابرين 10١ أثناء المزج إلى تحسين الالتصاق بين الجسيمات و توفير ربط فيزيائي أفضل بين المكون الصيدلاني الفعال سيكلو بنزابرين (API) HO و سواغ المانيتول «بصورة إضافية؛ تمنع الحالة الفيزيائية تآكل صور الجرعة لإعطاء سيكلو بنزابرين ٠ يكون التفاعل بين سيكلو بنزابرين HO و بيرليتول ومضي ©(سواغ يتضمن مانيتول) عبارةعن © تفاعل فيزيائي غير متغير حيث يكون في تعادل حراري حيث يتم خلط المكونين جيداً وتثبيتهما.
من الناحية الفيزيائية؛ يعني ذلك أن التركيبة الانصهارية المنصهرة؛ sald) الصلبة الانصهارية؛ والمانيتول الصلب توجد جميعها بصورة مشتركة في نفس الوقت وتكون متعادلة كيميائية. تعتمد البنية الكبيرة الصلبة الناتجة من التفاعل الانصهاري على القليل من العوامل مثل؛ بما في ذلك أنه يتم تنوي اثنين من المحاليل الصلبة وتنمو معاً أثنا ¢ الخلط الميكيانيكي mechanical mixture .
٠ حيث أن المانيتول يكون عبارة عن سواغ مشترك في صيغ العقار الصلبة؛ فيتم فحصه للتوافق مع سيكلو HCl ui باستخدام DSC و يتم تقييم التفاعلات التي تحدث. بشكل غير متوقع؛ يتم اكتشاف تكوين مادة انصهارية أثناء المزج الميكانيكي. لتأكيد تكوين مادة انصهارية و لتمييز الخواص الفيزيائية لها يتم تحضير العديد من الخلائط المزدوجة بنسب مختلفة من API وسواغ وتحليلها بواسطة DSC وبواسطة XRPD تؤدي التركيبة الانصهارية إلى الالتصاق المحسن بين
APL ١ وجسيمات السواغ والتأكيد على الربط الفيزيائي الأفضل بين الاثنين. لتأكيد تكوين تركيبة انصهارية ولتمييز الخواص الفيزيائية eld يتم تحضير العديد من الخلائط المزدوجة بنسب مختلفة من -ا0ه سواغ و تحليلها بواسطة DSC وبواسطة حيود الأشعة السينية في المسحوق L(XRPD) يتم الحصول على الخلائط بواسطة الطحن الخفيف في مدق ببوابة لسيكلو بنزابرين ااا مسحوق ومانيتول؛ وذلك للحصول على توزيع متجانس من الجسيمات.
٠ بالنسبة لكل منحنى تسخين DSC ؛ ثم تقييم درجة حرارة البدء و المحتوى الحراري كلاهما للإسهام الانصهاري و للكمية الزائدة للمكون. يتم توضيح القيم المسجلة بيانياً ويتم الحصول على مخطط طور بين المكونين له السمة المميزةة لمخطط أطوار خلائط سهلة الانصهار. يتم أيضاً فحص الخلائط بواسطة XRPD والمقارنة مع أنماط المكونات النقية.
لاخلا qe يتم إجراء تلك التحليلات لتأكيد أن المركب الانصهاري يكون فقط عبارة عن تفاعل فيزيائي بين المنتجين وليس تكوين كيان جديد له خواص كيميائية مختلفة. يتم توضيح الأنماط التي تم الحصول عليها في الخلائط؛ مقارنة بالمكونات النقية؛ توضيحها بيانياً و HCI لمانيتول و سيكلو بنزابرين )601( peak intensities لتأكيد خطية معدلات الشدة للقمة ارتفاع القمة المتناسب عند زوايا ثيتا المميزة. 0 و مانيتول بالنسب الموصوفة فيما يلي والسحق HOE APT يتم وزن أجزاء متساوية لسيكلو بنزابرين في مدق ببوابة؛ و ومن ثم تحليل الحلائط المتجانسة التالية. كمية خليط امح(م؟)
Vo ١
Y. "٠ 2 ؟ِّ to ¢
On o 1 دلا 7 ١٠
A A
1, 9 م9 ١ : (DSC) المقياس الحراري التفاضلي لاخلا
h \ —_ _ يتم الحصول على منحنيات التسخين DSC باستخدام وسيلة TA 821 DSC Mettler الظروف التالية: نطاق درجة حرارة من Yo درجة مثوية إلى Yor درجة sie 4 i - ض ا ا ا ا | ”
حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) يتم إجراء اختبارات حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) باستخدام وسيلة ULTIMA IV
(Rigaku) © ¢ وضع العينة على حامل عينة ثابت. يكون لشقب تركيز الأشعة السينية عرض متغير؛ التثبيت باستخدام قيمة ثيتا. يكون لأنبوب الأشعة السينية هدف نحاس؛ بشدة تيار تبلغ 4٠ ملي أمبير وفلطية تبلغ ٠٠ كيلو فلط. يتم تشكيل الأشعة المولدة بواسطة طريقة Cockcroft Walton بواسطة 401ا(577 ٠,540 أنجستروم) و 02 YAAK 1,06 أنجستروم). وتكون الظروف التحليلية كما يلي:
Yo زمن ثابت : عرض أخذ العينات NE درجة؛ معدل ٠,١٠ (and ثانية/لخطوة SY نطاق: JV © درجة. حامل عينة: زجاج غير بلوري - متساوي الزوايا ty Y (GY /4 Yoo مم عمق. يتم كبس العينة باستخدام لوح زجاجي. يتم تحليل المكونات النقية لسيكلو بنزابرين HOI و مانيتول؛ كذلك الخلائط لاثنين ؛ باستخدام .)١ J5)DSC |. شكل OF يصور منحنى الانصهار باستخدام 96٠0٠ سيكلو HCl pbs . يتم الكشف عن أ لانصهار مع التحلل بين YY. درجة YEP و YY) درجة YEP ) البد ¢ عند TAA
-؟١-
١5 ؟ درجة مثوية ٠٠١,١ -- AH جول/ جم). شكل Of يصور منحنى الانصهار باستخدام
ب ١ % مانيتول. يتم الكشف عن الانصهار بين ١ 5 ١ درجة YEP و آلا ١ درجة YEP ) البدء
عند ١14,4 درجة مئوية؛ AH == 757,8 جول/ جم). أشكال 1-© تصور الخلائط المتعددة.
جدول ؟ يلخص البيانات.
© جدول ؟: ملخص بيانات DSC AH AH AH ex T en T % % مخطط API | مانيتول | الانصهار | التأثير الانصهاري | التأثير ١ شامل da الثاني |(جول/ الثاني |(جول/ (es | ]| |(جوذ/ |=( مئوية) جم)
.أ Yoo,0V 7١5 شكل
oy شكل You, AN Y1¢,YYV Yoo
of
Vo اعم الكل | لالت YYA,YY[ 18 YY YAYAL ا شكل ده
YoY, AA ١461 TALE] Yov,ov | ١17 Vel Yo | شكل 285
١4 Te 2 للتخركما لتخم ٠١ 2ر1٠ | شكل لات
VEY, EY | تدا | مرح 8351 | Yev,Yo شكل oA
TAA
ا 54 | ,ددا لخببحة١٠ ا 1 7 ا شكل oq ٠١,048 2 ٠١١م Yo), YY | ١711 Yo 10 اشكل 1 ١ 64 Yo Yo غلا | AY,Y شكل 11 ١ 1 Ye As 4/1 رلا AY AL كلا شكل 17 ٠١ an انم YaV,Td | ١ نت Y,V¢ شكل 1 ١١ ٠١ ١٠١ qo 4 | شكل 1¢ تشير النتائج السابقة إلى أن التركيبة الانصهارية تتشكل عند ما يقرب من 9675 سيكلو بنزابرين (API)HCI و9675 مانيتول. في 9675 تتم ملاحظة اثنين من ad الانصهار المميزة من انصهار الجزء الانصهاري والكمية الزائدة من المكونات المفردة. شكل 10 يوضح مخطط طور يصور بدء درجات حرارة الانصهار للجزء الانصهاري والمكونات a) توضيحها بيانياً كدالة على نسبة APL يتم تقديم المناطق المميزة الحمس في المخطط: منطقة /: كمية زائدة من مانيتول Blu) انصهاري + المانيتول الصلب) منطقة 8: كمية زائدة من سيكلو بنزابرين HOI ( سائل انصهاري + سيكلو بنزابرينا10! صلب) منطقة ©: المادة الصلبة الانصهارية مع مانيتول منطقة 0: المادة الصلبة الانصهارية مع سيكلو بنزابرين HCI ٠ منطقة iE طور سائل به مانيتول و سيكلو بنزابرين HCl TO AA vg تنخفض درجة حرارة البدء للكمية الزائدة من مانيتول بينما (API عند زيادة نسبة (A في منطقة درجة مئوية. فوق التركيبة الانصهارية؛ VEY تظل درجة الحرارة للجزء الانصهاري ثابت حول إلى زيادة في درجة الحرارة (منطقة 8). بالإضافة إلى ذلك؛ يوجد APL تؤدي الكمية الزائدة من ارتباط جيد بين الخلائط و درجة الحرارة. ينتج القليل من الانحرافات الصغيرة من منحني الميل بسبب خليط المسحوق غير تام التجانس.
شكل 176 يوضح المحتوي الحراري الانصهاري للانصهار كدالة على نسبة APL يزداد محتوى الانصهارية الحراري للانصهار حتى يتم الحصول على التركيبة الانصهارية . عند التركيبة الانصهارية؛ ينبغي الوصول إلى أقصى قيمة؛ ولكن؛ بسبب التحلل الجزئي للمنتج؛ لا يكون من المحتمل التقييم الصحيح لحرارة الانصهار. على نحو edad توضح القيمة النظرية للمخطط؛ التي
Vy تم الحصول عليها للمحتوى الحراري للانصهار للمركبات النقية. تتناظر التركيبة الانصهارية إلى اط 96 YO مانيتول, بالوزن. تبلغ النسبة النظرية بين الأوزان الجزيئية YY, YA) ملي واط YAY, Y/ ملي واط) VY بينما توفر النسبة من نسب الوزن YY, TALLY ON] ملي واط) / Je) AY, VY, YO) واط)] نسبة مولارية تبلغ انصهار ١,77 (أي؛ ٠,77 مولات من سيكلو HCG lh إلى ١مول من مانيتول في انصهارية).
XRPD Vo لتأكيد أن التركيبة الانصهارية تكون عبارة عن خليط فيزيائي فقط ولم يتم تشكيل كيان جديد أو عدم Alla مادة إضافة؛ يتم تحليل الخلائط بواسطة حيود الأشعة السينية في المسحوق؛ في (Q-R نقي؛ أشكال 0-0 ؛مانيتول نقي» أشكال HCI استخدام معالجات حرارية (سيكلو بنزابرين ؛ و الخليط الانصهاري عند 9675 يوضح مناطق APL i شكل 5 يصور تراص مانيتول
٠ الحيود المختلفة حيث لا توجد ad للمكونات النقية ALE للتميز aly يتم الكشف عن أي تداخلات. جدول ب يوضح تراص مانيتول نقي و1 والخلائط منها؛ عند إمكانية الإشارة إلى ثلاث نطاقات حيود مميزة: مانيتول YO ١5, -١ 4,١ ثيتاء YO VY, FN Y,0 APL ثيتا ١١/8 7ر8١ "7 ثيتا.
TAA
-+0- جدول أ
Sample :Cyclobenzaprine HCI File:Cyclobenzaprine
HDate:jan-24-13 13:02:20 Operator:Redox
Comment: FT 0.02 deg-1.0 5 Memo: Cyclobenzaprine
HCI micro
Method: 2nd differential Typical Widh: 0.100 deg
Min.heigh : 100.00cps
Peak 2theta Flex | d-value | Intensity l/lo
EE سا TAA
ال
ال
-0+- ب جدول ب
Sample :Mannitolo HCI File: Mannitolo.raw -0316:130-24ا 13 12:00:25 Operator:Redox
Comment: FT 0.02 deg-1.0s Memo: Mannitolo
Method: 2nd differential Typical Widh: 0.100 deg
Min.heigh : 300.00cps
Peak 2theta Flex | d-value | Intensity l/lo
TTT
TAA
=
TAA
اخ
-١/1- ا ا ا ا ا ا اا ات ا ا
هذه النطاقات»؛ يتم تقييم كل خليط متحلل Vo To on (Fv) و 0 9695). يتم توضيح كل ارتفاع قمة بيانياً كدالة على 96 ا ويتم الحصول على معامل خطية (أشكال /١-لا). يتم الحصول على الترابطات الجيدة بين التركيز و ارتفاعات القمة. لا تؤدي APL ومانيتول؛ عند الخلط» إلى تكوين مادة إضافة؛ وتكون تركيبة انصهارية فيزيائية فقط. © في موجز القول؛ توضح البيانات أن السلوك الحراري يمثل اثنين من الحالات الماصة hall المرتبطة بالانصهارية وبانصهار الكمية الزائدة من المكون الرئيسي. تتوافق الخلائط المسجلة للكيانات الحرارية مع النسبة من JAP] مانيتول الموجودة في الخلائط سهلة الانصهار. عند TAA
التركيبة الانصهارية؛ تكون قمة انصهارية واحدة على الأقل مرئية. يتم الوصول إلى التركيبة الانصهارية عند حوالي 75 APL 3% 9675 مانيتول. تؤكد التركيبة الانصهارية على الكمية المتكافئة المولارية ( نسبة بين المكونين: 1,776). تبلغ درجة الانصهار الانصهارية حوالي ١67,76 Lge dap ويتم تسجيلها لجميع الخلائط التي ثم فحصها. بتعبير 2040 لا تؤدي مادة 0 الإضافة إلى حدوث تفاعل بين APL ومانيتول؛ وتكوين تركيبة انصهارية فيزيائية فقط. مثال ¢ يتم استخدام تقنيات تحليلية حرارية لتقييم توافق منتج العقار HCL ality idl يتم إجراء تقييم التوافق API و السواغات بنسبة oe) على أساس الحالات الحرارية التي تم تسجيلها لكل مكون و الخلائط؛ يتم sha) التحليلات بواسطة فحص القمم المسجلة بواسطة DSC في الخلائط ٠ بين SAP السواغات. الاختلافات في السمات الحرارية بين المركب المفرد ويتم الحصول على الخلائط بعد طحن المنتجات في مدق ببوابة. يتم إجراء DSC بصورة أساسية كما تم الوصف في VARY و 7. يتم استخدام المواد الخام التالية: أميتريبتيلين HCI صوديوم ستياريل فيومارات Yo حمض ستياريك جليسرول داي بيهينات ستيارات ما غنسيوم بيرليتول ومضي بيرليتول 7٠١0 /50 مانيتول La Yo الذرة معالج بالجيلاتين مسبقا Unipure DW [Com كروس بوفيدون Kollidon CL - ل
سيليكون غرواني 200 Aerosil فوسفات صوديوم AS القاعدة بيكربونات الصوديوم كربونات الصوديوم 0 فوسفات صوديوم دوديكا هيدرات فوسفات صوديوم لا مائية. يتم الكشف عن انصهار وتحلل 96٠٠0 أميتريبتيلين HCI بين VAY درجة مئوية و YoY درجة YEP (البدء عند Yao,) درجة مثوية AH =— 1,1 جول/ جم) (شكل (VY في ١:١ خليط من أميتريبتيلين HOI وصوديوم ستياريل فيومارات»؛ تم تسجيل انتقالات الحرارة
YEP درجة YY. إلى YEP الد اخلية من صوديوم ستياريل فيومارات في نطاق يبلغ .9 درجة Ve و تتم ملاحظة التفاعل الفيزيائي. API لم يتم الكشف عن 3553 انتقال (VE (شكل HCI خليط من أميتريبتيلين ١:١ تم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من حمض ستياريك في انتقال ad درجة مئوية. تم الكشف عن TE درجة مئوية إلى EV وحمض ستياريك في نطاق يبلغ هر,١5-- AH درجة مئوية ١8٠١١ درجة مئوية (البدء عند ١95 درجة مئوية و ١79 بين AP Ve جول/ جم) (شكل 75). تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي الصغير. في ١:١ خليط من أميتريبتيلين HO وجليسرول داي بيهينات ( أو جليسرول بيهينات)؛ تم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من جليسرول داي بيهينات في نطاق TY aly درجة Adie إلى VE درجة REP ثم الكشف عن قمم انتقال API بين تج درجة YEP و ١8 درجة YEP (البد ¢ عند درجة مئوية؛ AH <-؟ا.٠ جول/ جم) (شكل (VT تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي A) الصغير. في ١:١ خليط of أميتريبتيلين HCI و ستيارات ماغنسيوم» تم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من ستيارات ماغنسيوم في نطاق يبلغ ٠٠١ درجة مئوية إلى ٠١7١ درجة مثوية. تم الكشف عن قمم TAA
١و
انتقال APL بين ١69 درجة مئوية و7١8١ درجة مثئوية (البدء عند ١١4,٠ درجة مثوية AH --
٠1 جول/ جم) JRE) 77). تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي الصغير.
في ١:١ خليط من أميتريبتيلين SHO! بيرليتول ومضي©؛ مانيتول- يتضمن سواغ؛ تمت
ملاحظة قمة تفاعل المعقد الفيزيائي (انصهاري) في نطاق يبلغ ٠٠١ درجة مئوية إلى ١7١ درجة 0 مثوية (شكل (VA لم يتم الكشف عن الانصهار الانتقالي APL اندماج المعقد الفيزيائي
physical complex فقط عند درجة حرارة منخفضة. تتناظر نقطة الانصهار الاتصهارية مع
(VA البدء) (شكل dad) درجة مئوية ١١
في ١ خليط of أميتريبتيلين SHC بيرليتول «Jie SDJ ٠٠١ Pearlitol تمت ملاحظة
١١7١ درجة مئوية إلى ١١١ في نطاق يبلغ (eutectic تفاعل المعقد الفيزيائي (انصهاري Ad
٠ درجة مثوية (شكل ٠ 8). لم يتم الكشف عن الانصهار الانتقالي APE اندماج المعقد الفيزيائي فقط عند درجة حرارة منخفضة. تتناظر نقطة الانصهار الانصهارية مع ١7,4 درجة dad ( Asie البدء (onset value) (شكل aly (AY الاختلاف في درجات حرارة lea حوالي ؟ درجة مثوية؛ مقارنة بالخليط باستخدام بيرليتول ومضي dah ويكون ذلك بسبب وجود مانيتول إضافي في الخليط المذكور.
5 يتم تسجيل إطلاق ماء الارتشاف في 1:١ خليط من أميتريبتيلين HCI نشا Unipure
DW/Com ( معالج بالجيلاتين مسبقاً بشكل جزئي (partially pregelatinized بين ٠ ؟ درجة مثوية و١١١٠ درجة مثوية؛متبوعة بانصهار APL بين ١748 درجة مثئوية و99١٠ درجة مثوية (البدء عند ١8٠,9 درجة مئوية؛ YAY == AH جول/ جم) (شكل 87). لم يتم الكشف عن تفاعل في ١ خليط من أميتريبتيلين HC و كروس بوفيدون (Kollidon CL) يتم تسجيل إطلاق
Ye ارتشاف الماء بين Ve درجة مئوية و١٠٠ درجة مثوية؛ متبوعة بانصهار/ تحلل من APL بين ٠7 درجة مئوية و00٠٠ درجة مئوية (البدء عند ١94,4 درجة مئنوية؛ [Usa 41,3 == AH جم) (شكل 87). لم يتم الكشف عن تفاعل. في ١:١ خليط أميتريبتيلين SHOE سيليكون (غرواني)؛ يتم تسجيل add انصهار APL بين VAA درجة مثوية و0١٠070 درجة مثوية (البدء عند 097,7 درجة مئوية؛ ١7,7 == AH جول/ جم)
ل
اج 7 — (شكل 84). لم يتم الكشف عن تفاعل؛ ويتم فقط تقليل درجة أميتريبتيلين HCI البلوري .crystalline يتم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من فوسفات صوديوم ثنائي القاعدة في ١:١ خليط لأميتريبتيلين HOI وفوسفات صوديوم ثنائي القاعدة في نطاق يبلغ ١ درجة مئوية و80 درجة © مثوية. يتم الكشف عن انتقال قمم API عند YAY درجة مثوية و VAT درجة مثوية (شكل (Ae
في ١:١ خليط من أميتريبتيلين ا1©0! و صوديوم بيكربونات؛ يتم تسجيل انتقالات الحرارة endothemic transitions الداخلية من بيكربونات الصوديوم sodium bicarbonate في نطاق يبلغ ١5١ درجة مئوية إلى VAY درجة مئوية (شكل (AT لم يتم الكشف عن ذروة انتقال APL. transition peak تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي -physical interaction
٠ في ١:١ خليط من أميتريبتيلين HCI كربونات الصوديوم» يتم تسجيل انتقالات الحرارة الداخلية من كربونات الصوديوم في نطاق يبلغ Yo درجة YEP إلى 84 درجة YEP (شكل AY ( . ثم الكشف عن قمم انتقال APT بين ٠83١ درجة مئوية VAY درجة مثوية (البدء عند VATA درجة مثوية؛ AH <- 77,8 جول/ جم). تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي الصغير. في ١:١ خليط من أميتريبتيلين HCI و فوسفات صوديوم دوديكا هيدرات؛ يتم تسجيل انتقالات
Vo الحرارة الداخلية في نطاق يبلغ ٠ © درجة مئوية إلى ١١١ درجة مثوية (شكل 88). لم يتم الكشف عن ذروة انتقال WAP تتم ملاحظة التفاعل فيزيائي/ كيميائي. يتم تسجيل انتقال الحرارة الداخلي لفوسفات صوديوم في ١:١ خليط من أميتريبتيلينا16! وفوسفات صوديوم لا مائية في نطاق يبلغ ٠ درجة مثوية إلى Age dandy تم الكشف عن قمم انتقال AP بين ١74 درجة مئوية و ١97 درجة مثوية (البدء عند ١74,48 درجة AH (Gye --
٠ 0 777,8 جول/ جم) (شكل L(A لم تتم ملاحظة التفاعل الفيزيائي. في ملخص القول؛ تتم ملاحظة أنوا ع مختلفة من التفاعل بين السواغات وا . تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي مع ستيارات ما غنسيوم و فوسفات صوديوم ثنائي القا Bas بصورة محتملة يسبب الإذابة الجزئية ل APL تتم ملاحظة التفاعل الانصهاري مع بيرليتول ومضي و بيرليتول ٠٠١ SO مانيتول؛ بسبب وجود المانيتول. يتم تحويل الانتقال الحراري ذا كلياً بواسطة تشكيل
ل
h — 7 — معقد سواغ للتركيبة الانصهارية. تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي باستخدام صوديوم ستياريل (lo gid بصورة محتملة بسبب الذوبانية الجزئية ل APL أو التفاعلات عند أسطح الجسيم HCl والأيونات المقابلة Na counter ions . تمت ملاحظة التفاعل الفيزيائي مع فوسفات صوديوم دوديكا هيدرات Sodium Phosphate dodecahydrate ؛ وتكون بصورة محتملة © أيضاً بواسطة الإذابة الكلية APL . لم تتم ملاحظة التفاعل مع حمض ستياريك Stearic acid « جليسرول داي بيهينات Glycerol dibehenate ؛ نشا معالج مسبقاً بالجيلاتين جزئياً Unipure «DW [Corn سيليكون (غرواني)؛ كروسبوفيدون ¢/Kollidon CL Crospovidone كربونات الصوديوم ¢ صوديوم بيكربونات أو فوسفات صوديوم لا مائية . جدول 2 يلخص البيانات الملحوظة. Ve جدول tf تفاعلات بين JAP سواغات صوديوم ستياريل فيومارات تفاعل فيزيائي ستيارات ماغنسيوم تفاعل فيزيائي بيرليتول SO 200 / مانيتول . | تفاعل انصهاري Unipure DW [Corn Ls لا يوجد تفاعل جزئي كروس بوفيدون معالج مسبقاً لا يوجد تفاعل بالجيلاتين Kollidon CL - ل
— 7 7 — فوسفات صوديوم ثتائي القاعدة تفاعل فيزيائي فوسفات صوديوم دوديكا هيدرات | تفاعل فيزيائي
مثال ؛ لاختبار ما إذا المزج الرطب لسيكلو بنزابرين ومانيتول يغير الانصهارية؛ يتم وضع ٠١ جم من خلائط سهلة الانصهار APIVE) 96 و9075 مانيتول) في مدق به ١ ملي لتر و مخلوط حتى الوصول إلى قوام العجينة. تترك هذه العجينة حتى تجف عند درجة حرارة الغرفة بينما يتم سحقها
© في المدق. يتم نخل مسحوق السحق في منخل يبلغ حجمه 5٠٠0 ميكرو fle يتم تقييم شكل العينة بواسطة مجهر الفحص الإلكتروني (SEM) Scanning Electron Microscope وسيلة FEI 0 باستخدام أشعة الإلكتروني المعجلة بواسطة فلطية تبلغ Yo كيلو فلط؛ محمولة على طبق جرافيتي لاصق و مغلف بطبقة من الذهب. يتم تقييم مساحة السطح النوعية Specific Surface 98 + و مسامية المسحوق بواسطة طريقة BET (نيتروجين (nitrogen بواسطة نزع
٠ - الغاز من العينة عن 560 درجة مثوية في جو من النيتروجين لمدة ساعتين في وسيلة .Micromeritics Tristar [1 3020 يتم الحصول على منحنيات التسخين DSC بواسطة وسيلة STA 821 DSC Mettler الظروف التالية: معدل تسخين: ٠١ درجة مئوية / دقيقة محيط: نيتروجين Fr مل/دقيقة عينة قديمة: بوتقة من الألومنيوم مفتوحة عادية نطاق an حرارة: من YO إلى Yoo درجة YEP وسيلة معايرة: نقا ءِ ue إنديوم 68,4 ل
A —_ 7 _ يتم إجراء اختبارات حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) باستخدام ULTIMA IV (Rigaku) وضع العينة على حامل due ثابت. يكون لشقب تركيز الأشعة السينية عرض متغير؛ متداخل مع القيمة 0. يكون لأنبوب الأشعة السينية هدف نحاس» بشدة تيار تبلغ ٠؟؛ ملي أمبير وفلطية تبلغ ٠٠ كيلو cals ويتم تشكيل الأشعة المولدة بواسطة طريقة Cockeroft— Walton © بواسطة ١,5 40517( Kol أنجستروم) و 140.2 (9 7 ٠,5 أنجستروم). وتكون
الظروف التحليلية كما يلي: زمن ثابت عرض أخذ العينات: an oo معدل فحص: ٠١ ثانية/خطوة
A 07 نطاق: ابره درجة. حامل عينة: زجاج غير بلوري - متساوي الزوايا Yoo لغ ty Y «GY مم عمق. يتم كبس العينة باستخدام لوح زجاجي. يوضح SEM أن الانصهارية التي تم تشكيلها بواسطة التحبب يكون لها جسيمات لها أسطح صلبة كما يتضح في شكل 90. يمكن مقارنة تلك الجسيمات الملحوظة بواسطة SEM لسيكلو بنزابرين
١٠ 107 نقي (شكل )3( مانيتول نقي (شكل 17). يتم قياس الخصائص الفيزيائية وتلخيصها في جدول © :SSA) مساحة سطح نوعية؛ 010: يكون 90٠١ من الجسيمات أصغر من القياس المذكور؛ 050: يكون ٠ 965 من الجسيمات أصغر من هذا القياس؛090 : 916460 من الجسيمات يكون أصغر من هذا القياس). شكل 97 يصور توزيع حجم جسيم الانصهاري محبب بالترطيب و شكل 4 يصور حجم جسيم | لانصهاري uae بالترطيب بامتداد القطر . كذلك ¢ يوضح كلا
DSC ٠ وحيود الأشعة السينية في المسحوق التضمين التام لمانيتول في التركيبة الانصهارية (شكل و شكل 41 على التوالي).
لي
q —_ 7 _ جدول 10 الخواص الفيزيائية للتركيبة الانصهارية التي تم تشكيلها بواسطة التحبب ١ 2 ْ 5 | a o Jia بالإضافة إلى المزج الرطب؛ يمكن أيضاً استخدام التجفيف بالرش لخلط المكونات لعمل تركيبات صيدلانية ٠. ثثم إذابة © خلائط ) Ye جم) من مانيتول و سيكلو HC phn ؛ بنسب مختلفة؛ في Lows 8 لتر للتجفيف بالرش spray dried يبلغ إجمالي تركيز المادة الصلبة967 وزن/حجم؛ رغم أن 9615 وزن/حجم يعمل يكون نافعاً أيضاً في الاختبارات السابقة ( بيانات غير موضحة). يتم تجفيف المحاليل بالرش باستخدام Buichi Spray Dryer 8-290 (Buchi Labortechnik, Flawil, Switzerland) في الظروف الموضحة في جدول SU ٠ يتم الحصول على جسيمات دقيفة رخوة في حالة إيجاد اثنين من الدفعات الأولية؛ بينما يكون للدفعات الأخرى تدرجات لون أصفر فاتج وبلورات. ينخفض الناتج الذي تم الحصول عليه مع زيادة نسبة سيكلو بنزابرين HOI المحلول المراد تجفيفه بالرش. TAA
=« - جدول :١ متغيرات عملية التجفيف بالرش T 1 معدل ضغط معدل مدخل |مخرج تدفق الشفط الدلتا دفعة التغذية (درجة | (درجة ER COD IE ECON | . ٍْ (Russe |مئوية) ساعة) بار) 96٠٠٠ )١ Yo ١٠١ Ten 2 7 YY. مانيتول؛ API. % ") 9075 مانيتول؛ You Ten 2 7 YY. APIYo % ّ( 9606 مانيتول؛ Tes svi] ٠ ا ٠ طم % ؛) 9675 مانيتول؛ ٠ ألا أء؛ Tes ا APlvo % 90٠ (0 مانيتول؛ Y ١٠١ Ten 2 7 YY. APIA. % DSC يوضح أن التجفيف بالرش سيكلو بنزابرينا16! - مانيتول خليط التحول غير المتوقع لمانيتول في التركيبة الانصهارية من صورة 8 له إلى صورة 5 له. يكون المانيتول قادر على التبلر في ثلاث حالات متعددة الشكل: 860 ؛ و6. ويمكن تمييز الصور الثلاث المذكورة بواسطة حيود 0 الأشعة السينية في المسحوق و على أساس نقاط الانصهار المختلفة لكل صورة متعددة .راجع؛ على سبيل المثال Sharma and Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 TAA
AY
مانيتول متعدد الشكل. B في الأمثلة السابقة؛ يكون المانيتول المستخدم عبارة عن صورة .)2004( مانيتول إلى Be لاختبار ما إذا كانت عملية التجفيف بالرش كافية بذاتها لتحويل المانيتول يوضح A مانيتول مجفف بالرش. شكل 97 و شكل Bi DSC 5 SEM مانيتول؛ فيتم إجراء أن التجفيف بالرش DSC أن المانيتول المجفف بالرش يبدو مختلف عن مانيتول نقي؛ ولكن يظهر مانيتول إلى 5 مانيتول (شكل 14). يتوافق ذلك مع الدراسات B بمفرده لا يكون قادر على تحويل © الحديثة لمانيتول مجفف بالرش. راجع؛ على سبيل المتالء؛ Hulse et al., Drug .Development and Industrial Pharmacy 35)6(:712-718 (2009) دون الرغبة في التقييد بنظرية؛ يبدو أن التغير في الحالة متعددة الصور للمانيتول تنتج عن توليفة من التجفيف بالرش وإضافة سيكلو بنزابرين. ويكون ذلك بسبب التجفيف بالرش؛ خلاف المزج الرطب أو ٠ الجاف؛ ويتضمن إذابة المكونات و ثم السماح لها بإعادة ae lal تكون الخلائط التي تم اختبارها بواسطة DSC عبارة عن 7675 سيكلو بنزابرين :7075 مانيتول (بالوزن) (شكل ١٠٠)؛ %0 سيكلو بنزابرين: ٠ 965 مانيتول (بالوزن) (شكل ١١٠)؛ 9675 سيكلو بنزابرين: © 967 مانيتول (بالوزن) (شكل ١١٠)؛ و7690 سيكلو بنزابرين: 70٠١ مانيتول (بالوزن) (شكل .)٠١7 يتم استخدام تلك القياسات لحساب نقطة الانصهار ؛ ١" درجة مئوية وتوليد مخطط طور للتركيبة ١ الانصهارية (شكل .)٠١4 بعد مقارنة مخطط طور بعد التجفيف بالرش (5 صورة متعددة) الذي تم الحصول عليه مع مخطط طور بعد مزج( B صورة متعددة؛ شكل 10( يمكن ملاحظة الاختلافات بين نقاط الانصهار بوضوح. تبلغ نقاط الانصهار ل ] صورة متعددة VEY درجة مئوية؛ بينما تبلغ نقاط الانصهار ل 5 صورة متعددة VTE درجة Adie .تكون نقطة الانصهار المنخفضة نافعة حيث أنها تساعد في الذوبانية؛ كما تم الوصف led يلي. يؤكد XRPD لمانيتول نقي و سيكلو بنزابرين ٠٠ | 00ا(شكل )٠١١ مقارنةً ب00»)ل للتركيبات الانصهارية التي تم تشكيلها بواسطة التجفيف بالرش (شكل )٠١6 أن التجفيف بالرش يؤدي إلى تكوين 6 مانيتول. في واقع الأمر؛ يوضح نمط XRPD أنه عند 96٠0 مانيتول؛ يوجد جميع المانيتول في 5 صورة متعددة. يتم أيضاً قياس الخواص الفيزيائية ل 5 مانيتول الانصهاري ؛ ويتم وصفها في جدول 7 (/55: مساحة سطح نوعية؛ 010: 96٠0 من الجسيمات يكون أصغر من هذا القياس؛ 050: + 965 YO .من الجسيمات يكون أصغر من هذا القياس؛090 : 9690 من الجسيمات يكون أصغر من هذا لاخلا
A \ —_ _ القياس). توضح SEM أن الجسيمات التي تم تشكيلها بواسطة التجفيف بالرش تكون أكثر مسامية من تلك المشكلة بواسطة التحبب الرطب (شكل ٠١١7 و شكل (VA شكل ٠١ يصور توزيع حجم جسيم مجفف بالرش الانصهاري و شكل ٠٠١١ يصور حجم جسيم مجفف بالرش الانصهاري بامتداد القطر. أشكال ١١1-1١7 تصور بيانات حيود الأشعة السينية 0 في المسحوق. على وجه التحديد؛ شكل ١١١ يصور حيود الأشعة السينية في المسحوق BEY)
من ١8 - A درجات) على 759:7675 76محلول مانيتول: سيكلو بنزابرين HCE (بالوزن) من تجربة التجفيف بالرش ومن سيكلو بنزابرين HCE . يتم تعليم مواضع القمم المتوقعة من المانيتول (] صورة متعددة (” صورة ("hy 5صورة متعددة )© صورة دلتا”).
٠ شكل ١١" يصور حيود الأشعة السينية في المسحوق (7 ثيتا من 5١٠ - YY درجة) على محلول 8 5:67 6المانيتول: سيكلو بنزابرين HCE (بالوزن) من تجربة الرش الجاف ومن سيكلو بنزابرين HCl يتم تعليم مواضع القمم المتوقعة من المانيتول B صورة متعددة (" صورة بيتا”) و 5 صورة متعددة (“ صورة دلتا”). شكل ١١١يصور حيود الأشعة السينية في المسحوق Y) ثيتا من ١9 - A درجة) على
١٠ | 9075:7075 محلول من مانيتول: سيكلو بنزابرين HOT (بالوزن) من تجربة الرش الجاف؛ سيكلو HCl ؛ و مانيتول (] صورة متعددة )© صورة بيتا”). شكل ؛١١ يصور حيود الأشعة السينية في المسحوق (7 ثيتا من ٠ - YY ؟ درجة) على 95 محلول لمانيتول- سيكلو بنزابرين HCL (بالوزن) من تجربة الرش الجاف؛ سيكلو
HCl ui ٠ ؛ و6 مانيتول ] صورة متعددة (" صورة بيتا”).
TAA
ابم جدول 7: خواص فيزيائية ل § مانيتول الانصهاري لاختبار خصائص الذوبانية ل 5 مانيتول الانصهاري؛ يتم إجراء اختبارات الانصهارية باستخدام وسيلة 6000 Copley DIS في الظروف التالية: جهاز: مجداف USP Paddle © دورة في الدقيقة: ov وسط Medium : محلول منظم بالفوسفات حراري Pyrophosphate buffer .© 76 رقم هيدروجيني - 4,5 + ٠,05 مادة إضافة: Methocel Jiu sin 966,7 حجم وعاء: ٠١0 ملي لتر ٠ درجة الحرارة: VV + 8# درجة مثوية زمن العينة: ١ 7ء 5؛ Ve Yo ٠١ و١٠ دقيقة؛ ثم كل ساعة حتى ١ ساعات. تم تخفيف محاليل العينات ١ إلى ٠٠ ملي لتر وثم ١ إلى 5٠ ملي لتر باستخدام الوسط وإخضاعه لتحليل UV باستخدام /“لا(108 Cintral 6550) في الظروف التالية: *02: 77 نانو متر TAA
_ A ¢ —_ وعاء مخبري : كوراتز ١ سم عينة: وسط شكل ١١١ يوضح تأين سيكلو بنزابرين عند أرقام هيدروجينية مختلفة. بصورة ملحوظة؛ عند رقم هيدروجيني 6,0 لا يزال يوجد قاعدة حرة. لا تدخل القاعدة الحرة في المحلول. بذلك لا تصل 0 ذوبانية سيكلو بنزابرين إلى 70.٠0٠0 يتم إجراء اختبارات الإذابة على محبب بالترطيب خليط (شكل 7 الخليط المجفف بالرش (شكل (VA ١١١7 لاختبار ما إذا كان 5 مانيتول الانصهاري يكون له خواص انصهارية مختلفة عن منتج إذابة ] مانيتول. شكل ١١١7 يصور مقارنات بين محبب (WG) wet granulated ula fll الخلط الجاف (خليط)؛ و الخلائط المجفف بالرش spray dried (50)؛ كذلك سيكلو بنزابرين HCI بمفرده (ا5)؛ لمدة 1,0 ساعة. توضح هذه ؛)١١8 على وجه الخصوص في خلال الساعة الأولى (شكل cal التجارب على وجه التحديد ٠ تذوب التركيبة المجففة بالرش أسرع من كلا التركيبات المحببة بالترطيب والمخلوطة على الجاف؛ الإشارة إلى منافع 5 مانيتول الانصهاري. يؤدي ذلك إلى تعزيز الذوبانية ويكون نافعاً حيث يعمل على زيادة معدل امتصاص سيكلو بنزابرين في كلا الصيغ الفموية وتحت اللسان. يكون 5 مانيتول *٠ الانصهاري مناسباً أيضاً حتى بعد © أسابيع من اختبارات الثبات المعجل عند التخزين عن 0 درجة مثوية في فرن. في هذه الاختبارات؛ تظل Hoa 5 غير متغيرة ولا يوجد تحويل إلى صورة ] على أساس الاكتشاف المثير للدهشية ل 5 مانيتول في سيكلو بنزابرين الانصهاري؛ يمكن أيضاً استخدام التجفيف بالرش للحصول على 6 مانيتول انصهاري باستخدام أميتريبتيلين.
TAA
Claims (4)
- اج A — عناصر الحماية -١ تركيبة صيدلانية تشتمل على تركيبة انصهارية من 9675 + 767 من سيكلو بنزابرين Cyclobenzaprine هيدروكلوريد Hydrochloride و75 + %Y من 8 مانيتول mannitol بالوزن» حيث تنصهر التركيبة الانصهارية عند +٠ + ١47,1 م 0 ؟- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ٠ حيث تتضمن Wall عامل تحويل إلى قاعدة . *- التركيبة الصيدلانية patel Gy الحماية oF حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة هو K2HPO4 أو Na2HPO4 أو تراي سترات الصوديوم trisodium citrate . -١ لأي من عناصر الحماية Gay طريقة لتصنيع تركيبة انصهارية تميز التركيبة الصيدلانية -4 0٠ بالوزن من سيكلوبنزابرين 967 + 9675 milling طحن mixing تشتمل على خلط dua oF 8 بالوزن من %Y + %Yo 4(HCI) Hydrochloride هيدروكلوريد Cyclobenzaprine .mannitol مانيتول Cyclobenzaprine حيث يتم طحن سيكلوبنزابرين of الطريقة وفقًا لعنصر الحماية —0 ١ القص. Alle في وسيلة تحبب 01800110١ و 8 مانيتول (HCI) Hydrochloride هيدروكلوريد Cyclobenzaprine الطريقة وفقًا لعنصر الحماية ؛» حيث يتم خلط سيكلوبنزابرين -7 و 8 مانيتول عن طريق الضغط. (HCI) Hydrochloride هيدروكلوريدY. Cyclobenzaprine لعنصر الحماية 7« حيث يتم ضغط سيكلوبنزابرين G8 الطريقة -١ و 8 مانيتول عن طريق الدمج بالاسطوانة. (HCI) Hydrochloride هيدروكلوريد ل_ أ A _ 8- طريقة تصنيع التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ؟ أو ؟ تشتمل على خطوة دمج التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ١ أو التركيبة الانصهارية المصنوعة بالطريقة وفقًا لأي من عناصر الحماية ؛-7 مع عامل تحويل إلى قاعدة . © +- الطريقة وفقًا لعنصر الحماية cA حيث يكون عامل التحويل إلى قاعدة هو K2HPO4 أو Na2PO4 أو تراي سترات الصوديوم trisodium citrate . لاخلا4 اي ْ J ¢ 3 0 1 Row § E { ; 0 1 1 ; Re Eisen NNN AAA RAR مسو Lo$ . EL SSSR . Fe 3 م د Kael ا ب - EONAR i مل 1 : 2 $ § 5 Bate ل 1 ; H) ke : PIRES EE EP Fs RIE ¥ اي is EX Weg XA احج Pola wae oS em جم يع انا انيد عت oe ٍ' بج كا لا ا ا i Hy BW ld Fog i RoR, ايا لدب افد bo Pas CN ew me by ¥ إٍْ اا ام الال by EEE 1 ; i 1 0 1 3 8 , 8 : , i i } 1 : 1 roe fe ما ل ا 2 ٍ N » i \ Boe bY i\5. i : 3 1 8 1 ٍْ ال ْ ا Boe i Ed i Ed i Ed i Ed 8 i 1 1 Ey i 1 i Ed i Ed i Ed 3 : i Ed 3 ا | FA t a bi ie i 3 : i 1 i Ed i Ed i Ed 3 : a 1 0 ْ Fi 3 - : 8 i 3 : 3 1 0 : ب ل - ا 7 عي ل Ey i i. i Ba i a3 EI Eh A Th SB A BA لال اد اد a a a i i Sh EE اتاد 5 3 8 1 : ; : 1 : 3 > hil fa Re ب a 3 RY حل > # TAAN 1 8 i ب FE & 3 by 3 2 3 i H ] : Fi 5 8 : ¥ SEY 3 N ا و 3 a 0 § bod 0 0 "ّ 0 3 § § 1 i : ® / ب حل يب" > a. 2 نج ال اس 5 ال اس سس i H & So : H 8 ااال ry 1 fF 3., 838 3 يخ § Pe م 3 P38, خا an 0 ال : Rh CORE a جا od a 3 TEE ae RH Ti Ce Pa § باج ؟ an 5N . . ry : 3 3 by Boo he م ٍ : ان لبي [REESE i جه انج 3 Eo ES : BE eT le اا كل وض 0 ام الا ا ا FRE الا 3 حق ES Xe Re Re RE FRR نكا SO § TART لاا an اق ا اممو م ا ES a ANT N = RT x WLLL جد HER SERIE HE + i 1 ال ا ا الي ا اا -~ ; 3 5 ا الحا اا اح ان R 3 < RE FRR ERE Ae اليل oe 4 i ا LSE بح ا ا 0 4 3 Re TRS a - by wi 3 Coal $ 3 اه اللا ام 3 ال 1 2 * i 02 ES 1 ¥ 2) H Ea PX i Ey i i N > : ْ د N N HN i i Ne . a 3 a, 5 ب i SE § ~ N > NS 3 fi I اع + i PE 3 ~ Co ah x, ! Sy x $0 3 3 : : ب N اا ل a 3 & i, w]e RY dl Rn ES ; Sm ااا الي ب 2 3 ب - aR 8 an, . ont a i ص ا “a 3 $e Ny ie : ¥ $ 3 N $l 8 ا yd Eo Fie oe N Ff Q 7 : الا oF & Te eo x N م § % = N 5 8 8 ا 8 HN 5 3 oF : ا § 3 ا i : § طة : & Ty. of : § fie SI pro . 0 :ا + 3 N 3 0 pS 3 ad fa 3 Pi, § A 8 N Vy 8 لد SX SE 8 3 العا 0 اال + of م 8 1 ال“ RN rs 3 NE الجخ 8 0 3 8 8 23 > N Fo ل 3 3 ti N Sef أ ا ال اخ § : ل 3 Re: Ri a Xi ~ ا م 6 تل 8 : 8" = 0d vo “od ات PRA © 0 : ا بيد 3 4 8 ال« احم SEER CRE 8 1 Aen 3 N hot 8 8 ig : ii J 5 بي : ا جد سس ليست سه ده ب لدت اللا للا جه 8 اين ا : الجا x 8# No شكل ؟ و J TAA8 3 ا & 1 & 3 i ¥ oF 0 8 نج > x: § و hl / / : 8 0 § Fy ¥ 5 : $ 3 * 3 ia H 0 : 8 8 ميا A AAA N § Ye Hi end - [ESTEVAN : ; ws i hi FEN : i sg 1 الجن ْ بس F 3 1 : 1 KN a ® er ae N 2 لتيل A عن ٍ - 4 لد الت ًانس Be i EE PE ا ل سق ب § iF 0 : es » PE wg م RE ee & ta FESR SERRE Janey 1 الم ا REE TL SE i N . a § 5 الا او Re 8 2 3 3 ا 4 ST en gen 8 Ex 5 ب 3 HET: CE 4 I ES 8 EER § 3 4 50 ew امد 3 eg aw RA RI GR he SR Ti BS: ol H $d i 3 YR { ا TRAE ER 1 2 3 الي عو ماج 3 8“ ل - 0: 5 8 ol 3 3 + x LIAR N Jo CY EE > H jd 3 NTR لد لاك لحا اا وار 35 i 8# i BE Ce ال ال د ال gS ا 3 3 : ا اا ال لا ا اي 3 أ اله اا ا : م Fw we Bp 3 3 الا rg i ا 5و8 Sa 3 : الا & aed 3 : 5 i TR x § : ] Lt J a 3 | % i 3 8 3 1 N 0 pi § > 3 3 N 3 3 hE 3 8 HN 3 HN N 3 3 3 HN 1S ) ES Mo, ht Sad SU i a i EY ا i 3 ع 3 3 اا الي i 3 wr 3 i ب i i & i H i 1 به ا { 0" 0 ا i pe No 3 — 3 & اح 3 i مح ل ا ن ماج + >“ A Nn 5 i a 1 i Moor, المي ا i Se د $e ES ا 3 : 3 & a 2 B Le 08 الصا ال ETN لاا 3 & iy “© = 1 & doe . 3 4 i & { 3 § 4 أ $d 3 = 3 8 § dd : 8 i iS #0 4 cd < = 0 > § 8 8 م ا fy 3 a 0 ا F اج ا cd J 2 3 - Xi Fo Ted fi FE Fd . Fi ل 3 Hg a ed ا ا الح 1 31 a § 8 3 x 8 34 § ا 3 RR IN 8 - i 3 § fs N 21 Fa | 3 3 ٠ ا PE ER ‘ ا ااا ا لد we X ed RR FR.) =a Shel 4 ير > # pg wg 1 be H 0 2 1: 8 § RY 3 - RE od oF : © الم EE AA AR EE EAR ANN ANA wd 8 me pl 3 2 < 3 ا ا ا ا اج 27 ال_ q «= Pos 3 eX 0 تس : حي 2 3 a 0 ب a x 1 2 . ب - Eg § + Nd oF § & a ل #3 ب ا i iL م # Ng : Fa ; oy A & 3 Poa منت مضه مات مها الم ا ااا mses . oo ان H EES Ree المي Xe EA 5 الس ساسا سسا ل سس ا اي BT cine 3 pees ا ES Sl 0 ¥ : + & = RRR 3 & HE ب 4 0 8 ARAL ENA 0 BF J a اا ee 0 بج {om mad RS i Ca 58 : § Food ge ag ; 8 ال ل ا اق ا ا ; § . RII i Sl oy 3 ¥ اند ب SRE ا 8 FERRELL : N i aE اع i § ve 3 i N 24 i ال i N = H RE: 3 N * i حا : 1 H | § J J] { 5 ٍْ N 4 TI § ; % “ iH 8 : ; } i % : ¥ 2 ¥ 3 م H 3 0 i i مي RES § A os Tw H $ #0 i 3 & § 0 0. 5 { i 0 3 i Ey “ i § 3 gs ٍ CN 2 \ ‘ ل { 0 : i N % wn i { jh H H 3 1 3 i Ls : § ا a i 0 ١ 3 3 x. i § Sy 3 i ¥ 3 gb y 3 ما 3 > ad § # LE = د 9 § SE علا ¥ J hg i Fi i 3 { x § ¥ 3 ME 5 3 3 x : bl pr.Cage E $i & مي § \ : [ H 3 § 5 5 يا 3 8 8 = Sot Se i 8 EY 83 5 § 5 LS DRE | x i =e : fa. "م : ال + F : Fig > 1 = & + حي Pe cE hast x 8 تي 7 + ww 3 a £ ase - «i oy p fom fw =i 0 a ص § ry نا 1 0 1 3 i Bi] Jt Ee of 3 000 ام «8:1 1 م اي ا & FRANC BB ال لس سس 3 x 3 PUR 3 ER 4 <ٍ ب ES 8 A & 5 a + مز TAA9 > ين ب" ْ ومن a ¥ RS a § 53 Na Ey 0 المي .. os ا 3 يبب ب : 8 ب : 8 بن i § م LW 8 م Sov pe § ص اد ل Pe 2 NA AAA : & od SR 5 SE : eo § ANNAN ga سس اسل تسسا Rn SERENE £5 Re ١ ١ § ¥ لان 8 4 § HS Ra ] § لم ا 8 4 4 1 8 J ¥ : المح 8 ¥ FE ال ا SN ¥ 5 8 رك لوحي ان حي ا Serr 1 ¥ الي الوم ا ا N BLS oy FE EE + ah FIR 3 الي اام ال عي اه N 2 SI a fe hS & oT امد لبح 0 La : ألا ايا اي لهالا b3 را Se ال ولج ايا اا RS : 3 احج ل ل اج ا 8 ae 3 F ا اا i oF 0 ا SRN ey Bn wg 14 : معدم لا jt MP HE 3 N 9 ; ie « ا و ال اا 3 & En i 2 Be ٍ لا ا : ا 1 a يي أ اللاي رٌ i § * : 3 08 : او ا ادغ 0 i 1 EA nes Ey 0 ال لوا xa : - داعي اك ا الا ر 3 ع ا Sogo 0 hid | ال 0 3 ال By Ny 8 4 A ; ا 0 3 i E 8 8 N x 3 ا ES 8 i 3 3 5 4 7: * 0 3 3 i 3 i 8 N 3 - 0 as 0 0 ا i § ¥ N 3 3 N 1 i 3 0 0 : i 0 § 1S x § i N ¥ i N i i i i 1 N 3 i | ا : N i حي i § H i 0 i 0 0 i 13 1 3 8 :ْ § 0 ْْ 3 0 { ; i § i 00 . ل ; fi § ho $ ps N 0 3 ا ; ل ا 0# ل a 28 3 . د بح EN 3 1 الج pe N pL § i © ا oy 3} J 3 > es 8 8 2 "م 8 xX 0 x أ ho |. § Re Ma SY g a . 0 BE : 1 ray od Ne pS 58 8 > - F 8 fa oo 8 ب 8 > we PRR 3 1 ع الس PE = + 5 eT pe xe Ey > 3 a 2. oA Sr >< Le a 3 ~ of & pe Vy د 7 ا : Re prox را 1 3° vo A > ا os : للا يبي an pO RR . K CTT SASS i 8 = 3 & Fog 8 ~~ be JES LR TAAا EA ra § Ls f NE 0 = 3 2 انا 7 AY hi 0 اا § © 0 ام Es a 3 & § ’ Sy { . sg ااي A el — ا ب اا مان oF الات ا سس سس مس اننا 2 سم اه A 3 + 2 Bf 3 Fal 1: F ¥ § i 3 1 8 1d $4 ¥ . E عي ل 8 WF) ب : 0 ال تا ا ل ا 8 § TY ا os =I ا : ارا frie: Sh SIE م 0 4 § ES أب Fo Mr wat اي ل 0 ٍ ل RE EE } 3 ات ال I 3 : 3 جا يا Sa ل ا BY ne CRUEL Ww 0 x موا LS lt 0 وا ERR عي Sa i TR RE 8 اخ :لذي اح ليرا BN 3 Te Ree ee ¢ wos BE es = اال أن ب Hal A i 3 Ely ا 4 ب 3 ee = الوا "0 foo Ea i ¥ FOR QF a Ral i A Re § 8 To { N Ley 0 - i ) 3 3 تت 1 3 x ¥ ER : 8 0 fH] 3 x Ba ~- 52 8 : ; EY N 3 Lo 3 RN 8 3 3 0 ! ا i 3 N SY] i 3 i ps BN by ® tS ل 0 i 3 1 ky § i i . 1 0 hy * 3 Er م kd 8 3 i % 3 : 8 3 : vo i \ إِ y 3 3 Ta i EY * N 8 : 8 TE =: ل RY i % : . :0 Ny 0 iy Rl CX 3 ا 3 3 ad of 3 « 0 Ey > = 4 #3 Ri oh 8 3 8 بج ال = 8 1 ٍ ب 3 3 cn 3 3 ب p: Beg 3 8 ١ 05 : 3 N 3 3 ل 2# : 8 JE SE 9 8 E § 3 § = = م اك م #* 8 ES & § 8 8“ fe] N : م hd م Dr الا د 3 ا ل 8# اج حب wo fF ا = Rd ne. = ]2 Nd B ا 8 ox GR AF oe يي ai § = م 3 :1 0 xy & , ب للستت سس ل نه اشع ين الي ا سس ال RRA i = Ey ¥< ws i ws x : XA ملي د لاخلا oF ¢ _ wo § vo oF N 0 § ey $ 0 ب & ¥ Ca § § Ne > & ! ب ب N H IS + § 7 المح ب § NE & § Kd N a $ 0 N § : : & N § 5 جٍ a § Fi 8 i . § ¥ ¥en ا 1 : ديت ب سسا ان N - Ed = & اا xX ا ل د الات سات ل ا ال حا أ اد #اال الا سس مس ا iy HN الم لماح ae . § RR 3 # ; 3 0 م ا Lad 8 8 0 3 0 امجن 8 [5 Pe ااا ال اد NE 8 3 fo SY NN : ا E os ل ات Be OE | $ Fe 0: 3 XR 3 i Ae 8 is kK) BRN LE § ع 0 vd 3 Bl ; Re Co a 8 ا . : ¥ 8 BA ل + R FoR A ana § § Ei + fa ER SRW ل f 3 أ اونا CR 8 اي ل ل i ER دي by RE اداج ا جاجع ا # § IRR عن را : 3} WE en . § Tew bet = pet 3 by als Fok & ee 3 اتج الف RO 3 Te TR 3 الم LA 3 ال eT Ne § 4 + 0 Ny XN ew i A 3 : ب د الم Sey a i اخ 0 1 Et Tp = a k 8 حي ا أي ا لان i 8 § i CBT اد الا Ta H i 3 fo i § H TUE 0 3 0 i 3 8 8 i : t x i 0 ES AN i § . ER i م :kK. 2 H & § hd § M \ 5 \ ¥ > ا 1 { 4 i 2 a § : » i 1 : i i N { : i \ i { i 5 Ea i § i 0 i i ; i ® * > ® 3 i i § ¥ 3 jos Ey wn i i bE x : § § fl 8 N 3 ; 3 1 i § 3 . 3# 3 AY 8 ا “3:3 0 3 21 8 ا ا wo as. 1 . EE } § 8 EY 4: 8 i <i 4 i م 8 ; 3 Va 3 mw EY : i 3 3 3 RX 3 3 & a 88: 235 3 NC ل ¥ 4 8 Ck wg} 3} 8 بع + i \ i = pl = PH Ny + RR wd EN by Ea 5 ب 88 ا غ2 ال ا حي اخ اموا اج § oA ا اب $3 + ا الي ‘ ERY i 3 انيما 1 5 8" # 0 3 Bald i ki © LB: 3 1 4 od 3 by 1 : ال الما 0 & > اتح لمجي sss لح 8 : pe os شكل أ لاخلا8 ا 0 a LA م 8 IY 8 ال ْ : 8 * { = i ; ; " 8 : § § $ 8 3 Su 3 fo : Nina: er H - 2 حورن جل ححا لابب انس ماه سم لاس الماح مح 1 . a Ff N UA IRRTRRRR FER SERN ———R RRR, * Fr Eh 3 § ] ey E . 4 3 3 0 ¥ 8 4 3 ¥ 3 1 E besa hy AE A ااي $d dg [aE بوه § 8 A 3 VX 3 80 سملا ب SWE | x BI MBs 0 EE] RE 3 x i 5 رع الوح By 0 0 ER ne 8 ا لاد« جار 1 ا NEG وال م لخ عجان الل سي ل ae Be nF CORR SCR CR ا نا 3 ل اب SPER الى © عام اا ] a NE HG eg Foe ween او الي i [rN ا ل ل ل ge Cy الحا اا اا # ضرا ا ل ل ل IY اا LY HR Re By 1 #8 § Fa Ls i 6 3 A 0 3 = J 1 Ra T BN > ¥ - : : EN ox 3 8 AN 0: ا ل سس ا اس . : 3 مدنا con 3 : 8 ممم لل رين لك اا احا جوج وج جوج سج جا ِ . H : Vranas \ ] a IX 3 17% 5 1 ا > N N ; ; ES N Ny i 8 8 od E) Ri 8 3 { ا ات نض i 1 a. 4 \ § A NRE N نا 8 » Nn i = N 8 wh . 3 ) RY 3 SFL Eo TN 3 3 I J i Eh LY i 3 Ah ا ال { ] EIR NE او3 . 8 0 EE yet رادا 1 اجات اا اح اخ 40 Ta ال نر pe TE TY a SN ال 3 1 0 ا تا A ا ا اد ال ل ل مي 1 1 اله a ال اك اله ا 4 0 0 6 nr \ 8 * م 8 he BS 3 = a HN + : 8 المي "م N ~ x 33. 3 BAI الخ + ا 1 ا Fe N 3 1 Sa a N xi ا ke hy x i pay : «8 ب 4 8 8 ج 8 a x i i { 3 Rd x} #8 Ri>. + لب Ree ل“ + Wd SE 5 x a EE ar oN B/W RS an الا م eg ال 2خ = 5 : ا المي 1 RE 8 3 a = = PEI * bE FE a be wd ed wi : لب § >< 1 Tad م 1 SE 3 FEC | اج اي 3 0 ب 1 He : 0 5 8 ايل iF 7 SF : gan ed اللي متسس —y a ES N حي + شكل TAA1 م d E i i ال H 3 5 > H 3 3, 3 اا 8 0 9 H 3 Joo § H 1 i 0 fo § 0 8 § H { : i § § N § i - fi H i hy 3 Ny 3 § N ¥ : ] § * 8 ا 3 3 ا ا aa Si ERE تمجه SE sa = 8 SH Gi ow ل اه لا ا اس OE & ax 9 N Ry by H 3 3 ; 1 3 : de Ny 3 1 J 44 b ]4 اذ : Ey BTS 1 ا i BS XRT ARTE i يق io " وبحب PRL hy 7 SE i ا = 3 Eo اد الاح Wr, AY a SE A 8 > 0:4 :1 بخ ؟* م الاي داعام §OWR i i 5 BAF 3 3 TLR Ea nN i; DD J. ER 5 wn BA ع 3 ل SE id ا ل ب ب لمحي تل AEE Se i الوا ال د اجا ايا الا ا واو ل Ry 2 aE ho an EE a A hE 5 ظٍ ا ا الا م ال ا ا لم ال ا ا ال لد اج ا ا الل WE فنا 0 لايع الا اد د اح T ل ا اج ا A 81 اد ا الا hy BR oe 1 ااا ONIN de Se TL I § ene qu eT ee ae Fe 7 3 سا bE TE H امات LE UR لاط حا لما 1 يرا Phos gn 3 hl امد 8 : LoNE. = ; 5 3 بع RX H 3 x 3 in - Te 1 i § H = 5 - عب § jon 0: | asa i تج جيب ةط ب ااا تا ا 8 جح ا و ا To امج جا an 3 3 iF ns fon § i N pe fo i ب + he اا م § ¥ EA 3 8 i i 1 8 3 ¥ bi Rs ES مج ne 3 AR by § § Powe Mas bs i § 3 H H FN MA WC a 1 جلا 3 Fey x3 3 8 i i # maa Uy Lg ERE BA Oe ا i H i i Es {iw Chose LE 1 : ! TC Ee) i لاك ky ¥ 1 مكحي حالم i § | LE i ا ال لكا 1 § ا ال لي الوا اام 8 Ee i ااه 1 8 1 ا يام اماع 8 8 i © لماه 1 1 ٌ TE be 0 1 1 oe FE ¥ + حا 4 3 by N Ea ل § i N NS N 3 T 5 i ا 3 N : H 8 i i 3 i i 0 1 1 ow 3 ب Ae 1 EK 5 ¥ i H ES > by ky > by 3 3 a Nr, ¥ : * § 7 ب ب" N BY 2 he} 3 NEY ES 3 ¥de. EIR] 3 2 0 So 3 ال EL bY a3 3 At 8 8 ES RS الح wi 24 5 $y NR ال RE Si 33 nN #8: 1 NS ب fe NI 2k اد 8 i EY 3 Ri wf 1 $i Xi 5 N اا م الا =A : ل“ ih a] . 8 & iB i 3 ¥ : # * Ai Td 5 Ea = ER 8 BLN ب" ood OR 2x Ed H Sok 8 «#7 WR NA “ak bl ب wil § Lg) wh ا وخ ب" 8 > :0 i 3 3 1 FH x & { Ra aa B x 1 لال 1 قن 0 La ‘ ا Ly : مب 5 ] . a y ا الل TAAدي ب > 3 . الاي ب 1 1 > ل و 1 ا ا x ب pL i. le EF a Ea RS fo & i i EN go LR 9 1 i 4 Ng 0 ام F) an 1 # : 1 #8 : ا iow ا 3 ا AT سس ا il Bi Se og AAA AAA لححجور أ اا اا احا ددا & i اح مجهي aa 3 NG 1 i ل _ " 0 a i $ : #4 0 3 Ey i il i § : RON Xe 3 ars $ ha اب 1 Ae hd a i ب § Bg SE a & : nN ¥ Re TC 8 R § TS + ما ES BEN ام ا اا ا ا ا SET ب Adnaes ا إٍْ ES en i 4403 3 ا Be a Re § : 0 % § i NEE الا الي اح ور ارات k ES ل RG ل ا : عب الي عي ورا لال NS “% fr BR | EE SERENE 4 3 ا ليا الي اها بين الا ا i 05 oa x ا 8 : > : i iow م التو : 1 1 إٍْ 1 i \ N i 3 fi 1 : ٍْ 1 \ J fs : ii 1 1 N bY Es N 3 (AY i Fait 1 i i 1 i i 3 + 3 3 pS 3 i H ES i : 3 od ] \ N § : se HN 8: 1 $8 w= N : 5 8 1 3 § i + § 1 8 8 8 3 i 3 he N F< go ¥ ب + y 81 \ ’ N 81 0: i 8 1 y WY i . wo} § 3 3 Ft x 3} 3 2 ل" 1 28 ب : 3 0 Xi + 4 الال# N ho ET A x + 3 " 4 ب 0 ا Bowe 2 $ 3 SES SE BE POPE. ٍ ل عر ال حا 3 ® AF Shwe Rh pk 3 oa 4-8 ااال ورد ا م ao RR BRO ER J OE ne & وا له 4 :ا 21 i : الما FRE 3 ® ا ل EU I ET 3 NUR = ار ني د ER = ل 4 2 N LAN Sr SE 5 TR TE © ig 21 3 3 ب ا د ا لالع ا و الجا جاع ل اللا a3 F a} 1 حجر 5 . لا لها yx ا + لا ادامر الي الها املا ا عي لاا الا ؟ NY ل BH اا ال + اج Ns اانا BY i 0 LS Re ذا الك كاه لوي 3 اام اق ا 1 SX Sk : N 8 a 1 8 : 5 Yo he Fo 1 د NN i 3 - > ا 8 © (IR : 85 يه : i HR & x a fo بجت سا ...ص ص 3 SR EEE ! ا ا 01 i 0 Lo 1 الم N Eo = o { Lo” Li ٍ ا 1 gg ES 3 ES 3 BR i A { ww ; 2 3 3 io 3 § = os & 3 8 Fad i 3 1 3 i 1 = i N 1 ; ! § 2 1 i ie 0 .8 of ne of i & : جين ad ieee SSS REY 3 H ال لعي ا ال ا ااا ب N PY0 . ام ي ؟ TAAل b 3 > ب ¥ 0 ب p 5 ب or FE b 1 & ا * 1 oF RLS 3 ب ان tS RS by ol + لبي a 3 م Sy م . حي 5 al Faw . & & x & cae 1 0 + بم اجو a N fo ااه دا ل المت لاما لمان .سس" eninge ا ل تي م د ا ل 0 ا 8 1 8 ١لا et الل i 5 عي اليب 1 \ %£ § i {oo كن 334 iy عا ؟ ا ؟ ot 0 ¥ a + ؟ الد لا RS ES ا \ PREITY H 1 3 ا ا ] § ا ين د 8 ج 0 ا H ل § م Fomine ل وا الم اويا اليا اين na Yi § H كم ورا ا الت H 3 5> 8 أجل a ان الال PVR 3 اع 3 ؟ ع الا ا FA a Ls 3 ل py AA Poo gsr Rl 13 N eg i 2 1 § Ne : 8 3 0 5 x N H 3 ا * 1 3 : 5 § i = RI § 1 خٍ 0 + 3 8 & 3 5 Hy : 8 yoy : : & Poa 1 ما 3 oS AF 3 3s ب" 3 38 + ا 8 ما * i if yo 1 a ad hy 8 : 5 9 ل Hy ) 3 1 ES a : : : TTR. 1 ¥ 3% وال HI NA : 8 i 3% 3.7 Sd ERT Np ad ya EY HS معام 3 ’ H 5 : . ; ; 3 HR ] ل i ا عا ال كا H i 8 1 8 الو جا ا مها 2 i 1 احا اا اح NT ¥ N RelA ne ال ا ل ل د H iS fom Sana i i i a. \ + ou he 3 م 1 N ب : by 1 ky ps . 1 hy 3 Nn x N bY . 0 ا 8 3 Si 0 1 3 3 : i i Bi 81 i NE Lr Rl 0 . . : Us 44 ل RE: § & 3 ال ااا ا انالك اي 8 i a a Ra 3 الماك > i og ap! VN Ny ws Xr Xx Ng OE We i £3 > 4 ESRI he. J SE Sa 8 FIR hE H ROR UNE Ae oe N اا الخ na 1 i بارا IE ا : 3 i NE اا ب الي * ade هه 1 33 i Rl CF Loe ا ا 0 Pale & الوا هللاه الا FSR 8 x ا اال ال 3 CE 3 اميا لان مالسا كرا عا fs % OR A +r ER, 3 ين 3 = اجر الج اضرا اود اذ ال 7 Si RE VOR SR gw % RE RNIN 1 8 اا هرادا ا 4 I HS ااي الوه ااي ا R i 4 8 : الام اا لط :#8 x ¥ : HY Ro EEN Bx i بال ؟ 25d oy i ال حم 450 ag 2 H ve i 2 3 :8 حل 3 & 3d Si To : = os z a RES 1 + جح ل 5 i 3 rH حت يي ل AAA SR مج مجم ممم لير ¥ Ry 3 = 0 م انيع جا اج } جوج ا ل 3 = Ri pat 3 on 3 we § 5 i iim? . i. المي 0 = ok ل Ear ملا ال $i x 4 = F 8 ¥ a J ] :8ط 3 wk ade is مد ان 8 ا ¢ 3 ا اد ow اا § > ا Ed | 3 ES 8 : حيi . i. 0 3 ES & 1 1 HN 1 ب ب 1 الست ا جات تت تم > & [REI Fa re pres) > 5 و wR =F م : fol شكا + أ bi TAA3 J + 4 4 ¥ 3 1 i x 3 8 a Seay & + كن ل :1 3 ا i ER gg 3 3 | HE 1 0 دان داج تار 3 0 Fi Bi Jr ل N ir 3 ET ا اجا نا 8 8 اي الا Td 8 i i N dan ال 3 8 8 NER Sri الجا لل 08 § 3 Boye 2 EL نيه اا * 2: § : RIFE I, 3 KS EB} By ql i 1 NES FERRE ااا ا اس اس ALTREC موا ا 3 H SAAN ASN Ee nS i م TR 8 8 3 N Sap { i 3 م ra 3 3 3 8 لأا i i N Ha H 8 i 1 2 3 i i H § 3 x 5 3 8 6 KY ع ا Ey y fae i AR Aa AAS HES + لحن 3 gi ASA A RA SRE 3% Be N Ii 0 ع 8 1 id Yi 3 3 3 b 3 ا 3 + : 1 ا NE R 3 k id FE £87 8 i EE 3 Pad 3 i i 0 RS HR ag { 8 ox 3 BRE ل by 3 Ba { SES NA i N 1.3 3 hs NE i ¥ 3 3 Yan i EB E 3 {0 { ادن ا ا 1 i 3 7 ~ 5 4 8 hs K 3 3 8 i RE SIP 1 0 N 5% 8 اي LOT BE يا — abe ا 3 3. 8 أ الست لج ع لح ا اا الوا لوا SE: ES i NR ee rindi Basti ال 8 ae احا ET ات .>> ل اه ~ 3 eee NRE w x AARNE ? & N الع اي 8 a SAR و اا امسا i Fos 3 ان Ng Kept AAR TT ا Se + pS ليب § i 1 4 boo ْ Ca ¥ i :EET. | © ْ LL 3 4 FE Cy 3 3 i 3 3 3 3 NY اح 3 k Pog PARI ATE ل $4 | {1 1 3 FOOT Se NE الام J ON 88: i FEE TN § fh $ ER Nd EEC § ow Na LINER ENS FR: J ¥ Fd i op ¢ Ng اا ا اغبا اي REN SES 7 0 § Na Nm EI اج 8 RSS by i i Re io Te Rieti FRAIL iF i a {oxen aE 3 A Ne ع 3 1 الت 8 ا CEE ادا ا ا # الل i Fad i= ERE لي اها اح ابا الم احا ال'ع i 3 =» : pt Fe TRE اج h) i : i$ i ا اا ااا p = 3 Ea مج حل باد bY fe : i 3 FA : 1 Fa N 18 ; #004 م NX 3 b 3 H 3 + Ni » i 82 ا 3 . i + 1 ا 0 i 0 H 8 5 3 ho} 3 8 5 ie i # Fag i 5 : i Fa ¥ oF by de 1 7 3 § 1 0003 1 5 N i 3 id § oF 3 N R 3 i { i i i [EE 8 i N 3 3 8 i i § § 8 8 3 i B 3 3 8 3 $ 3 3 k two 9 3 5 =, 1 انا ال id § { } x ERE 3 0 i 0 id ] 08 0 R 3 N 1 i Yay Ky a N a ¥ 2 : ps 3 3 = § Ni الا 8 4 : 8 i ا 4 = ا ال # ال 3 8 § 8 ~ 8 SHEE : REI مج = Sd + ا 3 ا Se 8 RY 23 a IR i 8 ا By ES i 8: 7 ES 0 بل Hoe اخ تي 8 % 3 FOF WwW ie 8 8 po اخ 5 <4 H 8 2 8 لد 3 8 NEI i pa 0 ay 8 fi he SE i 8 § A H S19 ££ +d EE SE SS BREE a 8 + الج 8 x § po 5 <# H 2X Wg A : re = a PRON a ل 0 ع ان 3 لج 0 1 SI TE wef الي ل Re: ed اي اج ا لل 2 | 5 =i 0% Po 3 3 $f Eo iy i # EE 4 ا 1 :1 ا 1 1 8 : 3 # 3 IF ا الي اا اج و سه الم 6 os = § Lal ES a An Ww fa 1 الاح ا امي 0 اد x = vy شكل 8 i id TAA1 ¥ 0 a Se : ليها ٍ جد | 3 ؤ = aay 3 i hd : 4 3 5: 3 3 ae Nel BN 32 i cio بجي 1 م CN Nn HORI 5 : نسي اس 7 8 0 0 ادس م nd 5 aed oH 3 td fe DN اال 2 Ta : | { 3 5 g da #8 ما الج da. ay zz= . RYE 4 ¥ Es FINN ااي اا =x j Be i Js E 3 يو اي UE SR oi ري دا ا Ny Fe § ~ EE ee) ¥ ee i EA ا : 2 3 8 ب ATE Feo : #5 = 4 لاا ب a 1 x 2B a . ae = @ x § ب 3 حي a 1 H Lv i ب 3 i : خالل 1 ~ td 3 pot 3 $ > بيجا : i IL 0 i BS ل = i > ا ل x E 3 i 3 : : : ٍ i HE IR SE لها ال 0: 0 5 : = : ا ليا £5 2 iy 1: pS BY N Ca hy Py ب 8 58 = 7 ve + ES EN er a El LE JL TAA-١و- § ) E #4 B : : i > § : AK be 0 we 8 - ! : ” i 0 1 1 Re = حم Fe : ممست لح اتا AN SA srr ir tn RRR ves * 3 0 of i er 7 > A Tow dt رز A TE ae ARE ل Ay Bae الا * ail Mad > 1 ال ااا ا =a £ Ex LETTER . y BN RN د ال ال وما ا 1 ال ا ; LAA . de RE { = = { 1 إٍْ a roa * * 1 = 2 1 ا | ا J ب 1 $1 J ER = اه i vo 1 8 1 xT : i 4 pking ع م ETS iF 3 ب ا A ] a Lo = 8 2 الي £7 a . 0 0 1 08 شا dha TAA_ \ ٠ \ —_ i : : Le عا HE H ¥ H 3 ؟: 3 ؟: 3 5 : i 3 i ¥ i - \ Lr & 1 8 H H H $ 3 H ¥ ¥ i ¥ ow 8 Lee § 1 x Bid . + : Ny ااانا AA A Eo i AA Nem 8 i - << : BRET a po Po Hv 3 تي 2 8 ] 1 3 ١ 1 8 8 - gg ¥ ال 3 ب : يجا 8 ¥ 2 Fa x + 3 % SEs gy os po ; <5, a ا 1 x Law& x. TR ER ES RS A 1 Yo ا ا قاد ااا 5 جل 4 3 يج i = er BE Be i 8 : ان ا و ا ا 3 : ae LT خا اب ¥ ® AR اا ا اد مدا § : | BOF aw 0 الب ki HES. IER i a ¥ - page < LS Ls 8 : ka ١ ل 3 i 8 bd ; i 8 3 i § ا 3 Po ال 8 = 5 لي ج ج x 3 H H H ; N H H 8 : N : : : N 3 N H 3 N : 8 : i H H H ¥ ¥ Joa i Tops HN 3 0 ج = § oil ta 1 الل hy ER i § DE § : fa A i 4 i H E 1 ج i i ل rs 3 1 0 د ديد د سات تح ليا A تج رين اج نين جرت اا حي لتر ل لي كا مدا ل اح جد ال د ا حت ال 3 = an hk 3 13 8 5 1 : 0 : co ب ES Ra) = FX23 . : : 8م 1 1 ps vo شكل TAA_ \ ٠ \ —_ Ls 7 0 * ين BEY we جع 0: a £ & £ : ESE 1 a & AAR دا مالسالا لاا at ب & eA A MAAR لس ) mm il : Ry = : 0 , YORE, NE Cr الجا | 43 3 i “Ewes A A § 0 i 1 PORE wow ع 1 RRR Re لا SE انا الج a 7ل يد أن ره دي لحي Wa الها اح اكع الي ¥ FR Se ا اداه لك ال 4 ب 8 1 : i 3 i : 3 x 3 5 + ب J 8 8 د <r 3 ud B جا : + 0 gal > اج احب § 1 ا >: . 1 1 ; H ; i : 8 8 § 1 0 x ¥ > 3 By a 0 لبد ا i : x i a ! 1 § 6 FE ددجا حي مدل BE مل لجال مواد امن اجون hh لجا حلت A A املد A وج لما ليل لمان اق RE حا لل لي لال لال لال Sk ا ا 3 3 i ¥ £3 hp > اليا RN we = 4 = ow fe VY شكل TAAA : tia tt SN ; ! SN ; 0 ال ; LL { a SY i : wo : i. إ:ْ 5 اللي ْ a oF H 7 pe 05 . ot ; 5 م 0 | 5 g i ل i الست ا ع ا نستي is تس :ْ ل ُ 5 (rT 3 1 I AAT NA ARR A لخر لج جر اي 3 ! 8 A A CRT 1 : wil AAA Ey : 1 oll Ay RAE Ny 1 8 9 الاح § Iw od § EC i 5 J EARS NER \ a 5 8 ; 0 i 08 8 8 متاح ¥ Cle سس م ; CRS ; ee إٍْ 1 AREER 2 ين : + إْ م 0 ا i H 5 0 ; ¥ i vo 5 ; ¥ NAA 2 2 i : ; : 3 a ! الل كي م : : 2 ا ا ا ن0 را § 1.2 ل 2 اج الاج Le I TR 8 اا ا او ا لك ا ايل 4 J 8 1 ب الو لاع re £3 H الا 2 Ha a 3 0 لاا 5 ى ; 1 8 * 9 ان الت ا ٍٍ : * ٍ ٍ x 1 إٍ : + اجا ER = : i 7 IR TRE i 1a STEER i EN 8 3 el mia لان : 1; i i Wer ES EE | : 0 0 م ' لاا لاط RK H FE an : 1 0 i PEA ) H i a N N 5 : 8 : he ; ¥ ; 3 : ] | ; ض ُ 3 : : : ٍ 8 i ض ض i ld 0 % i i : ٍ ض | | 1 ix 8 ا ][ ] § i ض ¥ i i ; | E ض | : 3 : RE a i H i : ; ض | i 1 4 E N i 1 6 H ; | ' ض 1 1 : : | ] § ; 3 i R i H i i ; i ض | : 3 a 3 ; 0 ; B : § ; 3 ااا 2 Hd _ | . 2 : N ; ض 1 8 i 0 ض + § re N 4 ان 2: . : - 8 ان I Vv م ال E : dy +3 3 3 5 ١ ب ; 8 : WN H 8 : ل 9 EIN ل ا BE 1 i 5 8 “ يه 1 1 لمن : 4 i : : : Nd 3 Noy = po 8م eae . 2 ْ Jf ع i «Nw now : 3 87 3 كان الوا اح i 1 awd ES § Seas od : wd 8 N TU we J 3 po 2 1: SE اا ل ا i 3 ا 3 EE io. - RF 254 wd 1a عم 1: 7 = : ; IS 8 : | 3 5 اجا ; 1 0 ب Fo 3 م ; 0 ال i J es sg ess 5 حي 8 8 جم 1 % LY ال LR RE ok TAA_ \ ٠ _4 . ay Tv H "0 الا 3 i ie BH Eo a s Fae) sy : ا ا H i H الس § H ¥ ae 8 3 hs to 9 HN fe rt § : حا o 3 3 ¥ A I 1 8 و 8 3 8 ماي 8 i ha. a ا اام RH 5 ASAE eee vv of an XE 3 a a ced oe a daa ay ee ss Res 5 اا سس ا لس EN 3 No at 4 : اا اا : ا ا م 8 2 ال Fo x J 3 8 fgg قي . \ 1 REI ليود حو اا اق ا & 3 Vi 3 SX 3 3 ل 3 5 hs BH FRY § الح دلي اا Rey ا H 3 i So i b hl 3 SRE : pl © وا اس ل SN ; Ey 3 Ca ير ا جو ا 7 1 in i: ti 3 gr TA ان By ب k 0 ا ا الاي ا Es a H Fo H ا ل ا 5 i i N 3 Lovee ع ب الا ne § 5 3 BR Lt HEX CEE) BC nn he i i انع Te TA 0 FUR § ا 0: 5 ES Re alah we Lo ee 8 اا 3 2 * ST 8 و 3 [TR Fol 8 Fi ; & oo : 4.8 | 1 # م Fg 38 3 : § WX OR 32 لاا : Ln { 8 0 لوعت AN : es 3 La 3 7 wd IS 1: : 6 pS : 3 0 2 8: & 3 8 الحا ا de N Bo ¥ J So ae Se ا 1 ا الج HS 3 Fw ا ال أ ا 8 N MN لخاد Xe TY H fe R 9 كي ل i ¥ 8 0 ال الي ا لايخ H vo : ; oe en 0 ا 3 d ww 3 FR H 0 رع الما خا : Pd 3 0 A H i : 3 rs 3 x : 8 EY 8 Eo H ¥ Se 3 ow 3 0 Rs be Ya by HN 1 : H ¥ H Ea : be N H i Tou x 3 8 ا § i } i 3 5 8 7 by HN 2 ؟: 3 0 8 i H § ie 3 0 3 bed H 3 3 Fm ¥ : 0 : : 8 H 8 { § 8 ix i 2 N is 8 8 : را 0 0 0 i ¥ ¥ 3 Ps i H 8 اج 8 8 0 ا : § i Von { 0 0 8 0 8 : : : RN : : N § i ¥ 0 8 sv 8 3 R ¥ FS3 . 2 i RES H 8 : ¥ 8 : 3 3 58 § 8 : 3 ¥ § 8 1 3 pe : 3 pt k N $ H foe 3 3 ee 3 : Ie ; i ¥ 3 : ا ES ¥ 8 : Re d oS i H 3 إن : م i wo OF [3 8 § w= H «i § اى“ي“> 8 § *# + bl 5 بح حم 1 + م ما 0 RE § الج * 2 > 3 لج x 2 RA oa af be : B12 hE a > = » i Bs ax RS 8 ؛: م الج ايم الح & BD iv 3 ب Fi 3 اح Ny 3 Fol ¥ 8 | © ا ا ذأ NE wR ha) s NEE Oa ¥ 5 58 ل" ّ yi gi i : ب : » ا Tad v a Be 8 ا اعد اا .> > بح يب vod & § 8 : بع Lo x : ٍ “3 30. & ol Fon 8 $ FR . an? “امس اناالا AAA » 3 wR v -= i. Eas rE 1 TAA-١ ١ هج 8 0 {a Ca 3 = 3 1 of i ot N 23 cs Va 8 > اا i & vr i & : v = is i rs he 0 عي 8 5 a i ” 8 N S$ 9 5 7 Yao de { ge i { 0 x we i v "م i ب te 3 8 Sh PR { 5 اشح ال te 0 i 8 الاج hE 8 8 لحت STAN AAA a nr me, ب 1 ; BRIE SERIE 9 ا : 5 8 N, 3 RS 9 bY FF RE SE £ 9 & SEE : R - 2 المي I Gi 0 5 ال > . } . : & nN & 9 to ; 5 6 3 Bd 0 TNE 2 2 لح . Fr & Ns on 3 i i 0 1 AEE. ol 1 3 الي ام en Nou - 8 8 م > الي ال § 9 احج a ٠ Us 8 ب : ا ا اي 9 للح oN Hoa Tr Se & 5 8 4 : Se ARE wey 8 ا SARS ا الي & REE RR A i c 09 ِ ae § on t } $0 3 ميا عا و2 > : . 44 0 ها ته ا لاا Ie 2 CN : لح ال لاط كاج HE ااا الاج : بالط ال RAE اال Pa : الوا الاج ان i x PS EEE § 3 i شاك Se يا + م الا امال i 0 ah i الا SI الجوانها ا i os 4 ب ان ليا i : 1 الج ا ا : 8 1 ص ا : ا يا واي الح ا مكاعد لا i . oe Toe ATE : 53 ال ا ا : # ليا الوا خلا i 1 ا H : dy ¥ ve اع : ّ py 1 : Toa 1 H v < ; 3 3 i PI > د : : VT wv § I § ; \ ¥ i vs § : & J 0 Yo 3 N 1 § ; i i ; : PERN ¥ i د 4 ب 3 ; : pig d i pe § : 0 : : § 1 1 ; i : Var 1: ٍِ Ww i 1 ع 3 : 5 3 1 ب Bi i § { i ; ; yo BE : 1 3) H i iv { : & \ i pt 0 H 3 oF ل Lig H hy 3 Kl SL i ; § [ 8 eT gg Ege 0 3 ل i 0 ل ا ا ا v j Sa 3 ; 1 Te 3 ey 5 5 : By RR EE I ¥ § § الاج الا ا aw 1 § WE SRR SE Fes i : SIE EP i) ¢ HN 0 ا 8 ا Va ب i EERE Yo oF 5 ال Re v af ba العاا الا 1 = 0 : ا 8 RE 5 » OER § Bn 5 x 8 3 ; ’ : § 0 ¥ PER RB ع ُْ 1 i > § % 1 0 : : 0 8 تحجر i 8 3 0 x § 5 ) Ss RE ١ 7 8 لاتوت لاتوت لاعت a عتمتت ليامتت التوتوتالتوت توت اتوتوت 3 م Sees see 5 م rs اا 0 ا 3 شكل TAA_ \ ٠ h —_ x 8 م [oa 8 { ) 0 { aN ky H 8 oy 3 ا N #4 H KS 5 ao 3 ل ey 8 H ا م ال ب : § i Wo Fev Bak A By N H Lo + i 3 7 doa 8 ¥ 5 ا ل 8 8 5 fia CRY s 3 2 fo EE .ا TA ا v 1 0 : الي ا أو اذا ا $ by ES Wh 3T3y Poon 8 8ح م : ام ال ال ااا اام ل الي ا انع الوا 3 To IA a a se ES SE 8 ا م AAA NAN Yn ma be EE i i ans eae و $ RE RA Ra ا ساس سس ل ب الود سس لاا 8 ا 3 ا Fx FE Fa 1 3 اا 4 & fe ب 8 ; نجي ad 5 4 5 ¥ RN v a * 4 1 . N “i 1: : .. مح 9 ا H ES RI WE os ES 3 8 Hy الرضة ان يا الوا اذ 0 i NE { 3 A 31 : i . 43 اللي ا 0 Neg AJ ba : اح 3 8 لا p 4 44 Lo H 3 ا d x N Fa H 3 08 هال ا الوا د لم 0 : by _— لع م = 2 ay 6 08 : i [RE أي له + x Pil i. ] حل H § Eo ae we Neg + ER NEE اي ات ذا 1003 = ب ُ و : 8 FRI a ge لك FES 8 ¥ 3 لواح 8 Nowy 5a Ew 5 i 8 الا اج نج ل خا اه اح ا ال © ّ ا ا جم انم + Soy OWS R EY { 3 he م + ادا “ا اخ خا ال لج ّّ : 7 A ب الا الما ل ا ا ol اا by 3 RN 0 ا PRT ا 5 + 3 { ماي الهاج ااا ا : > اا ا ا hi FJ 3 H AX f=EK . 0 RK 3 0 ا ل 3 5 ا اجر ا هر أ 2 + FER NES 8 فلن H bs ty بع : 3 Hy 1 © HN 3 8 ل Ty 0 i i 1 نمي : i i p A 8 : I. + $ : 8 0 By 8 . اا 3 iu 3 Eg H R : ا H Hy ¥ ارا H N 3 8 i i hy 3 } Ya 3 KS i Nan H § i ES : 3 bs 3 RK by 5 » H § i i 0 bd 1 1 : 8 gi 3 Eo ad ا ل Hl 3 2 د 0 لاد انا ال ال حو ا الي ال 1 2 اي اي ا 1 + RAR الم الم A | i H 3 ; BEL 1 ب : ; § 8 ا ال N § LR 1 داو ذال ge Be ¥ by a RI ا د + ل ا 1 نا نا لاني ا FS 08 ا « الج + الا ام الت دا ا 3 fa ل الا ١ اا Hy Foe i. 4 انيع اه الع bs 3 ا i 4 : i ¢ i 3 A {dw i 8 ا اد 3 He صا 1 7 ديا i حي . + v 3 H Nn 1 بخ : RS الك IN FR 3 Nain fn 1 RS x > ا + ا 8 ب ho H ANN H احا تت اتا سا H ل 0 Ey 3 H الح ا الات : 3 TIN, — TA ian, - + 3 8 Na Sanh i Hy “a Sa x i a اح ا ; { ~ بن 8 i Ny cen ES ! H cae en Yo { 3 اق he ا اج جني ا ال ل pe & 3 EEE بت جح دجي 7 iF 8 ال آل ادي 8 > اي ا ERI a ا RI BR Cath 2 2 i “R H 5 حل RES 3 ايحي 3 الي 8 ky 8 § 4: AE a = § ا ان A bh) 0 = ¥ 3 + § qn 8 وا ب الح = 3 ب + 7 م ال“ Nd RAE * = H aed Bd 3 oy 3 ay الك + يي Wi =a Yb HE. CA ال > م 8 ع H « بن fra bs 3 A © 3 Sie RAE] 2 ps 3 > الم I =f > FI + WN H ا ب لحي Rey > ON jo oo 3 w= xd [Sa ad § FRI - § 4 م : ا د ب ان أل يت ل ل ا Fae 0 ال 1 1 & + x I 0 In AR ¥ SS 5 2 TAA_ \ ٠ 7 _ na 0 ب kee 1 3 3 § HS i i 5 ب : : 0 iM 3 : & ue v BS = i 1 8 ا ب bs = FS H = he 8 : 6 : : م Ex N : 6 i { 3 H 3 ti] fF § ل H : 8 1 i fol HE 1 1 ا en eee ss 3 : او اعبت سدس by H WT سدح ل 8 3 H esa § i 3 Rs . fie 3 be a . ا iA H sf a 3 H ae £5 : : اعت ا i 1 8 : ا YY : i NE 3 i كات ام وجح H H p i Rx ا ا 3 الح + i ie 3 : H i + wo له 0 EE i A اا ال ل FES H NE i ا ماص حا i H RI H TE Ns 8 : Nod 1 ا ا § vod 3 PRATER fe 3 ا i Fam حا is § FE 3 Poles H 3 CA i SA § 3 : : ااا 1 : es i p 8 : ا حي ا 3 REY Eg fa 3 i H 2 لاع ا SP i 8 Sa $8 ¢ B ES 8 جما المح : i § اللا ا i § ص ل I H fx FRR تعد 1 bd 1 § خا pes § 3 3 8 2a FEE ha § اللا اي eh : 8 لا : الا عات الاي « 3 SIE i gs Doin ل H fe ااا اك الحا ارد OR by 8 ل H i : 3 Sat ot N i : الال الج وج 3 : fe 3 3 1 : مع NS on H 7 8 — : 5 3 3 8 i < R i foe i 3 i 1 ed x a 0 N RE 3 IS 3 H EX : = EE ol 8 i i 0 0 Va oF Be 3 : 8 bs : 8 : § 8 TRS بحي Ni : : ملا ل : i ix الع اا اما St + + § 8 ا H i 8 > } 8 : 3 : i HE % B i.RE عا ان ا 3 { a TR 1 N ey To dm el TUN be : DOERR a 8 8 i مر ال ا اتا ES i : I EE ee ا : 8 الا : ا ال الال 8 8 Ea i ال د ا لاع EX 3 gr RE tt 1 LN : 8 4 8 RAE الح 8 IA : 8 § or الا لس ا ا i مع ال 8 م الع Py 3 جه تاج cr rv H Visi 0 SNE : 3 erat, : 8 8 3 RAR EN SR . ب 1 t I SNE fe i § a ee far 3 : يي الي 8 3 ea RES 3 : ا io ES ET anit ia i: LI ITN rn ES AE RNS HE ات fdFRR LE 8 ل ا Ba ih : من WE Fi abi i 1 لي لمان Fi wo fF wo IRE I = : لا 8 3 x wo woh LE 8 ا اللخ و ب Sa Ua i 8 Buy ما RIE امح ا + الح x0 8 ل CAN ما ا اwd حا > الجاع 8 حا © 0 لاا :اج 8 Ny FEO SE SOS EI ald ا :ا goم 0 80 :نام aEPN > : 0 > H wd لج [1 1 oe3 - 1 © نا i td Sos SE §N EE fe on SEN SRE FA 53 4 RE go; ل ل ل §RON, N iRe a, K الح ل ا ع ل ا ل ل v ¢ a 2 EN اج 3 & + 3 BR oo LE TAA_ \ ٠ A —_ bY yg Load § iy d ¥ Ba 33 : i Te NARA a RE A H R fa ل ; 8 ااي ل : 3 i A s 3 + 0 bx : SN 8 8 RIS She utes: i o Te Rs 4 8 TE Ta Ww 9 H A wo FO B Fr, 2 : ا go i 3 مايا وا الا 0 CEE ER كا اد i ال Ay £ H TRE TI اله السك Tw الوا انا RRS 5 H Fi.Ea = iN 2 Ae Lan ا يدبي ا ا حي ا ا الا ل 3 3 له دا i dd FN 3 se BRA i AN احج ل ER ا ماب RE Lig pe - 3 نيحا ONG ال I حا ال عا ا 5 NE NL اح Ge LET a fie id eked Nie, we EY 5 احا ا +: Sey pi ANA 1 2 0 i 8 3 ys 3 4 es 0 5 ا عا : 4 3 2 3 3 اجن Toe Ha wid & : bh اله : RE 3 3 Pe i EN + م ا 08 Fa BER ا a i >< Foie SX i & ie . A ا ال ا ا J a is RE Ae ot We 3 NORTE ER Toadies RE علي ال ia حا تا م حجر اج ا الك الا ا ا 0 اتات " LS Ta 5 EN i Re حر ا as + م 8 : ال“ د : ا 3 0 مل 1 ا . § i 1 : : boa H 8 اط 3 ¥ en H ] Ey 3 : ما BS 3 TR : كا : 0: i H 3 0 5 ا لت ولأ ta اا ؟: 3 fDi SE ir N كي د امد مالا ا : + Py fel 3 4 + ام : B BR J oe 8 ا 8 ل £ 2 ا TE EEN وا Vode ل 8 اله i= 3 <2 يني : ال-4 عاك اد ¥ R حم حر A اله 3 TT Fim ااي داتع اا i i 2 an N RO a 3 ا Sh RE ES HI ON i و الي ee 3 H i F مراع لما ادا 3 ما اله الا 1 i ah 8 رك جه لاي ا اا وب § نا : 8 at 0 8 Hx i تاي ا ال Ny Ee حم TX 3 Ye Te Fon 3 20 اا اا اه 1 حم 8 TE Ba, Ro Re 3 8 3 م Ga ا + Pov 3 a ١ ¥ 0 8 Xo ore : اا 1 لحر الا ااا اا 8 - E [Se 8 A Wn we pt NAAN ات سمط x 3 a he NAM ne ma + { H TI i I ase by 3 ra To N H RR Fe 3 3 تم 5 H 3 rin ky 3 ln JERR ا 3 NES ona 1a 0 ل i RETO A R an i BEE ES § Eres i os 1 لي اا ان ا TE da ie Taw i : 4 £ مج i 8 8 Fae a bs + RK § 6 i i § 3 ¥ ع i i ath 8 oe) 1 wy 88 { EE wi 3 ol hn] a 5 الا ا 2 ا + 8 H 58 $ § ل 9 م تح تجا اا ا ا لاا الا اح i الم ا I NE RIN a * : NY 8 2 vy شكل TAA eh Eb+ . اج. 8: IS 3 5 ¥ oN 8 0 1 3 > ا 0 ل 5 ki د BN 4 x Ny Sd B 8 : Low Pog 3 & = H RESFi . 8 5 8 5 ا § nd oo a م 3 3 3 * 2 0 ا wa or ot bY 5 ا ا 2 ~ ا وام 9 B Ro 8 5 0 م ¥ #3 RNS 9 3 = § Ky م ps oF [3 Si pid oF + 8 اا “5 5 F y . 8 RE W اللاي للست الح sa do ا a > ا LEE re eR es 3 FIN = TE 3 x ; i A 1 امن “ad & TIE ا و RAS Fo Un = حي 3 & Ve H 3 LE 0 لا ا ER 0 6 3 N ae yo <3 م 4 #8 8 oN 1S Bie ada > ب 0 RS & NR I for SK + =“ N oe 8: 1 وجحيقة 0 ؟ Foe 1 A 3 CRE اع ا اجا افيا 3 R 5 Foy bo < bs IER RS 8 3 3 RR 83 : : Bod 3 [3 i 8 لضان a اراح HE Ye 8 H Bs i Pe i H Ee علا hi Le IS 2 ني عي الام اا الات 7 : 3 8 ا ان اك ب = 3 § b< x Pol 5 2 الا 4 لحم ا : i حياط Bae i 3-3 SE : i م3 te الل لحا ew OX Ea ¢ H 3 ا ل ا : bag ال ال b : 3 8 1 : ho 8: : 5 IS : . : ا ا FER] a i i 8 ا ال ل i i - i REI اج ا الال IS Hl : ا اج الما كالخ I< : 3 FRE Sa Hy i HB 8 تج : : R 8 iv 3 + By ا الا الب : i H ER ar he IS H H EN ل لحن ; : : i EASE RS i 3 3 4 8 : : 8 FES : i 8 1 EE اه لح : : 0 0 POSER OR 8 8 i hp ESE EE { ! va : N 4 1 I< © 3 N ky 0 i i : 2 0 be ES [I § 3 va ل A, PREY bi Noa i Lo POR ads H R Fa Poe sn { 1 i 3 TEE ا N H t Eo pe HR eww UT i 2 ل : ال ا اا : i ل ا & NE i 3 iE ; ب § FR at) 3 : ¥ م 3 3 ؟ 5 نا 3 3 Lon x 3 3 [I : 8 HN Pa 3 H 3 fs bs x 3 H Tk 1 : i 0 5 9 3 : ae NT. Nes : NA AH ا mms A a a Sn A gd ا وا AFC, السو ات ا 1 ا 2 2 3 rm AAR ع ا اف i H ا 8 سساح NR, FT 3 i a i تيت © : : ا . حي الم 3 H 1 2] TN I 3 H HERE 8 ا لا لج ل 8 Py 8 اح ا لعا ET L { Pos qe EE ا لح } Lit 1 SR 3 RE X Ra لخب NW ًٍ 3 oh Doe BEN no H EN 8 ES ا ا § SY Xo XR R 8 ا ا 5 3 حا انل 8 fa 3 FER § ; RE 3 ny 3 Fi 3 : ا متت 8 N h ES ae ا 14 ge 3 3 a bo k 3 KS 8 ا a 4د % H 0 oe H 4 BT op a “لي § 3 3 ال 3 EERIE 000: $d Ls ES اله الم A bd a ba > Ji LR, Ny i NAN + 3 3 8 ال 5 + BS { : : ل > > 8 3 الالال PRE ARE) . ES 8 3 3 Loo Heed Toa 3 8 ب 13 ae الا الا So 0 8 RT SU AR CRE د Ad i A nia gree St اله الاب ¢ 5, EE TU Lr ST RR Veh ane i اا م اليا ها الها eevee 3 ee 20 a Nog 3 8 ا 3 امسج نت م Pl اله ليا" Ng را i TURES 3 9 % ae i 1 ES الاي RY SE Hiaasen: 0 م 3 ا bos a ERAN Wt ا الح ل[ ل امحل i] Wo * ْ 4 وي : #8 4 Ng i x م 3 : 0 مشا 3 { ind iS N we FE 7 3 Tu 7 5 8 3 EAR <6 ا ب 3 3 را لكات دكا 2 0 لي * Yo dad الح ا 0 : تيو ا كن الجا ار ا i R S H ا IN ML الا م 2 0 اا Sr RNC I ا 9 0 SE A BE 7 8 دو اا الا الوه ال ا ; ; وب .م 3 = Fog ok 3 4 5 % Ll rsd 0+ TAAAR ل 1 1 NR = aE $i 3 : Sh LL $1 5 5 SE fa ab oa = $F 8 حل af 3 58 ا ا H EH 3 ا ل i SOR " Lo IE i wh 8 م 1 is 1 0 FA F. 3 : 68 3 fd 3 8 $ ال> i ® 3 0 ا ل 8 = $ a BS 1 RE G3 & =x 4 1 3 § & 3 5 ل ل الحا ا م "8 يتا See Pe ES: - g f= ل Pe % 3 a 5 ال ا ٍْ ا 5 0 TE 3 1 i wd مي i Fy de : 2 8 a A 28 Ww ¥ R 48 io BS > ام 84 : N اح ee oR be HS ae if x.R 7 3 +X, 5 ا ااا : بي مدا ولج ان الا & Pia $y EE ! 8 الل 3% A 4 4 . PN 7 اي أب الوا 1 i i TR Tra NY § 2 . Pi 8 H 8 - [a i : : اا : bo i 0 1 Fog Co {a ; ا ol ا £4 ما { : i Hemera fo FI اا RR ا ا اد 8 ا ال اا 8 ا ا ا i ART qa ل للحا اج جا 8 ع الها 8 8 يا 0 ا لاماي ااا Loe H i Re LN hed H = 9 4 امام لسار 1 8 0 ا ا B دا 3 i 3 3 EE A ا : § a $e i H 3 iy Ia f= Va § ; Re 3 : PE H ; إٍْ ا ا i 1 : ad i : 1 «© 5 { 5 : 0: : vo : i : 8 Va H i 3 FS : ; 3 3 PE H 1 : [a 8 § د ٍْ H i H i ; 1 i BN be HN 4 3 : H FS Py | i i tL i EIR Ri i : H A ASN RI H 8 إٍْ : امج كد oa pO. 3 HS i ol i = H 8 8 8 8 : ; Tos 3 H PE Noes ادج pt 3 ! FNC موا امد اج i 0 إٍْ ا ل ا ا : 8 bow : ع اك ليا i H La Poe ers 3 H bo Boe ارا اه احج ام جهو : 3 1 ا ا سا ا : ! Kl FR nl 1 3 i i EB BSE ال i : 8 8 Pansy Py : i = FR Be i ] ix PR H i { H : i : ٍْ : : 1 ٍْ : : : لا i * : : ا 0% i : is 8 = 8 : boa i § : > ا ا ا مس مس سس ات : م AS ened EIR, اا الح حا اديت الحا ٍ ب١٠ : 8 : AA ١ 8 1 : aRR A 8 : ا bi 1 : ا tI 8 : م : 1 : i ne H ! § N 0 H i 3 3 a H Eo RB : الإ 1 1 i 8 = ww J 8 : مس الي i. 8 : H Ie NA ri, 1 : 3 BEEN H 3 & i Ng HN ابا Ni I 8 ل TR cb $n : Nee x 3 5 ا ا od 0 ٍ ل م i Ng EA BE EC 8 i ’ و لاله ل اح Ro i ; TT NS UR 2 3 ge a bos ' i vod 0 Cs EE fe - 3 i i be 3 ene od RE مح R H 8 لا اج ea ade ل i IS Lune ARH ATY i § 8 ال الول ا م RR زد ع pA by 8 ESERIES 1 : i RE IE ال الا ا 3 8 ا إن ايج لاا 8 > i 2 1 + Re =n . Bg : + H 8 > a. الاي اا i 9 و ال ا ا م - لمم ل 8 8 ل الا va a STR SE Sr NG —— : ; ا عر TE Ss 0 et ا ل PEE AN 5 3 esi م TI ; ف سس ا اا الس ا pra ; oe WE SR 7 : od 3 te # 8 BEY v Sy 3 1 8 + 0 الح 5 : : 3 i ا ا اا م 1 0 6 8 i. 3 { 3 0 {ow 8 5 : : "7 0 3 Sol اع اله [ 3 3 $ ا داح اطي 1 id i 5 ل الهاي الما ل الك : & 3 & Fw eRe SO {oe Ss 0 اس . Flea ee FS 3 8 ——— 0 ل مج ايح TTR 2 ٍّ 1 he} ¥ 0 i Ti شكل TAAل 8 4 RE rR 4 i ig 1 ا i s Na Pg H el ايح § H hoy ix 0] ee 0 - hs ¥ I A 1 ل 3 الل da ا ما 7 - pS TR AEE 5 8خ H 1 3 wk a SF a) 2 8 8 x > NM eat KN H = i. 03ج Ad و ل fi 8 . i x hE = : = > N Dow احيرا oF a H x i Tomo RIE { RK H = 1 Aw a 3 : 1 & 1 Shane > : iw 8 0: RE BE اجا «© o HE be H NETRA ا H 3 he 8 83 Re AL 0 a § Cer HN 3 x Ba 8 م ها ا 3 اا 8 ا" 0 WN 4 : 0 3 ~ | Re : - o£ 3 ب : أي + 3 4 3 3 i Noy 3 i wa H i 1 i * 3 + : ب -~ Hg yw t Foo $e ix RS a Iw FI £8 3 i if is يخا if iw 8 : EH . ا 0 8 i 1 43 i 8 ا الا 14 8 الي 3 Ra 8 ا 0 ع فخ i, i § rte ELSE ب ذا Ya§ . A 0 HE 0 م i H fa 8 ع اج لي :اعت H 3 N : الح ا 2 H 0 H R الا ال ايان انها I i i BUTE a he HA 3 i La SO OE قي ol 3 H اليا الا ل جد ا ل 3 i N . La اي 3 i i £ BR al Hg i i hy Fo : H £07 ya N 3 م 8 : i : x i H : ia i 3 : Tow i ; a Is H 0 3 : 4 4 id H x FE TC اج i 3 { تخ 1 3 : رع ا ا ¥ HE v IN yo : i i i § i 1 4 i Flas H ia H Soe SALE i HE B VR Na i ix H RA ب نم ا 3 3 3 i RA ا جا i 3 8 . 4 4 i i A $8 ا يا i H x & a & = 3 54% F > 3 Ng 1 ~ 1 Pe: 7 نه اح bs Pe + 3 rs i ل 4 ; 3 pay a ا Ye i 8 i . i i & i io H i i i 3 { oa rp 1a : we H he NRX Yes : 8 لو ااا SI ES H i 3 REE ا عي بط ا 8 8 : نت CLT we Ye i H ال له انغ ا HE pen RS LoS. 1 3 a = 3 Ly 3 تتم > 3 H Ne ات امش bY Find 3 oN NX x, 1 oe : : 3 i SN ot Fe Ea RE ب- en NUN 3 > حب 3 Vo Nay, 8 ا ب 44 4 A SN { ee 4 لل الا Ye a 2:1 مساج 3 bS J Yat aio. MART 2 م : PRE 8 H ~ NE . 3 4 FI 35 #4 1 9 yg Jd ES الح كي To & اب امات www Wy JAAR 3 EES R ايح ب الوا الاي اكد Rr TEPER يكن 3 8 ل المح ا او اه اا الما لكا Ba ae را لان ا 0: he =, > 3 # ل 8 0: I i 5 اله عن a av 01 لعي ب wo 8 5 SEE اع EY AY [SI OA ةا 0 ال x 1 ا كحك ل كي >< " 3, 4 ايد الا ااي EE ا ااي ES ed WLR ا الال 8 ا ا EY nT, ال عا له ل م oa § a RNA NE RE FASTER RSE اتح دي Sane £3 ia FI oe H oh So 1 H & & * 3 IR 8 wh 3 3 الج 0 ES i. 8 م 5 & $d $F 2 i & ا ا 3 & CF H 5 & oe J oF PEN ATE EE TT ET ل TT TTT FT ا YY 2> ~ Wy * : ا 83 0 to 18. TAAFR RE i we H . ب >“ FER ! 3 م 3 Te K x o 1 > عد + 9 1 ال ا المح 0 3 H ا = 3 H Fy 8 oo § Ti اخ or oo H Ig ب" 3 Sx : ا لاا“ fs a 1 hd RE بم & 8 الحا ox 0 R H “#1 a Wr BR H RI 8 د ad Hi :ا 9 8 es BRN ل . eT, 38 3 SRY ou Fs ل A AA em ps wd wi ا أ SU VUP UU RN RRNA: =: 55 1 لجخا 2 BERTIER 8 ia i i x & SE ak STN x. 3 3 Tow ed arn § es fa, oY Fe wd اا eg 4 : iS § ا مج 3 3 8 1ج 7 ال 8 8 ا 5 الح 3% 3 ل ا 3 8 SR ap ااي كد 5 ما 833 Miran, وا لي RES "١ FA مي رح كات لي 8 oy |X SS 4 i IE Se RM SR ah 5 ل : 3 BR ل ل يلي اام 3 oe HN LE جد ERE المح 0 د LE N HI Ret ها : { ee ee EE a aa ا 3 1 1 0 مها بر اما الم اه ال اح fd a 7 8 La N ea = EER Ja x PLAIN + RS R at a NR a 1 8 لع ا الخ لجخ ار ال ا ا ليام خا 8 * نت CER ار د RE, ل ا IR ااا : Ri TAR A a RE B RHR SSR الج Iw % 3 ~ Fes fe § 0 ا 1 ا H i اليا ا ا حي ee اي ا لا ا Ta 3 H BT ere a ie ما الا الما« 3 3 wa ال ا ا LAE ey 1 3 : i ااا en § i a HI i : ا 3 Ak i : 1 2] $B 8 Hey So ب 3 : ER 3 > < No = en N by ; Tagg 5 Ne 8 اا 8 TT R 3 FRCS 3 8 حلي الح حت ER 5 i ey H TN 3 : JRE B EE a ا TC CE EA ae, Tow 3 1 مجح ل لاسي ا هي = ss i WE i 3 8 ااا corr? 3 9 3 3 NY Nea ram . لح i 8 : ا RII و 2 N : mm NAR ANS Na 3 io os No 1. Tod inn bo ES ا TD ae La fot {i Fed 3 Ca yeRI . a , : ا د 010 ؟ i FE 4 ¥ + a BY A N a TN ves { dag 3 I EE IE Sa { SS ie EEE 2 يك ال i FA ب 3 H 07 "١ ١ 3 بي لم الاي FEN iol SEY H Iw Nl H NN RR x $ 8 FERRE CE الا اي م : ا اا اع ا ال N 3 rN PN - be Ba Re 5 0 a : HS لوالا لماي ا N IS - SET : م [ HS وال 1 RRS he H B Pook ie TTR : ARE bash HY H Po Ree { Bim Toa Fes 3 H 3 احا لخر ا : اها الوا اال SE 15 i i bo} ¢ & ا الم ام i : 3 ter 8 ل - HE 1 : 8 ن A a + 8 اا ا i 5 = 0 EY 3 iia i 0 : 3 RE i H 3 : H ® 1 3 FEE H H i 3 H H i د Fae H Hi H ie N : 1 Ye N i 1 3 H B 1 3 q 8 3 i H 4 N 3 ا 4 BS Hy ا H 3 H Yi H Ny H 3 bs hs 3 A § § i H i H 3 3 i i 3 3 i 3 3 3 i 3 3 3 3 R i pipe 3 § H fi 3 N 3 Laas 3 3 3 3 3 3 : 3 0 : i 3 : a : H 3 0} > : HN 3 4 I SE} hE 3 FS = H RES yd Bd i 3 H Rd 3 Td RE i H 8 ل 8 3 3 os K Ye 3 hs الى Ne 3 5: جر ملي 3 3 :الج 3 3 H Sv H 3 3 الخ H YE Ad 3 3 + د ال hE i 0% :اج $e 0 ال H yf Ry 3 3d <i i 3 3 > : Joo 13 Fo HES PE] ةج H OF Mod H iF د ب 8 1: عد 3 3d H ل م RB HS FI. 33 مي © الك 8 wd EE By1.3 : ايه iF EE KER i eee Pa) £ pss = ين ¥ Fk 8 X % g 3 4 الح i ER بي 1 Ae 3 3 0 9 4 يم i & i 8 1 = : 3 ب 1 + الج x EI 3 oo 1 د ا x 5 0 TR Bd 5 oN : + x ER ps 3 : |: د = 84 { 3 LEE AN اما اا H § > 4 I اا اما ا JE ا : Ss " na REE ATR oe Fo ال سوسس سس م ب 0 3a ب : ar FE it ال اا : : Is : Wo E 4 # by 5 3 4 8 3 : بال الوا ول ear LN 2 EL a bow Ld wf RR OE Re NGL x RES 3 Fo i RB ¥ 3 بكي اا أله الما i Fi foe المح لمرو SR. Ln i 0: 3 i Noy مط 3 dd oo 8 Mi, : i p $y § ا 4 ا : i Baw ee RE H ER al + : i EON فج ع وا تخا امن 3 ا وجا ee H 8 د اكه ا ل ps a ES EH A خا N 3 J SR Ces ¥ a EE جد اه ل 3 be wv SERRE TE 2 جين Ps 3 الحا عه جهن A b . { i وا الي ا Wg a الا ب د ما ا bey by By ام الم ee ا م B ag TR i : 1 الما ا i BE SE SE 7 حا i Ros) hE y ae ¥ ho 08 الح Se 3 Ty = 3 = 10 بين 3 ke ل متكا ~ : ل ال 2 Na w i SRT = H ee H + 3 3 ا الا CE 8 es - 1 i R ا SNE U J ع : i ا اس ERR +2 i { 0 RENN ¥ i i 0 ل > N RANA مس ENA A RSE Mae 3 ie emia المح PRE SX 8 —- ea Ri PE 3 8 الات اس 20 ' مسي مال 3 RE 1 - H 3 ¥ E § io 3 N bs 1 4 : 4 gE ed bog 8 اح ال ol ME اام لكا . ¥ 8 WE ا wt ادا م لد a DRO عل الا 2 Now 8 8 رع ل 34 3 { oh سم GRR 1 RRA ا St : 8 ا N 3 JER 3 i 2 3 Ea ; > 3 اا اع العا الحا by pe Ae t 1 5 x م ٌ كوا لا je NAR { 3 Ea ذا ينا ااا H SE ew aha 0 م2 ا واوا لاا ا 5 : Fe 8 ل ايه انحا يه : تم ات ارا Re ae ب i SR ey TE we i ae ا ES ال | LR EY ¢ : لايق 000 N ey, ad i ws] i i id = 1 5 i i ge by 2 3 py : § : t H Ei i § < IN H 1 3 § R § = i اي i i نعم bE i H i rT H H } : | ا 8 : H H « 8 : 1 امج 3 د § 8 8 H by 1: : 3 i i i { { § i jo 8 2 : i i 3 3 : N § H ¥ i 8 H ¥ i$ SE bs v 8 5 5: ا i 8 i 3 = : ; xd t i N ETI By HS 8 الج i 1 } #8 ba ¥ i wn bed 8 ¥ RIE i 8 H “WR 1 i 3 Food : g ts { i EA fe i i 3 J 4 8 الدج 1 3 i RI i ¥ H Nd t a : i i 5 i & هه 1 i H اع : 58 ال 3 § 8 ا fig) § § i = i H 7ج i 0 +i 1 N § a 0: i 0 rm —— A ————— ty Ne IE i Ed SE LEN <q 3 x2I. . 8 3 Ed YY شكل X RLY TAAا ES 1 :0 3 : ; : 1 ES 3 48 م Fy 1 fu : حل يا ايم Pe B 3 NR 7 4 Ls 3 2 3 TES Rey 8 i 1 on ; i § 9 i _ 3 be 1 noes i 3 ازا i 1 8 : ا NE عير ART 3 al 8 الا ااي اخ Bd Pe 4 ب RE : RE Ra 1 ; 48 Le oN an pd 3 gy by = 8 BE dg, i Hes #5 ARN 3 Rit J Sts TRH oN BG = + py v Te § [ " > ا : ب : 3 ا 0 i A 3 Naa ¥ اد H ol og NA الحا : 4 حي & 5 i ES لعي H Ni, Na, J st RSE te : ا عن اكوا الال لوا BH Si H a H or Tes bo 8 ; Re § a Foe oad be 3 2 الما ا Hy 8 3 = a Ad gl 0 & ا الم es 3 0 3 ا i he fe £3 ا لي 8 Fo Fo 3 = Fe & ¥ 3 So § 2 3 وا : 7 gt = 3 1 SH 2 he we HAS ; TM, i wie ssn ) H A Eo ان امكح 0 SN ; " Fo § H ier 2 ل 8 LS N 3 3 = 0 ل ا : اا 3 : - > ا 3 الح : 6 ا الج اا 0 صو حي نس TE ا سس 1 TR 1 5 Hs § JEP 2 1 : : ٍ 0 يي X 3 A No اال 1 3 4 8 ل a 4 : 8 1 84 8 4 8 ES Ra i . ] fa SEE FLY i SER 3 : 3 يلا ْ 7 0 ل ta كاي H BE NEE ٍ إٍْ p iN اا RE ; REE H Ios 3: ; Eo دا اا را RE A H ¢ : 20 ا : ا x Reh MTR Shr BS Fe الا ااا i ياي ET ; oe Lx اكوا الا ااا حا : ا ب العا ا الع : : لدج eR p 8 i 5. LLC SPE i SRT EAs | wa AT I. - 1 ; H 3 8 RRR, bo 0خ H = 0 : د Hy i Na be 0 8 Fa H SM 3 0 H 4 Eo 8 8 Lon 3 إٍْ , 3 : : : No > ; : hl {ay : : i i : Noa ; { i aa i ; e i fa : iN i | 1 i 1 3 : 3 vod H ba ; 3 4 { 1 ل بي A 5 م Si bets ب NS 1 > : 53 ل $l 1 toa Ni 5 1 Ri i 0 Rd iN 5 i Da - 1 5 cd on ; Wed § i LL i a : 3 ب ا 7ل ٍ ا 3 : 8 ا ال م 3 3 Fo NH Lo Fra $i Eo i I $i 0 bi ; i x bon Fal) "م 3 : ad ol : RY i ل Ld 3 = Wt 3 1 i ا ا ا ل ل ل ل ل ل ل ل ل ل( ل ل ل 8 oR 0 = oh & 3 TAA١ جلاع ا 0 5 8 343 v2 ل 83 5 0 REE 8 HN IF ps th A 0 NS hx & i CRN م peal 0 > الو ارقو 5 ¥ a اا 3 5 لي ا 3 0 ا | 3 3 Led 3 1 EE =: يب % SEER SC ا BE I : اب i BY x dia علي ا الا 5 : NRE با لو H H Fa Th EOF ا ا ا ابد« م اا 1 : SEELEY FR SE كىن ال م N : So ME ا اا ال يا ae ef 1 2 Eg نغ لز ابي ا ا ا & { } EAR a Soy MILNE LE 1 SR: OF WE a Foal خخ يي الا ةا ب كد ال دسي ا ا o 1 eos § 8 : Ea) wo JEN SIPS ES = 5 3 asia : TNR i Vo. 8 ا : H TN, مما 3 0 i N TN Tog a : een R 3 H ie = H B Tee R by See LE ; i i YE 3 N N Re : H BR L : 1 8 § i اح مد : واي 8 دكي 8 3 3 لاج 8 8 : by 8 EN H H 5 v i ™ 3 NG 5 Fw 3 : Yoh Hey مج 3 3 Ne H Nak, RS § 3 Ray :: ا kN RN 3 Nin : Ne ¥ 3 8 TN : vas hb 3 ty San : د + 3 be REN i Nc or H H Sada, i a ND } 3 EN i x, ba HB : Ma + 3 a : 1 a : hy i i H RENE ¥ ¥ 3 ES Nd 5 Eo H Hy po & EA H : pA 5 Dw i i Si NII i B اح ال 3 ب H 2 : 2 ا 3 H $ : 8 راي لين by 3 8 : 80 الجن os H 1 2 : = اب i 3 pos H aa be 3 w i H ae : ب اي H H et : ب ا 1 H a 1 ha 1 1 ee TS 5 : : الإ : © we : oe : 0 3 : 8 حي To 3 الاج : : 0 : م Figo : : 5 2 0 ا 3 د« i i a 48 : 0 0 3 8 i a gd ay iy 2 8 راع مح وا i 8 RS nH oh RE Tor PE Bon SE د ho H Pf ER OE a Ho fei RE ba i HI انا ا ا NE 8 > Ee : iPod : 8 ااا 1 5 ps 8 ُ LA ER oa en 8 No HN FE ا الا يا اج :8 . را اخ الماع H i B مريت EE vy > < x ha HN 10 ا اهران م ies OF tN LR RE را fa 3 Do ا a aT 8 اد ين اد اليا ad دايع H $F ااا الع 3 جا ل ل A 1 : VS لم جر 3 - 8 3 ha h Sod Tye الت لل اا 8 و ا اق : 1 hy fe FUN en TE + p اج ا ارا po bot TET 4 EN F ha الع اج اام H 8 032 Re AT Re 3 a Sow : 5 5 aia A ف : 3 re boo Ae ES 3 H AN : . 1 3 8 0 x 8 So H ade § = Lo 3 = RX i v ps ? i : N = Sx 3 = i Ra i ¢ : § 3 : 3 H & H 3 8 Ng : 3 3 : Fa Fea 3 H ty : 58 8 i H 1 3 8 : H hS الم 3 FE i A vis a i H اج ا SE i “33 RS El i H 3 يحي : الح 8 ا : $1 Sie امال ا : بم RE I 85 >" H SE Ra <5: 8 np 8 FE a RO +. ا ا ماخ To 8 8 i ER ا wd aed Fie 3 Ni Rr 8 ا ب 8 : 8 v eli EI ER 5 oi I wd Ss wd Fa =a Fd “7 ل ا ¥ 8 ا يد 8 0 53 ai : : اي 3 of مال by 3 0: 8 : 4 م 3 3 : 4خ 8ل . ع » a ااا sy « 3 - 3 & No 3 & YA شك TAA: J 2 ا x 4 4 حل 3 اج HR ل الاي FRR a 1 ال ف TE لا ولاك 8 3 + BE BY 2 hi م : x FUER, ينا دي 5 v Bon FRET A Wo { Va من وج § = ا لياصا ول اللا a H 3 8 ما جا م اج لين اح zo 8 3 [os RE ا I TE NC : : Na ot ge, RE قرا نيد : H Ten ا RT SE ذا ا : 3 ae REE ee H H hy ا oo HS i has & اله الا BS sma اع : الت po ERR B ERIE تا ااا م ااا اما ااانا st Si i oa) SE 3 1 OGTR A مار ا اا احا pT ا ¢ IE FEE 3 : v ال H H 3 © oS B i 1 ae H ا en a 3 H atx Fas 3 3 1 مهاج : 3 4 x § 3 8 8 BS 3 8 8 3 8 8 : 8 ا Lor : جا ب ا 3 H TON مدع H 3 EEE ي. i [EN FREY Y 1 3 EY a H ¥ 3 : احا : x Y 3 Foe i X 8 pS Sh 3 ™ IE 3 3 3 3 H 8 H FONG vd i RK x Sa: y 4 Los ¥ t Sa 1 ا . i t Nt A RO Ls i H Nu } EN Ya IS H Nn HS a 8 : Na by None, h2 i 1 الما H حك Ng : TAN k a 1 : H So : ا اليا : i > Svan Ny a لايع 2 H Ne TN & ~~ H 3 0 ان ; i > “5 H 1 Th ES ¢ i Lok = 3 § bs ¥ 8 Bg 8 8 ا ا i H .م م : i 3 A 8 By Su RUSE : i $i EN ا ; ; Sd الب 3 H H ا ان i I oe 8 = 1 by 3 pes i Le i 3 i Re 1 ا ل be 3 i N a 3 3 3 المي 1 Fo PY 8 By كتين i يا اب Hy Ry REO 3 oF 8 08 ¥ ra 3 ل 3 4 4 Ig . HN ب RE ad : H v po RE الاب a he Ee H ¥ بق ب ال ا حي ال اد ؟ 44 الم ان : TYRE 8 لواطتي oF : ؟ 33 F BY Nc HI 2 ديا مد لما v 3 REE J 1 3d - 2 1 3 REE الي ايل امد واي ب Py RRR po 2 3 13 NR SIRE: vos oy an 2 م 1 ل web R جل § 3 3 NN 3 id PE في ال اج a re لحي H اع ل ل م ؟ a TE ON ابن اين ال اح 8 3 اع الي ا ال ب ke 8 ال الا اله > H FI ل 8 اج فير ا ا ل GT AT a en 1 3 R Fo AN RR ما $ EC اح ole ¥ EN po FAS eal ابي R VRE SE Ie bo 3 if on ARN en aa Toa ce Lig H 8 بي الل جا لماع ُ 0 ااا ا ا ل ا 8 : ب د : ال اا ارا ا : i § CER R&D hy Ean Le H 3 A 8 3 vo N 8 3 3. RE abe re : £ ¥ 5 H + Et 3 A ¥ R : : 1 N Aa 8 % NOE } 1 8 ا حل I جع ¥ Sa he 3 8 : A oe :ل H H 2 Hy N H 8 ا 3 i 1 00 : 3 Toe ا i go: YM الخ § NE Ra ال he Wd + EE 3 الج ¢ Wo EEE 3 SN: hy ag 3 got Ha الل 0 RI FE DE 3 Td اع ا “اج م ا x لي Fi 83 كا اللخ م ا FREE Tox = + oy : Wood SC Fe م الخ ا ا اج LY se i 8 Ll 8 خا الح 2: I : i ¥ id FR SOMERS ما اج ل ar wed a) 2: ام :ا 8 FE Tad 6 8 3 b : : VE ag 8 H oY خا 8 : Lo 4 ماع 8 : ها 8 8: : + 8 3 H RN 0 8 8 + 92 تت تا الم A A A A RRA A AAA RRA a La x ¥ 5 م Y = 5 : Be » 8 3 Re TAA1 8: J : $3 a 1 5 BA ome i : ] 2 : 8 ايا FONE ا 1 أل bY REN i >< 8 Cw 8 : 0 ا الال ارام EY : الج ااي اا ae ااا : > اد را ا fa H H SRR: SH SHE fe 3 § Sed Ne اااي i : 1 م الم RB وا إن kN § H ال by i H AA wl ki H 8 اا EE م م 3 1 BS Fe 3 : 1 ta FR SOE > © H i Aya ب : : ا SHE 2 St 5 3 8 : ARF STE PN fas i ا ET PNR ee te م i > TE Le x Pon i RSC i اب ل اي 3 iene ES 3% FS RS 2 ال تمي : مي ا اا ا ال اا BN PERSE RET حي اك علا 5 : RRR or TM 3 Haw 7 eR SE و 3 TN 57 ال لاق ا 0 H ب Co RA ادا has PR § 3 حي $d Fes ؟ 8 f hE 3 2 x Ps 5 1 3 FR 84 8 1 ال 8 x 1 3 ~ 3 ب 1 ا a i Sra fed 8 wg H SO ES 3 “ino i Mia, ES RS Teal :: a os H SN : Ya, wo 3 احا Bi ” FO i “a, H fie H x H fe p EA B EY 8 H ME H ات 8 ا : x be i : i 0 مر N hi 0) a we : ® i 5 > H S&F : ES H ~~ : H ES 3 SE : bs we E H a x & oN 3 ee : حم أن i الا ب : يي i حي H EE Tow 3 wt H en Low 3 = H or 8 H A H ب 3 oo : لا ألم 3 ب EI . ا i Be FS 8 4 83 Fa Pd FI ل EN iF 30d Ra Fy Ee EE ايد اد او ا م8 A Hoe bo id i TN fs oF 7: FO x iF id Ae a دا اا & i nd SE ie we NR ماخ i if لو م ادا ال ES Ta ¥ 8 را ال he د 3 3 Sea ge RI ® § 3 NE I ا 3 N A Ne TL oo 3 : a : i ¥ : 33 الوا aK ns we broad HY [Se i H be Te H 3 23 i : 3 > a i 3 ke 8 : xd w, La 2 5 Ee fg § i 5 Be Ni 0 : ّ 5 HN J ia ل 8 الك i 3 § i A " : ل الع 8 EE kg 3 { 8! 8 a 3 wor FE ا ال & Xd Fo = RA ال ةي EN ات wd ES gd ل 2 ا ب 7 wd ال ES م : 8 م SE F ae] الل % Ew Nd IR Tw wi wd + of 1 i 8 FoF 8: $i Ref To 0 0 + = Ba | ب i ١ EE 3 = TAA1 ا رلا : 484 5 > = cE § 3 : 3 x 3 ; 0: RE aR Ty ig i i.TERE NAY 3 pes : x od 9 ot Yao H 58 م 8 : ال 8 34 ب 8 Cs : i § 3 w= RES NOE J لي #8 y 1 i RE TRATES § ie REALE J fo iT الوا اجر اك عه + J i : hE Ee م i 3 PRON = wd 2 ا 1 3: Weal لال 3 oi a ia eases al fo لم الما LY n 3 S$ 4: H sg oo اا ا ا Laجره ا ال 0 i 4ES : 8 ade i a H 8 8 is BE H § EES : 4 foES 3 a { $ 3 د3 : 8 . 3 > : 3 3 EE 8: Ny 3 SAE AN 8 i Y : 8 لد RRS او ا 4 0 : $ 8 اي ال الاي i. 3 : § 1 iy 2 ¥ 8 8 te § : N vod لا 8 8 3 8 8 اواج الاج ا En 8 : oo H a ا i 8: $ h TNE Te Te 0 Toy H J 3 I rR ات ie 3 ¥ H He av I gel Rs B ! x FPO انبا ل لا ا i : $ i ا ا i i 0 i ا د SE HE § i.HN 3 R Fa 3a R H 0 حي i= $ H) i a § 3 i 8 8: 8 i : i < 8 1 ; H 8 ب i 3 3 > ig { 1 8 7 مجم 1 ٍْ : 8 8 i : : | 8 ox H i ¥ iz { : : Ya H : i ; : i i 1 3 } e 5 EY H ؟ $5 i ia 8 CHE الجا ات im : VIR a Hogs H] 0 N Ped ادا EX i. 3 Re J TICE SR ب اليب i i p RE 3 \ 3 i 3 % ; 3 + i Sedo oY 0 3 FR ee wo 3 N i ال ا ا ل i » EE : الا الل 3 ia i {om FL pp he i 3 الح RE 0 i ¥ EIR TE PRCT ع حي 8 عي ادا ا ااا ل ¥ © ةا 3X NA ا 8 : 3 RR REE 8 i i ان اواج اع i. 3 الم ال : hd 0 ل 8 iad 3 N : 3 i § LI م § : i EE H Vs 0 : 8 i خم : + حب 8 3 : i ES ال ا ل eons ل لمحتت ا تا 1 8 : RY § § eA RRR NN 3 8 الج نج اا 0 0 اي AER 3 3 0 ل § 0 الاج م Rac BS i $a 8 i Te Sa & i fae al § i te 9 8 "8 : i eds ade 3 ¥ i N 8 ie H ا { i H aan 8 0 0 pe { 0 3 i 1 hy 1 3 oy 0 § الج + 1 £3 ; : اج ! EY i 1. ا 0 {Fd No الم ب i 8 1 ا BS ب 8 § ) & 8 ا by 3 i, 3 3 R oN R i ل 8 ب َِ ال FON Ww 8 0 ا“ اا [ ا ا = 3 Te ل اذ ا :ا EI Ra “> كم 0 1 ا Rae) لاغ« i § Tod اال { ES wd الل i.3 ny © 08 الاك i Te 5 wy 23d 0RE i ا i 1 : A i ب : : 8 Tae للستت نجس ل تت ا 8 La =a a] EJ 1 8 اا 7 Ae ¥ + TAA“a art 3 ¥ 3 8 7 i a عاك ما ل د 0 3 3 - الا للا 0 ال 7 4 0 58 A oF الهاج ااا © له لم 2 SR a اا es 83 SE wee BE Ng - 1 IRE ل ل ER 3 abe = 1. ا NORE الخرا انمد pat ب ا ل لح a Py 3 YA : Ra ص i Yo 0 - S$ 3 YE ل 8 اا الي BE i ا حا اج تب الا EES & ve الوا Ye اك الس ا ا وا ا ا ب تجح اح أ ااه دابا م ام الي را ااا as Ta NOE Te TER me ا & IRR REE YE اي Re اد I EE = ل 8 مااي اله اجا VR se ل 5 لخ ا ا N AT gn Wg ad eT نا - PCE NURSE, 3 ل 1 الج اي ليا ال اجا ااام الاق لغ واو الم #4 5 g - Le adn مح 4 8 STR SR 3 J A SE RE Shed a + a Ny 8 7: gy H RLF ااا te a hs ¥ a na ST HR Sh ir = x i i : 8 § he : > H 1 i: > - [A اله ال 88 hb 3 ~y H PEE جا اله لج اب i § H § الاجم ان ae الا N i 8 ا حون الوا اام ما ااا يد H : i oR AN ve 3 3 H ع ايا الحا الات 8 $ 3 H الل حير A La 3 3 : تخ اخ الى ال ae اشر 8 N : : ما خخ 8 § Hl 5 : اح gen لبا خط البو il i : 3 هر أن a ما نحن 8 : H 0 * :نكا ال اله is 3 : HS > > 3 : H FS, § 3 : 0 اح 8 : : : N hs 5 H i § Via H ; ; 3 ع i i i i i i : i 0 ¥ H 8 : اج RS EK 1 8 by 3 3 Fl, i 3 8 ا HN H 3 RES 3 3 3 hd H H § Ny § 3 be ¥ i 2 HN ¥ 1 5 رك > : i v2 : HS 3 "oe H 3 : 7 3 8 8 3 1 ¥ he H ¥ H hE H H 1 hed 3 be H ix § 1 t § 8 b N 4 H B i ا 8 8 ا : X 3 RE? 3 bs : سام i bs 3 hs § H i { { 1 : Vo tv bd i Sa 8 : 1 : 3 + ent + 3 3 § by 3 H § § 3 H i : 3 H i 3 i be i 3 : 3 by i To 3 3 3 x 3 3 H Red 2 8 0 8 H 8 by 0 : § : 3 1 جات جا جد د مد ا ا A ذل لLS. sane Nerds A as IIIS اا 8 نب جيم مج جم دي ا سج ل عط ل ا : 8 8 3 AT 8 H & جم ج000 ا اج بيجي جا 3 8 ال ا 1 3 a ga 8 0 لا ا ¢ 3 Sane Feed 3 87 3 حي 0 : 7 تج do i fee rd 3 ¥ 3 5 5 x ¥ § 8 3 3 : : ّ 7 “ 0 ا x: a : اج : 3 es i Ya ot RN v8 8 : Cod ان 08 : : ag © Fe) : i Is an a RR 3 8 ا PACA 3 8 اج :اي ل Ww 3 - 3 A i dan = : ال 4 1 تا ا i N = 3 م ال ¢ Ne HS ger الب“ Va 8 نه ا اال >“ 3 [OS الا i A i god wd 8 ا و + الح § + 3 ا RY * ال Ea Ve ® i aR] اا Tne ل« + 8 2 od w wd § a 3 3 لخ ¥ A oe} Ne 3 5 od SE wd FR Rf : od hE RA الي C3 N Rey 1 x i <1 ; 5 ًّ Red 8 ا te ل" 0 م 3 Ra 8 8 ا 8 0 nl rem > 3 a = i 3 CU 8 i Ae A 3 Wh x & 1 = : اا rr شكل TY ES TAA_ \ \ «= 3 Ry t 3 2 1 1 0 م 0 K 88 § § 3 : } 0 حي ¢ 0 3 8 § 1 N § 2 3 R E & 0 te 3 § |: § 6 I T 9 3 ٍ إٍْ 3 ; 0 8 إٍْ 3 ; 5 ] حا 8 8 ٍٍ : 1 8 i § 8 1 N 3 R 0 Le 3 : 8 § 3 0 3 : إ 3 5d3 . i ; 5 13 8 :3 . i ; : 1 : بن : § 8 حي 1 0 إٍْ : : Ry 8 3 3 N : : ba i : Yoo 3 : 3 i i i N : 3 8 |ّ N § " : { [a H : B 3 { i Ls 0 8 3 4 M4 8 1 R 4 ؟ Nd 5 yo # 4 8 4 4 ap Le H K 3 bi 3 إٍْ ا ا الا 8 اجن ye NT حك = Fh EE د 1 EE ا a AY FR جد المت SK i SR N H م8 RE : 3 3 i م i k A % Fog on . 5 Loe do ee i 3 Ey oe: H Se ROR ON FEE ا اا الل Y LEON EAN lL. Li 8:0 SE oN أ ان ال 3 الا a ا TOE اا لاا HEE SR اال ا لعجا 0 FER اا اا you wR E Pome >< 8 حي ااا i Lone wT A 3 % ايا الوا اله ا LR RR i 3 1 / م الا i + ben H og : + 8 FE: Se H g BH ; H Ce I # : 1 5 ا H م § hd ب H > § 1 إٍْ : ; = RE i - 4 3 REN ل سسسب اس ااا اح 8 1: ات ال ات تج TEs KB إٍْ حت ا ا اس اا الا ل = { ا ا ا ROSEANNE ا 3 حي ااي oI إٍْ 3 ل : pe #8 ا امي 08 ا ا a J . § oo 1 8 § LL 3 ¥ Wy 3 R 3 § $ FW 6 rl ب a: § Ti i 0 الخ Fd إٍْ ا : 3 م : FOU 3 0 1 ال 0 1 ل ا 18 ماج wf =“ H § 3 ا $ x} إٍْ م RI 8 1 4 Na, 1] 8 $i [ES 8 YE § i Sod i ME RE 0 ا S04 SE Td BE o 8 Ei: : NR Pr Soa i SANE 5 aed 3 3 > 8 i, § 0 إٍْ ايد ا . : Nod ! T3 § 3 i i : § § 1 i : TEETER ee حل : ل sana: ~~ ; oR 3 poy ١ ال ا EN : ا ص jie RE TAA0 اياي ب AA LAAN ARAL MAAN جا ييا LA AA AAA LA جا يا ايا يا جا A LA ياي AAA LA جا ايا AA LAA يا اجاج جا جايا ايا يا يا ايا ياي جا يا ALA ALAA LALA ياوا ياي ياي يا ياي ياي يا ييا ياي يا يناباي A لج المي 8 : : : الل A 8 بد HN : : : : : RG RE Ny : : : : : : 0# ا يي : : 1 : : اتح ا FI 3 : : : : Tee FI 1 3 ; : : : : Whe IR 34 3 : : : : : ال ع ؟ 5 : : : : : : pope HE 2 i : : : : : ESR 3 1 ا : : : : : 3 اخ Ray ا ؟.: : : : : : : es؟.: : : : : : : pos يا ؟.: : : : : : : SE Id 3 : : : : : 6 RS Id 3 : : : : FE EY id 3 ad : : : : FE ا« RST #؟.: ££ a; : : : : Lo ال id ال : : Te الاي تج : : : : : م ؟ : ا 9 1 : : : : ع ؟ Tra 1 1 د 3 ١ :ٍ : ال ا ag م لي 7 ات 1 : : : ا لا ؟: . 0 PE 2 عل : اا سد اج : : : ليا ا ؟ : : : : 8 2 ad؟.: Bs 3 : : : : i x؟. Ned opti : : : : اع ا ا ا و يو : : بن ني ؟ id x EE ; : ERE SN ng : ؟ 1 Rx : : : اتن وديا 3 x 3 8 ا : N 4: Nn RR ؟: Ed x 3 : : : : GRR Xa ؟ 3 Er : : 1 التي حا مر ؟ 5 <3 : : 1 TRS ay : ARATE؟.: wed : : : Ha : Jee 0 ؟ > CEE] : : : ET ES ؟: »% booth! : : : RS REET a 3d E oa} : : : ا لتحي x Id Era] : : : MN ا a ارج 01 ؟ od : : : xt HERR ano اح الج : اا لمجي 1 : 1 :لي 7 ؟ Vil yd : اال ا ا د : : : 303 وج ا x NY an pec : : : ا : Rn = PLE OE i) : : : : : SH SU 3 bow Pray 4: : : : اال : 2 FRE Te: با ا : : ge مم ب RE خا ؟: nd 8 : : لم ا الي POUT د الج : : etd a 5 اي اس ماج : : يت : ؟.: A 5 ؟: ! : : : : erie ES ge FE 7 *« + : : HE 20 : : appre FI s 3 : : ب الا ا الي FI 07 vod : eR tran TERN : ES FE e i : RR ERR eT 8 a ؟ 07 : 8 > J EE ا لتحي ؟: 07 0 © 3 : : a جم ٍ ا = ادي ل : ري : : ؟: ل اناا © : : ااا ؟ : RR اها H : : FEE Tp J : نج تي 3 : : Ea 5 © متاو تاهيه ee RRA 8 : : TE م لي ما : ا 1 : ا : ا ا اا اك تق الا امن Rt 3 : wn SS ey : ااا 1 HN : ما SR AAR : ٍ & N | : اا 2 ل عي ا 8 يج 3 : : لا أن : RRR 3 HN : : + الوجة 0 1 3 : : : : ل : : baie: oe 3 : : 1 ا : : اا 3 : Et css Sani 3 dn me aa x RY لحن RRR pe N NSE الجاتج A مهم ل Rep 7 : : : ام الاي اي 23 H : واج يي EE eA 5 i ; RE كد ee ee NE rn H : م ا RT SE a x H : ري ا ماع سحي aa احج i ; ; ا ا م امي x 3 : : ا اي اج ا أ اذل اا 8 HN 1 : Ptah RY AAA Ym adn 1 3 : AR ATR مسجو و ا one! ب 3 : : 3 لو ايا لاا ا omnia RRR at H : : : يي ا AAA hood N : : قا احا جا لي اررحم a وج ا ا H : : لي الم ا الل NRE ng * 3 : 1 TR BRR: ree TS ES H : : CTR الما تا seen Re 3 : : : : EE > اج N : : : 1:0 الح ليا وما ا 8 : B : : : : ES RY ا LE ATC Diet حي ا 0 dt ممت اا و ا ا يي يوالم حا مج لحت يب ينب 5 ميد مح ددا ال 1 ا sh اما ممح و جو د د SN 8 : : : : ا RRR 3 : : 1 ا ا تن لج ا ا i : ress i 3 ات الات ني اك اموت اال ل اا CO SS A re اح ا ل ل ا سس د لديم سي جح RR ا SY 8 3 : : : : : ال مسا ريا 3 R . . EPIRE ا URE اللاي ا ال i ARR RR RR SARE SEER CHS San a ES 3 : : : : > Be: الا HN : م ا : : : : : ل H : : : : : ا اوم aaa i : : : ا ب تيجو ل Bs 3 ; : : المج جا اد ااي EE SE 3 : : : 8 اي AED sisi ها 3 H : N N : Teg TN 3 : : : : : ROS 3 i : : : : : Be: Tes HN : : : : : : Stic Se 3 H : N N : CT he 3 : : : : : 8 1 3 : : : : H : ; 8 ِ Bo NR i : RTE م الح Es 3 : 3 SSR i SRNR Saag 3 : : : : : Re 3 : : : : : Pic SOE 3 : : : : Ta a A 3 : : : : ا ل a المي ا 3 : : 1 3 اا : : : : : N . N : : : : : og: : ب : : : : : : H ASA : : : : : 3 N : : : : : : a x 8 en 02 : : : : : 3 HN : : : : : fon OE لمجي ا : : : : : : 3 N N : J Rent, : ا : 3 ا : : : : : 3 H : : : : : : D x 8 : : : : : 3 1 : : : : : 3 : : : : : 3 > : : : : : : 3 : : : : : : : 3 : : : : : : : 3 HN : : : : : : RR Reine : : : : : 1 3 He Re : : : : : 3 xn 3 : : : : : 3 اا الل : : : : : H ca fot. 2% : : : : : 8 + : : : : : 3 ل > : : : 1 : : N : : : : : : LF i a £53 امم : : : : : 3 33 = : : : : : 3 bl = Ri 8 1 1 : 1 : : 3 رن أ حكن تمن جو واوا لاو لوا و ون واي اجا ناا اداو ااا و > لكا ااا وكا لجا ا ايا واااو الاج ااا لاا 3 > 5 0 0 0 7 + = = Eat a“ احج الع =y ل لعجي لج الب a - الهم fag SEad : 9 Cn LE TAA0 0 المع ب 5 : ٍ k; o i t 8 i Vow oo of 5 N Is A $ § FE Lo SL H { ps 5 8 N Rad H 3 N ps . i 1 - : 5 2 i to 5 6 8 : y N t g Ri } t ry 3 8 { Ea 5 : {os ا i mm nn ا ااا م ل RR PY SERIE Je & 3 : Se Ser مت AN لا باتع تا R a RASA لال t - ا ل 0 لماك ا ارا 6 i * q 1 a $ i F { 8 Oo Rs: HN 5 *® 3 § ¥ a & 3 5 > EY 3 1 الا 4 4 i - BS وا ادال ا { 3 ening i A 4 0 ارو ال ال ta 8 SN NTR in RTT 2 SEEN NE RI: i SO J NEN ss ؟: : vy ا الي ال ا Lg ما NE ع اص ع NES i ل A HEARNE AEE 1 $d v 3 : SE اال اله N § Ce a WY gn Ei 0 : يب ال ا 3 1 ل ل الداع اهارا يا 8 اتسنا لاا eS الجا هاا او ا اا ار بج الى الحم اال ل ال ا ل 1 PASTE ا ادال ل ا ا ل ل ا 1 : الجر ان الح 3 الوا احا جم الوا لجا SE SE 2 0 اا { Fe اواج اذ RE Ae eS {dey HN H] حا لد اك ا 0 الك علي اجر RR a te : & LT Ne i # ب FE Ade 4 الا ان الم : 8 #3 8 م by 4 { i Nd { 8 Pow ob ! © whe 3 3 اا ان تت لح ست د الا i 4 8 = i 3 iF ال i ا : الح 0 تل ال tos 3 bd TRS A aia N ne bd i : A Uy i H pr RE الا b i : 8 : الما SN t i 0 8 ا { : ل 8 8 8 SNE 1 : ميا J ; i $e dx to ts Ro H La H nd i NS 1 ad H t : > H { 3 i 8 { : i i 1 2 3 H ¥ H 1 : 1 H H i i : 5 i Loa : 3 H La i ] { NEE 8 2 i 1 H : HN i } 3 HN i 8 i 8 1 : : : 1 N i 2 ً N i H 1 8 : 0 1 1 4 i i ; ; 0 ع ; 5 : مج H 3 } : ا 3 1 3 oe 3 \ i 3 i { : Tu 3 i { : i { 3 H 0 1 ٍْ : 2 Ls 3 i i = i bg EN p 3 3 i 1 J i i x 1 > H 8 : 2 i i 0 8 8 § ES 8 ; BS § 8 H & E 1 لخ 8 h H py 0 : 3 i x § sr 3 1 x i يي م“ 1 hs Bo £2 R oS H { 0 kl pa 0 ا i bo ا 8 3 NE Us م 2 : RX ye = 3 8 8 & 3 ; ب ¥ 5 : ل i الم + ا #8 1 اي : > م ال ٍ ¥ Nd aE + = CI $ Rn u H wy { 37 $F oy t Td wd 87 اا "م اال ما« va gd ed ao 1 ed sw ed 1 PRE wo 3 RN co 1 ْ i 0 i N : °F 3 \ 5 8 1 = a 8 t ب re ET ا ; م : اال 8 = EY 8 لع 1 ry Gy Rat 3 > + ةا TAA[4 [4 Ni 8 H Sd 3 Loe A ; ba FE H Ya بن عب i 1 اب 8 = 5 3 Von ب 9 8 [58 ب H اجا 5 9 2 9 i R 9 : 0 i 4 2 Po ES 0 ا ese fe 5 ا ERY المي SN ~ ea LE ~ $ nS AAR AT ااا اد سس سس { TUNITY RT i $4 4 adie > 8 PES = 4 IS - Pe : (HE الح i ا م 0" 5 يدا Jn 3 : pa 8 i =. ا TR RICE ب 1 : 3 ow 4 8 FUE ا H 0 5 ب > 3 El 3 N r H ا : م احواك يه اج الك م ااا SS I 14 عات 5ج“ 8 ل : . Re hi 2] oT > ل N.Y الا wie en د صو ل ا a i ’ 1 او 8 ا اع 1 SRR REA ¥ R Sd ud goo aR ا ب i i : Got اا اد + N fod H | H ey he age Ba, WET Se La FE 8 H الور RCA) Ba ge TRY en خدج الب © بها كلها لجا الو اد Aa ل ل وي Ue امه تاس aT ااا عا A م الاك ل اج ابو i i ا ا اياج | LAR Rg $ALE 0 og Rene J ROTA RT [ap 3% = لخن حع ال ا ا ال اا I جا ا م Tod ae الوا ا ا م ا 3 S Sn HE EE bi EES EE SE 5 be $ اا الا a 3 0 ا" 3 الممعة ذا من 4 1 ا Pe H wo a BN IVINS A EE AANA AAA Ai را H #4 : x v is 8 م Ra 8 N ree AAA اج 3 L EN « 8 ا ااا ا i 8 q pia H AR Poe v a a > oa oe H 7 Fe Ios hE i : : م ل [i 3 i << لح a i : اا الاج 0 8 i RF i i 3 Said Lx i 8 ايح Van 0 1 i اح ad [ps : 8 : حمسو H : i Sena 1 8 HS nA a ta i : ا Hd [nd 3 HY B Fa + Ho H Ya Hy i 8 i is i ¢ 4 i I [3 8 a ¥ Ew 3 N 8 ES ¥ i : ا ¥ 3 : FS H 3 : v x by s x : N 8 3 i i 3 ie H H ; {a u Ha + hs H ¥ : i 1 ¥ ¥ H 8 H x Ye § i H 3 Is x v i - by H 8 ا i 8 : 1 3 Hy : HN 1: LL H i : م : N : 8 H i 3 fa : iu : H ¥ & 0 ْ H 8 R N i را i y 3 ا H 3 ا : { od ter + v a 3 R 3 ¥ or 3 3 ل i i ال [3 5 : ا اج 5 i 8 ل ب : 8 : م : 8 8 3 Ed ب 3 + H i م الي جم 0 4 3 8 3 N ال Ny 3 3 * Sd ةي EY و RN الجخ ٍ 8 : ا + Td i ww : اي 8 الج 1 8 H ب ® 3 ¥ 5 HN ا م لج 8 اج ا > 8: be =~ 0 a hoy + 7 Sg Eg 8 { wn Nd الي aw ¥ EA Ea he i لاج ةل ا FE = H yo LO HR & Tr كح ااي N Lod wd 8 i حم 3 i PONS احا اانه الي 3 > Ey ب nA ¥ =F 8 #7 1 RR FE Pa wf Hy: 4 ٍ 8 § 3 H ا - 8 x $ 9 د 3 Lo 8 2 8 الا 02 اح دادح Ey XC 8 ¥ 8 د 5 أ الح1 Yoo 3 : \9 . 1 RES ] 2 in 8 E ~ م ' إٍ : م f he ] hE ‘ Is $ ; 4 ; N ; ’ ] Ri 0 ال 8 : 0 إٍ ٍ i ;3 . ) ] Iw ; ا 8 ; § | 0 ْ 8 3 3 2 3 Gog ee 3 Sox : ac ¥ 4 : - : ER IY 5 ا 8 BC ال ل ¥ Ys 3 3 8 الما اا 0 > ORR | 3 Ne : x 53 و ٍ ٍ : Po 1 ُ ْ i N Me SR ; ib 1 2 Ce اا Ya § § عن ايك EN يي H 3 8 ERED ا الو 8 8 DI A. R TRE ELR TET ¥ اح i i الي ال N : SRN 8 اج الاك ا رام ما اجا إٍْ H MT ee ال Yo 8 Re RL SR iz : ا اا ااا { Sehr y YSN ; 3 الا المي الا 1 1 oe ا : i 8 ا % i A i ; IE Rah. OC ا 1 a] i 0 : 1 i 6 ْ ب 0 & 0 8 + 1 3 = 0 * 1 1 ES 3 1 ْ i : ا ْ py « : Sa 3 i N SS x FM ; 0 ْ: ا 8 اال H Si 8 بس : د 3 JERR 5 : اح N يي ا : PR اي لحي rn, \ ; ANE Ly لي is : 2 EE i { RUPEE ARPS Ce H EE ARE H الحا ل ا 8 ¥ H aE ; ¥ Soa 3 1; BF 3 i - i ; § ; ) : ا i : = مم 3 H y NE Ta 3 i I hes 8 ; 3 : Ie i ; f 3 H . Fe ¥ J i د ْ i i 1 8 1 8 : َ ا 5 : ل ب § : i ) H ; H : 3 : Lo { 8 L N i ! i H 0 ; } © 1 ; ال“ 1 w i 8 i i wd \ : ? 8 جِ : 8 4-0 3 FA He { SS 3 : ¥ i 8 Ki . 3 ; & : RS : ْ ل 8 : a: § ; 0 i Vi RIN ال J الخ + z i 9 BR i $d $i ei اخ ْ EY: = x % 3 Sl J 2 3 ; gi x { Ta Rd = i N Ti wf BU H ب اج ا اعم ْ ٠ Ye i ¥ i 9 0: 7 : ْ الم [ ٍ 7 ES § ] ] N AY, i 8 المحم حا ل ا ٍ : 7 3 1 اين ابا > PEL HN 5 vA شكل الح(RN 8 1 ST i i ب 3 i = i 3 HE 2 i 1 SY aay \ 1 ii 0 : ا as :: { { 3 : : x3 H : ا ge ; 5 i 4 3 Ps ; ] 5 د ٍْ ; E 3 : i 0 | أ بن nN i HR 3 حي للستت ا تا اااي ااا SRE SE مسي — 3 3 المت سس ا 3 ا م ٍْ 5 AR x : FORRES = : 1 ate + = : H H ay . 8 No 1 ْ : 0 8 ا ; i ig SE 3 No, H 1 CRS ey ! Rs 3 x البح 0 الح ا ا 3 3 4 IE BER SR ARR 8 ااا i FTE د ا § Tew i ! 3 EG BS i 3 1 إٍْ ع" Pog a © - E on : ; Nila Se 9 د 3 اح 3 مي fi i CNN LS eS d = 0 i 1 ل 9 ا 8 3 ; : 1 3 bh د PEE le oF HE - H 3 R mE an Hs 4 3 i 0 8 ااي 4 i > NU : 8 ta RRL ا we i WA a H 8 : 5 Re اا 5 28 8 % 3 1 : | : 3 Bk 8 ا اي 5 5 i 3 ع 8 \ : 1 § 4 8 [RET & i 1 : _ اا ا ا ا ميخ : 3 N 3 8 : TTR ae : i 8 N 0 TORS ا : i 3 - 8 ّ ا ; i : : i ها ا تا ا الات 3 1 HN ¥ الم ارا ENE i ب 8 i Ee ا احم اد ل : is ] i dea AS : ie { H © Sa wlan { i H H 8 : 3 3 ‘ay 1 3 : 7 i : ; 3 : i 8 H £ i i : i + i i { i 8: : i 8 : a { i ¢ ; i fo RN i : 5 : : : 3 8 i : § ! : : : : ; : § ; : 4: : 8 1 N ; : { 0 Te ] 0: 3 . i 1 3% ‘ 8 <> ; 3 : 1 : 58 E : ; 1 i i : i ) : i § i : : i tn H i { H ix 3 i Ls ; i 3 ; H ha i H 3 H H ? i ; H H 3 i H i o : H E 3 yi 1 3 § § i. 3 1 ف 1 3 i BY { ب LE L 3 } “> RY 3 5 8 x 8 5 إْ R 3 3 : BN i & § bi : 8 ; 1 0 3 ْ 3 i So 3 8 § X 3 : 4 5 KN 3 i =f & { 0 : ل : By 1 8 1 د ْ 8 i RU Cad 3 0 + 3 3 bok H a 5 3 1 wed i حل 3 Ed i 5 i Id ب 3 3 <> 2 “2 : ا الل & ; اله fo § 3 ! “ع i ; i vd : ْ 8 ا ما 3 1 ا ْ ¥ 1 : IE 2 H J ] wo ا 0 orn ; a oy hy 0 2: ry Ba 1 0 : i TAA3 a 0 _ % ب i 1 ل نال § E a : 1 ام H ow a 1 : FEE oF 0 : ES a 8 i vo a i : الا ب 2 : ta 2 : : ايع 0 : : : : ب حا ا حا لاسا ا 1 3 13 EA A AAA AA SA SY te ee A aan wm nce TE + H EE 3 3 3 ا ماضن ااا سس م ل ل Sos of AAA RS EEA ا ا 77 x XE 8 3 ا 3 : 3 sn : ا & 3 b fo Fo 4 i iE 3 1 H = Pd 34 5 ; 1 RL JE SR 8 : Foe ا Si RE od H ; ie FRA ا اش مه وجو 1 Ba 0 Ld i fa H LEN 2 ا I : به ; i ds Fela gig by § fa x اجر ل SEE Se x H He & RNR ب 3s ; 1 3 8 د 1 8 لعا & ل : LINE اا : 5 : ااا i اج او احا اخ الي ا HS : Pa 3 RE 3 ES : Fd i Bo ST WEN i pe : £3 ; 3 ) § Se H . { NE y La : Lt i & { a : i 0 i Po i te 1 ar : 5 i aE pS : ا 8 ٍ i 0 ; ~ ¥ 0 8 18 i i : 7 5 3 REE i 5 H ¥ Fay 3 eg H Fo 8 § TE ART RI 3 fed 0 ade R i br § 5 0 ٍ 3 { H 2.3 5 i 8 i 1 Ged we ea i Fe. H H PRISER SR i sg i i RI 1 Ta H 3 أ« داعا الجا ادا i 3 : H BE th اما § EN ; i Ten ea حا i Ly 8 8 ا ! الام اا 8 i a a اش : pi N : اجو i EL ; | 3 i جا : : % 3 ia i : H foes $ H x : i : H : جاح : i 3 ae i 3 حا By i : : ¥ i 1 * H i : د : ho i i i i i : 1 1 { H ES : ; H Fi. i i 3 fo : ; : ty ; H H dig ! 3 3 ES : i 3 + § i i : 1 1 8 : i 8 ا 1 N wa ] 8 : 8 J N 3 KN 1 | H ES : R H 8 1 { H حا ; RS ! H ES 1 ٌ $i x EN 4 H : 8: : 3 k ; : i : ا 3 i 5 H Ho A 8 ا 3 : ty SR H Yi ; 8 3% i A EB 1 ا 10 3 5 N A; 5 i ¥ 1 8 3 3 Ed To.x. 3 ) 1 0 5 : te 8 § EE 3 : 3 1 8 4 ES Nf LE 1 8 ب 8 i Ld Ly 3 f + 1 3 : ta : ! ay : Ie ao : J Nd بي a Tod ب" ل 3 : 3 HS a 3 w ل ا ا > SR 0 Xi Te $f woh wd Fes #7 ال LE ES ao IS sd & 9 ا Ny d 00 3 ا Re i ; i: JERR بم ال د اح = B Nh 5 سحا 8 hes 1 ب ل £v شكل TAAN i AR 5, A Ee > X Toa 8 8 ا : 3 3 3 : الح 8 2 4 RA H gl : LS 0 RT ال H EX ب : لاجس ل ميا الماح ل 8 FE 8 Li Soul 8 3 : J Toe N i 8 BS by { مد م الوا 0 EX § Jog اك Wh 4 2 وا 3 RA Ee AE i 2 : PE d Te ا ٍ i 8 الال هاي عي 6 a 3 الي الاين 8 08 0 جو ال ار حي احم 3 3 LEA Sala a EN 3 م 1 ا حلم x Rh 8 3 os Is Te a 2 hE $ المح Ek 1 bs 2 Rat a 3 > م 8 RR 4 2 H 8 : Vena, 8 مر لي اسه 8 ا ا : Tg N Re : i py 5 ا احا جلي 3 NS “ § ir a 3 = 9 احج يي oe 8 الي 9 ب fs 8 الس 5 ا i : اع : ص ا ل : ا 4 4 ب 3 ما ل 8 2 و ا I SES. : yO ل 5 RE HE 0 Eeyo Foe 0 تم 5 yp 3 3 et & A pg, at يا + : الما § RRR ET 3 8 i 8 0 اج : 8 يي Fe ap 38 ese iS.Ee § هااا NE اج اليو ا ا i do N ae Ce 5 i Be 8 تح اح Te Sai + 5 0 ل ل ad د a : نح اا الا ل ا اح اا أن 8 ؟: Se اج 0 J ادا we TA Tew + v Be Re Ho Ha § : i LXE SRN 88 3 N الا 1 8 HN Fa 6 ا H i. in 8: i X fo 8 1 : tN HB B - Fla : K Ee : i Ea 8 : د i i ES bs 3 ko i 3 8 8 : ا 3 Hy % ¥ ah I 8 ا 8 0 8 hs + i i Fa i i Fa H 3 ES be : 1 8 8 ES 3 § i { H 8 by 3 aon $ H ا 0 ا i i 5s 3 H Vo i : bi pe bs Te § £ i i ETN EO gd 4 ; oY 8 و E 8 8 8 3 0: 87 ¥ A EN wo PEE ES 4 2 RF + ا od ge 5 H 1 8 0 ا 4 ب حي د 48 ال يم ب i $d yd x 1 8 nt kg =x 3 H Fa 3 poi 0 i IS % i na ¥ 8 EEE ES 5 +4 ا ا الل : 3 Eo 0 3 ta Ht 2 El 8 8 wy a R 8 t 3 BS fi 3 xX HN 8 ¥ ~ 3 ¥ SRI = i 0 ا ا 7 اك 1+ EN i i 1 «£$ H <>: hg : iq I UE Ry § عا ein A A A FAA AAA AAA ATARI RAR RRA RRA EN wa = 5 3 i : م 0 WT ee LO 3 TAA3 م : - 5 8 N H in N 3 حل 1 .1 لتم i 0 ا 0 "ع 8 8 م : H i a 4 1 3 ey : : ee ¥ : HN ou ? 4 بن LC بعلم x Le 0 0 ا 8 ا ا لدت لاما لما لاه لقا 4 iy 3 I 1k 0 : ا مسد ااا ال ا i ل 1 a FRE ST [TERN p= ; A : 3 ig ني 10 HS : | 0 | ri % ا H Hi. 8 3 Re $ 1 4 : ْ: 3 SHARC 0 ا i H ا 3 No § 1 : 1 y 8 8 : Tow 4 : Bs 8: 8 1 } : : HS 5 8 201 ae x i جد ا اد« يرط 8 3 on 5 H IN wa ! 8 0 1 1 اه ل ل : 5 : : 1 ا ٠ ْ i إْ HN 3 SEROUS 9 SHE 8 بين ات Ce 3 ; : ور اجر ايج اساي 3 3 B N F BN + a by ja ARE 3 ِْ ا ا N 3 3 HS x. i 5 N LX 0 ix 5 1 : ا 3 H £4 3 8 | 4 8 i : J ل HN ; i ; : حي 1 Hy i : ; 8 . Ie § BRI: § 3 3 H : ROSES A ; : | SHenyy | : RE a SE i : 1 5 § اي ل Wes ب wi : 3 I § 8 58 i ا I 1 را A الا : : 1 ال مكاج اي الا ! i ا Sie CPR, 18 : 1 ان en, TRH Sed 3 LE ّ 1 : لا لا 3 wd 1 Hs الو اله عاد 5 5 8 7 { ] 5" A ; | { ِ ا 0 EN 8 id ¥ : : ْ بت 3 إٍ 1 1 3 ٍ إْ : سن : R ; : ; : ; § 3 ; § i 3 ; o K 3 : E E 0 ْ: | i § : : § 3 i ; | i : : i | 3 H ; | H i | NE : 0 ; § 3 By 1 | er 3 | NE | { i 3 k | 3 § 8 R 1 E 3 H H | RB 3 ٍ 1 0 : : ; : pr : 5 ; | | ge ; : 8 ¥ ie ناج 1 ! 1 & : : | : 8 َ الخ § 5 & | £ LI Nd : oy 3 i : : 83 ِْ بد ري 1 : 5 : iF : 3 3 i Mo Ny wo ا 3 3 3 م الج i 2 : 3 5ل : 4 IR Sd J 1 0 8 ال حرج Soo 01 8 1 ا 4 اي 2 "8 58 od 0" : ا N 5 x : ل LF £ « 3« ho po Hl : 2 م CE | ا 0 :1 0 bo } 0 اال of | . ا ٍ ا y م ب .= ا 1 ge | ا we 2 ad 1 ام Fi ES Sia nN 5 TAA og i ws (I i JTC 1 : 1 ea 1 1 on IF 1 : 0" 0 ٍ pes ص ْ 3 me 5, 5 Ee 4 : "م ً ; H rE ب Le } Yok 1 0 لح ا ااا الس bo bd 3 § 0 ال 1 لا ا ْ اد = ) 1 IN a ! 8 4 4 y 5 ا 1 i VR : : 8 يحي 4, BX ب 0 0: LER ل 0 3 py 2 : ا وجا AL 5 H cd § 8 E i الي : i اا 0 3 : ب ً 3 ل ب i] . H 5 3 اي ذا دا 1 2 8 3 i i اا الل حي الام t § 8 i عا كود ال ا اا ا : HN : H RR ky i J § AE ENE 5: 5 & i 1 الا ا ا 1 H 8 H H BLT الال ni 0 : : 1 > SE ; 5 ض iF H H : Is 0 م ٍ ٍ os § E ض i {4 ; 1 3 1 I 3:3 i i 3 الخ يلا ! fe 8 ا 3 RE ) : 0 1 ل 2 ض ٍ 0 تي الا ال لد ا : 8 : ١ 0 i 3 ; H Por a Hs a H 8 ee SU oe § : HOCH EC 1 bo § wo LTR اله 3 8 0 إْ الوا الراك لخ ا : 9 الاي اا : 8 § aa لاا : Ls 0 1 0 0 ْ ْ ض 8 d ; : i p 4 ; | 5 i 4 1 : 8 1 0 : : HN ب i H i : i § i ; i 0 ) Fe H i 5 ES N 0 إْ Kl i ; H ; H 3 | ض 0 م ْ x H § : | i ل 3 : : {I 2 4 : Sd ا #8 + : حلي 5 ْ ْ 8 : 5 § 5 2 :: ع R 3 ® 3 Bo Fi 3 i By 8 § 2 إ 1 8 ب ' x : : 8 1 § 5 ل" . Na + > 8 3 : 1 ال تا i . 8 0 1 ب 8 3 vo > : ِب 3 ol “3 8 Eo #3 : 0 : 3 ب 1 © ® 3 & 3 ES | 3 wy S$ : 100 آم Vi ب 1 الت تح ا ا oo " و 2 <4 © 0 [ de % ب RT TAA١». 4 $ Pe Ri 8 الخ $s 3 5, { bo bY i I {x . 1 IS A Re ا ا ا 8 > ا > IS WN ™ : NN > HIG ES LN ا 8 ب ERE Had 0 ب ES . 5 3 Na, 3 Ni 0 3 ا نكا ب ب X “i H aa Fa EY x 8: a pe bY ve by in da : ni, 1 الل x eae Ey الات 8 : ل الح 8 اا : 1 د 0. ts i PE i re 1 امن > te : ب ¥ & H H = 1 SS ا 1 وا H 5 bgt 3 & H ا + 1 of \ 5 : N Ey 3 ا نب 3 oF H oN Ta : ب 8 re hE i iE i we i 3 ty 1: oe H 0 تا با ge i ot Fa . hes Poe ny ام yo 44 3 ل لع اث Fas Aad aOR oy HN HE 8 Hr ماه § RRA 1 ا id ال ايا مب الملا > 1 8 ¥ لا fs i Ie Hay HN NE ١ 3 3 جا ل ااا اع 0 اع Eo { wR ae a 0 SEA اا ا fe oe ا ا الا d لا : 0 قا ىن ام ل JRE ب oF RIE SR oF Po ee ا عا حا ا 6 الو ات ااا 8 ا ا i © الم اا HE RR Ro] t 5 ge 3 § 5 ا 9 0 £ 8 : bie 0: - Hg 8 o£ 3 3 3 : 4 H = Va H a H ger h H Va : 8 I : 8 He § i i : 0 ا i i EE H i + 3 : + : : اط bY Fa HS 3 La Hy RI ¥ i 8 { i ww 8 8 H 5 ا : £ = 5 8 i EY 3 بد 8 8 i 3 Hd Ho 0 ا : vo ¥ 1 i je ا H x i EE ؟ د 0: 5 4 : 3 ® 8 0 : 3 3 x ks Fo 3 8 8 3 i N REE.
- 2 BE) 3 Ld 1 2 : : ج تج = 3 i 5 3 pi N hae 5 i Lis ب 8 il : FEY ب 1 i i ب َ 5 1 <i م ال i ااام :م.ج bw qf Food pat 4 £0 8 ا a Ye a ao Lau even prensa je = AN 3 >< a - 3 خا ااي £ الغ . 8 7 TAA0 0 8 EN دع { <5 8 £3 08 > ix 8 i 5 5 1 3 8 5 i HE 4 1 HS ES a a H Se 5 ا H Noe ا لبا ايخ اج ل Se Poe a & a i ERs ل اي 0 To a Vos By Re be =; bog ما انع مخ ا 1 > 8“ x Bd 0 5 & RES 0 ال 8ص ل : ال ا 8 3 3 Land 0 8 H a Ee EN 6 0 انل py Fada اد gi 1 wer Nn Sn 8 Lh 3 8 : 7 الح ا : Ny x, - H A TR E ا 5 اح و H hth ال ب 8 ا ا م : 2 2 ا ¥ 5 fa a, i 5 RA 2 0 5 ا ال سا الا vd 5 ل ان ا الا ححا * ااا : SAAN و يد aE 5 7 Ba ل ea hat % a ) ew الا + لحي ان الي + ar 8 : ao Sw تي 5 ل 3 ا a را ا ا انا الج م 3 [UCN ؟. اد اه ينب 3 Jom بع > الاي iow 3 iin, Fo م oo 1! حجر ES “Nu aon 3 & ae pe vn a 3 3 احج in EY ES 8 = pe H Hy - 5 EN 0 ES et ees 8 : 5 = بر ¥ 8 hl ad as er H i حي المي 8 H ol to i 8 # 1 H 3 * 1 : + 3 I “4 SN : 1 - «6 a y x 8 H BER Ni Mie, > : % MR, “Na < i 3 الا ا ا : 8 LL 2 o FR § 2 Sg RE ا HE 8 nN aia, Oy LI BS ¢ - = 8 : 2 8خ X » W H Te 3 43 م 0 > : احا : Nog = ng ا : الال : امس دا مح w ge Poe 3 cir an 0 RS 1 8 z oN re 6 ks ؟ نجه ص ماج by را م NR ا re LT 3 3 Bo 3 ال ال UTR ا 2 5 x x pr A «i EY oF & 1. 2a la Senn i > 3 7 8 EEE Lo w 8 Foe A 0 8 § & 1 =. : PEE § 3 3 7 TN H EN 3 0 8 0 ا 8 % i i A A TR H 3 : 2 العا ل ا ار ¥ EN » 2 N HS 3 1 8 - i 1 3 Ny بحا ل ا : : 3 pr H 3 8 EH 5 1 : 8 2 3 1 2 ha i 5 3 3 J Rw 0 8 i 1 LEE لماع الى الح > 3 ل H fa 0 : BE ا اج I 8 3 3 3 ا i & 3 0 ا الما الحا H 8 3 5 TR كا 8 5 8 ا ا H 8 8 3 EER H + 3 i [RRS es H ا ~ 8 Ay H 2 9 : احا ال i 3 § 5 Lay We 8 5 i 3 w OWE bos 7 0 1 ا ام ا الي z & 0 يي [5 £ 2 3 ل ¥ ب + 3 TL a [iL : BS ~ AY Eo 2 0 3 ا ال i 0 8 - Ry 3 X 3 HN ا 8 by § الا اام ie 0 8 N A SN لض § Y 0 ب 5 + 0 ': ا 3 1 7 H 3) 5 8 1 80 5 1 : قر i 3 4 1 : : I IE Q > HERO: 1 i N E H I H I ; x ¥ H FI] H > 3 0 y Ed 1 ¥ 3 by 3 H H 2 8 8 ا 0 i 3 Es i £ 2 H 3 3 & Hy + : 3 i H 3 3 : 1 3 1 8 : 3 5 8 : 3 1 H 3 i B ge 2 ¥ x bo 5 5 : Bs pss 5 = 2 YE ol ل 2 اه > - خط اجنم 0 + pas on a pe x pes Toe? = a 3 ام EERE TAASo ب از - - 1 < بج 0 0 . Savi NA A on اممو ا © امح 1 - 3 x Row Wg : ا bd 1 م م الا لي ا ~ “ete oF Chadd Te AX Ce Te ا ا عا الل حجر Telarc angi 2 2 0 نم ل ا الا تج : 23 0:0 لين اج Je : ااا ين لح اا ا اا ل ا 7 1 م اا يي ال ان Ns Re ات 0 wm 8 : or ا 5 EST JUNE SN | $24 1 nt Fs As 2% w= كب مخ ااا In = اف ا : اموا a 5 : 5. ا x egal oF wy en ETE NL _ & 8 ge Be PRR 3 دايح 7 < nT 3 ins ARE, 0 0 % 5 مص الوب ارت ال Sh ا ا الح 7 اا ال ol fe 5 io ARE أي = or i 3 AL a ae ا EN i kd 6 > 07 - BENS or oN, La جديا لجل ب ايا 0 ‘ 8 ERNIE ug Te Edy a الا NE = x احج ا 1 ا الاب Ea Sh dan a ار في ال د de Bs nS 5 Rs eager ace ARE we NS I ora 3 ae eS oR 3 SRE اا ا كل Na y I RN 5 ف ا x Te A i : i a be 1 ra : ع دا امس TN الاب ee 2 Pod EAR ¥ x 07ج 5 امم عا é EERE RRS aig TES م مح FA و ردج - edo Bint AUR 0 تج وموم ل ححجة الحا : a 1 1 ليد Bed v - pn at EO La LI NY = ا الاح . FAL i RET Re am ابراه ارات اا Ce جم 2 ل الج ال fod Sin 4 1 ل لما SNA hed ATTN ER حي ا es م ا اسح ل ١ الال لي اا ol : ا سا باس ار . NG TE & ES) Lo. Eo NTA ممع الج 8 ا > A EEE NE Tl soe اد اس nS pa Ae 2 = RRR Et he a ال ke RTI ol ا LY لت + ب 1 و تلطا د ادم ححا الحا 8 ا EN بد مو جو مد تا للد وم افا 8 a SRT ع 5 EN TRIER + { RC BE ل a ke الا EI: Roo ب x CE SE a الو “ 0 ولتت تبت" 1 Be FTIR cot TRIES ih Ea = by foal Semen 0 - يي ا 5 nS ; 5 مي & RB x 3 § i ; 1 1 : ¥ bs H 1 i by § 3 { § 3 { § H 3 B 3 3 5 : 5 8 4 " H { + i i 0 pS 8 0 8 i 0 Ce 5 8 1 @ EN A 7 =X : 3 8 7 3 2 و 4 ٍِ 8 ¥ kN 3 9 0 : 3 8 3 3 ty 8 8 v é 3 B = > بيد5 . 3 bd Ni ب : 5 عم 5 5 : و"= . Re ez 58 a دين حي K oe حي Bd - bd ااا حي جين aie لخدا الي - + اخ و * Fol ff + NE Ro ~& wg اير ad : "ٍ ل RE 0 0 % ا > 3 J RT] TAA2 - ES a ا اماد اللي = = x as, CEN الي RE : i fe > Do ل 8 Ey = 3 : Ea, ال ا a 0 ني 0 See i 1 fe = 3 $ EG ا I 5 08 اي ا تسيا SE الا اذ 8 امي ot an FRE b اجن 3 9 ب a sd CT N T a a SI: 3 Nw > جد عدا ان حي د الس ES Sy x REF oe, an Fi اح Tan SA 8 8 اح po wo 3 : a & vA ® KO Nn ل د Tha 3 2 بد اخ © # لوعي ا ييه بن الح اللي اح ١ *# TSE en RE JR BOS sae الال الم & << Hy 5 STN RES pa ho a 5 of, با لجا 0 1 2 8 الب ايد DR امور LT 3 x Tw واي TER الل ال لل ag 5 ا Na « 5 a ES Ee OS EN) KS Wo SX Vs he : ا NN 8 ا الخ ال تا الخ = الت الا اي 4 ا يي SES ns WOR ¥ اا aan RT me a ا 3 RE x3 ع ا E 8: a RAE shi 7 3 0 woh اI. : : حا دان a TERR ee Si al = Av 8 & و ار RE by دا لخ احص ga NEE BY BEEN (SSRN a= REIT ً FO oe a 3 I. > + 1": ع انا « ا ¥ * F fog 3J . 3 pd 0 > اشح ب o 3 , ey, ااا ا ا تح § 2 ا لاخ الم ميج fee yk td iv Lr BS A 3 : oo $F L ا الا x 23 x مكاي Cy & £4] RE BS IANA EY > EY J ¥ I الااية عن حال لمت الم الوم جتحت ا انان لاا ااا % JR oa em Ss Te تس المي ا met a SRE بج أي Fool wg Fa Nn Sn mm. " A Fag TN ١ TR bo bi > ا ا Towa ا > - 3 3 Loi? mon بحا أل الما اكه A a 1 0: Ct AN AN See ah 8 دا ل اا ا اا ااا eas ين ا a po « > 3 oT SRR a جا اجا en ey oe TR i 8 ال نح اا a : BS ls Ea & Hi . لل يشم ألا تجح اخ اجاج :ما المي يي ا اسمس ل 4 Fd Be HI a 3 2 : اال ادا جح لمح انما ال جح 8 Re + 3 لحيل ل ات ال حم es الايد حكن a a, ابم يا pe - i 8 BCE NRT SAT Eg BEC NCEA 5 لوط اتا لتحي yr ييا : 1: ® ptt 8 TN احا man a 8 > Leen AIRE ال ا 3: 3 RRR واف en 8 3 FT pos = 3 3 EN Pei wr * 3 ioc LA ~ Ba ST ا ل a PPI ad at PE NE eT REE 8 . ie ees HF 3 3 ال me oe 3 ا -4 وا يط EN ان 5 ا ا اح A ال ل ا ey Xx : : sg الل > 1 الال يذ « BS > لا مودي I a enh AS RES ااا الح الم الل x or بال ا تن > en 1 aE 0م 1 0 a Ey > = by 13 > RN A aN Vata Nan Eo 2, Fall Sag الي اما > امن > WI 7 7 ا اا So Es 8 اااي م و لق 4 ود د سس ا اال ا 1 8 لاا المح تت x bad الج ب NS Naveen 2 fs id i لمي AEE 3 fe i EEE oo ص > 0: Yd i اخ ~ - 3 Toei IN ان ki a RRR ا ا ل % En = a i EX Ny TELE 8 Oo م ال[ حسمن a 3 9 > i > + oy ا 3 5) Fo te, La a RS ٍ نِ -ٍ - nn - on 8 — ا و اي يس wi a EB م py wo 7 في > ب" fe oR 1 د .6 3 عه 8 8 3 بن 3 =~ ey “ ww اا المج 5 x pe م عت + به x ok ge pel = - ب : ذا لوعي لان : EY ا 0 1 Snook TAAالا Waa . Ri اااي ال ياب اير سا ال َ جد NER ا ايد a aa RENN 5 8 اا % eine = الم Taman ANI ا لمحتا REX BC لجنيا ا NN جمدم RI ا es waa 20 ساس جر BY TN ER يجاب TR Pe لامح مرح 0 RE EN Wears الموج الح الح ححا a ل جر عد ابح نج لله a RR تت in, MARR ا 1 0: جع لويد مر را جيرا و ات ال ع ا ل BSR اللي يجي سارب حم et SERENE RR : Ay ا ات ا اللا A PAT A ا ا و ار ooes لحي كد مات رس و ا ل R Nga RR اا 0 ِ SAAN i لجال ام مدت ا 0 اا م ل 2 re SR ee a rr — SE A I A ae مسح نس تح Sa an IR RN REC Es Re Ng د ند ian a Ci id eg اجر واي TE oo a ودع ا SL ee EEN eran het NN I ET INT فيا ا NE Bi كلا جح nL 8 ا x ا a a. فخي اماج اجا جاب وا ل ب RA : اال an: ا حم 1 SNRs pena DERE : AIT A oe on.EAR TA NA RRB i hn ROE م الجابا وال ححا TN 0 2 i Nr ¥ = . us EEX 2 I لحت جد ER NE راي NA ANS SRR FERRER 0 ل —— at ايان AA را EE A io RR بان TEN جد جد مويه لوي نيجوي جد ل + + : مه ب بير لعجي EE a pus SIT J og i a a 2 58 8 3 م . 0 " ال 8 اذ 5 + <3 RA Wor Wen > الخ i 8 ; EN 3 : TIL ia - Ng Yoni How ا الف ااي i Gn TIN ا Ny - Ro م : . ال ل 8 . اج ااه سيت مدعي 6 A RE حا اا > ae ES جحي ge Is JR دي vA 1 ا fa HS bey vs EE a مي الت How 3 & PUN AS | © % 3 3 5 ان الما ; بخ ١ > 3 = 2 8 ا of a x REESE ha a Lo J = 8 ب المح Taga JS 2 اج اا ال 8 N + aw bs * EEE 3 3 > كا | > A ااا } 5 الي i Ri 0 5 : RRA حي i 1 ا i 5 ل 7 3 : حل x ES 0 " جا اللا = iN & ا A § 2 SW a مي ال > 5 0 0 8 0" ' * { 3 FI 3 i 3 ; Pog بم 0 X x FI pS + 8 N i FE ؟ 3 ا HR a i 3: pe ne NEE AE RE EE RL SE SE EN >» اح << ابي x ب * اع a oF تج Ine نت = Id ts ae oo Ee hy La a عد م عد had Xe ES 3 oa Toa A Jed TAAا a es م 8 be 3 es - ف 3 x J) 3 H N 3 x > 8خ 3 3 5 i RY Ne LIP Ayr Wow " of > bes = < Va > - اا Mou اا 8 1 ال“ 5 x 1 يخا 5 +f ال م ّْ : 2% > الي ا ا ديه 8 اا RE ES wd م 8 Rl x 0 0 اي > 7 A a SI : 7 ا 5 Se اله ا ا 8 ين عد a يخ 5 ا RA 7 ّ H fh ME ia pd = AN i الا سا > > BS we aes اد ا tn ال 83 Gna Bs Th - H 3 4 i >. vs ol ST = hod ¥ Bay vin % a ai ANG > A NT : 0 1 -_ 0 5 x ب م 2 i Lo 8 ا ب T ال 0 : 7 { 3 3 * > 3 R 3 ّ vi 5 - 8 i ped > 5 Nw, 8 . ا 7 a Seg Tie Tog 3 : vr الا 7 a الاو : ورا انه لمن محا اتج ThE ag حي RE EL ين Wart بك لاا # ا a wns I TL ea 4 5 : 300 اي Gx Wawel > Rr اي hoe: 3 wo tal “+ we heal 3 a - a de احج 4 ا 1 a. ¥ 3 ا« x = Soa ~ > ل 58 A % bs i 1 3 0 a & 3 3 = 3 BN i { x ¥ 3 i yon + 3 RA { ب bf BN 0 8 2 2 fa 4 Sige by £3 R ¥ i 3 ae 3 - < ب > > الا ال i 3 X al 3 : الا > حال ل ل Moa Rd ابا + Fo ا اح لمجا ) pee BOR ع 3 FETE Sh iE 8 م م جو SR ال ال لحري i NT IS لاي : اما i 3 SFR 3 x اطع اله ا 3 Ps A ا اا 1 x Wy iF SR 3 2 i 3 5 SRS t Xa a 3 ¥ ا الى 0 i : o WOR $ } 5 aay $3 ا م 1 3 اي > 8 0 كي الا ا : w SE §- .3 0 اس اي 3 > A ا 1 : 3 a5 8 2 R 3 > 3 + : RN A 80 5 X % { ig 2 By pa ~ 8 : Fd § 8 Ky Lo 8 0 H 0 5 8 2 NS @ i : § ] i ve Pd & od اال t 3 A HN : 3 5 5 « ¥ ٍِ 03 2 2 H 8 3 ايج 3 + = px 1 N f x 8 - Bl — 5 ps 3 a SN apr ا 5 ال a ee مج WA ~ o ~~ a oi a بحي أ م 2 - د ان له bh ¥ Sy : اح اما ل ب > La ae baa a م م زا جه غير + Re an > 0 حي ب مخض a ا Yo oa & 3 1 * TAA x Sr Vig gl BEL حر ew أ 3 ا 2 الح ا وماد : 03 لهاج Te : pseu? SS EF pe 3 NA ار EIS CNR i REA RRS BES ATE = Me 2AM IE Kent EA ERR A » 8 0 AN ل و oy ل So 3 Sedna Nghe ORE 1 oF 1 1 ا 5 1 ~ : a : & = = حجر يبح & SETS ® ب pet اي kK Es ل" 3 عاتم * # بي SRSA ا ماي اه لاع اجام ال 5 . . pase "ES AN 5 FOR ا REI ON ota EE NS SY hed th : es ad x 3 8 i ) 7 = 2 Ree wo : 0 < > ري :3 ويا x اريسفت ال 3 ا 3 pL ENR 5 8 wy ; x اا 3 Ny Nn, fot Re PH 3 الك LL ا اطخ ا ا من Boag : : الاي لارام 4< وح عب اف eo en RRNA واي i a SF RP SAN Ra SN PEERS اواج واج اللاي a iii مدا ب ا ETE XE da or Rn Te an ima يوي aa AN RR الا اد La لوا الود لس اد ا ا ل ل الاح ا 8. 1 en ل T nihil 1 ب 5 on اتيس NIE SAS sn ee Hay اينيع ded a ae 3 i ee SRSA Sear ا na ed 0 = عي لمن Egle اا لوكو N ADEE Dit PR ا 0 الل ني انين 2 ا Aas او ا ااا سس ع x 1 ٍ وحار ل ل ف و ل AER . 8 2 PIERCE Ci ove SRE ES LSA A i 3 8 3 re #8 34 اال ا ا اتا N 4 rn ااي . ل ااه خالا اماع الا ات حا : 1 : امي لوالا لمم م ا اا 8 = X الح ا NE ل ل ا ا yp fF 3 Rika " BEAR LE اا ب ع يبنا ع N maT a SEs NORAD . bY gm pp FEES A hee 4:3 3 oF Ta TREX wd PS I LN a ERR REPRE Yb XX By = 5 الجيز ا 3 اانه جل احم وي تي 8 3 ا ل ا ا لمي FR ETE 1 8 0 ب RE ل TNR 3) 8 بج ند ا ا ل ES SPR A 7. x Car A om EOE 5 اح ل 8 1 ّ PLE 1 : 0 1 RA - + 3 3 x hd a bi 1 ¥ Fo kg 3 يم امه © إلى ل ا 3 : : ا 3 ES J ERR » N Tek > rd i a es 2 i 3 اال احا ا 2 i ROSIE x 1 ال ا 0 بم اا اا hi 08 8 CORY rp ل N BRE ا -, ب اح ا EE a REN = ECE © ة fs ا : SR * ¥ ET RR SEE اح 2 +: N i RACER nar - A xX 4 ed oo 1 7 ا ع oa لاا م : 8 1 i ESRI * : wo اله 15 0 ااا الع الل ا po 2 : 5 ا yk cy جم“ 5 i 08 ا yg 3 1 N n NS 8 N PERLE fo bo H ب م الما 3 EI : ب ا بك الك يج Fn SE $e a 1 8 N © IF 1 2 > ERE 8 لقم ال« 8 ال $e 5 i hy ed 8 0 3 ™ —r o ™ iE 7 a : 0 > = - 8 8 or = - wr °° ب > ب a وال مج ES a = الو ا 1057 0 يا خط TAAا :0 يمنا الات z, 3 ER م ny : oN a ,8 ود BS « he a - كحي x ie Ae A ig 0 a NTE . واي GN ا Su a Ny a لج RES لي تمر TaN TE د Sut E FAN vob HS x 8 LI WI Ve RG ey eS <> اع 5 ل ل حر ا 0 : لان لياه ارا حي الما = : ا وعد وو جلك + الكت اا لو ع Cann وا 8 ec تا ايا on aa أ 5 RETIN اا اج د اج مير ع WET i . 2 8 Do 5 ل تالالا و ty Nn A ERR pn AY = م اا ل يا العا > 3 الا لاط ار :ام Cees on » ا لا وال ع اماماي SEEN ERR ل ا EES ERE + ا NE al ph Ey o£ EE 4 م يدي + 7 cannes اا ا لحيل 8 ع ie : : ل .0 ال > Bd 2 3 4 م 2 1 3Na. TE Nea a 0 EUR a ليع a, ot Eb gg موا ما ay Xo NN aay REALE SSF FE امد WEY الو الا ره ساس جا BY ap ل افا ال ل ل ب 3 1 م ا المع احا جومم اا 3 ب SEE -~ = 8 ا Lali Fat * ا FO I 8 Bo 1 FEN x »ا 7 Ne TR Reo i I~ 0 Re TE ke 1 3 سد ال EE hes ا he Bo Ne 3 0 ™ 8 3 ل * م x oF Na TN i en 0 أن Se TE ا امد = nL م لم الاي SN ا مص ve ااا ee الا ni, ا an ane . x SN BTN ay Ea ES x he ا ال :+ 8 1 ا ee سي ا 1 Ey a 0 2 ا ل ل o> pasty احاح Ee bee Ew = الي es ححا fa. HARRI ono ee EE a . * gal ps ال IR EC ER op SERRE - ا : aR a Ne as aa oY ECR) حي RR Ren 5 3 4 om ery ga . i 8 To x : ا a BE ARE EE EYE TET we EE ل لاح لا مي FRc ا i SR SANE FEE x IE. ey لها الي #ج 5 ER او REE EE EE الو وا SE A اواو يليا po ا و L ا مل << اال 3 كين ا كن اي ad 3 . ب ا ل ل كذ ا ا ا ا اا ا oN لعي 8 oy 3 § Nici RASS gE = < N AY fe Boos Ry pe SF se © ا ال a we لي PS. ا اليد : الب FSR + احج ا 0 الها اا SRE 0 الال 2 XN ow Tae > jd + Fre اا 0 حم عي SEY # EEE wo WOR ا حرا الله :1 طخ ON حجر الح الى PS 0 .~ Dan : ا ا A SR pt ERE REL = oR TIRE Kina oo a at RE ai CARES ; => Let RTT AS = 3 1: 3:0 40 سا Ned 5 H 3 1 جه مدا اح الا 5 ؟ 1 x a a an ER ا جد أي حم * م 10 1 Se yoy % TNE Na, 0 i : 3 ريما 3 fracas Pood by = ا [i Pood * ااا Sa fT w i bs H oo الي Num EE wees TET OTT Eo الا PEER h الب لو ا :"أ REAR NE م 3 x WE ew Ra ٍ نِ نِ : اللي x 0 5 TW 2 2 م ب 3 حي 5 ل pas “ = -& 2 Eo io os FE # تي 0 ~ a ® “5 a8 اح لاب FERRE cE TAA- ry EE - ا : iE Rae ا الح أ + Ak بي i EN HS pi 0 ل i PR ehh pied Beier ee Ce DOR RTA ard RE CEE at i Ne Mn 3 I مسي الس 0 ااا ER ENR RN NNN NRA i BR ; RT 3 no اللي مح von اا econ boa ar الح جا Fo mY تين : ما ايد FER CR Ey i ال Nn 1 x RRR ee 3 م NERS : ا ل : الواح NNN ا : 1 يد الس rE ل : ل eR Ra a ; Ee Hy مددححا ارو ااا ححا i xr لمن لال NTT : لاسي ار رار برجو حو جوج جر الجا ححا الحم محا حك اح : A AE حت دي جحت I re ASAE CE. ARRAY RAAT A A ا ا حي a ا NO Om EAE ممست MOR TN ااا ا م نا fom ا دي Ee a 1 ما 5 اا جب ا رت اجات ضرحت مالأ ات اا الح ال احا ا اتن ا ا ا اا SNR i a و ERE ARE RRL IR RR ااا : حر : ان 8 ا i DE + yo : 8 : ل : اج : 8 is Si 10 8 ماج oy 1 : جع ا جا ا : كاج : ام : اح 8 Hah 4 Hy FR Fl 3 % 5 1: لخن Poa <> اذب + : be ¥ oo . 0 لحك الاك i oS ate Pe ل وا الي ا جا الا Se i FE ¥ SE t So لمج : ل jg i 54 xh : JE w= x ا خا : ا ل ا : لل“ 8 Na ااال ايح x الم الا 5 ¥ الجا يني ان 8 اي ا ان ١ TE Le Ba i 84 Fox Yok wd ES i 3 as H ! i 8 2 8 { ER H 13 Sid 3 م = 8 3 ع ا 1 pS TRY 1: Yo Sy ty Tyg a N ¥ Mr an تج“ i a Na 5 x H p SF BQ + ا RK 4 vow GR BR ir aS FR hg Pd RE bay Ry ا oF RE HEE $3 TR i St ¥ Ig ا H SE i og م 1: 3 PE : i id td id : : : H toy FO + N $1 3 IO 4 0 : جا i 5 x od Ee FE سس سس سس or 5 + 8 = Eos w a 3 as ا و > حب أخير كيد Re حي ب - ا ا ا لز 2% شل TAASe ES [eS ; 3 3 i § SP 1 re Sas Sar Eel a I : + § & Ag £2 3S Ea حت الل لاا RR 8 fd LE SE CEE EE ا سس جح اا SS لحن جحت = SX حب و : 3 3 4 4 3 8 % م a 2 ا الأ اا ارا 5: x 8 5 ا 23 ER يا .امد اله # i $ : EE i = RS toy 8 x 5 انق ا اا اكاك 8 اج ل 3 EH SL Te TS fl & Foe Tha So ا ا مها ا كع اح اا ايأ ee 0 3 Le ELT i ps 0: لح ار 3 نا اله الا الول“ 0 ot H § ا H Ri tained 1 : ا % { 5 H eS H H i i 3 H 3 H 3 a 3 by be 8 * 5 oe § fg = 3 | © 4 § ود بح oF i را ee x 0" 0 Hy Fog - H اح 3 اتيج : ل 3 ~ i ¥ ¥ a ~~ H § 1 3 i 8 i ."م i 3 ¥ H i : ¥ a, H a § ha . نع خا 1 + i 5 8 |: 5 & ee 0 1765 A An hh SS ب جد جا جمد جر يتا لق سد ل مم مااي لا a ¥ x 0 pe 3 1 3 RE ااا ICI AN لاك اانا RN aA A 100200 00-0 مل كلا لاع ry NC i: Ia a : | : : : ; or] 2s 8 . NS w + 8 = ES PY bs ® 88 3 es pee o& tS Ed i ce ف 8 a 7 ا a oy شكل TAA-م7؟- الح 0 1 ا 0 3 3 ] y ¢ : : Los 3 1 ¥ FES ا 3 3 ا ْ 0 8 dn ا i 0 1 i 3 N Pr bE { اع ال 8 1 : إْ 2 ا 0 kal 1 i i x 1 N x بت 1 + 8 3 1 2 2 1 3 1 3 a a Fe 1 §0 .6 : حم 1 8 RRA 3 لات 1 ب EA LN AN SS SAS ا لت ل ل حت ا ا ا ااه الال H ال ا ا ا i Err) H كا wr RO CER 3 ARR ! 3 RSS i 3 Ra fa . os 0 8 Ur 4 § 1 اا م الف 5 i رخ اح 8 ا a 1 لمي اميد اذ H = 3 3 3 3 عي ا بار لكا اح Rt 3 by We NE a Et . اي EN 3 < د BREE 3 3 ب ا ا اف الا 3 3 لح ا : د ل ار a د بج انالا 5 i § 3“ ER : 8 > نا 8 x x 1 x ب 3 a ky EH جيم 0 ل 3 = RX 2 py he ّ { 3 \ : ا i 1 3 § § : و 1 3 3 3 i, 3 Lo: 5 = \ i i ; X | 3 kB { b 1 1 ¥ N ! N § i 1 i 1 BY ! LL 0 > 1 : 0 : 8 8 i ١ 8 i 1 i i fo . 3 i lp ~ : 2 Ey ES : i i 1 + 0 i i i I أ الا i ال اب wd 3 1 J ie i + 1 1 TE i gga 0 . ; = الموج I للدم مدنت ل ما لاط لاجد د ic ac 000 40 a ICR 10 لدع ESAS جك Sa A 0 AR ااا BE EB ُ 1 3 ? : 1 ب 1 : : 3 5 x i 3 1 1 08 ل § ¥ i N we احم ين ص" 5 * = 3 ا " Joo أي all ّ [EC اهل 5 0 شكل ot PL ) TAA§ تداع N 0 Us § Ea Ea 8 gee : {ue { i N a / 0 0: 0 H 3 > 0 ¥ B § + وك 44 .
- 3 No 8 شخ FRC yy a 0 حا 3 3 a § LER § oy 1 يج نا ا مق اد الج ثلا aR لا 8 ا ا لحن د للا ابي 3 ea RY را ا اع ال : ا le § ETE ب الع 2 $ 2% ER | \ “8 as N اللا i aw 4 N Frail i 0 لاتحت م م ااا at ا ا ا EEE EEE SL : ا 1 Reser N 7 الس 8 i JE » 3 “لمي Ra عي ا {8 H ا i ig N i Tilt . الما اا ا اللا 3 3 R R Ro 3% Shey 3 اع 3 Po au TRUE J i ا fe 5 He i en SX in Lome Be : URC دا Te : 3 3 ااا Ne ع ae 3 8 9 ال انع لد اله الم 8 4 1 دي اللا الاج i 8 ; i ال ل Hit N 8 3 BE ww 3 Sed Al 3 3 Uday IE exan i 0 ايل ا ل ا ا 3 0 # 8 § a 8 ا ا اج ل 0 حا i fied 3 i ام psp Ra a a i اح اذ هد لا اجا ِ § HERES E te i al ws 3 : #5 | Py 3 1 8 ب i < 5 3 a =~ i 3 3 i 3 ! 3 3 ow 3 ارا مد i 7 3 A \ Ky 1 Fd B 2 Ed 8 § 8 1 1 * Nn 3 0 ا 3 2 § ES ¥ 8 3 ما xd Ea i To & = i 8 J EN { 1 5 ل 8 2 . . + eres BC A a EE a JER I فا Sa a i ht Si Ma ااا at Tht Ci ae a: aa: sand 3 يليت ب تيت عي 8 3 x N i HN 5 4 1 ا ا wg + نو ب : - PS i { NE S90 is x TAA i ECS 0 0 : 3 ue i = § i i § § - 0 اج § : § i Si ا 1 4 4 > J bE ue : إْ 4 hE i 1701 ا 1 3 fam Xow aH § ا ال ا ام الح 8 الا صر اهيا عن 0 ال اجو Te ا H EEE 8 +5 EE ان عق الك 4 م 3 + ! A : x 7 = IY a Bt iis TC CEE i Sno oe Sat الجن اح ححا لاحر حر م در دز مدر م مر زجاح 1 & " ب الاح يواح ججح ا 0: بط سس ا 8 0 - hs NS RES a 4 re 1 a» a SIS & er ا Si < : يي ا 5 5 0 مسب ل pr SA 0 4 i § VE pe a 4, 1 ا ا id 0 يلد لاد للدت م ا FY ; 3 الحا Ee Fe bad 3 8.8 الوا م Rea 0 WE م 8 الاك الي الي اال لحا 8 : HE اا الا ا ا مال 3 j ARIE CAPE ا عا 8 ين LEON EN اد ul ا 5 i عن حا ا حور يوا افا اا ال ات : ب ا # سج ل لال ٍْ ع« x = 1 طخ 3 اجا لل ال اد ا : : = Es [3 x ع ا ل اله ان الال ا او انا 8 اي 8 x oD FUME SE] a i قاط ما * 3 لحل أن a 8 3 § 5 LN ا = قث4 . 1 & : : ) © i aR 8 : hy i § ; اميا { § : 0 0 0 wr ; « 1 } 3 : 3 م ووس BE الايد J LMS الجا جد مدا ددا كان اناا SS موا لمج د مد ا ع ع سد 3 3 3 0 1 - a 4 pe <> َه ِ* و A 3 4 ; 3 i he wo a ا £ : : 3 9 اا“ 8 85 15 1 1 . 8 اخالج 3 م إٍْ 7 ٍ "م 0 ب Pr & & i i ; i 3 F & 3 7 وا 8 an ا رم Fi Foxe H 3 3 3 § i & 3 م 0 § N اا bY 1 8 3 1 ; ng, N لات Bn § ب جاح 33 0 ا ا 0 i - Clee : م ااا ا PRR § الا 0 اهمد كالم ل i يق 0 ا الح RR Al x 3 § JER 5 in Rah = 0 i 8 : 3 , ; x ; 0# Poe << 4 0 : ااا ويج يرجتم ااانا gl 1 + ا ل ا م اب AIR a 8 نينا ال fron] k BEC oF 3 a oa1 ...سا 3 x nc 2 الجا جح 3 PY 3 ماح A A A AN AAA AAR ساي ل ا ا ا x نت سس ل we | > جح بي " ER ind ¥ 8 اا 4 4 F i a i I م i i 8 LT م 8 0 ان VR ¥ a الحا 3 i 4 Sa gq hd Wadty | : RR ba ال الا 3 fd oi JE 3 3 را اي الأ اي x tod Vola N ا ا بوجي ا عن = or ese Shed : & N اا اا ا لد نا العا oy = ha N ا 04 ¥ RS ام 408 واي الج شي اللا ناته اذ اجو § ا ا و Ye aa § اع ا ا د ل مد الج اليا الو ام N اا اي اللا اللي ا ال ال aE الل 3 0 اله >< 5 3 i Foy EEE 8 ا ال حي اا : 8 8 د ا : نٍ ممع ل 1 Ln a 8 3 eX 3 0 0 5 ! : 3 : he - ¥ i ies 0 Toe - ; i § i 1 ¥ ¥ i § HS Ra Hy 8 1 0 ا ا 3 a 3 Ee § 0 i م 1 § : / إ { i 20 5 ال PEER § te ل 3 aT 3 :8 & Sl 5 & A 4 ٍٍ f H بن ل BARN i ا ا ا ا ا ا لاسا اناد He ادي TI سا SL اليس ES 3 i : 0 3 : )£2 3 د 0 3 ل aN is ka % 2 5 iE 8 3 > we Be Ls =« = ب 1 x 0 > شكل ov TAA0 3 =H > Pie wt8 . rs d + # 8 8 ; v 3 4 ) § \ i 1 0 اا ب م + 8 i H § i 0 5 0 58 8 i & i ¥ > ay LL اا حا ا يا يا نل ال Te { ITERYY i ¥ اا ما اشح ا 8 § TE K i 3 RI TE اج ES § wd Bp اسار 2 § SR RTE 0 0 اب ل ا 5 الا i oY EE 1 ee LE § NER CE Pe 3 SY ;8 .: i i i A * Ra p H : - = ; X of 3 SC الأ i امس ال i i ~ a fae : ie oT H Fresnel 5 i 2 © RANA NY a k oT انهه VAAN AN MT ااا H E 3 AE RR H 0 يجيج اس سس سا ا 5 i gE Fa iw « 8 5 ا 2 g Re Fa J LT 3 ل Ne ESN = i Faq Aa § ا 3 1 ] 3 OY HR oa . 58 1 3 4 or i الا جد كا ا 5 Shy pe RE = N : 0 § 8 ما من ال العا 2 . ا : 5 اجن لج الحا eo WHE جد ا eX 3 H 8 للها ما = الا الجا اا oF H BE EE RIE SER, Hy LEAL Sr جا ال اواج الا = H Ea اا SNES . i EA و32 el ala : 2 1 1 gE SEE 8 LR a $d ANY 8 § wa 8 ف ; 3 3 . J; ES H > ٌ : 8: 8 = 1 3 1 vg i 1 : § 8 ا 2) رامخ REE { : i 1 J 5 1 1 1 oo م id N > ب 5 خا ا 0 ad { © $ $ i 4 = I BS I elt LPI I: A46 الاج ايت حم t SS حي جحت لحي جحل . ped Hoo 1 1 9 : 1 1 , i § 3 i 3 1 EL SET انغ لخ اج GRE CIT »الله ذال 5 3 8 5 5 3 2 wo - na oo os 2 5 ادك 5 a8 i ل شك لاخلا_ \ ¢ اج 3 > 0 of a] & I Oh ته 2 8 : & 8 6 § 5 4 We i 7 0 0 08 5 §§ . § E N nN 0 84 EE PREF. 1 لاي : Np eT RC 5 § EN i PE : § الي الاج =< Ed £ a 0 ايا عد الوا الم Ol { wine علا ا ا« اا by اد د الا الول ا N SE SN ] pA t : 8 wpe أ ْ 8 محل : ب بس a be ir ! SE ا Ps 4 : , ji ا 5 ] NAA 8 E J er NANA NARA aa i x } ات ست nna see oe 1 % سحت اس سس ا ا 0 م الس ف او نم : $5 3 وي ال يط“ 38 سل حك 5 44 > 3 a pe TA x: : a. + Fhe 0 A 0 مسلاا : ٍ جد J 0 =X oda 3 3 3 1 i Fe ع اجات ذا 0 3 و جحي إٍْ wy : : i RAE ga ها ااا TE Id Jae ERE NEE TEL Ed ; “ XA a de a gs a = a الا تخ ta ا ابيا ءاحنا 2 ; ممتي ا es i 0 لاا 8 "م Re + ا الجا § 2 A § 3 x « < Sl¥ . } : § § i i 1 0 ع i 0 ¢ 0 3 i 4 V 3 i hi § ميدي i? BE RE الل Ta RR لحي مح حي لمي مضي لح لدج تمد حدما حا 2 3 امنيس سوسيسسيت سي سيس سي وسوس : اا p 8 8 ل 4 ل 3 ~ «8 = 2 5 MEA 2 3 5 0 ا = ni ) 7 7 > —- ١ S90 TAA1 eS & : § : » 1 had J HE 0 $ : م ] ¢ / ¥ § : 1 : § 3 N 0 3 9 م م 3 EY wR 3 3 = + Ray ¥ Sn N RE ا ا § ur § A : لس 0 = ERR > ل § FE ل gs awe Cs § دراط Ape 0 3 © با ل ايا اام § i ER UL NEES i pd 3 ! ok . fe i & 4 8 أي اسل 3 = of ] hs 5 . Ei 8 1 2 3 TRL a % § Ris 3 a لس 8 ; : 7 ابح MARA ا ب HE ee ——— a LLCS 3 8 cami 5, R20) ب : 3 an § 3 ب 3 x SN SE 1 4 ٍ id ¥ R ~ TEA 8 $ 8 ~ 3 1 H av 4 Dae ae Be x ES 2 1 3 i اجن IR DEC RRS و الكو A 1 ا Plea oe x { RR AN esl x ? الام راج اام الوا ال $ 3 etal HE FECES لاض : ¥ EEE i = pS % pi ود لها § 4 ايز احم * 3 ke 0 2 i i i j 1 ا ow § § i { م 1 i 3 H 0 2 : ال ب 4“ 0 : م i oo : ديه لاسا لست و ست اح لج د ا قاد عن دبي دقان ويد ماي ادا ودين ميد الوا ولق اد قد ذا : 3 4 0 3 3 N 3 3 5 ES & ل 4 1 a » 8 ل - a = 3 i re & Te شكل TAAالي م Fo 8 4 Sal on = & Fil i > & ا 9 0 ُ 4 Fy Eo v § . 4 > 3 1 2 1 3 x Koad N ¥ x 3 RP ka § py i i a » g 8 =F 0 fi gy a NN : : نح 8 2 SN 3 الا 2 RRR ae TA ER > & - ٍ انوت امت ات م ا ااا ااا 8 ابي a i : ا ااا جا Sa ب : 7 مح ااا EEE 1 : : الح ححا ا ا oF 8 AA EAR المي مسي اا 0 ال 7 F ix NE ل ا حا : 3 ES ade 3 44 > “مام ا pe A% ad yy : 3 Ro 3 Ya ae Fr +h 3 }= i 13 3 i $y we 3 Se اذاي § os. اي ال NEL جه 3 ]1 RES لو كما H EN 5 A 3 PT SNC ER I DEE ae ا ا ا se : So ane oR i Fe TUT RL ااانه ا 3 By Af 0 § a 8 3 4 3 SR .= 3 i % ¥ 3 ~ : 3 - & § > + H = 3 i 1 f 3 8 8 3 3 = H H i Co. CIE - i EN : 8 0 § 8 N i bE * 0 N § ص { ب 8 تود 0 1 م 0 : ب + H ا 3 ; KS es 4 لمح ا بجعي ٍ 1 + لمات لاد تتا مد a ا ته fi } i H ; ¥ § i : p ا ES o rv N > on Ea > ليد E3 + a ار an . an RR x - : ? % : : : 3 3 a = 2 هرا الل “ . FER . - a + LAR PE # شسشل ١؟ لاخلا0 0 AW م ' ص pe 8 ِ a 3 : 8 1 & Fl ] 8 0 : أ § ghd 8 { § 8 1 48 1 da 33 H ا SER SE 3 Rt 8 نا ار حلا لا + § 8 fod i SEE م i Beg FL Te RL i 7 eR A ep 3 EVR RR : EAR يا EN 6 Ae a E ER a AID 0 1 & اي ل a ١ 2 8 8" > 2 >< : : حي 5 N 5 1 8 م = ع م 3 = : INL Ea RRR oy § : اا 3 ES 5 3 > الس تح سا ES 0 a ا ل ER Se aR : 3 8 اللا اا تا << Re Se . FE 5 ا ب 8م ِ 5 Es 8 1 ; Ee Fa odd = 0 ل TY > $3 لمحا ا re 3 ¥ = ١ aX 8 : إ ع لي : م ل ا ا by RN AT a FR ا w= 3 eked = ¥ الجن احج ا الي حجن رابا BR wea 2 HN 3 $ AAR SE $ ed 5 يُ 8 3 § + 3 x 3 H . BR) a 3 § | a 3 of 3 3 ] 3 N aq 8 3 & 1 3 ] py 1 1 0 x i Ti 0 0 x § ES & ye § 3 * § 0 5 ْ 0 0 a F's AR : A i Sf + ع # 7 £ % a armen am oe Se ل« إن جم بحسب سس x 8 : 3X 3 a RS 1 8 : 1 : 1 3 : 1 1 ب ب ا =x ب > ع E30 < ب * E = vr 3 py ES « تج = - ب an > 3 ¥ ‘ id we TAAFo الي 3 8 Le ws ; - ا ل aad 3 a 3 oa 1 A pat i : es 1 H قي 0 1 7 ص إْ و i N 7 rd 3 34 i 0 بح Wo GR 3 3 0 ال 3 i $3 i 8 i LR ee 5 َ CHEER H درل ا iF aS Tle § ; الداع oR ب ل JIE Se es امه ا i احم 5 بح 5 3 ¥ ّ < لج & نه 8 & = 5 HN bd 0 + 5 2 0 حير ١ ب 8 ٍ wes ; ; = ] wT 5 { ¥ Ne EB ل 0 k مي he > FT SEER 7 1 ا ا تست تتح ب ا 3 8 TA 7 08 سي ل 1 ٍ ا ب J.F it 5 + 7 14 وك عام ب J 4 4 # : 3 3 3 6 الم يوقا H = ب 0 ب won الخ اع ارا 3 BE H EE Tete) 5 ار ل اد ال اام N PRR a mf Ze Al tx § i ل H 8 Fa fo 3 0 rs i § 8 1 0 p 0 8 ! 0 ل ا Fw ow § 4 ل i 3 3 3 1 i i 0 § i i 3 0 0 4 § 1 ~ H } .1 3 حم م 0 Ky > 1 1 0 § XR 3 A ¥ 3 1 0 ا الاج حم ا 0 wo 1 ES 1 § tk -" Ss 3 a 3 a > 8 aad سيد جتحي A RR h * 8 0 : i ¥ AMMAN FRAN GARMAN SAMA) 3 8 x eS 3 3 : ل 3 رم NS x Rk 2 % ا 5 ا 2 ب 5 ل ا 0 5 2 3 : 3 2 لب 0 0 شكل AE لاخلا-١ مه م مج ا pel aa Ra 8 ا - ال aa = “يي - = ا ro £ & a SN Te g in. 7 ERE : & Ein oa ae }9 . 48 3 2 لد Vn م 7 3 J 8 محل 8 0 8 § : 1 ا - LAER 3S 5 اا ل ا ا i Der ER . مكيل wid ES Resa 8 ot) 2 ب { Pe : + ; ht ae : : w pS ب 1 Ap 3 : Ren SN 1 — ! ¥ 3 : ec a 0 اد dan 2 ب 3 AF SFY = أي سر ا : ل 3 = $y 5 6 : ws ae 1: * ل ب 9 H الو د لحك = ) 3 noel pl : H HT 0 0 5 ا 0 N a] } ¥ ! < ! i 3 > إْ . { ل i د 0 § § 3 1 1 1 ¥ 5 = $ > J 3 ا م 8 م ان 1 بوه ساد اا Sei A Wi Se a a ] ل ا" : Ly x > pS © نْ : 1 0 3 > 5 ب ¥ : SE sangeet bl EE. 0 4 ْ اا 8 ا ا : * od # - ) i oe Lh - we, Fa & + 3 panied TAA_ \ o \ — التي م . . nda ™g . w= - ES i ف بن به م حلا ع ب a = - = ha ما ا ٍ ا , poy = : NG ٍْ ا اليد SURPASS Hii, WN.RAR SHRINE SRR TE SRN Eo ٍْ > : ded : ْ: 5 الا ا ٍْ إٍْ : | : : Hae > الها اهز SU أ ا : ا ْ | I. اال يسيس مسي سا # a del 4 : ] ; : 3 1 5 Fak pt ' اق ال -# ْ, : , : le 3 ٍْ ; ْ:ِ : a 3 ْ : oR 2 TE 0 if A ما IEE Ve RS EN WT. rs fl ا ته dd / | ob EE لد BS ً ا« | | re أ ااا -r : | , py] = : 7 : ER CF إ 1 : : nae 4 hg > By poy . pe he 7 1 - Fe ons TE ge BREE 2 = os TERE ل a » ا a i 5 2 أA م د ل Sg : Hi 2 i : El : ها ؟ جٍ : : : : 4 BH i § : : : : 4 BH i ؟ : : : : 4 BH i 0 : : : : 4 BH i ow : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : RI H 8 م : 4 : : : : 8 ل : 4 : : : : 0 لاحي : 4 : : : : جيني 0 BH : : : : ب : : a he 5 : : : : ٌ يي i 0 : : : : ماد : i 8 : : : 3 a سيب 1 Hd H : 8 8 : 8 الج : BS H سي ل irae اا هاا ااا ا 2 : 3 : احم 9 : Me 8 3 bd H H H ee 3 : i 8 : : ا ee 3 : i 7 : H 3 pe : BH Bs H ؟: + : : we : 4 b Bi H : : عيب : 4 BH i 8 : : الي © : 4 BH i 8 : 8 ام 8 : H H ps i : ابا : BH ES : H : ا : BH ES : 8 : i: & : i: : 2 4 3 0 ا ا ا م ا ا ل اك لك FREE: جا ا ل ا > HR: : : 2 8 .& 3 2 ونا id H 8 : H H ps io : H : : i H 3 ا : : ا : i : Rl H : H : ا H i : Hd 3 Bs H : 3 + 3 H 8 : H 3 ps H : x م : : H : i i ٍ 1 ب : i 3 ا : : Ei 2 i : El H he H 1 8 i H : bs H H : 1 i 3 8 i he 0 Bt Ty 2 4 : 2 : ؟ جٍ : i H H : 4 BH i FI : iS 8 H : Hd 3 : io : i: 2 : : I H he H : 3 H H : BH ES : H : i: 3 2 : : I H he H : : ال« H : H : H H : : x H H : 4 : Bi H : : : : 4 : Bi H : : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : Bi H : : ٍ : : 4 ps Bi H : i: 6 2 : : I H he H : : : : 4 b Bi H : Hi x 2 Hi : 2 H : H : : : : : 8 : i Lo. : : “2 : : : : : 3 : i 0 i : 4 : i عر ؟ : A H : BH : ٍ ؟: : : 8 : : 4 BH Bi H : : XE H : 4 b Bi H : k Nd k : E : R H : : 8 : : I H he 3 : k : k : k : R H : : 8 : : 4 b Bi H : : 5 : : 4 b Bi H : : ERY H : 4 BH i 8 : : iy H : 4 b Bi H : : EN H : BH ES : H pe : H 3 x i 1 2 3 H 3 an 1 H i 5, H : ٌ ٍّ Bi 8 : 8 8 RK i : 58 : 8 Yow ess ETP: APRS SPN OPS: PPO: SOV: SPURS SUPP SPR FI, SS 58 8 58 0 : : : 8 Vow ملا : : GE : 4 : Bi H a 1 H i 4 : bd H H 2 : : 8 : 4 BH i § : : ES : 4 : Bi H : : 5 : 4 : Bi H : : : : ٌ : Bi H : H 2 : H : ps H : : ba : 4 BH Bi H : : ON : BH 2 ج 0 : : ON : 4 : Bi H : : 1 : 4 : i § 3 a : ب 2. 3 a : 1 3 SUS STINE SUE SE SN VUE SUE RE: SN J : 5 3 5 : 5 : 3 08 : i: 2 i nN 2 : he ؟ : : : : 4 : Bi H : : : 8 4 : Bi H 1 H i H > : H : : : 8 4 BH Bi H : i: 2 : 3% I H he H : 8 H H EAN : i H i : : : 0 4 b Bi H 1 H i H TY Hi bd H H : i u i TN 0 : i ¥ : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : 2 2 2 : SN 3 8 8 yoo : 2 8 2 : * N BS H NE : : : : ٍّ Bi H : : : : hid b Bi H : : : : EAN BH Bi H : k : k : : R H : : : : 5 ٍّ Bi H : i: 2 : : I ب ٍ he 3 : k : k : k : R H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : H : ال : : : : 4 ال i 0 : : : : A I 0 : k : k : k : R H : : : : 4 5 i 8 . BH H i H H Hd NN BS PF a: SN أاضي ا : 8 : 8 : 5 8 ps 8 : : : : 4 : Bi H : : : : 4 BS Bi H : : : : ٌ ٍّ ب Bi H : k : k : k : R H : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : i H : : : : 4 : Bi H : k : k : k : R H : : : : 4 : Bi H ب : 4 : : : : : : : : 4 BH © 0 : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : Bi H : : : : 4 : i 8 : : : : : : i HE b i H H : 8 2 H EE bd Hi b i b i : Bi H : : 8 : : BH Bi H : : 8 : ٍّ Bi H 1 H i H : bd H H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 BH i H . : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H : : : : 4 b Bi H i H 3 : 4 : : : : Ia 4 : 8 : 8 8 8 : 4 لم سممسسسسسهأكنسسسس سوسس مإ ل اا- . ب 7+ « 0 > & - - he 2 a > » 2 > 0 pe > « eS » ب 25 + + x 2 + <= ES 3 ov wd Soy + + a a a jo I= = = ie Hy ا جب 5 َم ّي : 5 Le AA¥ اع اا > 3 hs : ا N TE N N N N N fea N . 0 § 0 ب 4 EN جم 2 dE 5 اين Fo nis RE 1 : ما للد 0 :ل Na oe M المي الأ ا ا الو ا sig RR H oy م 1 الما ا ني ا a الالو ieee SRE FAS ا ب" mane RSET io ANNAN 3 2 > * أ RE : د :© الااججت يي BE i و و ا ؟ rr #* EN 4 ال ل a con® o& Ya, رج ل ERE ا pe 3 اموي ال ا nis Rez SESE 8 امج سس i ا المح Te a الل المي x So "a bo ال § ا ا ِ ا 8 i ios لا لد ان سنا 3 لج مجج ممم لاا لجن مجو ا اا 8 RR !5 المح SRR ا صن RY ا اد bE a Ea الحينييييييييييييييييييييني ا BE ¥ EY ETE nae; 3 0# تتا 3 : 3 د ا ا SE rrr H 3 SEER aE Sel: 8 8 لاما ال Semone اجا ا : NS ¥i. 0 اللو ا وي ل الح اس حت لح 1 الس ViEI. Fre Saxe As NM RES 0 ا ع 5 حينم oJ 5 "م 4+ a Re SR [NOUN SONI. 31 an 1 م » > ب 2 7 3 Hh 1 : : ‘ مa. 2 3 جا She - ننه ب 1 Sel TAA— \ o ¢ — 8 pe 3 se x] * a > > EE fey الي ا نا 8 “a sg 8 8 مجع PRE 2: bee I Fe ب Nel, 2 gl ا 3 الجن وج ا ل الس ال ا 1 جحت جح ييل 8 ال ل ge ا ae Re 5 8 + Bo ها جم ا x الس ا : اليسسي وال 3 Re Some Be Sin ee 4 SNR لجا FERRE NX امت 3 SEER ا MRE أ ا Rw Ney & n ¥ + حت ل ا ا SE اللا لج put > يدي عيب TY LE ET +o. RRR يي PR Ee — #3 ل ا ا ا 8 RX لبي لحم ل ا ا : WY a. . SS ين امسج ات # « ARR ا امسا tinier = eens IN go» 8 الانرنت > وججوة لمجم ني مي ا ا اح oy A م ل Mei 5 ل ل سح SS FORT Sat RE * 3 + = 5 م٠ i ig : ER ha. 3 Bi 7 “8 & Tad : 0 3 +: + 3 3 1 ay Ps v } 2 0 1 + 2 ل © > « Eh) = hl iSn . TAA_ \ 00 — NAH RH NH NH SH EEE A KH KH ES A A A A SR SARA SANG : : : SN VT RUT سو : : : ا Low ; { 1: : : : ” 2 EF i hod 1] tH : 8 : الت N § § - 1 N 1 : ا ان i FE tH : : : 0 EERE SH = 8d 3 EE : : : ا يت اا ou 2 : : : aR 3 Pd 2: SEE : : : ال 0: ِ 11 1 1 : 48 8 N FI] LT : : : AREER يه ؟. 0: 4 : : : اله اج +0 م NID اد : 1 : RE > 8 الي : : 1 30 > ةم FE FE 3 : جه جا ا EAN ل 1 id I Fo : = ERR ECE pee CH ١ ا so ur RR : : : اا ا ال RE: PE] = aaa 40 1 : : الي دجي he id 8 ا : 5 : AR ا + a : 30 : B : ال § § 8 £3 4 : B : ن(خ SN & i od ey لمن اسح : 8 : 7 ال + N PE] RN 11 1 : : حا 5 أ td 3 $1 : : saa Fg i A: NLL ee IEE 8# | | me Ee ؟: 10 : : TN ee TE | TA Su : 0: *»<* 3 : Te 11 : : : بجوي yo 1 7 RE : ‘ : Je \ yon ad ® 3 : 1 : 8 © حا 0: RA : : : SE ا tod N i: : : : اين ا لاحت تيج يج Ee IR " i : EIT اا er N + Pig ل DEERE a : HEE FE : : : ا ا FEN ( LER : : : SRR : ا ion 11 1 a x ا ل = yo ب : : مستا ؟ ee 8 will N i 3 : : ACER SRR الي لا ل ٠“ § : : : ا Rp ؟. i : : : CIEE SSS SEAN RES Jr i : : : : : سج ا oo 5 bY : N R : ل 3 1: i : : : : 8 I 0 أ ال 8 : : : : : fi tay 8 N 4 § : : : : ؟ محش 8 : : : : 2000 : : 8 a. rr جحت ات ل 3 3 HN ; : ا ص ب i § : : : 8 , الا ا i : : 8 ا . 7 لخت وجي ا § : ERAS lie 8 i BE EL REE RR RRA She ا i “3 i : : bi BREE EA سو ا الا ااا at Ral 3 H 8 : : جم جر تم حت الي a 4 NER H : : : 5 لا مس جد 3 0 Too i : : : ا i ل § : : ا Low HS : 1 : AN دي 1 8 مسج 8 : : : : : ذا امس تف | a 8 1 8 A a I Spe: N I ا ال أ سو وس أ A SE ها اللا اس 0 X ذا ا اي" تجن جتحت يجت يجح يجيد ا : : : 5 ates = 8 8 1 : : : seein, Rea Reha 8 \ pS < : 3 ووو وحوري رحبب RRA مساج مسد Ns تيح 3 8 حت ال ا hee RRR حت map wv HN WH vor ا تح ال Rs eae د i : RR i ل ESS ل RR — on RRS, RR 3 ب + : 0 a. يماي ا et - RE ا RRR ان CE A 5 8 SR \ H : RE Re لكاي نيه الا لمجا ححا حون جاح - الخ م ماح 200 iw TT A ايه 3 ee ¥ A أ ا ا ا EE = 8 SR NS8 . : اا لايم 3 اج ل he 8 : 1 مج 8 ا SERINE > يي دي يديا لدي تدده لحا SEES RA Ra لاح aay BE N 7 : : : 1 : 3 ؟ 3 HS : : : : ا ل سج N i : TE EE. I 8 امم وجيت مم م 0 : ; Be i a i : : : : : ال لج ٌ : : : TERR es 0 a 8 با كا ااا ناح كاتا ا ا \ Wok 1 : : ا جح i : : : ‘ : ال i bY : N R : 0 0 3 i : : : : i ال } = i : ‘ : : الأ 3 i : : : : لل AN x N - 8 : : ‘ : Mang A $ : : : : ا N : ssl ا ; : : : المي 1 1 : : 1 : ا 0 : : : : : TSE ¥ : 1 : : ا N H : : : : : ب ل H : : : : : 1“ Reta i : : : 8 H : : : : ل : : 1 : : RL N 3 : 1 : : RN 3 H : : 1 : a ¥ FY { : : : : : 3 i : : : : oF 0 bY : N R : a “8 8 : : B : a i i : : : RE 8 yg + 2 + * : . ا - EN N « » ® 5 % x x 5 : be he ® = يا شا اج اللا oe الجر 8 SEN FEE] الات لاخلا_ \ o أ _ + : ee RRR FI د ان سس أ اج مويو soe i § من eee وك يد الما ا ل 0 : مت د الا ; : NR vas . ¥ : : Ra RE الس & الل : : § : Erect UE wn Can ال RE 1 RA TT res RRS Ee Po RR TE AR AA Oe i : اج ع ل ا ا الا ا ea ern, : be RE RON RR SEW RR Sra a NR en امس * ل ا ات تن حت الع mo : ¥ : : اح 0 ْ: : ال 8 H : : : : REI AAR AAT ا AA mm : > ات امس ل جسم g a Sn 3 ل" ال نا I rn bb REY 4 i ID Fe ie AT RRR م © : ِ الاة وتاي ني Tir ااي ا ا لج ا ا ار ا تح ا لا و od © TS PLN ARR RRR at tn NE : 8 i 3 : عا SRR eR Noe ae ا اا “اا ب : ا ان ا AR : SE eT : ل ا H ما ل ا ل A aC “يني ل لضي ke EE I اهاجتا تح ا aoe و ا حا nv الي * مد ا ا ا eas oo : i هلأسم تا نس RAR na. 1: 0 : SERRE a ¥ : DIR الخ لاي 1 : : 9 ١ لادب 1« ذال لمش N ws Cana RN 0) 5 ا AAR RAY لج : ا الا لس ا RA = © اتاد > 0 لاس ريت تجح da الي ا لوم 7 Sa عير الجا ¥ FR RE ene E ال ا ار ماعلا ع ا لمهت ا i ااا RE RR REE ا ee rE a i RR RRR A ات ما ا 1 bd : : TEASE © : : 8 ay, 3 H : ل ا 1 : : ON be : : : BN : : I : cE TY : ا ا TU Ge ااا & 0" : ادا ا ا 3 0 TR : fe الخ للستي + ed] بس ل 0 ! BE Cr Ea i لطر 1 ل سس ا د ا د سس سس H a : : A RE ب اح ال لالت : : ال : g اي احج kt RR GEE RH i 1 Ee ee لمح ا ملت د AY ok ESR م Ga EERE Nan Ra = a RR ايت «1 . ل ل سس الا 0 > ا Fan : NA saan, ¥ ٠ ا : : اا ¥ 4 Pre, : CEO 1 ليا 1 SN : : SRE RE : NIA HERPES : اللي : لدي i ااا CR or 0 re WE : : REN 9 i = : NS EE : rena RE جاه الا لاست . أ د اس ا ل FE م ا : SURG WINES fo Lp لالت : ty 3 er : : ps Re 2h © v H مي : N : A ea wn Drama "جنا ؟ 3 RP. A SERRA ® t > 77 بخ 1 ا مد جد لست دي د لوا الم ل ا ا RYE 4 ال ا ا ا ل BIE = A I ا ا SR الل الا : EE Seta ا لجنا : : REET hia, : : IRAE RE H : a 1 : : ال الي ل م ا امازل الم م ا ا By ¥ A 8 : الإ + : : ل $f 3 +334 | | COR ] ب ١ الو م ا ل : : : EE foo Wr الاح اا : ‘ : i ne ad العم © a : : : الخ : ,أ ا | ; 8 wn NE aT : : : اب ل اي ge : : CO هب : <# عد ل ال : : : ENS SF A mR ES KR : : : ا ke J SE <2 3 : : : RR ® fs ال : : : : لد . عر ع © o HS ow اا قا : : SS ١ ATE 5 3 : = ul Fo-. ng ل © ل 2 1 : SR ke - pO ام Rt CU : : : Nag 0 ONO د 3.5 od الل لج : : : 3 الا ل ا 8 ل ل جين AE Neg! : : SERRE bd : ا" ng لوحك الحا AER : ا _ _ RAR RR RR bd FE ao ا ع الس ال ا أن لس ال wee gad : : 2 ا i 2 ذم لاك لي ايت : : : We 3 داعني ® مدا دي Nook. « حراج الاج 3 ل الداع 2 > >. x ao Ie N FE 5 :« hig > 3S 5 : ©} Ea be hs > 3 5 = EEN : a ; : 0 8 ؟ 03 : alk : ا 4 CEs) FESR j vk شكل * ب لاخلاo 7 _ \ _ أن 0 1 ا ا 7 #* 7 حب Be / z E 2 : 3 Pow J | م ]3 Gog d & i 3 E م £3 i i § i & ; : 1 8A. / 3 ٍْ Lna. 1 J ْ by £ 1 ٍْ ¢ i Eas = § : & i 2 ; - 8 1 88 : i of 8 0 ١ E a 2 J 33 § ] oo > 0 7. :ii. ل م 0 iy § : : I 1 : & ; : wk 1 7 sx § 1 @ a 1a : م < الب 5 / ol # : a & ْ م 1% 0 12 *- 8 2 / ْ: 1 ْ ¢ |: Jd : ٍ ا ل 4 Re 2 = x a .= {eps} راع فنا Vi شكل TAA_ \ o A —_ ES \ خا يو 1 3 8 6 ل 8 ال ايلا الجا 8 <> 1 3 >» [ 8 ل % = 0 - عن ١ ل : % Fe % 8 For : 83 \ 0 Sat x 0 58 43| 1 ! 8 3 x 3 x عر “8 3 £ 3 [ Toa 83 إ 3 H لي 3 J bh ال 4 3 NR \ : ne ; \ Ee # ] 1 ~ 1 [=] \ NE *\ w | EY اج 3 wl il 4 i ER ] Lo SS 1% foes # [ : bY : : EY لب : \ i 8 ْ أ — أ ست ا ا : : 5 ~ َم . s 4 .- ES - * بيد > * زعو Sa pl VY شكل TAA en > i an i x { r ؟ Ral oe ¥ i NRE © N 1 0 PY ’ 1 3 ب : م R id N ; R ل ie 0 a م Ee م ; § م1 : aS 3 ; ;0 i. oe { 8 A تح ARERR AA PEERS nin نحت La 2 لاا NAAT MM MA NNN HE SRA AA 3 Nog d اموس ا لمجت ES JO ممم ا ا at اا مس 1 & ¥ i 3 0 3 8 1 i 0 3 5 E: #4 i WA ii Lahey H X لأا لد الوا : : 0 ٍّ i 8 0 : * 3 3 = a by ام ا له ا : ع ام = EO = 3 الي ب الث ال ا 8 ل با Re A 3 i A wi 1 ¥ ال ارح age اح ا ْ i EE Tabet i 3 4 اا اال الا i مح i 3 \ 8 '/ Bs Pe: 3 ارا 0 & " i " : ; § § : i : i ا Yow ; 3 Voor \ H ! Ra 3 i 3 1 أ i. 3 0 لمن 0 0 3 3 1 § 1 i H H 2 'ٍ i 5. نالسرا { i i : 3 i { 0 0 إْ H x 1 ْ: 1 0 : i a 1 i 0 إُ i \ 0 ل i 3 i pe > i + 1 : << A 5 3 : 0 3 i : ع i 8 ِ : ] > i i i ES 3 1 w 3 ~ ! يا بعلا ; § N 3 : : 3 i 2 0-08 ; : 1 i 3 SRC : لاب ار di اداسف لح ان اا اا A EE جد د عد دا د لام لست سج جد ما اعد ا لاجد ع 3 1 ٍ ٌ : : : ES ped 3 ES ب ب ا جل we £3 SRE ب i VY شكل TAA“Y= 8 N N i i nr 1 H p ال h HN 3 i i ب AK SS Ny H 0 bs) 2 8 3 3 PY 1 of § : ل 3 1 "ّ 0 1 eB N BR 0 i \ oF E 1 ْ 6 i . : oF 5 : 0 ا & تن i Sa 1 fe 5 pS wR NDR i a pro +“ ا ا ب 1 oF ad : الج No NL الها ينها N يي اد H whe yw NS 3 6 H oper Ww و 9 3 - ; iw & 3 E POR 8“ 1 5 58 1 3 % لا ال الع i 5 0 | 1 § § 3 Fox is J { i ? ii 5 8 i 3 is 5 : by uv + i 1 8 3 i 8 = i 8 E : H K 1 i LL : i : Ee — i ; 1 او جح عط اا 8 : 8 إ ا rr assay 3 i Co SA. AAAS Tr A v ا —— 1 ARR ف = Ls 3 م ال ا E > PRED a) i ; Len ! ee AF 3 oo : § 5 د : : ' ; 1 i hy : : : i i Sa i AEE ay R ; ] 0 4 + a ¥ x 3 & Rha : ا NUR : i N Rao 1: ال الم H ; i = Tog, we Ko 3 : : ! i اجام N : : y N i : : 1 : : £ : i w 8 > : را ال ا ب ب : ; 3 i IE Sh : : by JC ار § ; FSO Er et ERO i § PN Se ar 3 iu dna x 8 احم الم $ § RS Ey ] ا ene 2 8 ; BE 3 0 3 Se 8 ااه ااا i إْ ا اا x 2 £ LAS SHE ذا H { : ١ SX ; $3 1 ا ta + : 0 1 Tod ES 3 3 a ; ; 3 § § 1 x 3 5 § ; 3 3 _ 3 : i 1 3 1 : : ب 8 pe 3 3 : 0 1 ا + x H E ; : ٍ : i Mag N : ] i i fe 8 3 3 1 ] = i i 2 We 3 3 a Ww 3 H ب : i! § i ! 3 : 3 on : 3 ل. } ; Ne : | : : ا Fu : i 1 8 i 1 ‘. ER ¥ 1 3 Ey 3 £8 te 3 1 1 : 5 3 3 و Ly SE i AN يي اا ب 8 8 0 1 § 3 1 NY i ii by N Nh 6 8 : 3 of = 3 w= be ل ie a ا 5 : 3 حا N ا 8 ب 1 pel : : : EB : o 3 3 H ا a Le 2 RE : 3 8 ; 3 N ; ; i foe fa £ § fe RES 3 #0 م : PE 5 لج i 3 0 : ا 0 حي 7: B RB . NR : ا i 3 5 4 ب EF 2 ! 3 SN ا : Ro § 3 © be § 3 3 3 Po Hl ; ; 5 : RS $ lL Soa pa 8 % 3 5 ا R hed + 8 ٍ م 8 i 3 3 4 N POR i 3 ; 2 FRY 3 3 : PE 1 23 3 RY 1 8 ًٍْ 5 1 اا ب ا H = : : : PR H a : 2 Fu py © i wu NI Hi 0 Ho - 1 ا i : : 3 0 لا :+ ااا : “ a i 2 1 ; i 3 id Kl - i = i ا i 8 5 § Fo i 8 ; : : ' 3 ! 9 : 8 1 م i 8 x ox + 3 3 8 + i ال : 11 ; ) i ’ oF ا 1 : يح حي لح mn +: ا مده 46 ال اط جد عع 5 : od ا جد مسد دست : RATS المج 83 > * - V § شكل الحH “x 8 حال 1 0 اي “Ri, : ب aa A Foo 1 Rs 5 ا a 8 § Fan 8 Bal 0 0 ا ن J 0 is ge ص ُُ ايب 5 i Ww 5 E 1 إٍْ 4 & 0 إْ مي 3 3 0 ol $ ا رح 0 4 ل & م § i 3 Ss. 8 ا E \ ; 5 ب ; 5 : ١ 5 & F : { : He 0 3 8 0 0 0 ; $ 3 § 8 8 6 إٍْ : ع i 2 ل Ye م الاي 3 i PARAS Jimena : FA 0 دح : R AB gd RE | 8 os tg \ § PREC NE i : EAC 1: 5 ao ال احا i دوق INANE 0 Ee ا الوا Ae 8 Rid 1 اما 5 3 تو ا : VRE ال end i PEERS I 4 عن Ro IS داكا ال نا وا اانا TNR + 1 ا ا ا مااع ال لد ا »ام la : * اع الا ا ارا 5 Ne £ EER ني ECE جر لاحي #ا د ل انهل م را he ا ىاع #<الواية Trey م لا : FR ا الا الع 4 ْ RIE EE SIRE... ; i, EE Reg Te : H 1 3 : : * FR SN 4 3 8 5 HP NES ay - i io 3 لا fae ل i Fp Rep ie : ; ay H ne $a a Fg 1 3 3 1 ا NA H 2 3% i 5 a § fa {3 و i FE : ا 9 i Hy Vote 8 <> : i 1d : x i H عل PT te] 8 : ig § i 3 1 ا H ¥ ne ل & 5 oy 0 : ا 8 a ! POR PR pros 3 : 1 ًّ xX 3 H a i a i 3 0 8 م 3 : 8 > ؟ : 1 1 H 2 1 2 i { ¥ go le : : Aa E { H i : H أ بين 3 ho H tu Ee 1 N Ee 20 غير i : 8 ع 8 1 po i H ا ب ا y 1 4 3 H i 05 بايا عي ال is pid H § : 8 EN FRX ary 1 pes H i : 3 . ¥ i : i 1 بو 3 & N sx eS i 3 : ا نه 3 3 Ng 4 i ; 1 حي danse ' 1 Le: الاي 7 HE + : vk 0 0 in 3 8 3 ا Laks -. i 1 8 i § £5 238 1 ا ةك : : ا £3 i, FI FARE A اناي Yi ا باج i$ SRE IY FMEA NE ل ل Fume H Tom RRS 4 oo Ee ال 1 X ؟ $a Ed 1 إٍْ PR fia 8 Rox 2 1a 4 iN 8 ب ا ال > ج ب FFE يعار 3 2 ¥ CR & i 5 A a H RS on R38 + 0 0 إٍْ ا : RR ER AAR اح MAN meena اا TE Ss } 3 ا ال لا ل ا ا مم د 1 ا ْ a. i : LEER ern { { ES 3 = دين AS J Pom BH tial H JENNY : by x اي ل مني ام 1 i For 3 Le i 5 اي a i H oa 8 i 5 de ب 3 3 N 8 إٍْ Co ٍ 1: ْ با ا i 0 ٍ E 0 § ¥ 1 i م H 8 8 1 : a SY ل 2 A EE ——— a Ry ب BE لمجي poe x 3 = ل Fa i \ 1 + TAA02 الل“ PRY & CR i :اج م vod [ie oF 3d Rak ا ب Res ب PoE بح a IR) Bl or FO RIES 5 ا RIG 5 ا 8 8 اام Rs 0 & 3 H = = 3 H 9 0 : جا 2 ّ i HW 5 & H Rad § & H 3 $ J § i 8 9 : : 5 9 8 FES 8 5 : Fed 0 ب be Fina 3 3 8 جو 0 N i i iy J 3 fo Tiss ix 6 x ا ax الم م د ل A AR MA ERA Re i Seamer 1 RA H Eke 1 جا ال er ا To et 3 aps JE 8 24 ا : jes ا ا ا ee لكي ال i H wR A SIE La 3 H Pa الا ا ا ل الور الك i Fa ; THIER 8 لا اح ا ال © Big لا دا الا ا a REET ee ا RE اليد رع تداق HY ) 3 H RIE ACI oN AER ا ا : ااه حال كا : HB A ا + : 8 fi 5 no : i Is اا EA ET J يا له ix i Eales a اك الا الجا HE Epa Tye 177 Se. + Hl Jn ds San اا ا WY 3 : مس الم FOE Bena ل Lig 1 = اا اال ا اا ا [a SW Yo : لكر و العا اا 1J Fa i he ed To pe 8 ل لا : H RBR : 8 ee} N :R N BR ng i ل 3 Fd £F ¥ ال >< 3 5 ا ع ل : لو Eee xT 1 x : ا : ا i ١" 8 wR bd Tod Loa iLS 1 PO $3 i د i الل oR HB fe i Wd ا i Me i ES 4 : ا H wn § HEL 1 He «5 § foe 4 ل ال ا 3 HL ا H Tide Hy ad i ki م wy § 7: ا ا ل ج ري FS pe H ا + Io H Sed H ES RR : HB ha i Tid Por he a 3 3 od BA fitPe ] Sig 0 fos FE Nd 3 i a i Sig dared د FOWL i oR N ذا 0 دك الى لخاد 3 ا i: ما The 33 N LR ae Pl 0 oY iz : : ا ل ا الا TR 3HN 2 RE Eo Soy an ot by on i 5 & Re H x 3 الي : ] 2) Ae ei : Hx 5 Xp g HB ل CEE J) B 3 ب H اج EP NR FE Fa aa 3 ey Ro اا اع H Aeon oan a bel an TR WNL a ا الا الاج اا ا ا ا - اا ل ااا EIR 3 ما ا he ا ص 1 3 ¥ ادن اا H TT SE A Le CR RR Te H ار ا NEE 3 0 4 ا ل ل EL 3 : RA 3 273 an RO hse RS ا ا 3 PR Ry ! 2 i ER PTE 1 3 0 is : “he 5 ¥ : oN EE TIS ce TC OE STS 3 HI ES 1 LY TITIAN SRE م اتا حدس سر اس رسيت ل > Yo as 0 83 صمي اا Poa i ميا ان 2 pas wr i := 3 ا 1 ايد PE م > i : H 8 3 0 ¥ 5 1 3 $e 3 He i PR 1 1 4 > ٍ 1 ا ae } i i i i § 8 i H Ae 8 3 [4 ا م H N م 9 § 0 N ry RB : i 0 3 RB 0 0 0 § ba § 9 0 oH 8 09 م A 9 المت حت ا ا Ss ل cot EER sss تراج الي 1 1 ل شكل ١ اخ5S 9 ًُ 8 1 2 8 1 i \ 1 2 8 Le 3 i i Fa 0 : H s § 3 1 3 i 8 1 : i ب 0 : 1 0 1 1 . 3 H te § i 8 ل 5 i 1 8 i ; & 0 : & ] : 1 J By H to ’ 0 1 Ral 1 0 ’ 5 9 H i 5 § i 9 8 0 1 j ! 3 Lo { y 3 Ya 8 8 إ 3 3 i § : 1 إْ i F : 8 8 i 3 2 ٌ 9 § 2 8 0 ] . 3 0 1 RN 0 8 12 ا لت ا متي جم + ممم م د تالا ل ا + 1 ا RRS ox erie) 1 3 AT § 0 te Fey ا م i 1 إْ 3 8 284 ها Ty 3% § 3 g الما J oy 0 1 “له ايل 8 ا ا 0 RL : 1 ا We 2 . 86 2 1 د ال الا 1 3 8 3 J H NN Ny N م H ا اا ؟ N ا $ 1 { HP oh الوا 1 لما : LA CT الول ال ] vd ER لاد ترا الل اي اا لي 1 ل R 5 ER = 2 4 sig 3 PI SE HC tr حال تاج PCR 1 EE ا ا اي ل 12 1055 الوا 0 اا Ted = TE URLS ارا wa 5 3 1 ا ا ا ا ا 4 1 J oe 2 0 ] 1 8 اا REE 1 8 5) 3 Le : ٍ ; < 3 a FEES 0 5 1 a : 3 § \ i شي : 8 : He ! § § A 0 0 4 5 3 1 i i ba : : i 4 Naam = i 8 : < 0 3 1 0 0 1 : 3 3 3 1 Ik 8 : H LL E 1 1 : La : : i 1 إ 3 § H { 0 : 1 إٍْ م : : 3 ik H 8 1 ْ : : = i 0 : 2 > 1 i . ty * § § i = Ww 8 : 3 iS 5 1 نح : py Mii > 1 E ! N TE te 0 Ye Je 1 i Rs ES a {= i 3 - ie i en 3 o 1 He } Ses ب ا 3 2) 5 ب 1 : : حا ان 4 1 ES H ا ل 1 بذ N FARA Ving + يي has i & Rt te 3 i il FI te < N 6 Fs 1 . ا 6 1 1 ٍ إٍْ ا ب i g do 1 م N J 3 > ty اح N § oF vy 8 § E N 3 ب 1 8 8 ٍ 8 8 i 0 \ R 1 إ 8 | : 1 إٍْ 1 { tia : : 0 : io. § 3 300 i 1 3 : i 3 1 3 1. 3 $e H Le ; y : الا H N 3 ;pe. إ:ّ 0 ا 8 ; : 4 0 oF 3 3 1 RI oH H ; Le LS i 8 ع ا i i اع ا i 1 1 : ٍْ Pa iy 1 8 1 ل : 1 1 ٍ 1 UR ; : H 3 برا ا 3 Rd 1 3 da iE i 3 8 ب Ye 8 he 21 3 N RR i 3 : 38 . +: 3 Pow 3 : 3 ; 8 0 x 3 Ea) Vie Ll Pot 1 ب io : 3 > i 8 i : Poa 0 8 : 2 bok i - i ¢ ioe oo box t 3 he i 5 ; 8 Fos } % 8 0 8 N إْ 7 : ا : 8 : . { ix ; 1 Ed 8 > : PI 3 "6 \ \ Po 0 : i 8 : 1 3 § : 1. 0 by i iN K 3 : : 0 0 = 8 ry 8 لت ل | لي N x 3 aa تاي PAN 3 ل 5 5 > 8 iE Vy is 3 الح3 8 Noa 8 ٍ : 8 : i 0 & 3 ¥ N $ § ; 1: i i : 2 2 § i RES 5 H 0 A Es 3 H 0 2 H i i. ! i 8 § i 08 8 8 HN 8 0 0 3 RK ا 8 H 8 5 i § 3 0 8 § 3.x 0 : : 0 ب 1 ; : Ns § i i 0 N 5: H § 3 § g 0 i i ; 1 3 § i Ne ? i 1 NY H i | \ 0 i i A N HN § Ye we i i \ Sota, ANY اا 8 - a I i FR Et i A الا ا ا ا : \ Fn : i 1 Le SalI H i ا 2 ا ا ا 8 : 53 ا د :4ج يج خالا i 3 3 SAP CINE i 3 BIR £ pd i iT 3 3 H H A } § i : i 8 H { 5 ل << 8 NS Riel on 1 \ لو اجاج ee GE ed § 0 Sgr Bo ا LAR الي H 0 . RO اا حرجا ; A : NES { 0 الأتت ...اا سكيس ا« ةا © اكع ار ٍ i Jd 3 FONE ET لمتكا ل دي عع ال 3 HE SS 1 لأا ا a N hg J . 3 b 3 [SS ؟ re 0 0 HE الم od ا الات اق 2 1 8 ٍّ ا ل يم Na > : i حت ا ل ToS 5 * N ps 8 3 3 33 J A ing : : قا بذ ; 3, 1 BH 2 8 1 : م 1 الي الاج تاج ا ب ا 8 H EE ا الا ا 1 8 : : ا 0 م ا لكا الها \ * 3 H ra - & 0 8 i ا ا Sa w ا 0 2 ا 823535 8 1 8 Ry :: نس AR = Palais ao w= > O i i Fg ال 5 مك 1 ل 2 1 ox 3 5 8 < 3 3 > ا 1 = : 0 3 سس 0 * 0 8 & م i N H ~N pe NE د" ; ‘ 1 0 8: 8 ل p § 5 i i 3 \ i i i 1 i 3 H 1 1 8 8 Eg 3 i. yo Eo : i . x 2 3 § 3 H 3 3 Ne 3 0 : H 1 > § : i \ ع H 1 ; \ i i i م حي td : م 7 ّ 0 H i 7 i i i Ne 3 i ; 3 { H i 0 N 8 H ب by H 3 NE i i i 3 N N H Ne N N p A i 1 i A 3 3 i 3 3 x i 1 H : 3 8 : : i NS 3 3 3 1 x H 3 : 0 3 3 : 3 : EH : N : i i 1 : 8 : 1 0 : : : A Un : a i 3 0 0. 1 : 3 8 1 = <> i 4 8 4 i ي N ؟ H 8 : A : 3 : 3 1 1 : a) 8 = 3s Toa HN : : NN 3 خخ R : 1 HS الجا 2 So H 3 0 POE H hd N N : 3 or 1 =F N TOR 3 5خ i 8 1. FEA) 8 KY } x i [IN 3 a H ks 1 POS H 2 : = 0 POR H ل 1 = 1 ا : > 3 > 1 2 3 8 i 2 م ا i .ع ER م iow 0 3 : - 3 H 5 H - N > N HE i ; § : 0 he ts 0 1 be A . 8 8 8 1 0 i 1 8 Nw 1 + 8: 1 : : 8 0 1 0 0 1 i 3 A H I i ف ¥ 5 & § Bs oF Co prs { 0 ١ ١ ادم 4 5 0 = TAA-١١0- © Foe, ol Soar & RES & § ‘ 0 6 م8 مب LEX or Sa hae oo ا ا § es § * NY 8 ب 5 2 08 B 85 8 8 i وح § 0 H 2 FEA ب 8 R ronda is ; 433 Sey i $ = 4 ب 0 ا ا 0 9 AE SI 8 0 ا ابي > 8 0 الو ار ا Sur 8 a أل gl N a N Fo Rw وام 8 i - الا ل الي 07ل 0 م اال اها § JE: SEE EY 8 § § ME 0 يي ; ع 0 8 0 & 3 § 3 0 > - . § - 3 & د ف & FEE N fg 3 EERE SS § + 3 rd JE RI + H 0 ا 8 Fae ; nn 8 ج< 4 i ا ا + X > وا 3 K ل ال الب 8 ا x3 . . 0 اليا 1 : : dg od - § TNA rd دقل ا wd N ee, 0 يج ا[ ¢ CTT ix الله dE ay 43 J RE —— i Friar EN nn 1 itd gs و تعد 4 3 ge N = x 0 سس N v R= 3 المي > 8 $a : 3 & EUS EE: BF i hp ES y 2 : يج ٍ ols < الم الج ey ال § » 3 ; : الايد لات ty N wu § . yk § 2 : RIT CE RES 2 : IRE SY 8 * : ان لا hee Se 8 4 : Er ا الم سلا 8 ب : الخ + hid ¥ 3 N * : Joes WE iS REE N = : Exons ® 8 i ES ed § H : § H 7 Va ; 0 م H ابا . 3 i § i § £ 0 1 ب i 0 اج i 8: 8 A i fe § RS ٍْ / E 3 ! ie > H 8 : : i N ا H م8 i Sas i N B N i 8 8 ا ا IN i N 3 8 0 N 0 8 8 8 § Sa 3} § 8 N 3 § : Na a 8 A SE AA ps te لات عاق : 1 0 2 N . ¥ pe a i i ا 3 ES 3 3 AR & ES i § 1 8 NE SE + ؟ 0 0 ل SE SF قن ل ل < - + = - و حم المج en PO fo - ve شكل TAA4 . . oN ال ; 1 0 8 i i $ i 0 ix 0 i § - 0 ; 0 ! bod § H 1 8 1 8 i " 8 3 8 > 3 3 3 ih 8 3 0 EN i ! i 3 $ 3 x 3 9 3 8 § i : i > 9 3 i 1% 2 ; ) i § i i i H 5 v } i 0 i ia : : ْ i § i: : i Ea i ; { i : : : { Rad § : tox ا i Le 0 SN H 3 con aren i ل 0 eae ل i i a” fee 1 : i A 8 3 1s So { ; fe ندا J Ee (LLY FH i i i x bi 24 4 i 3 hg REE H ¥ He $3 © 3 8 3 كر 8 ay too 8 HN toe اليا ااال ار لد bs 3 k ESE By fo H ] Pag د الو لحا« 8 ا bs ع Ee الالح اي الات احم ماحد لت اجن . Bd ال سس ا لاحت حتت سس ا ا ا ا xHR. ا اتا لأست أ ا ا ا 8 4 > CT pea Re } ep Fee RY av 5 1 PA EE : VS ia ix on 8 rad 3 SON Ler الم لس : م ؟: 1 Pa 2 : ا 5 ie 1 ا اا ا 1 Fe i i 3 Ryle & 1 i 3 k و > i i 0 HA re i { | EY H I وا TE ex 3, . fo ; PONE را الع ا ا 1 1 od LE ا مشاه RT 8 H ل د ا ا 3 لخ عي اا الج 3 : eg ا م Sa Le i EE SFE تي i = 3 H DS = et 3 : { £7 ص 3 3 x 9 i 8 1 8 ا 8 ا H IE ! i 7 ; de : i ; ! 3 h i ا x 3 a Te 8 1 H i * i 1 § [get 1 i ; t 3 By N Hl ¥ i i i ¥ * { i i i 1 ! | te N 3 1 }1 I. § i { ٍ [IRS ! : 0 {x § ; Pe i BY : الا 3 i i C3 { 3 § N 3 1 i ; 0 ب ل i : 3 = 2 BrIo. 00 4 AE 3 1 اح i 8 ل i 4 : 0 i 58 | + 8 ps 1 لا 3 Nn 1.9 2 Bi 2 3 Tag i 4 ا : a ix x Re 8 1 a EAS HEE bs = 3 3 1 an H : 1 ؟ bow i $ i Ion Id i 3 ب py or i oF 1% iow Co ! 3 s FE box ! : io 0 i +8 ل HE FE 8 ؟ Po i = ; FR : لعن + : > H 3 bd H =» ] hy N x 3 : ¢ 3 - 3 : ¥ ب N o Po ig i se 1 H = 3 “ H he 1 i ) io H [EY H > Hy د : عي : 4 ل 20 أ i . : ارب i : i ¥ 3 © boa i 3 8 1 § 3 i 1 3 1 0 1 0 od i i = a Ee الح ست ا الم ل ا 3 5 ا Ry 0 ا الم sb # 3 x As شكل TAA0 pr ل [a م ان WS [ho hE s i & 1 & Eo 0 اط 0 pe 02 he 3 0 1 H OA 8 ba H [i § 1 3 تداج 9 - م R 5 0 3 م d Lar 0 OE RL EN E 3 1 م 3 ¥ اي : ا اي 08 Los . had 3 2201 لكاي Foor i اج ااا > i aE RY F i eRe BREN Sv عاط 0 ا 5< ا“ SE Loa 3 NY ان ب Le N Hr اي ف ow i 3 ¥ ا IN N N x : eg fared i RE Eo eu i 5 8 FN ¥ > ع 0: 1 ليرا 3 fits 5 = > 5 "ع Nl 1 of 3 5 جا 0 0 بح 8 3 8 - p 8 9 i م FL Ea ha 3 الس الس ةا لال إل Le 8 § * ا اماس عت x it ا 3 ee : 3 3 i J 1 اج حي 8 اح $i JERE jE: & £3 a je = jong ججح مو a الكت Ra i 3 ol ا ا ات 8 Sa faa bon : HE اع مين اتج ححا 8 & id خضب > لك امعد حك داعا تج اير ا ال EH) 8 > ب الا EY if IE be LA FEC, : [io a Fre UN fe § ب حم 3 Ne . Loa - & “Ng 3 FARES je N h ERR, aD EE { 43* حمق Pe & : Tl 3 HN Ra r 8 اط ل i Vel X ا الا ja : لاج aE Le : 8 ١ العا CR 8 : كدق لد I 2 الخ | 3 87 Sw Ba ¥ [ 3 3 I= ا ا ل بو ود أي 333 | FRU vs : ا bo) 2 © N ¥ 3 I : * “ 9 5 { Led ams Ri 3 لا به حي =] L ¥ ال اذ ال وام 3 [a i FA ال Rt ا -~ : bE H BIE SR NOE £ 8 ا TA . 1 1 dren ته 5 i & =F 1 3 $F . 8 > م : 2 h H < 8 i 3 8 i & BE ba : 8 : و 1 7 8 Er 8 0 3 IN : br8 . a : 5 H 0 1 ) 8 ا 3 << 0 ? 8 ا { 2 § & i 1 R box : Yi § i 0 8 8 a R [age 3 LE 8 1 م he & + 5 0 5 تس ا اس ان اا اح الم ا ا ااانا اناا لاق لا نا اا ااا ادا ات ان ات ل ا ا ا ١ > 3 3 2007 + 3 1 H N 3 3 ٠ > on 3 : . 3 5 » 3 FS ة SE EE SE 1 ا 2 RK etl N i 0 : + م 5 6 8 ES 0 ~ ب خم ~ * 0 ب ~ w= a لعج حم 3 3 a AY شكل TAA0 {= 2 1 N Ra LL N i 2 5 N ioe > by HR 8 > { 3 و & 1 3 fe i i 8 ب 1 : HR a Bes 5 NE RE PE i i . ba 3 8 2 1 { 3 x H N = RK N RI N : م 0 8 حر J 5 i Pa 5 3 3 N 9 : H 8 0 H 8 H 8 i 3 NE 8 i : i 8 1 : 3 : 3 3 Raa N 3 by H § H § N 3 H 3 N 8 0 3 ie he 8 : : ب 8 ااا ; : 2 a3 3 ا ا ات ل AAA ا RE ie 0 اا ااا ا اي يا § pes SL massa Nd 2 N 1 ا FREE i NS i A 5 pS 3 RE 4 0 03 : r ا : Sw : - H 3 N i LS : 8 8 - B 5 2 للا الدب 8 م i bY iF Re IF 34ح 8 اد i 5 : Haas كيم FE اال الال ا ب SEE ON BETS ey 8 جيب : 9 XY CS Re 3 £2 3 i 0 N fond H Wd 0 8 Rw ل § x 3 ome se Ry PA ® Ve § HN hos : ال ا اج TEE ما ايا ال NEY . : Pode RE a وثث PES Wh Hes = : See a fw age الا H - : < دعي لي د : va i N a i ET Ur SOTA : ااا لمر N 2 إٍْ ا 185 ا 1a $F : 1 ار 8 1 SE 10 اح ge ٍ 1 i i N : Rp 2 Is RY 5 1 3 5 : 5 0 N 5: i 4 : : i a i = be ا ب 1 : الا 8. + H 3 : 3X 3 be MN 3 NR bee? H H 8 i. = : Hy H 8 : N : N 5 : : H N 3 H i N > 3 H he ا : : § ge : H : 3 8 23 : : 0) 8 Ra : i 3 N 8 : 8 1 > م 1 : : بن : H 3 a 8 HS 1 1s : 5 : 3 be : 8 : 1 : : : ب. : H - 1 {iw : : 1 جا 3 3 بج 1 N Y 3 2 د : 8 1 3 3 3 N 3 § 5 > 8 + يدج : H Ro : ا ب : a ES Iw of i i a 1 { bd Hy 8 ًٍ 8: 4 pl 8 1 ¥ be by oN % ¥en fo 5) ps By = 3 ا 1 : : 8 4 8 : ا i x 2 HS 4 Fw 3 H 5 5 < H i 8 8 od § ب 3 i it 0 8 8 PH 3 ; H 4 N : ل { : a : EE 4 Aq 3 يب i. : Wg BH ب 8 i i : 3 H 8 NE H H 3 t > H 1 A 1 A 3 { Lod 8 ا ٍ 3 : . HN 5 د 8 1 i + 13 fon LY ا We PR Loa 2 ا 3 oN 5 % i 2 8 : + To 8 : HES 8 = i 8 8 ig 3 =~ 3 E: ww 3 3 he : 3 § Ro ¥ H ا 10# 8 3 8 3 3 3 § : H : اما 3 a N : 5 Hy $ 5 3 : oo وا ا : = ir 1 يه FET 8 © 3 = 2 N S حي N on 3 H we 8 w 6 { i § ب “ 0 i. 8 : 6 1 0 HR) i - 2 5 i Fa { KE S 3 i ke QF CE ب 8 H 5 § i H Kg § N 8 8 N K rd 0 N H 9 8 ا i 56 م 3 0 By 58 Ta 2 Rd 6 N 0 ا ha! 8 = ns ee H ava Ra Ro 8 لحي { : : Ye احاح جح حي + Ye EN 1 AX شكل TAAYou م ا : i ¢ Us 3 " i 1 Id 0 & a § a ) 1 pe by ¥ ا الا لماجا ا ا 8 ب o Sodas RI bs ا الا ا a J إْ ا 0 : 3 3 8 0 N [4 0 = 0 ٍ 3 ل 8 اا اا Te مهاج H 3 i ” د لا مالا : 3 3 foamed TE oR ; fo 2 1a 0 از ne مرا 0 ا oe 1 i اكه 57 : H ; ٍ اا ال eee ا 3 H = & im t 1 : i EX wa = : 1 8 i 4 4 : 1 ; £ § 0 i 5 ٌ } § t i i 8 9 N 1 2 احا HS 5 > 7 EN San ay. 0 + nA Se SRNR i SUTTON. § سح حا ل 9 الح accor الس ا 3 1 احج ا ل oY Fos i ! ب ba by 5 : 8 : 44خ*ل - Th i ; 6 ا i i Kos : ١ i : § { be : ا 1 ل : i 83 3 a = + - N i i i 1 1 لي wo te 8 i ; الما ايك fp BORE { i 3 خم EL Toe : i ge : 8 i > lf Fe TR i ¢ eg i i 5 0 3 x | { 0 i Lt 3 3 ا i 3 Fa } i ge § 2 EE H 3 . t 0 1 H A i i i : ’ t i ! : i | : =[ H i ! 1 i ! : 1 3 ) ; 1 1 ل اي 0 N = i N 19 - i 3 { ٌ 2 3 » =x { H i 1 i ; 3 ا ; : > i 1 ١ 1 و : : 8 : FY : : ; Le bom § : ! i | | | H 3 i H 3 t ا ا i i i ! 3 i ; | 1 > Hy H 0 : 1 i i i 5 on Le 0 : ب LC 1 1 ا 1 23 oy i g 8 1 3 z i 5 3 : 8 i : : ا 2 i ا o : i eg 5 hy PX | : & ; : 1 3 { is 1 ¥ م 4 1 it يي اليا : ¥ 5 ne N By ry 4 ب ho: 3 be i i 3 ¢ ابذك a H i 3 i Pow } Hy oy PN : ِ t Po 1 : \ Cx Loa PD vg HE 1 0 Tr 1 § 1 5 3 i 2 i 0 {a aH) iF #8 be pe : a 8 : E ) ! 3 ki sd 1 لعفب 80 = H io == ا $a 0 - ¢ = ; : م = 3 50 ¥ 1 1 0 ال ا i 53 5 “ § 3 : ES 3 & 3 : bods £5 : 0 ‘ i 8 4 0 i Ek I ب 5 § oo a b 0 ا RE EE te إن Be Li ال ا ل سا ا Ree a + 3 شكل AY TAA_ \ 7 «= i Fei 9 8 1 خط 3 § 0 i + R 3 Poa 9 8 3 ERS 8 8 8 FS & 7 § ie & 3 0 Hd & : H Hl 8 i ¥ k & i i i 0 2 3 i 9 § § 5 & 3 3 i A) $ » H ol 3 T Ey J 3 N oa 8 FH H fe N io i iy § ب : 8 pe le 8 0 6 د لا اجا § 0 5 1 3 2 EE] 4 4 8 H { ا a) ie 3 H 0 اا aH LEER C H § of > aE H H 5 fv ¥ ¥ 5 3 i i qe oe ob H 8 ; < : N Le اله لهذ اج ال اال 0 الب ل foe 3 ا يرا ا اتنا لايد د حم ten لوا اج ا ال دن لم سي مام ات اج تسسات ساسا pw Ny - اس BET TTR an SEE H Sosa RE TICE i ge ¥ A H : 2 بي اا #5 i Pood gangs HRS : H PRN eT 0 3 : 58 5 RFT ¥ 1 ا H fs i; i 7 " Fad H Ho 8 اليا i H 1 i b 3 8 i i [RI SN نج § § i EE ع i : 4 h i ل Sg J 3 i i = : ا ا خا الك ل ااي ام i 8 0 8 i الم اع ايل اد 4 H i H i 2 جم CR H 3 i Er 8 oR Te 3 i H . i ا So FMR i 3 : ا § Xe i § ا § 3 i 1 : fe 1 i a i 0 fa Lo H & H N H = a i a i B H a 8 1 8 i RH 0 x 3 م 8 HN 3 H 9 8 : 8 HB > { i { i 3 § ; a N HN 3 0: Ye i 3 i E PL ¥ HN : H w i § 0 + 3 i HN H HEE LJ : : i Ee 3 3 H H i ft 4 : i ل i 5 8 N N H Re 8 8 N H § 3 d 1 ٍْ 1 : { } fo) i 3 4 8 ١ : i H y 3 3 Hs hel i i H ow x N H 2 احا 1 N 3 R ia { i : تح 8 8 i 8 : : i - 1 H R a. 3 3 3 N H ey N 3 3 N ¥ J 3 fot H 3 H A 3 ; § 3 B 5: H 3 3 ig ا ng i J i i i § § oi § i i Cn : & 3 § H i 3 Hd 0 Wo fa 8 H H Fa 0 3 { ; Eo ¥ i F i ; £ 3 8 4 3 N HS we 5 = i bos i 3 i 0 1 i 5 3 3 0 i H ال : 0 1 [3 Ed HN . Ey 1 H 4 i Hy ير .ا i KS 3 ¥ . LL I ل ْ: ليل H 3 3 i § a i 3 3 A v 8 > 1: : 5 >. H i > H = ® : 3 va pe i 83 pd ! تخ ال he Ea : i 3 8 H H تحني : a 5 8 § ag H ig 2 i 0 ل i H RS 8 8 نيد Ry HE 2 i 4 i H ب ®: 3 xy H 3 ص م { 3 0 i o 3 & > HI 3 EY > 8 > عا 1 ol 0 8 * bl on 5> 8 x H 3 rd x % 3 ¥ 1 8 1 0 i i i << #3 8 H pe i i ES = { § a i i § 3 H H i H xX 8 8 : 3 I | * 1 0 i : H IS م RE d 8 5 ا : N 0 ٍ : 8 & i 3 0 of 0 ا i ا ب i A تت ات د 5 0 لبا 2 es a = 1 ان : A i شكل TAA1ل“ 8 8 8 8 م N i {a : 1K . ; : 3 5 ES 1 ٍ & : 1 0 ; 1 5 ty Le } 8 ٍ & ; ٍ 1 0 gd Fa io $3 } + م i ER A 3 N : Lo H 3 3 rec 3 ْ : ا i 5 ب 3 :0 oF 3 he i 3 5 ٍِ "م : RY 2 x rE } % لم 34 8 2 Ne CS 1 ا ا IE : ْ الم ل ا PN i ا ew ¢ ’ N 5 ow FL : + : N a mE ; 5 S$ 3 2 IE FERS { 1 R 2: 1 A ’ 3 : 58 ا 1 : i L جل © i § § : 3 IS : 8 ! 0 :1 م 1 : الي ًٍ ا Tl 8 '! باس صصح حي اح لأ اح مع حم ججح يي ل TEE i التي رت ب ححا i An RRA A RNS | Sear 2 ٍّ | | ada i wd 1: & H 8 | الم pe A hE ايع A 3 ~ Mono H ; 3 { FY E :15% ا ميضعلا ] N ٠ 3 EN. 0" | IE TEN aN £8 | 1 PoE B i 1 4 ] o yoo 8 : ; ed J ok : 1 : bd Ra i The NK z B 1 Ly ere FOIE | : ال تي 1 ل 3 S$ E 5 a EE i 3 5 : CIEE 5 EE : . { ال َ : ص 2 & Pp ا ا 4 i Sogn Ee a am h 2s & PEAR r 0 را لما الماع ¥ i Vie ا : و 5 ! 3 0 1 : ع اير oN 3 ل 3° : 3 ض | x : ا : 5 A : TE ; £ : i 1 : - ES TY 3 5 > : 1 : Ry H N : H Be ; 1 H ا 3 . ! 1 ب H i I 8 H i : er ; : = : § H i ES H ; ] is: : El { k H : : H { a : ; i 1 i : B 3 i : F: 1 : = i i :: : : مم إ إْ : 1 4 2 i a : : ~ : : > : : ض 3 : : i N i 1 ْ 1 أ | H Fe 8 ا #8 إ 3 8 9 p ; H i : 8 : ; : ; i 3 : : ee 3 { 2 | + Ee | ; I : 2 3} i : 5 : . ا لايم R ا : 8 : 3 | 3 > N N : 1 : a NN i 2 Se 4 هي i : he 3 > - 1 ؟ Te H RE RR N i ¥ 0 ب ٍ 1 ' B BS 8 | ٍ 1 : د § ا . i BY i 1 a : ل 09 = ; 3 3 Ye = i 3 0 Re i ¥ " الل 0 ٍ ' 8 ا § 3 ; 8 H AL H By - 1 x : = 3 8 5 ٍ " : 0 ; ~ : 5 | : i ps : 2 : H a : : HN ام 3 ليلا" E 3 i : 72 الا | : : 1 Ne § 2 إْ ٍ 3 % : : 8 : ; 3 ; 1 إٍ i 3 : 3 ! ا أي ا ل ل . JENS ne 1 0 مودت 1 AB ju] <= § a TAA” Foe bef I 3 ¥ : 3 2 H iow on H 3 ome SF 5 Too ا الم :: : a 8 i : = H i 3 م 8 8 : : H : 5 8 8 9 i 0 § 0 : 3 NES & 3 : Na & N { In & 3 i 8 0 1 { i 5 3 : : i i \ ~ 3 H § & H : N 9 3 3 5 0 i i § ; IS ¥ { J 8 8 § 0 i: i R : 8 i 9 : ¥ ha ; 3 : bas 0 H i الال يي لمكا كا by Fo 8 7 اا ححا اا احا يا اه عه ممه لاحي ججح جتنا 8 3 i اياي سجر تع RRR TE TERR TR i احححح تتح ةا + اتات عات اي لج حي ا 4 § a bs bs i ale H EH § ¥ b : 3 8 Hy H ¥ § 3 i 3 الا ل AE 1 x bs Vodernad 3 : N $ TS x, i NE H & ا الس 4 1 ب : ادا اح كف 8 he 2 ET § 3 ER wo N 3 i Sg MIEN Ca, : 3 4 Lot ARS = SS pd § 3 > a م 3 ia : i HT OBE بت ا 8 : >» ا ب ناد Ra Et 3 : ال ا ا اي “راق مدال 7 ¥ ¢ اعد 8 الهم اا pod a JOSE § H w RT Nog i TF ا اا UR اال ب" مال ا 5 Voge ا ا pe Re RRC pny 3 =F EN SON i b ا Ne SNL ؟ اليه , : > nia : Mead +} § i es 5 SEI 3 + م نيا ب لح 3 ل i 7 ا هن >“ عي ا ا FE ¥ م Rt Lo ae § : : PO أ NS g : 3 a $y 5 ; a 2 : ere 3 we 3 3 it NEY : § ابا i 4 : 0 م § H RN JERS N > H 3 ot 3 H RK Les 8 a H 8 ا { J H 8 es NM ary H 3 eS 08 جما N 3 = i 3 0 » H N a Toa fo: of bs 3 wt Yen ES H HN لاع ب Hi 3 5 § 3 8 & i 5 9 9 N fart 3 8 59 8 od 3 N J BN = : ; م > : 8 5 § ag? H : 0 ا ol 13 3 3 8 1 ٍ : : § b { : : § 3 3 i 3 87 اط bY 3 3 RE A i : 3 N par & Hy b ho 3 i 8 5 3 § ا 3 J ¥ Nini, ب 4 : § > 3 ال + الل 8 i 1 8 يب 1 ا Ba N ب : i § ] "or : ل Nw 8 3 i > I wo : i 3 1: i 3 3 3 x = H 3 § H : 3 H § 3 SF p N N H 3 : 3 i H j NE : RY w= 8 R = § جا : N i ~ § 0 3 : ¢ : H nN العا 8 : 3 i 3 aN x 3 3 ¥ N by 84 SH 8 حر Hy § = ان 1 ل N 0 3 3 i 8 i : ب . 3 H Se N i bad > 3 H SNE N i fe] = 3 8 = fox } Ro 2 N ا 8 3 8 = 3 3 bay Fav 3 ع 2 3 3 x i ححا ا - 5 5 KY H 3 Rat * ¥ 5 ax N 3 0 = 3 i 3 N H انج 8 H 8 - 3 3 L 3 R Ww pe : HN = § : id : fry N 0 "ٍ ا 8 ِ § د : : 8 5 H 8 ¥ N i pe N N 8 3 1 RA 8 0 8 1 : 3 0 3 : J 3 3 ¥ Lins نم 8 8 EN N et LR a § JRE ae i § pe § N N ¥ § N Hy N N N N 3 EEE 3 ts " ot) “a Lge 3 3 < t wr TAA iN . X ; ¥ Lm0 . ) 8 3 i & ; i ie . 3 iw J 3 3 ¥ je & A H ا ا 3 ١ ا a i § ; A i H i 2 : ad H i i > ; 1s يب : : 1 3 0 { ix ¢ ¢ i i RN 3 i § 9 § H H § 3 8 ES 3 5 HN i § i by H 3 : 3 iz مت hai 8 1 dan Ee A Er ا ا 0 . ل ات ا ES 3 AYA BR SC 3 ; 1 mes sa DE i : wd 3 Rp BN a bi i ox R § : ; “مين اال § fas i : 43 ا : oR Se 8 م i اد ا لاا So § ا لاحت 0 Is i Hk Fe Wo gad H fone i ne + م تا ~ i 0 ; og H 3 3 { i v Bogie ay 4 : R : 8 i 3 Rev a لحل الم 8 8 i . : ; i LER SE i اااي اه ا 8 i 3 Soe ROX gh N $s pb jeg) § § H اج Sl ل i BE A A نا by i i * ae eR 8 I DNC 8 1 pi 3 اا الا ما انه ال 1 3 با واوا H BO OH 1: La i FA حم لاحي م لط : oa i ¥ F H Bm “iT N Loe ا : نع اج مارج 4 - } a ¥ : £3 i i ردي 8 0 ب . i 3 H Ty 3 H ® i a k H 3 3 H 3 Hy i 2 3 3 2 i : ب F 3 3 : 8 i i 7 : : 3 ا of ; H H Fee NE : 8 La 1 3 1 | ; : i i i H LE Hi 3 ; i Lo 8 8 0 i pe 3 H 3 i E> i § : : : i i i bat { 3 H Foe x : : Ta x= § 3 iw > : i : i = : i 0 1 wy H ; H EY H H : ; : ; 3 H 3 yi £3 3 : i. 5 i i H He ha | : 8 3 ب 3 i 1 : : 1 : ; 1 : 3 ب 1 i H i 1 MN i 8 REE: 0 0 ححا id Ao nL x & H re 1 م 1 بخ 0 3 ب 3 8: Va 8 ل 1 bac : 0 : 3 ااا ا Rp i H : sg 0 3 i >» 0 2 عا 1 0 55 5 8 1 nN S = Ry 2 FR N EN § - 3 5 i ; RS 1:0 ا J fo? i i £3 i 3 0 CE i 0 I fod 1 0 ha H 8 8 3 i i = > : i : : 2 3 i : ا : x 8 & i i 2 i تبج H i H H = H Sa 2 5 i i 3 = k 5 ا 0 i ES : N aT i = i : | x ie i 3 = K 8 H { he! i > § RS 3 i = 0 = 0 i ; 0 = 0 8 i 1 i 38 : } + 8 ِب i £3 0 8 م § i § x i { HE : F : 0 § 0 ¥ dx 3 8 § . 3 : ssa Ee ¥ ب ES : JE 3 < sei AY شكل TAA8: eke 1 i H i§ . Wa 8 1 مح if 4 EX ¥ H ba N 3 B £3 H a 3 3 ٍ Ra : i RA 3 i S43 i 8 ا 3 Hi RE H H ام : i 9 N 1 i 2 N i Fog § N EY fad > 3 H pp 0 N 3 § 0 N BN i 3 N 3 B ل N 3 1 3 3 x H N v ¥ 5 N : i ; N : 8 N : 8 H N H H 3 N b i 3 N { i ¥ N B te § N 3 0 8 N 3 i 8 N H 8 8 1 3 FI i 1 i 2 SS إٍْ > ارجف ا حت تي الي تع ل . 0 § 3 Ny Ra ل : ; FIRE. Sa i 1 fos 8 8 B wie 3 bs 01 : ا 8 i 3 i . 8 § id gang H ANG fo i i : 8 أن د الواح i io Ho يا : يخ H ; bY عب H 3 HB I ا اا الل : 3 FEE Ya = : 1 ا 3 SF & و 2 Eo IE SRR I a وا ب 3 [= Toa ا الها اج جد الها H B : Ra Oe i § vo £ woes gi £3 : : ا 8 ب 1 3 Faw Rots H a i * H i H - - 8 8 HS H B H H H H i 1 : fd HN H 3 fe H H 3 i 8 3 : B ¥ 8 3 H 4 3 3 + N He 3 H 8 5 i R 1 0 i i : H H iu EY 0 : H = Ls H i Ne, i i i Nova iw i H ~ EE NTN 3 a NAAR TR TA by he EIEN RE 3 الح كحي مك : ا ا أ مس HB inns 1 H ATE i N po RAEN oa 1 م على أي : $< oF : fom N ا 1 i مي ل & HN a 3 ine Pa § LR الي i ااا تي ل 0 خ# ب ا i aT pas ار 0 3 JRC > "3 H 0 Sn dd ا اج 3 TNE 3 > ا ب Po م 8 Ke 3 H Ww PERS < EY 1 EK =» oo on x 3 PX oe =x ا i 0 o 5 > EN 3 i 9 RN Je <n 3 IS 0 يج Ty “ = 8 0 1 يا i 5 8 d i 2# 5 ed > 4 اا 3 =~ fx 5 يح 0 io IE 8 © ص FRE wo BX § 0 ا ا 8 : Po FF RO i 2 : 8 8 i : 8 § 3 H 3 x Ee 8 13 : 0 El ~ 8 8 : ام ج H 8 1 : el 0 SF E fe es Jy + a B ra a anf ie ١ م = Py RA] x t - TAAا ى ا 3 3 1 | : 2 2 ب g | 1 3 ار eo : 3 | i ; 7 i | 5 i i | 5 i | | 5 a ; Co 0 ْ | i | ١ م i : 3 7 oF : ’ : ! ْ 1 0 1 5 1 & 4 - { و ' 1 3 2 A 1 : ; 1 8 3 ; 5 § 1 : + 3 & ب : : ا I | 0 5 J HE ; ١ ٍ | 1 : Ny { : : : سإ _ م i 5 ِ بس ولت صم : is ا Fan | ٍ ا 1 i | { اتا ies 25 Fan 1 ] 1 7 ْ 1 oN oan 0 : Ni $e : 3 ْ 4 te : . | 4 يدض 3 : Ga % ا ow § اا TORR Nee Ty IR En i 8 i ” | مدا ماك ل ْ ا 0 عا ا : 8 1 44 8 اق 0 ما اا الي اليج Poon HE 9 : FE : 2 3 Ra Bo 8 8 5 85 hoe al i 4 1 ا لات جا : يا TEC ا : 3 Se ged 6 الداع الا احا ال : 0 § EG CORE 1 الل % 2 ا 0 oF ايلاتو * 1 إْ اا اا H Fra ¢ 9 EE ال الالال ا 0 4 1 hd } ما ل اا : 3 o * : H = 3 3 & RE Cd i 4 . § v & wr A { . BE) Pa 3 0 8 ب 8 i : . 2 ا #6 .8 N i § wr » ; : 8 pa . | 3 : Hd 3 § 3 i ١ | 3 be i ; . | ; = الام : ] 0 i ; : | H 1 ' | H i | i i ٍِ | : 5 ; : ٍ : i § | HE { bow 1 N ] i i ; E H | H : | | إٍْ 1 ~ 3 : : ; 3 i 1 ْ | ' : ' : : i 2 i | H : | i | | : ٍ ٍ 8 N i Na 5 ا i 1 . b] . | i | 1 ‘ . إٍ : : ض إْ : ا 8 3 :ْ : 3 : 3 « EN 3 bs 84 ; | $ 3 ًْ) 2 ب 0 H N x : EX BE Ls 3 8 ال Ad i : ] Rs & ¥ 3 ٍ 1 Ww 9 8 | 3 : ا 3 & 3 0 so 1 5 3 $ > ا i oe Re “0 :ْ ٍ RS + nS 5 ٍْ x 5 H : : ٍ By 3 8 5 i ْ 8 wo i RN 9 3 . 3 x 68 3 . 3 3 8 x H XN 0 : : | i 0 = : £ i & 9 3 ; : H : ٍ ٍ | ل w= N EK Ek § | ou Bs re 0 : ; | 1 م 4 8 i : i i ’ إّ ' Pt ps Ce | en الح 7 J eames ادن oa . 0 Na Eo 5 اخ 1 i 8 # TAA-١؟- . So 2 i aT اا الله ا لج ٍ ل 0 : Ca NET TAREE 0 58 : ا ا اد © ا ا 8 Ce oN La ا اا NS aN a ENS - 0 ل ا rE د i 8 ا ال NR RE Fr ا A ا SSN a 0 © ا ٍ د ال بن ast RRRSE . ا ا ا ESE EEE oY ا لتك احا اا اليد ا \ 9 a 3 a aE NE Ei 0 EE Ean pe ا Fo ل El a a Neo NN 2 ل 0 اللاي الحا ' الا ا A Ca A a FRR SOW 230 Nd Su 0 =a & x | <2 TAAا ا الا مش ا اRR RII a SR RE ARN ate XN الل ا ا ا& YF . Nig 3 EE Na Nr NA my WN ا ا aay ا اا ااا الخ ا 8# NES ا زد يبي ا ORAS ET Ba A aR NL CRRA BERR fe Se از > Na 8 الي 8 الما Cay NV a EY - ابا الل اله ا سيدا ل a REN 3 3 0 Aa a RAR aa Ak Ne Tk A a a ® اا Ha ; وا ال ا NS WINN ON ا ا RW الا 1 eh = 8 الاي دج 1 اد A Loe الجخ ORES ANT Na : aN NX 8 8 EN RY ل RW ا TR 3 RE REE RE AW SOE Ne > د 4 1 Eid Now WN NEN RAN اا د A = CR Bs Ns Moa hi لاج | Q = NL DD ل الا ااا Ta ا a ا = بن ل ا ا إ.د © اق ل ا اااي Wo اتا ا ل oF Sas عمة ١ ١ NE ا & os ah AE لين eas Sal OW ا Sasrates DH 9 8 EN Bn 0 NW 0 الور ا Cow ليق التي ا لاا اللا NG الا عند ا hee EES RE SSE Wags 8 ا ل ل SN ا الح كيك الس نل Somme CaS aaa a Ta الل الا ا اند 3 ل 8 ا ا RR Naa : 0 NE RSS EN Ne CERES SN RR ERS SR aR wae Le Fa A 0 RAT AR ER J LS NSE od iy = 2 wo "د لاني aa اا لخ« ل أ ا ل 0 0 Sa s الا aa ANTE NE Ny S$ أي ae ا 8 ف NE 4م SE MOE RED RR HEROES SSN dN ايا أ ال NR pa RR أ NE ENN be TRON WO a XS S ENR CRT he gas أ a مد اا ل الاي ال ا ال BL م ال ال ا ل ا IN ل MN ad ae TR (0 De a لاا Na Sa oi NS RE SAE Gl LE ب ا اااي ل ا ا ا ا ا قي ل NE 0 لج ل 3 MERE SNA aay al [ad ل ل ا a NL es ال iy ا ةل ا ةا ما الج ا لا ارا ند ذا الب 8 TRS RR Ree a ال ا REY SRA ا الما RRR BIT RD Na TRE aN We 0 ا 0 NEE IE Ara TR ORE ET ETN AONE WE يد ال mT الى الا ال Noe Ye a META TER ا ال a Ne سا ال الي اليا ل ١ : 8 أل لا و الي A Sean Wied BY 0 لل NE BRN BREE RANEY BN الي HEAR a NR ol We اتحلا.. BRN Sal oh SNS Tal Cas ae Rae Le Lae Ni ل BC د ا a NORE SER ا R IND RRR Sn ANNA 8 RES أ لذ : ال ا ا 8 ا ا Sal ay "8 Ww LE الب + Ne hee Na اي ا لا ا ل Naشكل ١ لاخلا-١ حي Laas © AE RR — BNE NRE Ee NE Ee BRS 8 A 8 ; ا ض EN م | : NN > Loi 5 : i al j a pe. ع Be NN a اكاك aa 8 i SEER 4 mae EE Se Sie Ne الا Fw man naa ب الام Pte » ee Adan ل Nae 1 Cri NU es wu SA 2 a 5 8 EN د الاي لا لأا 3 الي ا د ل ا a أ دا a ااا ا اا i ال Le ْ ا ا د ٠ iNE. الح اج TUNER ل اد 1 ER 23 TARR SEER See No NN \ . La fo ااا \ NN =. Ew” rv Po aa a : fa Tea No وال ااا لا ال NNN RAE Sis EEE NN a NE N GL asl a 0 ا الي ا ل WET ض ا ا ا لاس SEN Jaa N sae ا ا ا ال 0 لج ل ا Sy CEN RR GT RR RETR i TNR ا ال 3 ما aa aN aN LL الك م ا 8 لأسا ا د ال Rae FE AN wea ANG Neen OER Saat ANN ْ LL NN. اليد ama 2 Ea) 8 ا حا ia ION NEE ا ده ا ا 3 ee nN a حصلا ان BE A a a اق Bc CN) 8 ¥ 1s 5 TAA" - = * 2 ¥* : 7 : XE wr « a - الا 4 bl : 22 8 RAMEE SMM Xn } os i ; : 1 : : : A : : : ; : : a k ل I ع TE SE SE SS EY ا ا ny Ti i i 3 A FEO SCHEME ا ات Fe سس ا سر Se Se Sy ; LS 3 8 8 8 : rs RE en ا a 1 8 8 HB 3 i oa k Yo 8 HB 8 م : ااا اق اا ا لذ الحا A SB 4 2خ 8 8 he Sm : 3 Na in N 8 Ke يز الي k x 3 3 5 ميا : اذ ! : ا ااا تت تتا ا الما ا ل اا لالم ل ل 3 ته es a bon Se BER: Wee OE So الا ا ع ام دا د ل Rs 1# الا الا ا ل الس ا ا سس حت ا لس سس ا ] lita : : : ¥ iy Se ei SE اد ا SRE OEE SU RUIN i. TE WO إٍْ E Ning : : : RN : g : k : Nei B BR ad : 4 : JS i <> 8 0 ل ا ا اا الا اا ا ا اق # & J JO EN ا EN - ¥ di YEE SA bh Ee : ب | لد ل لم و الست الس د ا لس إٍْ MOON الا WOO NO WO الم xo ] paves 3 ٍْ ال د ان ال ال الا x ES PP. SI SPIN, A US: SU ااا اا ما لاا ااا EER ل التي : H H 3 ps Ry 2 جع j J EW < : i H 8 i RE 3, ] i 3 B 8 ل | : i 8 i i : الجن ست د د إْ a الج Eel EE ا# ا الا ااا فا لا اق : : 8 i i 8 : i TR A 3 5 8 BS 8 i 5 [3 1 3 8 : Ke a 3 ااا ا ات رق RRR: : 8 : 5 8 x ¥ ; : 3 By 3 H 8 i 8 8 ٍ : : H H BS : : اد هق أ اا ا ال ا ا ا ا ا لا ا nt الا ا 8 By BR 8 8 3 ¥ الات ا ا ا تا كك ااا اتا ا 8 8 8 8 8 8 ¥ 8 : : 8 8 8 ¥ E RB 8 Rl x I 2 2 ا : 8 i i 8 : iSE. FO SO NN STR k : By B 3 2 2 3 ا ا ل ا ال SUI: SRR 0 0 0 ع0 8 1: 2: on 8 8 8 جا ام I ص سود ايخ 4 : coi {Ya} sas g bo 8 1s 1 ب : اخ_ \ A «= { N { i { 0 1 : H N 0 H § i i N ع 1 2 & bt 0 : N N ¥ H N ¥ H : { i 1 i 1 i 1 : H N 0 H N ¥ 0 : N N ¥ H N ¥ : i i 1 1 1 N i 0 : : N 1 3 N H Nn 3 N N 0 H 3 ¥ 1 3 N N 0 H N ¥ i : H N 0 H HN i i 3 N N 0 H N H 1 : N N ¥ 3 N H ny i H N 0 H N ¥ + 5 N ع 1 2 8 01 : N ع 1 2 8 be oy : 8 : H ¥ 8 1 : HN N I H 3 BH RH 3 N N 0 H 3 ¥ i ] N N : 3 3 HS 1 : H N 0 H N i i 5 N ع 1 2 8 a 5 N ع 1 2 Ww a : 8 : H Ny RS Ti i N N 0 3 3 H ب : H N 0 H 3 ¥ 7 : H N 0 H : : 7 3 B 3 H i 3 N N 0 3 N i od : ; 3 H ad 3 N N 0 3 N H wi a BN N ¥ 3 8 i Td i H N 0 H : : 0 3 N N 0 H N i HES : N N 1 3 N i 0 : N 1 i H N H Via EE EEE REE a at 3 N N 0 3 N H Epa i N N 0 3 N H Bs 3 H N I 3 N Bl RE : ; 3 H 7 i N N R H 3 ¥ Sod 3 N N i: 3 N RS wy i H N 0 H 3 ¥ 1 : N ع 1 2 1 Ww on 5 N ع 1 2 ~ Ww 0 م : N N ¥ H ¥ hl soy ] N N I H N Hl 0 : N N 1 H N H iF i N N 1 H N H vod : : 3 & vot : { Ny 1 H N i Ud 3 N N 0 H N ¥ 3 : 8 : H Ny 1: ع ا 3 N N 0 H N H gob 3 N N 0 H : H vod : H N ; 3 8 : vod 3 8 : H ¥ RS Lo : N N [4 3 N H Boy ow ل A1111111111111111 11 111111111111 AAA AAAA AAR AA AAA AA AAA A AA A AA RA A A A A A A A A A A A A A A A A A FRA A A A A A A A A A A A A A A A A A RA A A A A A A A A A A A A A ER A Aa: : + ¥ ¥ 3 3 Ea : N N ¥ i y BS CH له 3 N N 0 H N ¥ RH : H N 0 H N ¥ FO : H N 0 H 3 ¥ 8 + : H N 0 H N ¥ Fd 3 N N ¥ H 8 BH od : : N ; 3 HN H vol : 8 : H ¥ RB KI : N N 1 3 N H $d 3 N N 0 H N ¥ اج : N N 0 3 N H م اج : N N ¥ H N H 3 I: 3 3 N ¥ 3 3 Hl 3 H a BN N ¥ 3 IS u ب H i H N 0 H : : اا 0 8 : H Ny R 8 i 1 0 { 1 i { 0 EE 3 N N ¥ H N HK & Be q N N i: 3 3 KS 3 h 3 1 i H 3d ] N N 0 3 N ¥ 8 0 : : : 3 8 : RS H i N N I 3 8 H i 1 م : N N : 3 N HR 5 i جره : H N ; H 3 H ¥ 0 : : 3 H : Hi 3 N N 0 3 N ¥ © i q 3 N : bi 3 i 2 i ; 3 H N 1 H ¥ H : : : 8 N 1 3 3 H H 3 a 8 N 1 3 3 ¥ 8 8ج ا : N N i: 3 IS H x H ~ : N N R 3 3 H 8 H er ] N N I 3 8 Rl + 1 الب 3 N N 0 H : : B3 i i N N 0 3 3 H : i 5 : H N 0 H N ¥ : 0 : N N 1 1 8 : 8 + <4 : : 3 H 8 Hi : N N I 3 N H a ¥ oy a 8 : H Ny RS 8 1 حل : : N ; 3 3 H ; 0 للب : by N R 3 IS : 2 HB 5 N N ¥ 3 8 27 i 3 B 3 H : H i N Ny 1 H N HE 1 : H N 0 H N ¥ : : 8 : H Ny RS 3 1 i N N 0 3 3 H 8 i 3 N N 0 H 3 H NE i i H N 0 H 3 ؟ + i 3 N N ¥ H N RS 5 HIRE a & iy 3 N N I 3 N H p3 ! حم 3 N N 0 H N RIES 1 : H N 0 H 3 HE 5 : N N 1 H N Eo 3 3 0 N ¥ 3 8 ؟ HB 3 N 0 H N RI i : N N 0 3 N HS 4 3 N N 1 3 3 HE 5 ] N N 1 1 N RS 1 : H N 0 H N i i ] N N i H 3 8 1 5 N ع 1 2 8 1 : 8 : H Y RN w i N N 0 3 : i 3 N N 0 H : ا 3 N N 0 H N 3 i 3 N N 0 H N 5 i 3 N N 0 3 N ) : ] N N 1 1 N 1 3 : : 3 SE i i N N 1 3 N AE i i H N 0 H N EE i a N Ny 1 2 8 a bt + ~ x 3 N R 3 3 أ الاي vos ااا الات JE EE HE a LY 5 : H N ; 3 3 RE H 1 1 N N 1 3 3 3 HN H : 8 : H v + RS H i N N 1 3 N a2 i 1 : N N \ x N aa Ri v a 8 N 1 3 3 RON HN I. ] N N 1 3 $a H H ] N N 1 3 Las H H 3 N N 1 3 ال BH i ] N N 1 1 oy Bl 1 3 0 H Ee i i 3 N N 0 3 REE ¥ i 3 N N 0 H RE ¥ 0 ] N N 1 3 i 8 : 1 : 8 RN R “الاي ا 1 ha : 8 : Coa Ny Rs 0 : N N I REY N H i 3 N N ¥ EIR] Ny H H 3 0 v3 i ا 3 N N 1 الع 1 N HB i 3 N N pean N ¥ i 3 coir 3 i i 3 HN N ERE ¥ 3 3 H ¥ 3 H Lew 0 H 3 H ا : H Ld 0 H 3 ¥ 0 : 3 ا i: 3 3 ¥ 1 ا و RR: Son N ¥ 3 N ¥ i 48 8 N ¥ 3 Ny 0 5 » H i 0 H N H 0 : H N 1 3 3 H 1 : H N 0 H : : i q N N ¥ 3 tL BS i a 0 : 3 d RB 0 حي لاج دحت ايحو EY الج ات ا حت الت ا لا اا ل اا 4 لمحت يت لضي المج اا كانت اا لا د N 0 1 3 + N L v NS bt H 3 N N ¥ 3 N H H : { i 1 i 8 i 1 : H N 0 H N ¥ i 5 N ع 1 2 & w H 3 N N ¥ H N ¥ i : N N R 3 HN ¥ i i N N 0 H N H i : H N 0 H N ¥ 0 : H N 0 H N ¥ i 5 N ع 1 2 pS bY ¥ 3 N N ¥ H 8 i : N N R 3 8 : : 3 N N 0 H N ¥ i 3 N N 0 H N H i i H N 0 H ¥ H i 3 3 N 1 3 § 8 Por3 . 1 3 8 1 Ee RY = ~S ~ a > a ps 1 ب ا“ Na vo Har joven fo ال a 0 & a x 5 a ae : + ا ا hl ¢ { > ا 3 : pe 1 Bo HC جر ie N 0 + : ل x : بن ٍ ا ا لا 3 DH 3 قر جد سف الحا pad الح i : ٍْ EEN { 1 3 1 ] H Fo : gi Joa Te ki 1 3 i 1 H ! 0 ' ا | Togs : Fie H : i ; H : 3 ! § 3 H po : Pal : HE bY % ~ : ¥ H 3 Fw yO : Yin 3x ; 1 HE ¥ H a \ Lo لات ا Samana La 3 يع ارا باجح لقعا كيحي ANE عع حا معي مده هلول La 9 ا الا ل ااا : ire J en me AAA SARE YY RRR SE ال - الست 8 ) rE الحيام كول لماح عوج لاا 8 9 اس 1 4 5 ae 1 ل $a Jeet ¥ Se Bs » 8 م 0 ٍ ا E : 2 6 ٍ wr 8 إ: Ey w 3 3 Bh 0 3 fo i Le = i 3 : ERE He pre : اي a 5 1 3 | 487 IN = : SPELL 3 1 1 | 5 ا 3 H : Ra Po pe 3 Fr 1 by 7: : ER ke اا اا ٍ 4 امد ب eR 1 > H Fed Ra ١ د ا2 Ee م ال : Ew RR ب : الا الحا حي اناا Uo % bord 4 ب يو 1 : § وال et Ls 3 ho : i pp 1 3 Loge H } 3 oR Fw H Ee : LL Lie 8 ١ H bs 3 H be 3 : i § Loo : 3 غير : ْ i { } 3 ! 0 ' ا ْ: ا 3 } H H : pis i 3 2 Ln Te 3 \ 3? 1 إ 8 إ 8 N ! RH H PES va H H 1 ٍ H H 1 3 8 1 اعلا د إ ; Te ] FA § hy hy 1a : 5 1 8 0 1 Nl { + Lo 0 He an at اج EE ححا جل جا جا تاك لأا اا وح جو ا حا لا ا اه حو حا ا حي حل ا ا اه ie RS الجا او ا 3 : ; 3 3 ٌ 1 1 = k= = pr & 3 & 3 3 1 2 p : 3 EY “ on - ” الج Be = & = N i TAA= rev 8 ات الت ل § 1 JRA ال جحححت HN 3 التي SRI 1 1 aay rn > ]َ : ¥ ty, yd on 1 ال | me RE: H H pp af ey Lor : Aan ernie TARA A A الا \ 8 td سات ات جه ا الا هن ل ابا اد ا اها اج هاا ا ات 8 9 ١ \ مداه اج a a aT ال م ING جيب اح له i ET - fe - . ARs SA = . Thea REE ORe a 2 oo mer bos ل Rg 2 TR SRR Noa AN > SN لحب N RE ا Re I i 8 ري حلا ا ا 1 eee Se \ 53 5 AN we A a sc dvs اليس ١ لا INAS ل a H juts FL RRR RRR = : > 0 5 H a a bo 1 لجان Rg agg 8 FE NE 3 — : Fons Ey ا اا i ; TT { 8 1 ا ا ووس 8 تسب RR iN \ EE A FERRER EN ee J 8 a Sn > poe RE 1 0 ~ : اال ا مع ّ 1 : : 5 0 اي يي ب £ ا 8 CO اسه i ا ات اا 1 § ee 1 1 متو ةا م i . TE Ee SH 3 ا ال ا ا ا ا ل oF الا ااي ا 2 ti 0 1 : Co Hi Ad Ri I a - a Ra 3 XE Aa mas BE a scons mn ane اتح اداه اعد اال Per داعا ; \ i : : ; * ن nN Ey PEASE AT ا لا حنم دا الما له الام ا ا الجا هات Hy aad G8 2 SECT E OEE 1 i 3 “Na nga الت 122 ا مي ا ow 0 1 الما i ل ْ : 0 he م i 3 : a ييا الي "0 ! ا 1 i : ا ب i ¥ 0 : : J 3 2 EEERETEt 08 3 3 { 3 i RA AR 1 + RI: HE N DURRP EEN: rere isa andy Fe ERb bn RARER - \ Fah] RR 2 (SG ب ved 3 ons 0 ا سا 3 " 1 : cd x oT 3 مني ا HN EN Fanaa * SRE Foi i be 0 : se يو ألا ES nL Ee fe HE ص 3 Ue TK ; 8 H A 3 H or H 0: 1 i) 3 {dd od i 2 #4 ا 0 |ّ ا Eon ES A J ل 8 0 RR {oe » Ne 0" و PON 0 avd = ws ب | : 1 3 | : a “Fd ب د > mma? 3 ; 0 oni a [i لج اس ا El TE سيم ْ i 5 EE BE re OR POR Ld 8 8 1 ٍّ : 7 ا ارات الحا ل اا i me ا 0 Res VOI ATE = 3 Ry 3 Es 1 ا ْ : اد ا ' إٍِ 8 #1 ; B: Bs 4 ,أ : 8 0 And : BS a TT SE By 3d 0" 087 ل HE : 8 ل Ae ايد i <4 د الحا 0 إْ i 5 1 : / : ; SN 0 ; Hy A : > £1 i x ae : : 8 a 3 i i i i by 1 0 ّ ْ 4 8 A > : E 8 EN i i ; z J i الي wy i i $ - ¥ i yo 3 1 H 5 : 5 1 i 2 8 3 i 3 H 1 03 : H 3 FE i > 0 5 a bo 4 اي oa : 0 : 1 #2 ص a EL 8 KY hy PR 2 1 5 1 a EN : م ل i hy - A : X 2 2: : جو !2 5 ٍ 2 ا k EI 2 ! 0 ' هكد اين ؟: wld : = iL EY : : 1 1 Si 8 EE با 8 0 fr ERE LR Fd : Pods Es ال : 1 4 3 ERC 0 اللي 1 0 0 RR 6 ْ 8 0 EN Wd : Lo 3 8 i H Py 0% & 8 Le i H مي 5 3 1 Lo ‘ Td ps { : J BS E i = i i oy H i Fe Ro H HS 8 3 = ل i 3 k HN H § ٍ ْ ْ : pes x INU : A الم ل ا ا بي 5: 1 ب زج 7 7 : . 2 > Ed gh 8 ْ : v ا 1 7 0 . iH : p : 8 >. 5 Ee ES ho or 4 Eas oan TAA-١06- ال اللا ار ا الست ا ا HEE . a aE ote LF evn, EE ا i oe Te x LL a: :. es: ا. = ا اا ا اا ااا ا ا ا ا اا ا ا ا ا ا ا ا ا ااا ال ل ا و ا اا ا اا Ln, Tab ا La a a oo . CL LA شكل TAA1 لم i 5 3 1 i i bd + 3 3 3 1S H ho : عا wo 3 i 3 es Bl Ra bd 3 ¥ v ¥ x T FEE : ا : H : Fre = ب 1 H 3 3 3 3 = 8 ا i Fan H Ie H 3 3 ™ wv 1 H he 8: ح 8 3 H Pox H od : Te : ا ; i + + om سس pe : ا ا مهجم م ا مس ل لح لاا ماالفا ااا ال Ae 3 iA ER مد لس AY SE ORR ET TEE 7 + 0 اا ا ا ييه * الما ا IS 3 Coenen AYE TL ال اي ال ا ا ا Ae BR 1 ليا + = 1 § i : 8 ا 0 AT RE ES ¥ : ل ا جد يح 3 nN 3 Vim i vod A i oh ارا م الها امت ool i 3 Poe Eva براك i 3 i ااي SE ; و : a ااه 5 oe : ال a ب fo x NE UE TLE 23 I : ييح a 4 : ا re 8 i Cp 2 3 oa 3 Xx 3 1 Tn i 3 3 LE Ky a 0 74 الما ا ti . R ل + Id y y .ل ¥ fhe > IR bs 5: 7 i Top be gu is x be ow Feo ¢ ب Hy he a : i Ri + H a 3 v عيب Tie by A en £ خا المع« ٍ § oN 8 EN § LAR i Pa 3 1 3 Toe 3 talk: i 5 8 : EN z 3 : tl [3 wh : ا ¥ i 3 i pS 3 I + i الوا © : ا حون ا او » : 3 <3 5 3 3 i PUR 3 H 3 > H Fw لب he ® ¥ ا ws & ال EY Bo FR 88 حا اا 3 ab 3 $ ES £38 Ee 3 ie ب 8 الب A ES 3 H 3 اي 3 A + ال SHY ا Jom Ko 8) 5 : * ¥ 3 1.
- 4 H = 6 hE 8 سج 4 : al] a ¥ 3 IS واج م A Sv ie ل 3 1 8 BS : v 2 : 8 : : + وحن 1 ; a 1 + 4 Ri 3 x 3 3 3 > 3 ~ = ب he & ~ نل = al i a pes ¥* = ba 5; a ~~ 7 TAAم ¥ : i ES ee i ES i) H hs ب :0 Te § 5 H 0 33 .8 oF i i ا 0 * Fae : = 8 : و oe H ES BS R 5 Ea KS Loe by PI ~~ be . و" gd 0 : ُ ; Hy لد ادق wd 2 دا FRYE انط we eT 9 3 pa 3 د oy wo 305 + WF 8 سا Pode ام + 1 في H FA Si > حي ا ل الا ا الاب الب Tx - K با ل اع لش اك الي م الح Tf pEiz gc ME 3 LI se SR by ES الي مرا 1 بي 3 aN i § ل« : b 0 3 ا ا 3 جد EH ١ 3 pS pS ا A WR v3 { و ا اا ا ا أ قو ep = nn ERR tn ca LEROY H AR AA ——— TT I 5 ب اس : 4 اا مي ا 1 Res pe A Boa ايد 3 ES RC ص Le qaigp ae L نم j Po RE Rasy iy 1 الي 5 م . ET ROS gL Bs bg & & poe ا ا SN ال § bd ا اا سي J Sonne TOONS {saan LT HIRO Nr SR] wv ال وا I I Te a Re ل 3 ا اا الوا و للد الح ا جا د : م ¥ 1 5 Ns A TRE ; لي sb 3 ty 1 IS ا ل ا ل EN Ez : Lie ا لاع عد الاق 85 ا 7 الا اال اح اليج امح Le ب الجا ا ال 3 A aR Ele po : 4 N ele we WE ES 5 ب ا ا ا 3 RN i i a 3 bs 3 N & fag &i 1 5 5 by : ~» 3 7 i EY 3 ا : 5 i hs 4 g 8 + ES { حا 8 1 0 i Fa Le { Ey 3 iy i i Fo Toa ; : 8 ES 3 g Low i FE 4 ; { 0 3 { FY $ i Be i U N > : { H he ا i i Fon ¥ = d » لالخ 53 ge م (NE PIC SERRE RUC IE ا ا اا اح اا بو اوح CE EEE ااا i ET TY ¥ § § 1 ا 4 الل الل - LO | ’ هه 010 #8 + الب 1 oa 3s 0&4 4 ¥ ¥ م POE SEE بن ين عا ها لذ الا HE CE 3 A شكل ok 3 لاخلا: ا i Re gr y ل ع 8 fs 0 N bi 8 الع 3 3 RE & i Re 4 Rl 3 he الل 8 8 vo Gy 2 ماج = 3 Roe or 8 N تر : § 8 8 5 = : . ا Now pas] H 8 اليج ايع لج wd : ال ّ ا N EOE 5 © 8 ا عن FE NI Z LE 3 ; Ne 0: 3 i J N : 8 i vo $ I JT pod Dodge ie 8 ا CB الي ا RN HE Se 1 0 ا ايع i Eo BS 3 i وا اج يج ا : الاب HST >. مخ با : ar en ا et 8 EER مح ان ¥ 2 ny Fe I ; 8 ا ا ال ال ابا اهيبا ] : EEE pC NyH . a 8 = HEA ايا v No 1] H LX Soe 3] 3 : ا وكا 1 ++ Es 3 ¥ 8 : : 1 ; i : : Rp I To NS EEE ey 8 ® [a انس oF : ERE “اي ا« 3 be i 8 0: & N FA Megs Rd NR الت Ne param OR he rn R رج اا A rE EARN 8 8 A En 8 A ANNA AL AT a i ai ai mmm eee, ps II الحا ¥ : or RAS Uw i حر يي ل اي ا 7 ا ا 1S ned N tos 3 if N ال 8 الحا * We rae + 3 3 4 لاج ¥ hs SE 3 JR ATA 3 Na. 6: FU حا الي { Ey 5ح ال Cd 8 2ج A H اد ل ا 1 IS 3 i وا ا a <3 N 2 i RE Na ; a EE Vie i VT wy win: BE i meme af HE NS : اا and اا جو Ny J, : ا TUE ارم T 8 H الام حا ا ire 5Jr. i 5 N 4 : x EVE 1 ا 3 & Be ue ne i EN ie he EY i ب اح : ¥ N 3 i : 1 : i -1. i : R Lo # 0-8 فر : ve i tn 3 i ) N 3 : rey N Eid i ; 3 : % a Wx 0 : ba : حب ¢ ~ NM NY SER el he 3 «0 N 1 E 7 ال i Ar ares hy ¥ ki Bl § bs H Re H + i i FEY HN اداع : 3 i + 1 5 H = H 8 { tle i Ns 1 3 he H ¥ i NS 5 NE 3 ML 5 es : 8 ب 1 8 ا ل ا وا ا يا سي يووا MA Baa 1 1 3 Jie A pi § 8 i i 4 1 5 3 ~ Ee & wr 4 ين - TAA0 امشو Fe & Le & & 5 8 ل اح ha 1 3 3 1 2 & NE Pa 9 3 Ee 2 الا 3 a 5 oa yf . 1 9 و = ey 5 1 ar 6 . 7 0 & 4 x § osFY . 0 مرخ ٍ w 8 ve p = § 8 * py § + es 3 RE J 8 Le 8 § is x hoi N )3 i 1: ل i 3 8 43 3 0 R ; 5: ب boi 0 رين ا 0 5 5 i: nen ل بحي vn 8 ل رج : 0 7 ب 8 3 p i R 3 Re 0 Fr 6 HE § 4 1 Lo : 3 * N وح ل SHE ; 3 ا ور 1 H 3 ATES ¥ r 8 1 ٍ Bd 8 : 1 ا Si 8 1 2, 3 & : RY SO 0 58 - « toe NE اا ا ا 8 J RE مرا عا ع اح ب NN R 8 ال ال ا 8 ا aN لا x NR * NE at Ee + 0 م ا ااا x 8 بي Area الجخ x 3 اق احا الت Fi ال SEE od oa Ve > POPES Vos : \ hE] NR: 3 x $ hs 8 jl: B 0 ب IS + 8 ey 3 + Bs a x Fa 3 FS 7 NS hot : x 8 i 5 > 2 + داج ال ا BL 4 ا ا زا 5 ارا اك الا ااا حا ااا حت 5 1 :1 ا اح م م م لاي اباد اا 5 : ER REM 8 ْ § 3 8 لمحي جح ااا لل يي 9 بن oir ICE bik Se ERS art] SRS Th : 0 gy RICE الاك = A 2 RHR mn I Se v Ee TF ف ا ا ال 8 8 avi v RE اشن مهد 7 7 ps اليو امه لالد i : : WOT TRE د 5 1 ; $e es 8 Ex 1 مج ا الموراج ال جع اال Pe i اع ايا الي تر لاا ال ال Rt 3 Fre Te pO : H § ox yo PF H ا 8 & : 8 1 1 8 5 3 : i ¥ 3 HR hi ا : ve 0 : 0 Sok : 8 ; : 8 جبي : eH 3 § he 3 fo ow i REE 3 3 BR hd ¥ No : 5 Kl Poe 0 Ls : 3 0 3 5 ب x حي ال H 85 Bl 3 : hy 1 N ¢ a i Go 1 So Hy : 3 8 & 8 § 3 » EB » 0 i 8 ال 8 دابع 0 ws i H 0 8 0 م 5 ا الأ لت ا ل حت لت د لا الا لا اا ال لاا حاسمت ا ا راان ال ال ات الات اا اد يت ا م ا oY : ey IY ¥ x Fay 8 a Sy 8 م 1 oy NE x 5 PB 5 a 5 A 1 : 3 2 i = < & 3 a 5 Ti 3 4 1 & i a = 3 + -~ ا خب a يي ب 0 es - 3 1 ES AER | شكل TAA a Tad oa ¥ On IS a a 3 Q ow ب : و ا <5 : امي 5 pr: رج الي 0 ل hs 1 ب oy a Eo, EES <3 a i PS oH a oF ao ow : 55 0 8 ع = 8 w= oo 3 4 > . 0 0 و الك ب St Yew: 0: ا ال انراج 4 4 ا ا :4 مح 8 > 1 ا م 3 Sem 3; ER i اج i ا SW ¥ ال [RN Lo, 8 8 i RA sn Ne * الاج | je ER + ب | مه vr a : مي ٍ ان 3 a BE av 1 bl اا 3 a 3 3 + 3 4 4 Tom on R Car حت حت لاا nL § - : B #8 , N : EIR 5 : ا : 5 0 ا م 8 8 8 عد اي الا : خا 8 FE EME RS ty a ل RE وي FER i EGE peed ood : ارج bea 0 وا ا ا ا اا وال ade > 3 4 EY 3 ; X Baka N 3 Eh ا Fog % 3 3 $ 2 3 : - ل 8 me 8 3 > vo HR : : = 3 $s oy 0 EI عد & : 8 ب 3 i. 5 د ايا 5 + H EO Re ب ; i 08 WE ER 5 ل 3 ذا حي IRIE To Se Tw 4 جنا اشح FP Le 3 0 i ا A ESE دا ad : + po v 8 i Bad RD 3 Se : 2 ب $3 لال A «8 ا 1 REE ا 3 Eg IR SN TE 3 . Fes] 3 i ل 1 Led § JET I AMA 5 Rs tL AR ل ا SA 8 N JERSE Fe لاخ تحني الجنNS . pS SERN a hg ht BE H : daw I. SR 1 0 3 & Sd 4 i 0 8 ال الس ا الو ا + ا ate EN hes Ey ¥ Foe RN 3 XE he HN + الها الج ا i + ٍ 1 [ted ® 1 ا ا eer LE x i الال 8 ال 3 1 ae ال داكي اذ i ا آل الحا با 5 Ee { Ema he 2 os Hy Nga ا ولا no 3 ان EE الا نع : Cae : 3 4 8 3 ! 2 v i i 3 Pie H fa . Fie 4 3 8 5 اا i + fers | 8 8 : 5 : he 3 Fie 3 Yo be ابنج H i ا 5 i : { 5 i 0 be 3 i Fed i ¥ 1 hy 8 8 i 3 Fe i la : 3 H 8 : i \ Fog N hak] 8 oF 3 $e. 1 : i ¥ H 5 i FO H BE 0 oe by ¥ : + 3 3 H N 8 ب الاج م اه لت لات لات جات اا الات ا ا ا ا ل 1 ل ١١ ا ا 0 3 + + ل ا اده ا ا سس ان p 4 : 1 : Bi 2 3 py 3 ne 3 pA = po - ب > 1 ب + 2 ال Ta > = N > by + ox 3 we 0 5 ; مج ب £0 = لعي ا ا« ~ k LR ج I Ek: TAA-م؟- RE - < a 0 * = -:. : ير > م حي 2 == ب ب 2 - pd - - ع ا شاٍ .٠... a Lat بلاق 1 : : : : : ها ا دن حجنن الا Uh ان ا HE SE WU HR SE HE oe i ; : : ني ا ; 3 ox ; : : : ; PN 3 Ls pre a ااال : i : : : : EE SEN ; : : : : : Pa Poe I SLE SR SIRS CRIS SRR لي لم اااي a : : | 9 ْ ; : : 1 SUNS FE RN FE SN J لا د د ات ا الك لاا ال الا i ; : : Toni 3 NE EE RE A EE 01س م ص8 | 0 ٍ x ; ; : : : : ; ETT 2 اج اه سا ٌ : : : : ; $i ; 13 ; : : : i : ; {i ; = : i i CRE J : i ? : 0 : ; : اا 3 : a SURO SURO: 20 NSUUUURE FNMRRRTOONE NORRIE SUSUR 5: SUNOS: SR : : : i : : : i 1 الا EE ا ل i i : H : : i [ 1 نا SU TN 00% CO WO NU SU SO = SN TI = = ب : : 4 box i 3 : ; سد ! : 1 : ا DO DN DO د A | NE 1 N 8 8 * 2 = F ا JE + ~ PA x % < 4 ® " > EY I; 2 ow + 5 + 7 i a oa om SU = oe - ال نب الجر ~~ حي 1 م + كل fo TAAا ا ا اتا FRAN 0 N N 2 N hs : - 0: v i : E : : 1077 7 : 5 12 ارال : : : : Amn : H : i : B : E : : I. WX 3 ; ل ؛! جيهي ل ححا يي : : 2 : ¥ 2 x | ال متت يس دج : : i : ! : ٍْ E i 1 : 2 : : : Tedd i 8 : : : E : EO : i 0" : i : : : 8 § Ye 5 ES :أ : : = v El N x N u N i 3, : H : 1 : : 70 : :شدي : 2 : : i : i : 5 H : : : EE : )3 : : i i I : BH : : : HR 8 : oF : BN : 1 : : ¥ § : 0 1 : Spi B : : : 8 : ل 1 : + لاا 0 : : : E 3 is : N i م i 3 i : B ! : : i : oid ! : : : : : Tag PY ew | : B : B I I ; SEINE Lp بق[ مخ 10 كينا bo Rey 8 : ٍ : ِ pe : “لات بين : ِ : 2 : 3 1 : ComEd : : : كل 7# 4 السب 3 : : HI FO : B : H pO : H : : INR a 5 : : : od : B : 8 : I i : 5 ا المت : : : ; : I ا CE } : : 1 ِ : NR : ما Po i : : : TE EI i : msg {oe tS : B : : > RRR SE 8 a: : : 2 : : > HEY va : B : p NRT Sl : : 5 I en WERT : : : : 5 اا : E : : H i eg eR TREASON a eve a 8 : رج H ARE : : : ال pb 8 eo 1 : ٍ 1 : : ل اليب : : : : i : : : i : : B : CORRS RL CIOL RR i حا ااه لي مح 0 : H : : : ei Nd ا ايا دا دي : : 2 : : 3 # ل ا : : : لاا ! H : : TR EER : : hy 3 : : : : 2 : : : اباك : :1 py : js : : :1 Bo on Re er WA ~ : : : 2 : : : SRR Bagh inl 0: اتا لي N 2 2 SEAS OF RG 1 3 Ohad CC TOK sie : HN 0 انها لمجي ماحد ججح دحا ا 8 ا الي عات جو اوج رار جد اس Wg الا IIT مانا 1 : N : : : : BEE Reig x i pr مدي : : 3 : : : وب : با ا ّ 8 : K : : H IEE ERE RT Eh 2 3 Rg) : : : : : Se i “XN ا SE Sh ات ا ححا : 3 : : E" . : ود NR لواحا ادا JRC Sh ام اا 5 SORE a 3 : : : See Boe 4 ل ا ا EER EE SR SRA لاا 2 : : : لة A Se SE IE TE ين 8 : : 3 : : 8 Sv ? ادام باب لا كاي E : : H : 1 BEALE : لج ايم الام بيطا 1 E : : H : E : الف Bahn : : : : : 8 لزب و 5 ذا الخ E 1 0 : : : i : : 2 on re Lo ats : : : الس ا pg ا 8 : : 5 BERR EN Poo : : : i : : : han aN : : : لل ال لحا احا ار د حي | : : جاح ل ل ل ل ل 8 1 8 : RE gt I ال ا ا ل ل ل ل الا ا NA دامع اي م مات مي دج ل ل 8 : : : Bn seal ERE ES I RASS TERNS NS HT A Ee RE 8 ; i اد اح sed ss 8 : : : Le : : I er ro : : CT لا لاح 0# : i B : : i$ i : : ‘ RR kh : : pS B : E ; vad HC : 5 RS aa : ل : ا ; i ; be : : weg NE ب اج اال وا اراق بلي لزي لل م عر ل لا ES meat SEE ER : : ا 1 ل انه 1 : i E : a u : 1 : RE Hi : : i : : OR : : u : 1 ِ : : ) ITH an : : اجو و : : : k : kd H ا : : 1 : ا : :1 1 : kd u : : ا : 3 : : Ny H : : Nd : : : : 1 : : Ea ss in * v a الا الم ا : : : ينا : : ; : : E : : BN : : : H § E : : B : : : : 3 ا : : H : : by : px B : : : : Ny > : : : i : : : : § : : : i : : : 0 Ni : : 5 : ال : : : 0 1 : : FY i : : : 3 : : 5 H : : : : : DR : : :a. 8 : 8 : 1 : 2 + 3 د ات م الت الل لتلا ل ا EE N be > . uv " + x - 5 Le a ES Se ايب > nt ce & ha 2 حي i sd Saad 3 و © Joi TAAEr NE NY 1 ا N 3 RES RES) RENE R NN 0 a» S\N 3 Nh poeple لاي سس N الج ال ا ال 0 RE ERS 3 & 8 ~E rem UE ا Ni NA NEE) NA A الي ٠ NBS ON عا NE بدا الج 8 اتا ١ 3 SN Ng 4 $0 S QB 3 = § ES MN i NES he H Now he اام a i \ wer SSNS fa N 1 ِ AEE ie Si = بس جيب SES REET = ا اللا XY SRE 1 Is N 8 ei ا Now Kb oS SER = 0 يجا ل كر REAR الل اتج ٍ G0 الس Na wry Tg 8/5 et \ i REE ay 1 | ne = i La RN ب AWE NE ا 0 w = 3 _— oF 4 Ni SNR Sy Pe NE RN EE M2 المي 8 REF Ee Sa SS SE Ro Std CS ES لات الإ ل ا ee Baa SCENE SI FRIIS 0 1 م Ne 3 0 ماك ال م : ؟ x iv RN { 8 HERE NRE IE X ¥ EE Nob NI 1 Wad 8 ال جا الخ ا NE id MOR NR 1111 ب الم الخ سس ith Nid Meg HE hag SRY ال ا عبد اج Tad د 3 SO NESE he RN X 83: ae i > ~X a SOE سس yg be po ا يسيس _إس سوسس 4 ٍ >: EEN الي : i ERAN a E ال Co : HRN i HE RES Nii : : Nie i HEN 8 Ne i H 8 i Pid $1 87 i § TX Ue H HE $3 MH : H EN 0 Pld id 8 i i N i Phd ا CETTE Sp اق ; : Sin 0 FE IR RE ¥ 3 4 ا H oe RIES 8 ¥ 3 Ne يبا i : NE اللا H H ERR i HERE NE WH 8 H XN 1 ال HER Ni i i 8 i ا Ld Ne ; ; $s Lar ows . تاه ا وه مي و TR الى FS : وا توي الخ ات ا ا و الوا اذا 43 $e amet IR Sa EES x Lae a DN ا Ni Ud asl al Nw Shaadi RI MRE Xi 1 0 لخت Ni RE NE Eis 3 RR § HEY TET + 8: ا ا ل boa tee لو 1d Ni < Prog mead Ny Pe Wet 1 R FRR Sw SR \ 3 0 ينا الخال ال ام ENE tie Cd x : © الا NEs EX 00 NEY Ear Ni ١ ا ht 3 - hati IER IE Pasty N ana N { na RH : x RN 8 8 Eh She rp: x } xy 12, pia 5 ل J Ne 1 N ل ل ال 81 Pye TES 8 H RE 83: 1 01 0: 5# 0 اج نك : 1: 8 ل NES TRE: التي ES EIT 8 ال ا : EIR 8: NE Phoeon 8 TNS.HY ar NES v Bl By { i NE H H Nis 0 : NE H H Ren 1 i 81 i i N fa 8 : RE ف 5 ال ا الا $1. NY حا لت Aa I جد SE لو جا لوحت د لود لت مد ل" اونا ١ * fs x pe > > + a we a ل ا > ب wn 2 - : 11:55:14 11111114 “ng : 8 oy > K = ES x rs A ا BR 5 > re o py % we = ! = 8 م ا الي = 2 0 ¥ 3 شكل لاخلا-»و١- مر ا ا ا ا اي ا ا a | هر عا 0 oa a . wf ay \ wad a Mi Ua = y . ا ا ا الي -- يا" ا كل - a Naa a > NE Nu a ا eat 1 4 الا a SAE La a EE Yh hE ض 8 م ye | 0 ٍ ا 8 1 EE SS ARR NERes. ١ i Lhe a LL fo ee a. متت خلال LD TTS > . ب تام a A 8 \ LL No a SN Fane ا لحي 5 ا ا ا 0 ل a Ni Ft 5 . La : بل tt, Yo X NL . ES = - Cw hg WR - st Ello NN wv a Nas (a RK Rie RN RIN ten ٠١# شكل مي-١؟6- ا 0 we : Sm EE : al Nw Si Ee : § Le = Ge HR a Lan 0 8 و BF a 3 ل a 8 ER 8 ا DER NR -. I a a : che ب i a Le SON TEN Nas a vy Cm Lo a ا RN LL i Se RRR RN Be ENR RRR 8 BERNA RB RR RN % ae] PoE No dha HE Lo Ll NE - iy NY : N NG aa NER D = Ma a Na LL TAR a ai a Sa HN © Ln SAN Ns Tana NE HSE No TEER IRR No 3 a = 5 : no Sh SN Ll a NE NN \ x \ NN ne 3 J Se “Aw NR an 8 SY RN FL ٍ . 0 . ¥ 3 $ % Doe RR oR Tae N SHEN RR NRE Na XR NRE RN ER NA Same HS 8 ا ل دود ل ات ا ااا ا ا OD a ااا ا الحا الي NE H SER RR La aR a RR NE NN 0 a A اا Ro IR Re Ra NE RR ONE A يا a aa LL ااا ض NR Fone Nha nN 0 0 RT Lo © ا 0 لقنا = aEE. Ea LR a « . : 3 ' Ra a د She 0 RN sl ا N Ne ow NN SRR TR LL So {EE 3 WN 8 REN 3% NS N NaN Nae cE 3 0 3 he TR Al 0 ا ا i SE go 5 ام : 1 A Ti Cano) RR NE TN ! ا Th gs bs ork SO oe ! GE a De ب ا اللي ال لات والح ل 8 0 CR aa RED Ga H Ly _ RRR on Se 3 ٍ ا الت ا Bas 8 ا r= | . : : ل a 5 a nn : oo 0 ٍ ا | ٍْ i i CE so ._ Yo» & شكل TAA—\qo- * ا x ع ا * كير ب له a Re ge § الل SE SERRA: DENSE LEON & ISU OVO.VOPOUIPUOY: SURO SUUUUUUIT: SURO: SOOO IF اها 2000 ا ال الا اله ا 1 : : : : : 3 87 8 8 i 3 3 8 8 i by 3 3 حل ا A اال ا ا ا ا ا ااا حا ات جات لا ا حا انا ااال الفا الحا اا ا ار ena nl الا اا لاا لاي 0# NES : 8 8 by : .: ل 8 1: 0 : 8 : ا ا ل ل : 8 8 3 3 Te ات اق ا ا الا cats x : : i Tage ان لا الال ال انا EE اا الك EEE A 00 : iy : i LE 3 : . eR pe ee Rn 1 ENR KI OME: ENP Ro ا ين م اليا وان ااا ييا SEE CR SERRPT eer JE ran الل ااا اا ا 7 ا اس ا ححا : ال by x REE EEE : لي ا الا 2 2 8 ال ا ا ل ل ااي أ ا a 2 EE 5 8 ل ل ل SERPS > : H Na 3 8 SRE SOR SEE J... SES J TNR i hd BY 8 2 SN TE I لخ 3 : : ا اا = SVU SOE WOU 1. AO ألا الات ب" ا ا N بيدا الا ل ا a Sige ve ا ا 1 : : ps 5 ps ١ الج 5 اخ ادن تن ا تن ااا ل ل ts 38 1 0 ; ; Dod م ا ال له ل ل ل o : : i : 5 RE 3 : : ِ 3 1: IR a : : i 3 bs : i X Sn : by 8 8 i : YA اه ا اا ا ا اح قا الت م اح ا ا ع ل ا ا لت ا YS SUDO SNP Se: 9: : 5 8 8 BS 8 TF EE : : i : : 3 a : : : : : : I الم مط بد حنمي x TE انين “070ص : 8 Bs H 3 x 5 8 1 8 8 = 8 RN 1 0 0 1 8 8 ب ببح ب Fo we i {Ya} حجم a8 شكل TAAA N : 3 H By 1 : N x : > H N 1 : N x : > H N 1 : N x : > H N 1 : N x : > H N 1 : N x : > H N 1 : x » > H N 1 : N x : > H N 1 : 8 8 : i 0 § : : N { 3 § 0 H 8 i H H 8 i N i i : } § 8 8 N H 1 : H by H RE N x : > H H 1 wh N x : > H H 1 po N x » > H H 1 ا N x : > H H 1 ps N x : > H H 1 ay N x : > H H 1 ox N x : > H H 1 oe N x : > H H 1 wh i 8 H H 0 by : i i 8 : H 0 H 8 i i 8 : H 0 H 8 i i 8 : H 0 H 8 bE] i 8 : H 0 H 8 RE] i 8 : H 0 H 8 HH] i 8 : H 0 H 8 BE i 8 : H 0 H 8 BE i 8 : H 0 H 8 BE] i 8 : H 0 by 8 EE > x : > H H 1 Sy N x : > H H 1 بم N x : > H H 1 بم N x : > H > 1 بم N x : > H H 1 ب N x : > H N 1 د N x 1] > H N 1 يم N H 3 : 0 HN : ا i 8 : H 0 Hy : bE] 8 : HN 8 ba] 8 8 : i 0 § 8 bE EN N { i i i § i BH 1 + bl 8 H : H ERENT 8 1 i : 4 ملا كح ل ا ا ا ا م لا حل ححا ا ا اح اا H by 1 RARE N { i d i i | ig N i 3 : 0 H : EE i i : : 0 : i 7 8 8 : i 0 § : vi N 8 : : 0 § 8 HES i 8 : H 0 by 8 ba i 8 : H 0 by 8 Pi i 8 : H 0 by 8 ii { H i i 1 § ; 4 i 8 : H 0 by : Fk 3 xv i] N H $ H Go 3 xv i] N H 3 H oa 3 xv i] N H $ H oa 3 xv i] N H : H oa 3 xv i] N H 3 H oa 3 xv i] N H $ H ion 3 xv i] N H : H RE 3 xv i] N H 3 H [a 3 xv i] N H $ H Low 3 xv i] N H : H : + xv i] N H $ H Lon N y i : H H K rod so 0 Lh 0 0 x 0 م ل 0 0 ne by H fo « EE اللا اللا i SE SS : HN 8 07 N i 3 H 0 Hy i بد ب N H 1 : H 3 H oa 1 N x : > H H 1 2: : N x : > H H 1 .: N x : > H H 1 be 3 N x : > H H 1 he 3) N x : > H H 1 5 . i 8 : H 0 by h Fo i 8 : H 0 by h Pod N x : > H H 1 5 0 N x : > H H 1 ا 0 i 8 : H 0 by 8 sod i 8 : H 0 by : Tod N x n > H H 1 : : N x : > H H 1 wo : N x : > H N 1 : > > : : i H 1 : : N x : > H N 1 a N > > : : i H 1 > : 8 8 : i 1 § : 8 N x : > H H BH 2 : N x : > H N 1 N : N x : > H H 1 0: : N x : > H H 1 4 : N x : > H H 1 : 8 8 : i 0 § : ا N { i i i § i ا 1 8 : : H : B 8 : 7 N x : > H N 1 : > > : : i H 1 hed : . N x : > H H 1 ا : N x : > H H 1 5 : 8 N x : > H H 1 7 .: 3 8 : : : : HN H } : 0 i i i § 0 § i 3 3 EN N x : > H N 1 : : N x : > H H 1 ب : I N x » > H H 1 : : 8 8 : : : : HN H & : اد i i i § 0 : i : PY N x : > H H 1 > : 5: N x : > H H 1 : N x : > H H 1 bs : N x : > H H 1 Rs v ِ N x : > H H 1 0 i] oe N { i i i § i 8 i kB 8 : H 8 bs H N i 1 i 1 i i i i 2 N i : : 0 : 8 : Re 8 : H : : H Pass N 1 i : i i | ; i 8 8 : i 0 : i & : N x : > H H BH pe : N x : > H H 1 5 : N x : > H H 1 5 : i 8 : H 0 by HE 1 N x : > H H 1 a : i i : : 1 : HIE : N Y : : 1 H 1 : N 1 i 3 1 : Load I) N 3 i ¥ 1 + ال TE : HE Hi 8 : H HER N i 3 : i § od EN N H 1 : H 8 vol : N x : > x H 1 at 0: N x : > x N 1 o : N x : > x H han + N x : > x N va ad N x : > x H brs . N 8 : : i H hes : N y i : H H i : 8 : : i 1 N H : N H Hy i pe N : H i 8 N y i : H HN he} : 8 8 : i 0 § IN : : H 3 i 2 i i i § 0 H § i { H i i 1 § 3 1 i i : : 0 : a : i i i § 0 : wid : x ] > H MN RRO : x » > >“ با ب : R 1 : 5 8 : Fd Le ل ARERR Rr ا LEER ل نح الم SORE it ا rete Ny : 5 8 H N { i d i § الج iN N H 1 : H 3 8 : : x : > H N 5: 1 : N x : > H N “ 1 : 8 8 : i 0 § ا : 8 i i 8 1 ال H i 3 t : H So B : 3 : 0 م : : i 8 i § 0 hy 8 : N 8 : : i 3 8 : : i 1 : } § 8 : 8 8 H § 0 Ly : : i i i § 0 RE 8 : x : > H الا N 1 N + > : : H SA H h : 8 8 : i [I § 8 8 x » > “ا N 1 : N xv 5 i RARE + 8 B : : 1 : : اال § 8 : 8 1 1 i Gd § ; i i i : i si} § : : i 8 : ا } by i : N H 3 Ge 0 § : : N R Tae i § i i wy x Ae مك ا > x N 1 : ا ا i ا 8 B : sel Eee EY : 1 : : + التق ةلع الا اي اانه اه . : x . +: 0 ا R : : 1 § 8 Bohs H i} : : 3 RB i 8 8 : : i H : : 1 8 : : 1 by H : REN 8 : i : : : SY i 3 i } by i i pots i 3 3 1 8 i 3 حي نج لل nen fens ef A AA VA ants تج جع ryan d REE x w ¢ H pS v 0: يب x ] > H I 1 : si ¥ 3 : 0 0 : : nd H 3 : : RON i 3 § } 3 + 1 a ¥ 3 § H 3 : : pou i : : 0 : 8 : ا 3 3 H HN : : EN 8 : i H : : ب 1 i i i § ; i ey N : N H Ny H : + xv i] N H 5 H 3 ب xv i] N H 5 H 3 0: 3 : H HN B 1: Ey xv 5 i H 3 R 1: ا i i 3 i 8 i foo سح اد تا ل لم ا اح حجن سا لد ات ا ا ا سا ادا د ل ا 3 لاك : ا سس ل ا ok بت TEE 0 : RT رحا الام ل اا تر a Tw =n hid UN A = - wa wt # - = 0 x x Be = 3 + a 7 N oy pt pe 5 ِ Eo : - a 1 A oS 1 8: Ea 6 er x) So ax x b 3 Eo Ea : PU TROE NL i لساري de iT aol dee jot شك بأ h ٠ A Aالاب ل ا ا ل ل اير > تا ا اا سم يج 8 1 ESR 8 8 ا ات سمي ولج لنت ا اا د : : و ال : 3 8 مسحت تسد لد الما i 3 os i 3 H : RB Eh TSR الب لحب جا جر 8 : H 8 : 8 8 8 الو ولي موسي مجو يي ا 8 : 8 : i pt tI LARRY EERE ER : : 8 : i x : : ذل جد لاجد اداه ان لماجا وا اجا اا اج 8 8 Hi. 8 : 3 : : : ار لت وين و م 8 CNS TRE CATHETER: SE 8 : ةا Eee ees NEN EES ICE ال مالي مسحي بسلا و و ب وراد الا ار الحا اج عا REE جيه وجي Sr a ال ا أ اجا ا it 8 : 8 : FE SN : 1 H 3 8 i 8 : 3 b : 1 H 3 8 : i 3 : 8 H 3 3 2 Rs R I Rs B 3 x pe H 8 : i Bi : hs : : 8 =. i : : i i i i : : : we a ا : - 8 H BN : 3 HS حا م H 3 : BS b : 5 Sow Nain Na Ne i RN SEE NRE REAR TRE pi 8 8 وبا جم : 8 8 8 3 ES 13 A A 1 : 8 BS : : موحي hear و اج a مسي و : 3 RN 8 : : الع TS AN ا مت سي جم i LL A AA ane, ri 8 : ان ETAT ; : مسي a ا H FE na Hy 3 : 0 TE : 3 DR eo 3 i 3 : 8 8 : pS : : FO لوي : H 8 : 58 bo : pS by امج 8 3 8 : 5 : 8 H H : : 3 : : ٍُ : NLC pe اا ا : i : 8 8 i : 3 R يه : : H 3 : i 5 R 3 L H : 8 IS Re i 8 + B : 8 32 H 3 8 I RS : 8 be 3 x H 3 3 ps bd B pS i 5 : 4 H 3 TR © : B 8 bo : ECR el ا ارا 1 : § : : FEE id ; ارين .ا اي ا ا جٍّ ب : H Hy HN i i : ل ال HS Hy HN i I 8 be bd Hy HN 3 - 8 be SERIE a H H a FI: be 5 BR er Ra a ل حي 8 :0 Rs ب H 3 » KS H 3 3 : BS a : H : td SE : + ؟ i Vip aC 8 تمع H Tag FI: ps : BS & | مسي لاح ا : 8 ; 8 ؟ RS 3 i Ha 10 BH : i i : Chm : جم H FE: 8 : 3 Hi : a po : Waa 8 ل 3 م ؟ Hy H i Iw FI i : i i : SR FR i : BS 8 : : BY جا H i : R i : : 8 0 ؟ H pM BS : pS b3 5 i b م ؟ 178 by IRS. sad ل ما : HS + ؟ 13 H oS 3 بد ع ا ار اي ار اها ل مايا ا ا ا ا لاع ا : H Fa i 13 RS 3 : : ب H FE H 8 : 38 ky H or H 8 Ke i 8 + : x of by 3 Bs B 8 3 : 8 x H IR H i Ke : 8 + : : 4 RS ES i B 8 ٍٍ : : : i : 3 3 : 8 + ؟ i Ta i ; i be ; 1 3 ؟: H 0 H pS II bo : pS : i : 1 ا H b3 eo] I 3 : 8 B د اشر حر ام 8 HE TE H : 3 x : i 800 ٍ : BS by i ey ES 8 Re : - : ب 8 H HS 3 H 3 b R 3 4 : NSN B pS 3 5 TENE 53 3 © الا = i J 8 pS : 5 4 8 المح ل > 3 3 ES : : جٍّ : bh I. JE 8 BS H By 3 HE : 8 i : : 3 8 :3 قا اليك 3 8 H R 8 ُ R : 3 § الس 8 NY لي الي + H pe Po 3 : 8 : : ال د الج قا الا اا : H 1a : 2# 5 3 RE : : : Da H 3 4 SH i TE Tey : bs : 3 M Hey} : 8 be : DAS we ؟ م HA 8 H Yomi XIN aml FoR R i H : rd 3 PR Po 3 i : eee gy أ 3 Hy x ; H I = R FI: Hid SR i z a NE a 3 اع ENON BS اها : 8 جص 8 اد 83 ال H i 1 2 HE 8 Aa TY : : SEE fa ee x sR a I ie : Rat id 1 ت؟ i TE 58 اج ا ا 5 ٍ 8 ",8 H H B به 0 H i BS : Re i 3 i : RB 4 : Fi 8 ا * #* 3 3 H ; BS 8 : RE Ve 3 Sal اي : 8 od Nod : : : : : CR Rs H H H i he : 8 + : : الب : : be R 3 bd ال i H i Fanaa i i : i 8 : sepia by 8 3 8 be : 8 x RE EY i 3 3 3 ps R 3 z : NNN H : 8 IS he : I 5 B TERN H 3 : pS i : BS : : 3 H 3 : Ba : 8 : H 3 : i H : 8 H : : i 8 : i bo : pS : 5 : : Se يي 2 : : ب 8 H 3 : 8 R H 8 : 8 BS R BS ba : : 3 3 ا : : 4 H 8 : i x R RS H i : : i : BS : : : >“ H : : i i : BS b : : =» H 3 3 BS BS pi pS 8 : : Bas H 3 : = ps R x 5 B i 1 ا 8 : i 8 : i H 8 3 : bd : 8 : 8 : 1: HS 5 : : : H 8 : 8 RS : I ° R : BRE م 3 : H 3 3 3 3 : 8 pS H 3 3 : i : 8 3 : 8 : i 3 : BS i : 8 BS 8 : i 3 : : i : 8 ٍٍ 8 : H 3 : i i : 8 Hi : : : Hy 3 3 i i : 8 pd 8 : H 3 : i BS : 8 ٍٍ : : 3 by 3 3 i i : BS pd 8 : H 3 8 i 8 : i : : 2 : H 3 3 8 : 8 : : : H : : i 3 : 8 +: B x 1 IS bs ¥ 8 + : : ee : 8 : H ; BS x 8 : 3 = 2 : : 8 i 8 : i 4 : pS 3 5 : H 3 8 i i B 8 : : 8 H 3 : 8 i B BS : : 8 H 3 : i i B 3 : : 8 i H B 8 : : 8 : 3 : i 8 : BS b : 8 : 3 : BS BS : 8 : 8 8 : 3 : x : ks bs : 8 bs R : 8 : H 3 : 3 8 : BS : : : a 4 : 3 8 : 8 3 : 3 js be : 8 bt : AAA 3 3 8 يه H : bs ps pi pS H I i BN : i HS R 3 L : ag fr nd H N 5 8 Ke i ¥ z R Rit H 8 8 i i B 3 : : ps " ا : ٍٍ 8 : 8 H 3 8 i ل 8 8 23 pd ; BS 58 8 3 8 he : 8 + B x 8 : 3 H 8 3 fs he ¥ 8 I RB : 6 > SE اد : : i : T : 3 3 H 8 : 3 : : 5 : 3 5 $ : H 3 3 i Ba : 3 : : : $ H 3 : i H B 8 i 8 i : ا : i 3 i 8 8 : B H TARR 4 5 م : H 8 : FS HS I ل لخ ال ا : 1 i 3 : i SEN i 2 اتنا جات ا لد عت لداع اماه SI RR EAA fo wd : اط ٍِ i Pose iE 3 R RS 8 ال : 8 i 8 : ٌ 8 : B pe 8 3 = : : 3 3 3 3 : * 3 8 : ا 8 H 3 x 8 1 B x : by he kanes x = B i 3 CE 3 : 3 تمي" 8 = by 3 8 3 HS رن : he 3 N Ee pd B : 8 3 I he 3 N 3a bd R : R : 3 3 H | : 8 8 id 2 H : : 1 Ke H N aah? = B : 5 8 3 3 3 H 3 : 8 bs NPR 4 : 1 5 = + Sant wr 8 ٍ المع 3 ps bd H 3 3 : H 8 : i H Yad | pS eS 8 # i z 3 8 8 pe R 8 1 : 8 3 ا Nl 3 he 3 N RS 5 R 8 3 H 3 : 8 he i 2 } 8 +: B x 1: BS BS RR: SH pS 3 : 2 3 3 : H 3 8 BS H ood 3 : : 8 Wa H R 3 i N pS by i : : i pd Ruse 3 N BS ps 8 : : 3 : o 3 NS 3 ww I R : H x) 8 I Bs 3 N 8 hd R : ١ HS 3 R 2 Bs 3 N x = B i . H 3 3 8 3 N 8 + : : H 3 i : REY i bd 8 : 5 : : 8 : 8 : 3 : i 3 : BS be : By 3 8 : Hy 3 : i 8 : BS : : i H 8 : IS bs : 3 : : k ان الج 8 8 : 8 8 : : 8 : 5 ممع تم ل الما 4- 8 H 3 Ny BS » 8 الا لج للحم ا xa . م ES ¥ 3 N je 5 1 « ب - > 8 : re ox a . > ًَ ب Ea 0 مي > Soe La ٍٍ 8 w= 3 » الي حلي ب" a Es +3 5 نج 5 TAA ax الاين re BE وسسسسس وس لل " : i & + H SH تتح 3 3 : 3 LX i EE EE 8 : 3 : : : ES 1 جا اد : 3 3 3 R + 8 8 § 8 een 8 8 : B : : 8 i 3 Sheena : RB i 0 R : EX N JE N 3 2 + R 3 لاطا ا FI BH : : 2 8 : يي تا 0 : 8 H N : : ااه لمان a) Pod : : 8 i : 3 ON H i 3 3 3 i : + ER 3 FE B : : 3 : : ا 5 5 : 3 3 3 : : الي ا FI 3 i 8 : : : ps Ey i Poin 1 : : 0 : : PRE : جر i H 8 z : : : الك ج: Vin : N 2 2 : : 3 he H ps = 5 3 : i : : i + ا i 8 : B : : PRY Um § BN he 8 a I RB : jo Ne 3 om 5: H : : : : PFE bl ¥ H 3 3 3 R : 2 ا لك H H i : : i 3 5 : : 2 مع i HS Fi K H 3 8 3 R : 2 ةا 5 بجا 3 B o a ey hs : x i a) 3 I i x 3 : : ل § bd vo 1 i H ol i : : af H : vow 4 z 3 2 R R : [ER i fi 8 : : : : 5 GR i Pow i 8 8 : 5 : : 5 i FI 2 BR H : : 8 ال ا N H Law H By i 8 : ال الجن 8 ioe i i 8 : § : 2 SUE a ped § x w ud 5 8 8 I : IS TO { H + : 8 3 I R 3 ب bs N FI BH i 8 : : I 3 HS FEA H 3 8 3 : a 5 : ا 1 : i 8 : : اي 2 cA bd v 8 ِِ H H 3 5 PRS ea] Og Ae HY HI 0 . الل i i : الا ا و ER ا H He od 5 : i 3 Bae LET 3 { 8 i [i CR: SE نما BS 3 3 ل ل ا بحي Tagen اللا # H FRE لجح ا BH 3 3 > : TN I RE 3 0 hv JRE J 8 0 ييل EOE i i Pom b: ا B panera A A : ps i HR TERE.SC I a es se RS 1 :- اا ل : i BE ال اه اح bs 8 ا لاا i H PL] 3 ee 3 HN H 3 5 1 ps 8 8 PR PX ; ; i 0 : : Ry 1 لمكا = : 3 : 8 : : 8 H H 8 4 IS 3 3 By R : kK 0 Pod € ; : i : : th i bd H eH HN H : 3 R + A FE ® = at HB H i 2 8 : IT N FI 2 B i 3 £3 8 : وا الو 0 4 he Ch Rl bY - x : 0 ho 8 8 i Ea 3 3 N 3 8 : AN N FI i i : : : : : م ب H H te H 3 3 5 k ge 8 2 سس ا : : : 8 i : I yo 8 i 8 i 8 8 8 : I 1 : 3 he 3 1: 3 R : > 0 8 8 ب = 8 x ب 1 : 5 3 H Ry hol be ب a 0 BS 0: 8 § i 5 : 3 3 : : ed by 3 H H H H H 3 : 8 : اا ااهل م H i BH 5 i 3 : 3 : a 3 be 8 2 he 8 su 5 R هي AARNE 3 Ny H i 3 HS i 8 ماج teed BS i i : Z Hi : i Eom Sie : i § » ; 1 ; : 1 : ف ade A 1 3 § : o 5 : 5 I > Re A SE N 4 : : Bl iv 3 : : as HS 3 2d H 3 3 Bi 3 S 3 : : اا تاد وق en i 8 8 8 : : : : ال ا ا OR 8 5 8 i H x 5 : : مد ل ا Rl 8 8 : i : 2 Da aed 3 + H 3 3 2 3 3 Hy : ا RE تال ااال 4 8 8 i 8 8 : 8 Dai ed os § aa H N I N H 8 I B a TRS 5 H = H i i B : 3 3 : ine 3 1 H 3 Hi BS 3 3 : ES : i by 3 N i : 3 3 3 اللاي رجه ea 8 N H i B 8 : 8 الا : ا N i H 3 B i 3 3 8 a ET he i H H i BR i x Hy 5 ا ps 3 23 u 8 3 HN 8 8 : oF 0 لما حال ا HS o a NS o : 2 H oN ee in 5 5 i i Hd p i x : I : BS 35 N : BR BN = 5 مسح : I 5 3 i 8 BH i pa : Pope Tal : ل ماك لا ان 0 : 3 B anny 3 5 ين ايا ws دا oh ٍ ; i B H HE: : enon : Bie “EEE i EE 3 N 2 HN 3 4 3 Sa : Ri ا i لي + H H H BR : لمجي ا : : mo ا ال8 ام 3 3 N H iu a - : : > H FE a : : ٌ جحي B : المجمن a N H i E : TO eee 5 ا ب N : 8 3 N 3 0 : I B 1.0 تع RE 3 0 8 2 H SERGE 8 5 R CII ا aed H : 3 : : : 5 > الام الام ا H i 2 HB RB 18 : 3 : اماي SO SY 5 H 3 Hi i VERE 8 : : RE ب 3 إن H i 4 i pack 4 : : 5 لاد لزه ل ا الا i a N § 3 2 i boc J] : ب اجا ا لاسب Hl : 8 : he ¥ : : I RR >< : px N H 3 bl iv HN H 5 3 Rt + Ny N H 3 H B ا شخ : : 05 ؟ Re i H 5 H i H HS 3 2 : TN iH 0 i 0 5 i #نحجية : : : : Te i § 0 H Bs 3 3 B : : fr EY i H 3 bl iv 3 L R : ات N H 3 3 i 3 3 3 8 : 2 3 * i i H i 8 8 : B : : 8 EI i i i i i i 8 : dE يي H H 3 i H 3 eS 8 : SAS 5 : § : 3 H : 3 5 : : حلا 0 8 الى “كي H H H HB H 3 2 : : rr HN i i 8 BR H 3 3 : RAFT N bd H Bl HN H 3 5 ean bi 3 H : 8 3 5 8 : ا Sante 2 8 H i H B H : اق : BS H i i 8 : : 8 لاجد ماع ال سا 3 5 0 0 3 2 : 3 : 3 3 T N H H H BR B 3 5 3 Ge 3 0 i : i B : 3 Ab : 3 3 ; : i : ; eR : Bees لم لا oad H i Bi : on Ne Doe عع متاخ اا Ge ع 8 H H 3 H B الما موص ا ابيا : 3 0 H B H i مام اماد لاا Po eT : 2 3 H H H BN LEE 8 ا ااا ااا ا 5 i : H : : : الوص دل اد معد oa H H H BR H i 3 8 : TN, id i : i ; : : 8 : يا المي ا © : 3 5 H 3 : 5 : 1 اج تصني wd 3 N I H 3 8 H Cdl EERE C8 H : 2 8 : 3 5 : RE 3 3 H 3 : : 3 3 3 R عن( حجني : 3 3 he 8 a I B Fa a 3 H i H BS i 3 2 : aR لا ا 0 8 Bs H BH H 8 3 : د الا BR i 8 3 Hi i 3 N i aE we en i 0 i i H £ i 8 8 ا اح : i i : i : : i 3 LE : 0 H i 3 i 3 3 3 : انام لالجا ps i H 3 i i : : : 7 ا 0 H i 4 BS 3 8 x : اح : iN N . bY Re RS ot BY 8 ا الحا : “جين H N 2 8 N : i na 8 ا اديز BR H 3 2 ٍ 8 8 ل مسي Rs H bd H Bl i 3 5 ahaa So We Loe i 3 bd H Bl HN H 3 GET den : : 5 : 8 i : i : ; Poe STL or.CONN Sy i i i i : : لي ا ٍ > 8 8 H 8 ل N pe 8 8 و ا 0 لت تت الت ل pe ححا سوسا 8 1 . > 4, 5 = هجا و 0 > Md > ب re م اهل - كما AY ١١١ شكل TAAو ا دا اا ا لدت مدا سا 2 التي لاي ER CN rn 3 nn ay i ee TU a p pn AN EE HR VR a Tes mee { هاا اس ir ات م اد ان وكا انان ايا اا الى اميد لوي أ لاد دا د ا اا م ص ا UT اما لا : ا 1 en ¥ 2 ل OAR AANA ee ER م لمحو سس timo Sea ل ات AY مي وري i ١ ا ا حي ا ل ا د اي ا BE ES ; : اللا ل أن TN TR لووط a “8 . 8 ا SR Fa 2 انبا الا EE 1 3 ا ل : الس Na we BEI ا gr rec . gy RE X اجا اير & ال و لاوا 8 Wr, 3 ow DER SEF J ey a) RAR AAT ARIAT AAS “ee 5 ia RT WE A tram 3 ا تمي مم 3 NY AAA . ES bra, oo Tse 1 1 اط يبي 3 د ل قت لي اي قب oe eb ) 8 wd IIR Le 0 5d Ps 2 ب ا Ne Bo wR 3 3 EE : 0 1 الوا لحرن ميج ال ا ل اليا 1 pS لجوجو ا تج راج الك جع جرد يوي الا ا )1 - و ان اانا لصا ا “A 5 ااال يي وجا ا ا 1 ; سا لي panna SS 0 من a ak he سي Id [a oo 3 Yon FF wy Nl re.EE Wd bod id RE bod SEE : ا : 0 We bod NTE الا N H H H Eat 3 ee N \ H H jt pry Ld bod £5 Be i i Ha Uy $i i i tag + i i id 8 i i gE: 5 go الم 1 H = الود : . H eB 3 1 د ل« i ا : 1 0 ا 8 i wed {Rd UE {oa ER و 8 عي 8“ i ood PURE ee ji pi ا HEE : : H 5 5 1 نا i ب ا ا ل : ES : 0 ححا i wd i x 7 bod & i ~od 1 3 bod 8 ل ا : 8 0 H م0 H ood Td Sond en SRT : ا يي : 1 اد } ا ال 0 3 i : i Ra SO 3 اص H WE * 13 ناج i H = 1¥g 5 ES الع ا FE 3 By . 3 IER ER = الي و3503 N H Pl EE {TRY cE ا ل ا HN by 3 i H b) n EX k دعبم By oy الا HI: ل 00 1a SE 1 الب ليا HN bie a ERY \ الا :1 الا ال bie J الما لود FRG ES ميل الا : x : x : ب حمل وي 1 ل ا RR H i 8 0 5 ا ب TER + العا الحجح : تن 8 لين :ا : A 8 107 : 2 > ا ل 0 3 3 BN i i SEES بل .مك 87 : HN + EO H i Wi 07 لجا م i N H H RI TX RE a 2 3 wed oi 1 : HR A H 2 = 8 ال ااا ا ا حت لتحت BE a x = 8" ب + . < - x ا hd he a > - - x 9 5 a 0 » = EL] x « .+ ® a لحي a “an $= Ba wn Ss a REE شكل ١١“ TAA_ \ a= < 8 حلا > fy 88 id ل i 1 TR I id PCOS i 1 tod SENET He H H i 1 3 = i i NP RE ER H i i Eat SN R: i 1 “لي ا TR H 1 الا ne? oe i 6 | i بين 0 Ho ال حا ]ا 1 Lae H Rel Vg Bol ها H سح |) 3 x H EA {a i 3 لد & H << لا RK I a > i I: Eh ats H 81 لا y RR ; 7 ا ا H م NE il H ER Pod ont H H t : eT ا 08 hx § oo RE H ا تاف اا | امح H Fd TEE ol م Phe i 3 ey me : H ES EO Se k H ER BE ac 2 : ا ا م ا الا 143 ب ا ا iN HE We عل 0 ا Ee) 3 } 35 ا ا الا ye H o 3 0 0 ا i eo SE : التي اسح : حا ا of FERC 1 EE ال ؟ * 1 8 0 Tid ا 0 3 ba % a aid i } aor : in 1 | Fy Nada ey HN الم h HE iF x i § ay : fe » نا لحي H hs Cn a ea ML RE 5 = Lt Foie 8 ا ا i ال ام = Pad ا * الاو اط ا TN ال ا لي ا 2 “hee TERY لات اا د SN bagel pe Be LR سي HE ا اللا A Po } F 8 م ا H 3 Pts 1d RRS 2 1 1 { hs 1 ey rs ¥ HE Pot a § 0 HES HN RES > Fo: 2) 8 4 LE ee i 0 H ماع Se اا RN > لوا ER ph 1 0 HE 7 4 Ed Fad 2 ied اا الا ا 8 د ا cena اجو م اه مج ا 0 م اا ا فى الحو يا لا TY a ms gs EN RT الس الف 4 لحا ا on oN ARR A يش اا EE ال الالو اده اح وا متسس ا متي عي لوالا الح ا mA i, ام الك ب ب سا انا ب sy الس ل ان ا ا ا ست RS ShadAT . wi 1 ea 0 حل wn AN TUE RY aR HH RE : اا طم Fi Las ERE re CAN x ا ال > الك اج م او الي ا ار Ed Fone : 1 ا اا ل لمي تللح لمات ممتي مادج تحدم للد لاما للم ل ل حا ECR. SY 0 > 2 بت > - > x pS 3 2 << > 3 ب « x a > ب ب ES “a ode اليم نج 7 ا Agha د TAA_ \ ٠ \ —_ i : 1 : ; Por H 8 H H 8 > B : i B 1 1 ْ ٍْ : : : 1 : i a : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i : i H 8 § i B : i B 1 1 ْ oy : ٍ 0 | : ْ: i J : p i : § ; H 3 8 8: H : i 8 hi : ; : iow 8 : N H 0 ا EI | : ] B h2 3 hE: x 1 i 1 H i : لا ow pd : 1 0 : ا ٍْ اله الا ] الل ء: = Pa 4 H : N p : b3 pie ? 5 8 1 i H ve HE > ا | : \ p i Po ioe a > i i 1 : ES 3 FEES NE XY Ea x +. 1 \ x ايا ححا يع د ا i i i HB LA HE I 5 1 1 : 8 hy iy x 5 3 ! i H 8 ¢ 4 : ER ب i 1 i * : i ; S$ H 5 8 H [OY & HB bs Tog 80 ha i “i 1 ٍ p 8 : x ER po, i td 3 ~~ : 8 FE iB fad 1 i : ; VR EE H H 8 HB 3 H ig 1 1 i H 8 8 Ea 1 i i H 8 0 م : ٍ 0 HS 3 HE Pox 1 1 i x 8 : م i : { H 3 Ht م : ٍ i H 3 B H | ; ا H 3 H pi 1 i : 0 1 i ; § § : 0 1 i ; § i : : 1 i ; § 3 : : 1 i ; § N : : 1 i ; § N i i H 8 § 5 : i i H 8 § § : i i H 8 § § i i H 8 § N : : i H 8 § N x H B H i 1 ل 3 8: H H % ¥ * ب - N BS H ; Vv : : : HB H t 85 8 : 8 1 : H ¥ 0 : 0 i H H H 3 = : H 8: : H 4 > : i ; p 8 : Ny 1 : : : N H 3 B i | : H i B i | " 0 p 5 i B i 1 1 : £3 { i : 1 : vy i : H Ie > ; FR i : H t Fy H HN § p i : ا HB Toy H 5 إْ i: x : Re H i : 0 H i ag : H 1 3 5 Hy i a, § HS i i os i 4 ْ: : Sn | H ; i os fe #8 : : ا : i 1 اف i وب H : مج H i a : ; HS : H Pa HS 1 ان i : HS : : ال اح i 1 8 : : HN Na spor i i E : : : EE apa a : { H : H DE H i لج : : : REC Minna, : { ار 4 : : ane ny : i : : : | nines : 10 1 ' 8 H aa t i H i a H 8 Sd { X i i اي H 8 ad ; i : التي : - i “Ti { : : 2 oon: : ا H PT ; H : PE Rina x TR H 0 3 : : : ين HN “aay, H SORE 1 i نط 1 H : بن HN Nex H SRR H or : : : 8 i on : ا ~ 0 1 1 HS Ey H le H WER ia i ب 1 ب 8 ا الات 8 ب وا : ا i ب ّ H Fa : tn H : . ; Sd HB م H 5 H : 1 54 p § oF ¢ Ey % © HS | i EN H Fo ao 8: gl LH Poa i i H 3 ae ع 1 TR 1 EN HB FQ Whe. ا ب 1 0 x SRR : H 1 1 1 0 : 8 ا X fi HE 4 i 2 i % § We © FL i : 3 § A خ> ra HE i 3 - * ١ i H 1 3 ! : 3 H ِ : i i 0 i i EY :ام Px 1 0 wd H i ng H i : : : : SE RET ; PE 1 3 ; Se : i i : x ب i | 1 H 8 H i i : 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § i 1 p 8 § 3 1 p 8 § £3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 3 1 p 8 § 63 3 i H 8 § 3 3 1 H 1 i iH . § ا x 1 i : H 8: ad H H i : : ud i 4 : : 1 : : يا 1 : : ا ال : H ; § Fe . HB : ; 4 ًٍْ | ٍ : يي 8 24 H : 1 : H ; 8 H 1 1 : B LI I i 1 : Bl sey < a H i : : HB 0م H 8 H : 1 ; p ade FRG I: H : : : ® i nr H i 1 i H H HI pi 1 8 H i: H 1 1 : i 1 pow 5 : : SR, : ; i Bi 5 جاجح يج حي A ااجاماجاي i : i 1 ; 8 5 الاج يج حي RRA لماجا 3 i : : + 3 ERR TR 4 i : ِ ااا دح hh a اياي 3 { 1 ا ; اب ٍ . ص I pi ا - صن : ل م ا . ' a a 5 ¥ + ; دي Fe 3 ا 3 Yie كا LE شكل الل ولس سوأ : ; ; EEE ل : i : H : متم ممع تكد مهادت iy 3 : : 2 : gem ؟ 1 ؟ + 3 : Rl : 2 : 3 0:1 ؟ + 0 3 8 : ٍ : 2 ؟ 0:1 0# 8: 8 : ٍ : RH 7 ةج N : ب Rl : 2 : ؟ : ؟ ج: © : et Hy : H : H ؟ :1 ؟ * RE x ¥ : H : : 2 ةج FI pe H : H : H 1 ؟ 0: 3 8 : 3 : By EE SI H : 3 : By ER ؟ id 41: 8 : ٍ : HN ؟ 1 * von iN 3 oe : 2 : H ؟ 1 J: 4 yon RN.Bb Rd : 2 : : :ع ¥ N 3 RS w Ey 2 H : 1 4 1 ; ow ow : : ; 170 io g ] لا : Po : 1 yo * ال ا : De H Toi 02 8 0 5 ا : : 8 1 ؟ yo 5 الح : 4: ٍ H : 1 اع اال يج 8:8 ؟ : ٍ : H LE] io: 9 الل ع H : 3 1 5 3 ا oH 4 ES 8 : 3 : RH SIE . EI = 2 H By i :ا = : : H By PRR i 33 £ wi he <3 1 H : 3 wn 4 30 ل وبع 8 : ٍ : B ؛ 5 1؟ 1% = i ™ H : 1 0# Ion & ; i k H ؟ 0 8 3 0:2 8 = : H : H Pi 3 RY + بط ادم [LE 4 : H FART SI ٠ مج sy ES = H H H 1 ؟ 8 FI = RS =m 4 : H : H i088 yo ا لخ EY ل H : H ل yd 8 pa k: = 4 : i ل 0# 8 ٍ i H i tos Ty 0 ¥ H : H i $n hd By + Yd H : R wl 2 RY HR N vo ° Loa : ا 3 : 8 th ¥ : 2 es By 4 + 82 : ا H R a 3 3 : > uo : يلار وتيت . i EEE TE 8 8 rrr 5 : H FER 4 § i i Es as : : H ES 3 RI oS : H H a EF FE i : 2 H : 8 N 0 ا : : 3 : : ده الا 3 on NS : : Hy اسع ا ا NE 3 : 3 : Er ا yon ¥ 0: : H I RIE 1 : : 3 : 8 RI ؟ yon v : 8 : H ب 3 0 BN : 2 : 8 © 3: u : 4 : : 8 + : ةج“ : : ٍ : : 8 8 3 : i : 2 H By 5 : 8 : ٍ HE i FEN 8 : 3 : Ex : : 3 3 Yo I : 2 : ب : : ¥ ل RS : : H EE} 8: N : 2 : A H 3 8: : 8 : 2 By H ل : 8 : H : Bi By H $i 8 : ٍ م $i H : 3 : ni 3 : 8 : 5 ا H 3 8 BN : H RE H ps yon RS : FUTUR SUT : i ّ 1 ] لت 3 I a on RS eee 2 ا ا : : § Eo ES LET : B Pan : be 38 {boon N : H H H BQ 00005 8 : 4 : K 743 SF Ts H : H : H ا .م 8 : 4 : Freee by ¥ $0 H : H : 3 ؟ ؟ 8 : H : HN he 3 ¥ a HN : 4 : H FN ¥ $3 8 : H : H : * hE HN : H : H 3 H § $i 8 : H : B ة 1 5 3 : 3 : H H 8 you RS : 2 : Pod Hy i H : : H H م 8 ا H : : : H 2 3} 3 HN : : HE H BOF Ey 3: 8 : H H #3 3 NE H : B sd : a § Ky :ا : : wr H RS ا 3 To Bb 0غ 8 : RH FR | 2 ou RN wd 2 : By i Ey Voi SUR : ٍ : RS an Ky on wn : 2 H H in A RE ااا p : H : BH EN Aree H : 2 : I 1 ات جه A oo Rl : 2 : ال اله ال ; : : 8 ااا 8: 8 : : Sr 1 Eo H : 3 : RS 21 ؟ ky do 3 : BS : H 8 yo 8 : ٍ : $i HS yd 3 : 3 : : 1 ً؟: : : : : By PE ¥ 3 8 : ٍ : 201 8# 5 Yd 8 : ٍ : SE ¥ 30 HN : 3 : tL SEI 3 3 RN : 2 : RB 0 8 3 3 by 3 2 H : FREE 8 8: I : : H 01 8 2 8 8 : H : H 0 3 vi 3 : 4 : H SEES 3 30 RN : 2 : : 0 ¥ “8: : : 2 : * I 8 1 bh 8: RS : 2 by H 1 + i 3: H : H weenie © H 1 8 3 an RS : ا H 51 8 Ey ii H HT : : By 01 8 k : 8 ا H : : 1 8 Ey 82 1 3 : R FER k St RAPPERS : 3 H H 1 Riese B : 3 : ٍِْ سل وس : | : اا سيا : : Ha is 3 FS H : 3 H HN 1 3 8 8 : : : تي 8 3 : 2 : : 0 8 : : 2 H : + EY RS NS : : H 3 “5 8 H : : H + 0 3 u : 4 : : 1 0 8 : : 2 : H 8 ل ب 4 N Rl : ° H HN EE NR 5 bl : 2 H I SAR bY Bb : 2 : : ا oN 8 N : : : : > 3 84 BN : ° x 8 : ES Se Nay A H : 2 uss ood 4 H ا oe Xa 8 1 يح اججججم ا طح : DE NON A ل سس : : : oN TR, ا نا ا —— 0" I : > .: مد تالح حا ا . i : PT i fs “ حي 3 : : 3 ٍ : : : EERE a BH ل * Lid ل > + - Re ار اخ ْ > YOR 3 : Ella gl حي بلج حلي اخ-١ اا ا اجا اعمج وحمت : : 5 ااا ااه : H ae ا 3 3 H ¥ Re Sr by 3 H prope ¥ TT ال 1 : : i 88 4 " ااا ااا 3 H 3 : x H ادي حي اا H : : : x 3 3 Fr ale “ln 3 8 H i i ¥ : : H Mle gy SF 3 : i 0 : + : 3 H TRE 8 ¥ 3 H H : N i T x H =] aie يد حا H 8 3 N 3 5 i H Awe oF 0 3 H H 3 : : x : H pre خخ + i H H : : 8 : : i انلخ ا ا اب 00 3 H H 3 i i : 3 H [NAF Ya by 8 i : : : : : H RE ] S03 & ها 3 3 4 : i 3 5 3 H SCS: SR Eo) 3 : : : : : : : ل ا Pog 4 8 : : : : : ا ae Ts: EEE 3 : 8 : ns 3 1 : 3 8 2 A : i : ا 3 5 & 3 Re ¥ i EC 8 : ST bd i H Pog w 3 a SX + : aa وعدت تدحت x + 1 : a Yi 3 + $ ay ا A ل 8 3 : 1 : 3 : RB Lo ااا اا : 1 H H + > و ل اا ا ا : : 3 : N H : : ات ااا 8 i 1 H 3 3 3 3 : BS ب 1 8 : : 3 3 3 H : : of 3 E 8 : : : : : H 3 ¥ by ا 5 ب ِ i N 3 - N H 3 xv by 3 5 H : i : : : : : : H = 1 8 : H : : : H 3 ¥ H 2 : H : : : H 3 ¥ 8 2 -؟ 5 : ! : : i i i i by * * | : i : ES 3 H 3 ¥ 3 ES x 3 “ 3 N 3 5 x H : *ّ i N ey BE IW : H 3 3 3 H : حل الي 3 ¥ x IW 3 : 3 : : 3 : eee Ca bs x R32 8 3 N 3 3 2 3 tS 4 Bn By = ¥3 iy : i i ES a الل H ¥ 3 > © iC : : ا ا جا : 3 3 % H 8 3 0: ااه : : i i 3 3 Je rion Me Rr Nr Rr rr H 3 ¥ : 3 H : الا © ا اه ا الماع 3 H 3 5 x H : 0 ha it 3: : i : : i H i : N aw $F 1 : i : : : : H H H Se & 0 H + : : 3 H % { iE 81 8 : { ; : : H i i H Dae © 8 : H : ES 3 H 3 ¥ N qs RR : H + : : H : : 1 iv TRE : i : ES 3 H 3 Pow 3 ie 81 i H 3 : 3 H 3 Ry) H ps EE : i : : : : : اللي * bd & : i : : : اا 8 { TR 5: جح : H 8 : ا 3 i { i ال8 1 : : 0 H H 3 I a = v x N EERE Tre RY 5 5 *: HN EE B 1 : EA + 3 H : : 1 iE E 8 Seinnennnennssnnssiobonnes 1 : : i 3 ¥ ا RE. ا + 3 x 3 : 0 HN EET OY ERK 3 : 3 : : H 3 SS 1 FR J! 3g : : 8 ES 3 H : : ميم TS SR A : H : : : H 3 t R IE ay : N 8 ES 3 H H ¥ N 3 & RR 3 : 3 3 : 3 3 3 § § ا 0 : H ¥ : 3 H : : § FE © RB : : ¥ x 3 H 3 ¥ 5 FEY © 5 § 1 : 3 3 3 : ¥ Si 1 د sO : : : ty 3 H 3 t FE 1 ion EE: : : : : : : : : > 8 ؟ 8 : 3 + : 3 H : x N FS EE 3 H i : 3 3 3 3 «5 1 io ES : i : : : : : ام د اللا i ا ؟ EE 0 H : : : H A | NR : + ال 8 1 : ¥ : So SS SRR اتا 3 RS Sy 1 3 : : : i ال ا 5 : 3 i N by > Kl 3 : > 5 لكالا الالالال اراركت hy FH 0 wv a N 3 a TR H EE : : 3 : 0 2 1 م ل ع 1 H 3 H i 3 ا N 3 اا ص : : : : H : : 1 اا اا : : : ES 3 H 3 ¥ Son ليت 0: 2 : : i : 3 H : ل 8 > ! 1 : H ¥ : 3 3 : : : 2 0: > 3 : : : : : : : N 3 we LE 5 3 N 3 : i H : ¥ 3 : hl ! 5 3 H 3 : i H : ¥ & He x FOB : 8 3 : : : : : 8 8 > * 5 : 3 : : : H 3 ¥ 2 « م ال : N 3 : 1 : : . 1 FEES © : : i ; H i H | Lo H bd = © : : i : : : : ا gy 3 po 5 2 : : 3 : N BN PEPER SEPT 2 8 2 8 4 : i : : : ا 3 a 8 2 x § © : : : 8 : LR. 3 3 1 : © 0: : i : Hy RE S— 3 3 ¥ H bd 3 H 3 : H SS: SU 3 H : : + H 2 3# : 5 : BE SR T i : i 3 3 3 hos 2 Bo: EE ¥ : i : : ¥ N 2 fod CRS ee 3 3 : : H 3 ¥ N PEPPER SRR SR.BRR : : 3 : 1 BH : ل 5 ال ا : : 1 : i i i a OR ©: 8 : H i : 3 H i i + LIE J 2X : : + : : H 3 3 1 > B® : : i : ES 3 H 3 ¥ 3 H pO SEI د : : : : : H : 3 3 H S08 : 3 Ey : i : tS 3 H H ¥ N bd *#خاج 0 5 i : ty 3 H 3 ¥ 3 3 ؟ ؟ : 3 1 : : : 3 H t + 1 H محش ل تيج : i 3 : : H 3 LIE N b SRR SOE . 3 v - N H الام :ل N H الجا > 1 : ¥ x : 3 FR SR oa N : لخ« : : H i : EA SU : H 3 خا £3 i 8 i ESE: SU 3 H COA N H * § 8 3 : ا 3 : : & Hy 3 سد ل 8 5 يم x 3 H t t { H <8 ااا 83 اج : : : 3 by ¥ i FA RG حي SCI ؟ 3 : : : 3 H 3 & DE SA Se ny ST 8 : : 3 : 1 3 1 xv FA 3 »*» © : 1 3 i : : 3 : 3 3 bo 8 3 : 3 : i H : ¥ 3 : SRE ® : : + : 3 H : 1 3 OR: 2 : : i : 3 H : N H * Xi € : { 8 : : H H i 3 3 i: 2 : : : : : : : : ع 3 i EAE 3 3 ; : : : i i Gow i i + Ri 041 : : : : : 3 ا ا 3 2 NORE @/ 0: H : : SSRN.SUN : 1 جاوز ا ا اد :: + > : 1 ال : : * 2 الك RE : i : ا اا رما : 3 : : 8 i RE ا ال i H i i 3 bd wR : ار رق 8 ES 3 H HY ¥ 3 : اا ا اا الا ie H i : 3 H : $ nn a JRA ¥ 3 H 3 3 3 H i] SS AA «XR : : H + x 3 : ¥ be H oR : : : i x i H : 3 3 3 we A gN 1 N 3 : H : £ 3 : 1 : : : 3 : i H : ¥ By 3 الا ل ب : : : i H H xv 3 H ES BN : : 8 i ; i i 3 3 RR “a 3 N 0} ey 0) Hl » x N bd 8 ام ا : : ES 3 H 3 ¥ 3 i ke ie Eo : i H i H i Ee. 3 bd NS م i : : : : : i i "RY RB 3 i i : : H 1 ا ل 3 FR: oR لي : i 8 جم لاا جوج ANNAN 7 حا i i PN BR Wd ci اا Sieh . ¥ H 8 الا حش م ا Sn EI sR RRR ’ PN 3 3 H Po ا مم ا الات Ea - vid 3 H i SR RE © 5 : - by bd RRR . gn 5 3 ا 8 1 : i Bl pI * i poy RE ; ol م : = ge الب x prey N 0 4 MW مذي SESE TAA— \ ٠ — EN م > قل 7711011117 711177777771171 الالالال الالالالالالالالالالالالالاتالالالالالالالالالالالالا الالالال 000 ال ال ا : 8 ag 3 3 : By H H 3 : 1# i i 0 : : : : 3 k : 3 H i ل ا : : H H Ny : 3 8 : oR ¥ By H H : 3 H 3 1 ؟ 0: : 1 i 3 : 3 H : pg cd : Hy H H 3 3 p i og * © : 3 : H : HN H i NE £ : i : H N 3 u : = $ H by B i 3 3 H 3 0 A : BS H HS 0 3 8 i ME Ed : 0 i i i dl i H i ا © : 3 H H 3 ا لشي : i = p H : 3 : i 3 pe La © BR oo : 3 : : N ey Tht 8 : “88 1 H : bY : 8 N ’ b a 3 H 3 3 2 H : 8 RS 8 NS الحا ب 8 B + & EJ : 3 H 2 N ap ey ge i : ؟: : i i i ; A Heed H E 8 -؟ : H H i N ada i i : ؟ : H i 3 Rl RE) h : H ¥ ؟ : 3 H i N 5 + be 3 by ¥ 8 § : H by N Ros = RNC : : ؟. ا : : i H H N xX LEE 1 hs ا : bi : RB i N PE 8 ; متت ان ل SURE ا اام يي لين ينيلسي التي الت الي ليت لني التي يني 108. J SOP: Soy ¥ 8 pa From : 3 : 3 3 PREC SU لا i : ا 2 : hy Ho H N ال “1 Hs B +X § : 3 H i N > 8 الل م : : wy gE i H i H i oo §i ؟ 8 i لاي 3 H : 3 : i 3 a ND RE H 3 LE ¥ H : :ّ : 3 3 3 t 3 الاي 3 i : RS 8 N 3 3 8 : 2 : H 5 : N : 3 ¢ ¥ اي : BH : be Bs He NS 1 x 8 1 : : : 3 8 : : i ¥ ON 3 H : 3 i H N i 3 1 8 : : : 8 3 H 3 RH ¥ حا : : : 3 : : 3 1 3 1 : 1 : : : 3 8 8 2% الي : : i HS BN N u ¥ ا > H : 8 :: 8 3 3 ا i i + ¥ ج : H : N : 3 8 : 8 8: : hy H H H 1 A 3 3 2X 3 : : bs H NS h ¥ R i a & : : by HB i + 3 8 i EY i J : 3 Hl H 3 H H 8 : : 8 : by H H 3 3 H 3 fol ؟ i : h H i 3 : 8 4 i "8 8 : by H 1 N : 3 i 3 3 1 ل : 3 : H BN i 3 w 8 5 لا : 3 H H 3 : 3 i : 8 ا 1 ¢ H : 8 : Vo be : + SI H i bs H 3 : Fad RH 3 » i : : : : 2 x 8 : = 1 : 3 H i H H 3 i 5 iy i : : § i i 3 8 i by ¥ x 3 8 H : i : i N H A 8 08 : Hi H N } i : 8 : i H H 3 : 3 H x ol 8 : 3 BS i 3 i N H ¥ 2 2 : 3 : H N i A B I$ NE: 3 i : by BS i NS 3 3 H i ا RI : by H : 3 +: 0 H x i RIE : 3 : i : : 3 8 EB Ni EPR H by H B N : 3 H i pe: 8 : h H i N + 3 H x = 3 i : : 3 : 8 3 i 3 : i EE sl : Is H i 3 + H 8 i +. الي : 3 : H 3 i 3 8 : + 080 : by H H 3 : Vox i : 8 8: : i H i i : ! 2 8 8 ج TE 3 hy H H i : i 3 8 : 3 38 : : H i HN : 3 3 ص APU UUUUUUUTIT JE TUUUURUUUOUNE Fos ب Ny R 32 Mae 5 8 RY + 3 B neg I aes 0 H i = 08: : hy H H 3 : H “4 1 : 08 EE : 3 H i H 8 RIE H ¥ a ! : 3 : i : i A PALS 1 i ag 3 : 3 : H Hl : 3 Sat bd : 8 0 : 8 H i H 8 3 H i x HI : 3 HB i 3 H 3 ; : ب yi : ; 8 i i : 1 : aR 3 3 H : : i N 3 3 8 i ad NE : by H : HN i H be 8 ¥: od : i Hy H i 3 : 8 8 BE: ل : i H B 3 : 3 0 i x 1 3 : 3 H i 3 3 3 bid 8 hE gv : by H H H 1 i 8 i ps bs : by H H N i 3 : 8 a #8 : hy i H N : 3 H x ped RR : BS 3 H i i § i 5 0 : i pi i i 8 1 i : pr¥ ¥ a H 0 H H 3 3 8 E a ¥ 8 : H H H i H i in R ا ل ا 8 3 : : i 3 ا + ا سق الع ¥ ET ENR HS : M ١ + : H H N : + ¢ ¥ 5 8 RB : bi : : : 1 i ; : SIE I : i i 1 i i y H ¥ ا $3 = : : 8 3 : 3 N 3 NE NE : : : N 1 3 R iS tad 8# : : i 3 H A ; : 5 : 3 : by H H N : H § i iy : 8 : H 3 8 i H i BE i : he H i N : 3 Hy : 3 2 ig : hy H H 3 : 1 u : H JR : hy H : 3 : 3 by 8 5 ا : i H H N H 3 i 3 28 ْ : i H H 3 : 3 be 0 م x 1 : be : : N hy 3 H B 0 ؟ : 3X : 3 : H 3 : H i 8 ا I : By H H 3 : 3 8 : PR EI : H H i H 8 3 H 8 H : H H 3 : 3 JE UE ET | RU NS NE EE 0 0/0 ضص/|م0م/0 Hs 8 اا 8: : 8: H H 3 i 8 N i 2 لك ميك : 3 H H N : 3 pt Baa ل EER. 2 Be Sy SP. 3 1 3 N ¥ 3 RR ا ل SE : : : 0 ؟؟ : 0 : + 3 3 3 , i 8 : #خ 8: % : hs H i H : H H hi 2 0: 0 : Hl i NS 1 3 : 8 8 3 3 " H bs H H 3 i : H : H 3 3 i H H 3 3 3 i ; : :ا للخ i i i 8 i H : : 1 ا 8 للخ : i 8 : 8 ا “8 H i H 3 i i H 8 BR x NE Xi H H i H : 3 1 : PRR ¥ 1 i : i : { { : i م مض نا H p H H : i v 8 by LAER Np. 1 H H 3 H 3 8 8 8 اد Ry م > H H 3 3 3 hy i H Tm الي ey 1# ال i N : 3 i 5 i TR مم ا ا م : 8 8 i 8 i i : اجاج ا مد الا ان 3 N 8: 3 Hy I$ 8 : ا ae ak sr ا : 3 3 المح ا : i be 8 اا ا حا vo H H 1 5 4 RS 0 a bE Di SiR ا ا ينا NR RR cans a ol 7 اش ل لا حا ل اا مدي لكوت الما لتحا لمي الم لت لام ال لح لاا ام لح لات ل للا ل TARE 2 3 0 23 2 > > 7: ار : + > kd bd a Tr +. ON k 0 - > : 0 - - . 0 : x a RX : : ا = g =» he > 8 a SR. مزالي ا SEE aR Re fle ES TAAمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361792757P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
PCT/US2014/029872 WO2014145156A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA515361124B1 true SA515361124B1 (ar) | 2018-09-13 |
Family
ID=51538423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA515361124A SA515361124B1 (ar) | 2013-03-15 | 2015-09-14 | صيغ إنصهارية من سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد و أميتريبتيلين هيدروكلوريد |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US10117936B2 (ar) |
EP (2) | EP2968992B8 (ar) |
JP (5) | JP6310542B2 (ar) |
CN (2) | CN105142730B (ar) |
AU (1) | AU2014233277B2 (ar) |
BR (1) | BR112015022095B1 (ar) |
CA (2) | CA2904812C (ar) |
CY (1) | CY1122740T1 (ar) |
DK (2) | DK2968992T3 (ar) |
ES (1) | ES2769879T3 (ar) |
FI (1) | FI3650081T3 (ar) |
HK (1) | HK1218727A1 (ar) |
HR (1) | HRP20200055T1 (ar) |
HU (1) | HUE047547T2 (ar) |
IL (1) | IL241353B (ar) |
LT (1) | LT2968992T (ar) |
MX (2) | MX370021B (ar) |
MY (1) | MY196014A (ar) |
NZ (1) | NZ631152A (ar) |
PL (1) | PL2968992T3 (ar) |
PT (1) | PT2968992T (ar) |
RS (1) | RS60015B1 (ar) |
SA (1) | SA515361124B1 (ar) |
SG (2) | SG10201707528WA (ar) |
SI (1) | SI2968992T1 (ar) |
TW (2) | TWI740136B (ar) |
WO (1) | WO2014145156A2 (ar) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5567131B2 (ja) | 2009-07-27 | 2014-08-06 | カーディアック ペースメイカーズ, インコーポレイテッド | 血液量再配分によって心不全を治療するための医療用デバイス |
WO2011062614A1 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine |
US20110319389A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine |
RS63822B1 (sr) * | 2012-06-15 | 2023-01-31 | Tonix Pharma Holdings Ltd | Kompozicije i postupci za transmukoznu apsorpciju |
CA2904812C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-20 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride |
CA2937315A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tablet formulation for cgrp-active compounds |
WO2016044796A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Seth Lederman | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride |
CA3083341A1 (en) * | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Tonix Pharma Holdings Limited | Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions |
JP2021534192A (ja) * | 2018-08-20 | 2021-12-09 | トニックス ファーマ ホールディングス リミテッド | 急性ストレス障害および外傷後ストレス障害を処置する方法 |
NL2023661B1 (en) | 2019-08-19 | 2021-04-21 | Seranovo Holding B V | Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation |
JP7088153B2 (ja) * | 2019-09-19 | 2022-06-21 | カシオ計算機株式会社 | Cap(周期性脳波活動)検出装置、cap(周期性脳波活動)検出方法及びプログラム |
US20210315841A1 (en) * | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Cyclobenzaprine treatment for sexual dysfunction |
JP2023554597A (ja) | 2020-11-20 | 2023-12-28 | トニックス ファーマシューティカルズ ホールディング コーポレイション | アルコール使用障害のためのシクロベンザプリン処置 |
EP4255407A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Cyclobenzaprine treatment for fibromyalgia |
US11717515B2 (en) | 2020-12-22 | 2023-08-08 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Treatment of migraine |
WO2022170107A2 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | An improved method of assessing clinical response in the treatment of ptsd symptoms |
CN113116843A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-07-16 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法 |
WO2023059728A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Cyclobenzaprine for treatment or prevention of sexual dysfunction associated with mental health conditions in female patients |
US20230414536A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | CYCLOBENZAPRINE TREATMENT FOR POST-ACUTE SEQUELAE OF (SARS)-CoV-2 INFECTION (PASC) |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4968507A (en) | 1984-06-20 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
IL72684A (en) | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
JP2551754B2 (ja) * | 1986-04-17 | 1996-11-06 | 内橋エステック 株式会社 | ペレツト型温度ヒユ−ズ |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
FR2635461B1 (fr) | 1988-08-18 | 1992-01-17 | Adir | Utilisation de derives tricycliques pour l'obtention de medicaments destines au traitement du stress |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
SG47101A1 (en) | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
CN1245156C (zh) | 1993-02-22 | 2006-03-15 | 美国生物科学有限公司 | 用于体内传送生物制品的方法及用于该方法的组合物 |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
DE4439858A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Merck Patent Gmbh | Durch Co-Sprühtrocknung erhältliche Polyol-Zusammensetzung |
US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
US6649186B1 (en) | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
US20030077227A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
WO1999018937A1 (en) | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Merck & Co., Inc. | New cyclobenzaprine composition |
PT1077683E (pt) | 1998-05-14 | 2003-04-30 | Alza Corp | Terapia anti-depressiva |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
JP2003506484A (ja) | 1999-08-13 | 2003-02-18 | ベラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 非常に低用量のシクロベンザプリンを使用する睡眠障害の処置または予防するための組成物使用 |
WO2001012174A1 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Cyclobenzaprine for treating generalized anxiety disorder and compositions thereof |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
WO2001089476A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Npd Llc | Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements |
WO2003039525A1 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Krele Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods for increasing compliance with therapies using aldehyde dehydrogenase inhibitors and treating alcoholism |
US7105486B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7700561B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7223735B2 (en) | 2003-05-29 | 2007-05-29 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse resistant lysine amphetamine compounds |
CA2503381A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Stereoisomers of p-hydroxy-milnacipran, and methods of use thereof |
TR200502189T1 (tr) | 2002-12-09 | 2007-01-22 | American Bioscience, Inc. | Kompozisyonlar ve farmakolojik etken maddelerin aktarımı için yöntemler. |
US20050059656A1 (en) | 2003-04-07 | 2005-03-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for protecting against mitochondria component-mediated pathology |
EP1685115A1 (en) | 2003-11-03 | 2006-08-02 | Warner-Lambert Company LLC | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
US20050143350A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
JP2007516259A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-06-21 | メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー | 活性剤との混合相共結晶の調製方法 |
US7658945B2 (en) | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
US20070196364A1 (en) | 2004-07-27 | 2007-08-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Pharmaceutical Formulation and Process |
TWI377913B (en) * | 2005-01-24 | 2012-12-01 | Food Science Co Ltd B | Eutectic crystalline sugar alcohol and manufacturing method thereof |
US7532935B2 (en) | 2005-07-29 | 2009-05-12 | Cyberonics, Inc. | Selective neurostimulation for treating mood disorders |
US7994220B2 (en) | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US20080146672A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Denton Marcia Marye | Topical Eutectic Anesthetic Composition for Oral or Dermal Tissue |
WO2008137923A2 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders |
AU2008268667A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 6.5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists |
US20090054403A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-02-26 | Synosia Therapeutics | Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder |
US20090060983A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Bunick Frank J | Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form |
HUE043897T2 (hu) * | 2007-09-25 | 2019-09-30 | Solubest Ltd | Lipofil hatóanyagot tartalmazó készítmények és eljárás elõállításukra |
WO2009058950A2 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
US20090148532A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Venkatesh Gopi M | Preparation of controlled release skeletal muscle relaxant dosage forms |
ES2620672T3 (es) | 2008-01-09 | 2017-06-29 | Charleston Laboratories, Inc. | Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina |
CN102131483A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-07-20 | 昌达生物科技公司 | 可控给药非聚合组合物 |
US9314469B2 (en) | 2008-05-05 | 2016-04-19 | Tonix Pharma Holdings Limited | Method for treating neurocognitive dysfunction |
JP5380909B2 (ja) | 2008-05-30 | 2014-01-08 | 株式会社ブリヂストン | 金型及び樹脂発泡成形品の成形方法 |
US20100266682A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-10-21 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
US20100247586A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Andreas Hugerth | Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties |
EP2233134A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-29 | McNeil AB | Multi-portion intra-oral dosage form with organoleptic properties |
US8807979B2 (en) * | 2009-09-24 | 2014-08-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy |
WO2011062614A1 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine |
US20110319389A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine |
CA2809966C (en) | 2010-09-01 | 2019-01-08 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for cocaine addiction |
ITMI20110558A1 (it) | 2011-04-06 | 2012-10-07 | Campiglio Consulting Srl | Composizione farmaceutica contenente ciclobenzaprina adatta alla somministrazione endonasale |
DK2739266T3 (en) | 2011-08-04 | 2016-10-03 | Omeros Corp | Stable anti-inflammatory solutions for injection |
RS63822B1 (sr) | 2012-06-15 | 2023-01-31 | Tonix Pharma Holdings Ltd | Kompozicije i postupci za transmukoznu apsorpciju |
CA2904812C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-20 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride |
WO2016044796A1 (en) * | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Seth Lederman | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride |
JP2021534192A (ja) | 2018-08-20 | 2021-12-09 | トニックス ファーマ ホールディングス リミテッド | 急性ストレス障害および外傷後ストレス障害を処置する方法 |
-
2014
- 2014-03-14 CA CA2904812A patent/CA2904812C/en active Active
- 2014-03-14 CN CN201480024011.1A patent/CN105142730B/zh active Active
- 2014-03-14 MX MX2015012622A patent/MX370021B/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 US US14/776,624 patent/US10117936B2/en active Active
- 2014-03-14 SG SG10201707528WA patent/SG10201707528WA/en unknown
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029872 patent/WO2014145156A2/en active Application Filing
- 2014-03-14 AU AU2014233277A patent/AU2014233277B2/en active Active
- 2014-03-14 EP EP14762323.5A patent/EP2968992B8/en active Active
- 2014-03-14 HU HUE14762323A patent/HUE047547T2/hu unknown
- 2014-03-14 JP JP2016503239A patent/JP6310542B2/ja active Active
- 2014-03-14 EP EP19214535.7A patent/EP3650081B1/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022095-9A patent/BR112015022095B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 DK DK14762323.5T patent/DK2968992T3/da active
- 2014-03-14 ES ES14762323T patent/ES2769879T3/es active Active
- 2014-03-14 MY MYPI2015703142A patent/MY196014A/en unknown
- 2014-03-14 DK DK19214535.7T patent/DK3650081T3/da active
- 2014-03-14 NZ NZ631152A patent/NZ631152A/en unknown
- 2014-03-14 SI SI201431487T patent/SI2968992T1/sl unknown
- 2014-03-14 TW TW108114946A patent/TWI740136B/zh active
- 2014-03-14 CN CN201910263541.6A patent/CN110152005B/zh active Active
- 2014-03-14 LT LTEP14762323.5T patent/LT2968992T/lt unknown
- 2014-03-14 TW TW103109816A patent/TWI661825B/zh active
- 2014-03-14 FI FIEP19214535.7T patent/FI3650081T3/fi active
- 2014-03-14 PT PT147623235T patent/PT2968992T/pt unknown
- 2014-03-14 PL PL14762323T patent/PL2968992T3/pl unknown
- 2014-03-14 SG SG11201507124XA patent/SG11201507124XA/en unknown
- 2014-03-14 RS RS20200094A patent/RS60015B1/sr unknown
- 2014-03-14 CA CA3119755A patent/CA3119755A1/en active Granted
- 2014-03-14 US US14/214,433 patent/US9636408B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-09 IL IL24135315A patent/IL241353B/en active IP Right Grant
- 2015-09-11 MX MX2019014200A patent/MX2019014200A/es unknown
- 2015-09-14 SA SA515361124A patent/SA515361124B1/ar unknown
-
2016
- 2016-06-10 HK HK16106690.2A patent/HK1218727A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-15 US US15/459,093 patent/US9956188B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-20 JP JP2018027899A patent/JP2018087231A/ja not_active Withdrawn
- 2018-03-30 US US15/941,484 patent/US10322094B2/en active Active
- 2018-09-24 US US16/140,105 patent/US10864176B2/en active Active
- 2018-09-24 US US16/140,090 patent/US10864175B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-03 US US16/429,852 patent/US10736859B2/en active Active
- 2019-08-22 JP JP2019151766A patent/JP2019196407A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-01-14 HR HRP20200055TT patent/HRP20200055T1/hr unknown
- 2020-02-05 CY CY20201100104T patent/CY1122740T1/el unknown
- 2020-10-28 US US17/082,949 patent/US11839594B2/en active Active
- 2020-12-14 US US17/121,547 patent/US11737991B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-25 JP JP2021105582A patent/JP2021143208A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-11-02 JP JP2023188486A patent/JP2023181495A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA515361124B1 (ar) | صيغ إنصهارية من سيكلو بنزابرين هيدروكلوريد و أميتريبتيلين هيدروكلوريد | |
Laudon et al. | Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders | |
ES2280892T3 (es) | Composicion cristalina que contiene escitalopram. | |
EP1810676B1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
Al-Zoubi et al. | Spray drying for direct compression of pharmaceuticals | |
SA515361088B1 (ar) | مركبات حلقية غير متجانسة واستخداماتها | |
EP2990038B1 (en) | Solid pharmaceutical composition | |
SG184654A1 (en) | Process for producing polymer composition | |
Malebari et al. | Development of advanced 3D-printed solid dosage pediatric formulations for HIV treatment | |
Daraghmeh et al. | Co-processed chitin-mannitol as a new excipient for oro-dispersible tablets | |
Alejandro et al. | Formulation and evaluation of Loperamide HCl oro dispersible tablets | |
Kotagale et al. | Eudragit-S, Eudragit-L and cellulose acetate phthalate coated polysaccharide tablets for colonic targeted delivery of azathioprine | |
Lee et al. | Hot-melt 3D extrusion for the fabrication of customizable modified-release solid dosage forms | |
Gangane et al. | Design and formulating gliclazide solid dispersion immediate release layer and metformin sustained release layer in bilayer tablet for the effective postprandial management of diabetes mellitus | |
Razavi et al. | Gamma scintigraphic study of the hydrodynamically balanced matrix tablets of metformin HCl in rabbits | |
Forster et al. | Continuous melt granulation for taste-masking of ibuprofen | |
CN111278810A (zh) | Atp合酶反向模式的治疗性调节剂 | |
Rosch et al. | Formulation and characterization of an effervescent hydrogen-generating tablet | |
Ahmad et al. | Preparation, characterization and evaluation of flavonolignan silymarin effervescent floating matrix tablets for enhanced oral bioavailability | |
Razavi et al. | Gamma scintigraphic evaluation of floating gastroretentive tablets of metformin HCl using a combination of three natural polymers in rabbits | |
Cho et al. | Improved manufacturability and in vivo comparative pharmacokinetics of dapagliflozin cocrystals in beagle dogs and human volunteers | |
Blynskaya et al. | Polymeric excipients in the technology of floating drug delivery systems | |
CN107595798A (zh) | 一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法 | |
JP6607667B2 (ja) | 難消化性グルカンを含有する整腸剤およびその製造方法 | |
Razavi et al. | Gastroretentive behavior of orally administered radiolabeled tamarind seed formulations in rabbits validated by gamma scintigraphy |