CN111278810A - Atp合酶反向模式的治疗性调节剂 - Google Patents

Atp合酶反向模式的治疗性调节剂 Download PDF

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Abstract

抽象下式(I)的化合物减慢ATP合酶的ATP水解模式，并且是有用的用于治疗各种疾病和病症，包括癌症，特别是利用沃伯格效应的癌症。

Description

ATP合酶反向模式的治疗性调节剂
相关申请
本申请要求GB申请号GB1711250.9(2017年7月13日提交)，GB1715756.1(2017年9月28日提交)，GB1715758.7(2017年9月28日提交)的优先权。，GB1715938.5(2017年10月1日提交)，GB1716492.2(2017年10月9日提交)，GB1800092.7(2018年1月4日提交)，GB1800291.5(2018年1月8日提交)，GB1800581.9(2018年1月15日提交)，GB1801536.2(2018年1月30日提交)，GB1806421.2(2018年4月19日提交)，GB1808331.1(2018年5月21日提交)，GB1809497.9(2018年6月8日提交)，GB1810236.8(2018年6月21日提交)，GB1811188.0(于2018年7月8日提交)和PCT申请号PCT/EP2018/051127(于2017年1月17日提交)，它们要求上述申请中的一些优先权，并要求GB申请号GB1700772.5(2017年1月17日提交)具有优先权。，GB1706046.8(2017年4月14日提交)，GB1707945.0(2017年5月17日提交)和GB1710198.1(2017年6月27日提交)。这些申请的全部教导通过引用并入本文。
发明领域
本发明公开的化合物，其优先减缓ATP合酶，这些化合物的药物组合物的ATP水解模式，以及用于治疗已知具有各种疾病或病症，包括癌症(例如诊断患有)受试者的使用方法中，受试者疑似患有各种疾病的或病症，包括在显影的各种疾病或病症，包括癌症的风险或癌症的受试者。在一个具体的实施方案中，受试者是人。
发明背景
ATP合酶
ATP合酶(又称F1F0 ATP合酶，F0F1 ATP合酶，F1F0-ATP酶，F0F1-ATP酶，ATP F1F0水解酶)位于线粒体内膜(IM)。它可以使用质子动力(PMF)从ADP和Pi生成ATP[1-3]。ATP合酶是可逆的，并且-根据其底物/产物的浓度，所述PMF和跨线粒体内膜上的电压{ΨIM}-它可以工作“向前”(传代质子，使得ATP)或“向后”(质子泵，消耗ATP)：其“向前”和分别“反向”模式，其也被称为F1F0 ATP合成和F1F0ATP分别水解。
ATP合成酶抑制剂
有ATP合成酶的药物抑制剂，综述[4](在此以其整体并入)。一些抑制剂不成比例/选择性地抑制反向模式中，相比于正向模式ATP合酶，[4-13]。大环内酯类抗生素是一类聚酮。所以大环内酯类F1F0 ATP合酶抑制剂是聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂，并且这些术语在本文中可互换使用。聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂(例如寡霉素)禁止正向模式，超过了反向模式中，ATP合酶的[11]。寡霉素在本领域中公知为F1F0ATP合酶的抑制剂，并由此氧化磷酸化和有氧呼吸[3]。人的生命依赖于有氧呼吸。事实上，呼吸(在O2，CO2出)的重要性已得到广泛赞赏。那里寡的危险是很容易显而易见的。
IF1是一种内源性蛋白，由ATPIF1基因，其选择性阻断ATP合酶的反向模式编码[4]。其活性是pH敏感的和低，但不为零，在正常pH值矩阵，并且在基质酸化，造成跨线粒体内膜的质子动力的崩溃显著。
现有技术教导，本公开的化合物不是抗癌症治疗剂
聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂(例如寡霉素)是有毒的癌症[14]和正常[15]细胞。事实上，腹腔注射刚刚1mg/kg的寡杀死健康大鼠(n＝10)在48小时内；LD33＝0.5毫克/千克[15]。正常细胞通常需要使用F1F0 ATP合酶在其正向模式等阻断这种模式通常是致命的。因此，聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂不适合作为抗癌治疗剂：实际上，cytovaricin，ossamycin和peliomycin不要在癌症异种移植小鼠模型(数据在工作[16]，寡霉素未经测试的)，因为治疗窗为不存在，因为，为了重复，聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂是高度有毒的正常细胞，而即使不是有毒的所有癌细胞：例如针对无效呈现Warburg效应糖酵解癌症[14]。[17]在异种移植肿瘤的小鼠模型，而是仅由施加到寡癌细胞使用寡它们(在不含药物的培养基进行培养2天)接种前接种之前到小鼠，和洗涤过量的寡关入小鼠。他们做的研究是这样的(非典型的，清晰的艺术的人)，因为寡毒性不是哺乳动物癌症歧视。显然，这个实验有没有临床平行或实用。本公开的一些分子的合成/结构已在现有公开内容已经公开[P1，P2，P3]，其中这些结构被推测通过类比的抗癌活性是抗癌药物仅仅聚酮化合物F1F0ATP合酶抑制剂在[14]。事实上，镜像和使用的限制[14]，这些公开内容限制他们的建议，以“具有癌症的肿瘤细胞没有表现出Warburg效应”(在权利要求书[P3]，[P1]不主张对任何癌症，[P2]癌症，如权利要求由美国专利商标局在对应关系驳回2006年4月11日)。[P1，P2，P3]在其描述中，效用部分状态“线粒体FIF0-ATP酶的抑制剂选择性地杀死不呈现Warburg效应即代谢活性的肿瘤细胞，甚至不在氧的存在下保持厌氧碳代谢的高水平细胞”。因此，教学，他们的化合物不会施加抵抗即它们限制了他们的建议，使用氧化磷酸化(OXPHOS)及ATP酶的癌症表现出Warburg效应，在其前进模式癌，抗癌活性，生成ATP。但是，这破坏(假定)的做法是，这种有氧轮廓就是正常细胞通常横跨生物也可以使用，尤其是在总：众所周知，本领域的(证据：呼吸哺乳动物生命的重要性)。通过这个比喻来聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂，这些披露推测这些分子是安全的抗癌疗法。而事实上，通过这个比喻，他们居然教相反。这是明显的当[14]在隔离不考虑，因为它不应该的，但旁边的文献如其余[15]，[16]和艺术的人的知识(众所周知，正常细胞需要使用F1F0 ATP合酶在其前进模式，产生ATP，而寡块这一点，是有力危险)。因此，这些现有的披露[P1，P2，P3]教导本领域的人，这些化合物，可以通过选择类似于聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂，不适合的抗癌疗法。这是不足以杀死癌细胞是抗癌治疗。这杀戮必须是有选择性的，对正常细胞存活。毒物的代谢，如氰化物或寡不符合这一标准。通过区别，本发明公开了选择性杀伤癌细胞，在化合物浓度无害正常细胞。这已经不能从现有技术预期。此外，这种选择性的抗癌活性的发音对于确实表现出Warburg效应癌症。
清楚地，本发明公开的实验数据。它的发明点在于，以证明该化合物是安全的抗癌疗法，正是因为他们的区别聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂。有一个广泛的治疗范围对于本公开作为凭借他们工作的独特的(来自寡)方式的化合物中，利用正常细胞和癌细胞，发现并公开了作为本发明的一部分之间的差异。实际上，本公开的化合物可以杀死高度糖酵解癌症表现出Warburg效应。这些癌症往往是最危险的，与预后最差(大量的研究发现这样的：代表：[18-20])。
[P1，P2，P3]不提供任何抗癌活性的对治疗缺血任何实验证据，并教。他们教导通过建议，通过在不可预知的艺术比喻远离本发明中，它们的化合物发挥抗癌活性，如寡，通过抑制F1F0 ATP合成的，其中，寡霉素本身是不适合作为抗癌药。[P1，P2，P3]包含数百万化合物。艺术的人会选择的这些抗癌测试的一个子集。教学[P1，P2，P3]教导本领域的人员来选择最大地抑制F1F0 ATP合成在线粒体下测定他们描述的化合物。这样的化合物将非常有效地在体外杀死癌细胞，如在寡[14]等被令人兴奋输入到随后的动物研究中，其特征在于缺乏治疗范围会变得明显(如聚酮化合物在F1F0抑制剂[16])，并没有有用的抗癌药物会被发现，在结束实验。事实上，在没有后续～16年发现，尽管长期存在的需要。而，本发明通过，选自化合物[P1，P2，P3]由逆抗癌活性。通过化合物的选择最低限度地抑制F1F0 ATP合成(相比于它们的F1F0 ATP水解的抑制)。事实上，通过本文的实验证据，这种化合物的抗癌活性是证据。因此，可实现现有技术的人在工作的抗癌药物，以及具有该基本原理在另一个工作癌症药物到达例如通过(多个)本文所公开的方法中发现到达。这些药物可引起体温下降，并且可以有一个非常典型的剂量-响应抗癌轮廓，这是关键的教导，以补充和相关联的方法本发明的，。这些教导正在使啮齿动物试验，并且更特别是小鼠试验(小体，更体温降易感)，
本发明的化合物不只是发挥抗癌活性。他们还可以影响正常细胞，使它们的新陈代谢更有效率，这可能会导致体重增加/减少减重/维持体重，所有的对抗恶病质。例如，癌症恶病质驱动，这是导致死亡的癌症患者的首要原因。相比之下，聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂是有毒的正常细胞，剥夺了他们的能量，而不是使它们更多的能量，通过效率增益，作为本发明的分子可以做。
简而言之，[P1，P2，P3]教导了F1F0 ATP合成抑制剂仅杀死氧化癌症不使用沃伯格代谢，本发明通过实验表明，F1F0 ATP水解抑制剂做使用沃伯格代谢杀癌症。前者的教学不以治疗癌症药物到达，后者则。
[P4]从本发明教导了。其示例性化合物，BZ-423，抑制ATP的正向和反向模式同样合酶或，在它公开了其它数据，前向(EC 50＝5.5μM)以上的反向(EC 50＝8.9μM)ATP合成酶的模式。[P4]提供的参数和的证据表明，BZ-423减慢细胞增殖，并导致细胞凋亡，通过抑制F1F0 ATP合成，而不是通过抑制F1F0 ATP水解。它外推的Bz-423的此功能的其它化合物其公开(的点的(相同)申请人[P5]在与美国专利商标局查看对应的往往强调)。例如，在实施例41的标题[P4]，它是写“Benzodione衍生物抑制ATP水解，不影响细胞合成的特性，并且不影响细胞生存力”，和[P4]是为了确认与实验数据这一说法，它与本发明中，其特征在于化合物是T5“能抑制ATP水解，不抑制细胞的合成，不影响细胞生存力的”教导远离。在[P4]，T5实验数据被包括到与该BZ-423的相反，以显示缺乏特定ATP水解的效用抑制剂，例如T5的，相比于示例性化合物，BZ-423的效用，其抑制ATP的合成。在这个数据[P4]，BZ-423抑制F1F0ATP合成和水解和细胞生存力，T5只抑制F1F0 ATP水解，而不是细胞活力，＝BZ-423是示例性的化合物和F1F0 ATP合成的抑制，而不是F1F0 ATP水解的抑制作用，是通过实验强调作为负责，示例性机制。BZ-423超极化ΨIM，降低耗氧[21]而本发明的化合物不这样做，如在本公开的实验数据呈现。实施例52中[P4]状态“对于ATP合成(线粒体F1F0-ATP酶在体内的相关酶反应)”。那里间接指出F1F0 ATP水解在体内是无关紧要的，其中本发明公开了具有支撑实验数据，是一个虚假。这是一个新的基础生物学发现，这将带来惊喜与艺术。[P4]教导了使用ATP合酶的前进模式，这是不教学到达了本发明的抑制剂的；的确，它教导了由本发明的路程。
众所周知，本领域的，biorxiv是还没有被同行评审的文档库。在2015年，在biorxiv文档中，本公开中的作者建议使用F1F0 ATP水解抑制剂作为抗癌治疗剂[22]。该文件随后提交给同行评审期刊(网上生活，BMC癌症)，发现传播因噎废食，更别说追求，本领域的。它明显地不被视为本领域的可信性。2017年，一纸被别人发表在同行评审期刊[23]，与实验数据表明抑制F1F0 ATP水解辅助(！)，而不是危害，癌症。随着接触到它的作者强调了这一结论。本文是许多实验报告，发表在领先的同行评审期刊，达到了同样的结论，这直接反对，并从这个作者的在未经审核/没有仔细检查手稿众所周知的文档数据库建议走教一个。事实上，没有杂志出版年biorxiv提交后会非常负面的艺术之一指出。
当选择从现有技术追求的路径，在不可预测的艺术，本领域中的一个将总是更沉重负担的实验数据比建议。尤其是其中的实验数据晚于和捏改/抹黑建议。在现有技术中的实验数据，从本发明教导了。事实上，它直接反对。而本发明是F1F0 ATP水解抑制的输送抗癌治疗，在实验数据[23]显示，F1F0 ATP水解抑制癌症助攻(！)，那里增加其危险性。“在ATP合酶复合物确实在要么不水解ATP IF1表达或IF1沉默骨肉瘤细胞”[23]。“即使是严重缺氧不能被F1F0-ATP酶复合物激活的ATP水解”[23]。“ATP合成酶不水解ATP癌细胞”[23]。此外，“在癌细胞IF1过表达充分防止ATP合酶水解活性”和“IF1存在于癌细胞中的水平高于在未转化的细胞”(也基因表达数据库，也由许多其它的研究者在许多其他期刊论文报告观察到的，IF1在癌症过表达是患者预后较差的预后标志物，IF1敲低抑制肿瘤的生长在小鼠中[24])和“IF1表达促进癌细胞生存”[23]。
在本发明的权利要求13，一些化合物被排除在由条件所呈现的公式，从分离其所有枚举[P1]和[P4]。
一些指导
在本公开中提及或引用的所有出版物，专利和专利申请并入本文，在全文作为参考。本公开使用的IC 50和EC 50可互换，用于被抑制或降低的过程。使用化学绘图功能绘制化学结构[25]，如果绘图功能是未知的，他们被称为它的文档，或探索软件本身的读者：无不昭示着本领域的。上结构氢气通常不显示，目前含蓄，但它显示了一些结构呈现“关于杂和终端”[25]组。这里，符号d是用于氘(2H)。对于本文化合物的合成方案，起始原料为市售获得或可通过使用已知的方法或通过类似于在文献中描述的方法获得的本领域普通技术人员容易地制备。本文的实施例和制备例描述的方式以及制备和使用本发明的过程。应当理解的是，将有落入本发明的精神和范围内的其它实施例
发明内容
本发明的第一个方面是一种化合物或含有至少一种化合物，下式的组合物：
Figure BDA0002407109400000071
或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗，改善，预防或对抗癌症的方法中使用，或用于治疗选自(i)癌症的疾病或病症的方法中使用的是代谢多其葡萄糖和/或谷氨酰胺，乳酸的例如癌症表现出Warburg效应和/或可以从通过PET成像(例如18F-FDG PET)周围组织区分开的癌症；(ⅱ)恶病质或癌症恶病质驱动；其中：
[RA1和RA2各自独立地选自基团
Figure BDA0002407109400000072
其中RC和RD各自独立地选自氢，氘，卤素和烷基，和选定的其中RE是氢，氘，或烷基；
[R乙从RB1，氢和氘；
其中RB1选自苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基任选地被一个或多个取代基RB2选择；
其中每个RB2独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，甲氧基和多卤烷基；
或R乙为下式的苯基：
Figure BDA0002407109400000081
其中RF和RG是氢或烷基，G是一个碳-碳双键或碳-碳单键，n为0或1，q是0或1，条件是其中q是0，G是一个碳-碳双键键和其中q是1，G是碳-碳单键，
或RB是下式的二苯基烷基
Figure BDA0002407109400000082
其中RH是氢或卤素，和p为0，1或2；
或RB是基团
Figure BDA0002407109400000083
其中j和R k各自独立地表示每个环上1-5的任选取代基，并且其中每个RJ并且每个RK，当存在时，独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，甲氧基和多卤烷基。
在一些实施方案中，RB是组：
Figure BDA0002407109400000091
在一些实施方案中，RB是组：
Figure BDA0002407109400000092
其中j和R k各自独立地表示每个环上具有1或2个取代基，并且其中每个RJ并且每个RK独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
在一些实施方案中，RJ RK和各自独立地表示每个环上具有1或2个取代基，并且其中每个RJ并且每个RK被独立地选自卤素。
在一些实施方案中，RJ RK和各自独立地表示每个环上1个取代基，并且其中j和Rk独立地选自卤素。
在一些实施方案中，RB是组：
Figure BDA0002407109400000101
其中RL和RM各自独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
在一些实施方案中，RL和RM各自独立地选自卤素。
在一些实施方案中，RL和RM是相同的。
在一些实施方案中，RL和RM各自F.
在一些实施方案中，RA1和RA2各自独立地选自
Figure BDA0002407109400000102
其中RC和RD各自独立地选自氢，氘，卤素和烷基。
在一些实施方案中，RA1和RA2是相同的。
在一些实施方案中，RC是氢。一世
Figure BDA0002407109400000103
一些实施例中，RD为氢。在一些实施例中，RC和RD是相同的。在一些实施例中，RC和RD都是氢。
在一些实施方案中，该化合物是：
Figure BDA0002407109400000111
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。
在一些实施方案中，该化合物是同位素体(多个)：
Figure BDA0002407109400000112
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。
二甲磺酸阿米三嗪已应用于临床，数以百万计的患者几个月来治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而，被使用了几十年后，现在只是偶尔使用。这是因为，上市后监测透露它实际上并没有治疗慢性阻塞性肺病，那里没有报酬超过了它的副作用的风险，特别是因为更好的/工作COPD的治疗已经出现。本发明重新利用用于抗癌治疗阿米三嗪。本文新的实验数据表明，二甲磺酸阿米产生强烈的抗癌活性，大于在美国国家癌症研究所(NCI，USA)标准化NCI-60测试卡铂。卡铂是最常用的化疗药物之一今天是世界卫生组织(WHO)基本药物清单。
本文描述的化合物，包括例如二甲磺酸阿米三嗪，发挥抗癌活性，因为它们减少F1F0 ATP水解在癌细胞。这被阐明机构是本发明的核心。于此是癌症特异性药物靶标的发现：ATP合酶的反向模式。事实上，新的实验数据，在此公开，表明分子，其特异性地抑制F1F0ATP水解可发挥特异性抗肿瘤活性，其浓度不伤害正常细胞。任何抗癌药物靶标/抑制F1F0ATP水解是元件部分与本发明。本发明公开了众多的抗癌药物的工作实施例，其中有许多是还新物质组成的，并公开原理和方法，以找到更多的工作实施例中，它们是，反过来，元件部分与本发明和本发明涵盖。
二甲磺酸阿米三嗪是6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-2-N，4-N-双(丙-2-烯基)-1,3,5-三嗪-2-丁烷-1,4-二胺甲磺酸，阿米三嗪的二甲磺酸盐。阿米三嗪具有以下结构：
Figure BDA0002407109400000121
在受试者中本文还描述用于预防或治疗癌症，特别是与癌症表现出Warburg效应，是使用的药物组合物与有效量的一种或下式的化合物中，
Figure BDA0002407109400000122
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
L是烷基或取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，或卤素，或卤代烷基，或卤代烷，或任何原子或同位素允许由化合价(包括任何伴随的氢价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等)；
R1是氢，氰基，-SO2R8，-C(＝O)R 9，杂芳基或噻唑基；
R2为(i)独立地为氢，烷基，苄基，或取代的烷基，或(ii)与R3一起形成杂环基；
R3为(i)独立地为烷基，取代的烷基，烷硫基，氨基烷基，氨基甲酰基，BB-芳基，BB-杂环，BB-杂芳基，或BB-环烷基，或(ii)任选被C1-4烷基，卤素，三氟甲基取代的，OCF3，氰基，硝基，氨基，羟基，或甲氧基，或(iii)独立地选自C1-4烷基，烷硫基，氨基烷基，-BB-芳基，-BB-杂环，BB-环烷基，和-BB-杂芳基，任选具有一个从选定R3A三个取代基；
和/或具有与其稠合的五元或六元碳环，或(iv)一起与R2形成任选地被烷基或取代的烷基杂环；
BB是键，C 1-4亚烷基，C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基，取代的C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NH-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NR19-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，或取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，-(CHR14)间(CR15R16)n-或-(CHR14)p-C(＝O)NH-；
R3A在每次出现时选自烷基，取代的烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，酮基，三氟甲基，-NR17R18，-SR17，-OR17独立选择的，-SO2R17a，-SO2NR17R18，-NR17C(＝O)R18，-CO2R17，-C(＝O)R17，环烷基，芳基，杂环的，和杂芳基，其中当R 3a是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，所述环烷基，芳基，杂环并依次杂芳基任选地被烷基或取代的烷基；
Z是杂芳基，例如任选取代的双环杂芳基；要么
Z为三唑基任选地被一到两个R 7取代基或咪唑基任选被一个至两个R 7取代基和/或具有与其稠合又任选被一个至两个R 7取代基取代的苯环；和
R 7是烷基，氨基甲酰基，或取代的烷基；
R 4在每次出现时选自卤素，三氟甲基，OCF3，烷基，取代的烷基，卤代烷基，硝基，氰基，卤代烷氧基，OR 25，SR25，NR 25R26，NR25SO2R27，SO2R27，SO2NR25R26，CO2R26，C的组中独立地互相R4的选择(＝O)R26，C(＝O)NR 25R 26，OC(＝O)R25，-OC(＝O)NR 25R26，NR25C(＝O)R26，NR25CO2R26，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基；
R 8是C1-4烷基或任选地被烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，或三氟甲基取代的苯基；
R 9是-NR 10R11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12，烷基或苯基，其任选被一至四个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，C 1-4烷氧基取代的，卤代烷氧基，C 1-6烷基，CO 2烷基，SO 2烷基，SO 2NH2，氨基，NH(C 1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选被一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的取代；和/或反过来的五或六元杂芳基或heterocylo任选被酮基或具有苯环的稠合或一个)C 1-4烷基任选被一个至两个：
ⅰ)SR13，OR13，NR13aR13b，卤素，三氟甲基，CO2R13a，和C(＝O)NR13aR13b；
ⅱ)环烷基，任选取代有一至两个C(＝O)H，C1-4acyl，链烯基，氨基甲酰基和/或反过来任选地被卤素取代的苯基；
ⅲ)苯基或萘基任选被一个至两个卤素，硝基，氨基，烷基，羟基，C 1-4烷氧基，或具有与其稠合的五元或六元杂环的；
ⅳ)吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，或氮杂，任选地被烷基或具有与其稠合的五到六元碳环任选被酮基或C1-4烷氧基取代；
B)3至6元环烷基，任选具有至多选自烷基，卤素，氰基，链烯基，酰基，烷硫基，氨基甲酰基，进而任选地用卤素取代的苯基选择了四个取代基；或具有芳基稠合其上；
c)中苯基任选地被一个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，四羟基，C 1-4烷氧基，卤代烷氧基，C 1-4烷基，CO 2烷基，SO 2烷基，SO 2NH 2，氨基NH(C 1-4烷基)，N(C 1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选取代有一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的；和/或反过来的五或六会员杂芳基或任选杂环的与酮基或具有苯环的稠合取代；
d)吡啶基，噻唑基，呋喃基，噻吩基和吡咯基任选被一个至两个卤素，烷基和苯基反过来任选地被卤素或三氟甲基取代；
R10和R11是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基或C1-4烷基任选取代有一至2-CO 2烷基的，所选择的-C(＝O)NH(芳基)，NH(芳基)，环烷基，苯氧基，进而任选地用C1-4烷基，羟基，C 1-4烷氧基，卤素，氨基，硝基，四氢呋喃基取代的苯基，和/或五或六元杂环，或具有五或六元杂环与其稠合；吡咯烷基任选被酮基取代；
萘基，蒽基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基或吲哚基反过来任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
或(ii)一起形成杂芳基或选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，四氢吡啶基，和杂环imidazoilidinyl选择
其中所述杂环由R10和R11形成任选地被一个取代的两个酮基，CO 2H，C14烷氧基，CO 2烷基，C1-4氨基甲酰，苄基的；反过来苯基任选地被烷基，卤素，或C1-
4烷氧基；四氢吡啶基反过来任选取代有酮基和/或苯基；
烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C 1-4烷氧基，CO
2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中
R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C 1-4烷氧基，CO
2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中
R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C 1-4烷氧基，CO
2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；
R12和R19是氢或烷基；
R13是氢或烷基；
R 13a和R R13B是选自氢，烷基，和芳基；
R14，R15和R16在每种情况中独立地选自氢，烷基，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，和苯基，和/或R15中的一个和R16之一连接在一起以形成3至6元环烷基；
R17和R18独立地选自氢，烷基，取代烷基，芳基，苯基，或苄基，其中所述苯基或苄基任选地被烷基，羟基，或羟烷基取代的选择；
R17a是烷基或取代的烷基；
R25和R26独立地选自氢，烷基，或烷基取代的，或一起形成一个杂环基或杂芳基环；
R27是烷基或取代的烷基；
q为0，1，2，或3；
m和n为0，1或2；和
p是0，1，2，或3。
在一些实施方案中，存在对映体过量对映体的：
Figure BDA0002407109400000161
在此，术语“S型立体异构体”和“S型对映体”指的是围绕在上述结构中所示的手性中心组的排列，而不管变量，如结构中Z，L和R 4的具体身份。此手性构型被称为S按如果Z是氮，L为例如氘IUPAC指定。但是，在此，其中S是下该结构写入它并非旨在限制什么原子可以根据IUPAC立体异构体的命名规则为Z或L。例如，本文中，Z可以是碳(或氮气或如本文中所规定的其他原子)即使当S被下一个写入该手性碳。然而，当R基团类型的别名，如Z和L，不使用，所有原子围绕手性碳然后IUPAC命名的立体异构体唯一确定被遵守。
在一些实施方案中，该化合物的S-
对映体是对映体过量。在一些实施方案中，对映体过量小号-对映体超过70％。
在一些实施方案中，L是氢或氘。
在一些实施方案中，L为烷基或氘，或者取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，
或卤素，或卤代烷基，或卤代烷，或任何原子或同位素允许通过除了在天然丰度氢化合价；
在一些实施方案中，化合物是根据下式的化合物
Figure BDA0002407109400000171
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物和前体药物，
其中，d是氘(浓缩，例如，在所示的位置超过40％的氘掺入，以及任选地在其它位置也可以)。
在一些实施方案中，化合物是根据下式的化合物
Figure BDA0002407109400000172
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物和前体药物，
其中，d是氘(浓缩，例如，在所示的位置超过40％的氘掺入，以及任选地在其它位置也可以)；
小号象征在S立体异构体，例如对映体过量(ee)的超过70％。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0002407109400000181
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。在一些实施方案中，将R立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0002407109400000182
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。在一些实施例中在S立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0002407109400000183
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。在一些实施例中在S立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0002407109400000191
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。在一些实施方案将R立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
图1，图2，3，4，5，6，7，8示出抗癌卡铂的活性(10μM)，BTB06584(10μM)，BTB06584(100μM)，BMS-199264(10μM)，BMS 199264(100μM)，化合物31(10μM)，二甲磺酸阿米三嗪(10μM)，化合物6a和6b(在10和100μM)，分别在一个NCI剂量测定法。图9合并来自之前的数字数据，以显示与抑制F1F0 ATP水解的抗肿瘤活性的鳞片。图10显示了抗癌BMS-199264，和图11显示了图6a和6b的抗癌活性的活性，在NCI五剂量测定法。图从图8和11中。图13解释从图8，图11的数据12重铸数据，以及从图10图15在体内小鼠数据礼物化合物6a和6b 12.图14解释的数据。图16呈现上6b的外消旋化速率的实验数据。
本发明中，这减少F1F0 ATP水解的化合物，也可用于治疗/改善/预防/打击其他疾病，紊乱和条件。与胚胎干细胞共享本发明攻击癌症的特点，这未在成人人体中发现，但在受精后囊胚～5天的化合物。因此，本发明的化合物具有用于防止意外怀孕，具有比目前可用的选项以后的时间窗口效用。减少F1F0 ATP水解减少ATP合成和水解的无效循环，所用的体发热(本文支撑鼠标数据)。如果外源热替换该减小的内源性热(更高的室温，穿着更衣服，地理搬迁到热带地区等)，这降低了能量(食物)消耗和治疗/改善/阻止/搏斗恶病质，癌症恶病质驱动和体重减轻，恶病质，其中死亡的癌症患者的最大原因。减少这种ATP合成/水解循环装置的氧化磷酸化速率较慢，产生较少ROS和体内累积单位时间内较少ROS损伤即老化减慢。因此，本发明的F1F0 ATP水解抑制剂延长寿命和长期保健，罐治疗/改善/预防/打击加速老化疾病，早衰综合征和老化的疾病(例如阿尔茨海默氏症，老年痴呆症，帕金森氏症，癌症等。)。值得注意的是本发明既治疗的该化合物和预防癌症，而许多本癌症治疗(例如放疗)增加随后的癌症风险。活化巨噬细胞是从巨噬细胞休息不同，其他正常的成体细胞，因为一氧化氮它们产生杀死病原体关闭它们的使用氧化磷酸化的并且它们依赖于F1F0ATP水解维护ΨIM。本发明抑制的化合物F1F0 ATP水解等去极化ΨIM在活化的(未静止)的巨噬细胞，这将触发其凋亡。本发明的化合物治疗/改善/预防/打击巨噬细胞有关的疾病或病症(例如巨噬细胞活化综合征，在抗逆转录病毒疗法{ART}和从这里HIV兽皮安全地在活化巨噬细胞重新填充HIV病毒在血浆当ART被中断或中止，通过巨噬细胞病毒神经侵染，那里HIV相关神经认知障碍，肿瘤相关巨噬细胞(噬细胞)是肿瘤块的大的组成部分，是一个整体驱动癌症病理，与患者的预后不良相关成分)。F1F0 ATP水解酶抑制剂，通过增加代谢/生物能效率(更少的热量产生的)，可引起能量/体重增加在受试者中，其具有治疗，美学，物理/心理性能的应用，和在家畜养殖和商业应用。本发明的化合物降低F1F0 ATP水解，并且可以体温降低至由化合物剂量和环境温度(即使在最大效果的交叉点控制的值，化合物不能使体跌破，只，环境温度；体温通过受控控制环境温度)，其可治疗/改善/防止/一战疾病或病症，导致比正常体温高的(例如发烧，感染，脓毒病，恶性高热，抗精神病药恶性综合征等)和疾病或病症由低温打击(或手术或医疗帮助)(例如中风或缺血后的神经保护/心脏保护/组织保护，手术等深低温停循环)。
本发明的一个方面是
包含如本文所述的至少一种化合物的药物组合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物或组合物用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途。
本发明的一个方面是所描述的治疗，缓解，预防或对抗选自以下的疾病或病症的方法hereinfor使用的化合物或组合物
(ⅰ)癌症代谢其大部分葡萄糖和/或谷氨酰胺至乳酸的，例如表现出癌症Warburg效应和/或可以从通过PET成像周围组织区分开的癌症(例如18F-FDG PET)；
(II)的恶病质，癌症恶病质驱动或体重减轻；
(ⅲ)的疾病或病症，导致比正常的体温高，例如高环境温度的，摄取解偶联剂(例如2,4-二硝基苯酚)，感染，败血症，中风，发热，发热，高热，高体温，恶性高热，神经安定恶性综合征，羟色胺综合征，甲状腺危象，中暑，体温调节障碍(S)，川崎综合征，药物或药物戒断诱导的高热，特异性药物反应，未知的或不确定的原因的发热，反应不相容血液产品(S)，代谢紊乱(多个)，癌症，外伤；
(ⅳ)肿瘤相关巨噬细胞(噬细胞)或任何巨噬细胞相关疾病或病症如巨噬细胞活化综合征(MAS)，HIV，AIDS，HIV相关的神经认知障碍(HAND)，HIV相关的癌症，艾滋病界定癌症，非AIDS定义癌症；
(ⅴ)通过巨噬细胞病毒神经侵染，作为用于例如通过HIV和SARS冠状病毒；
(ⅵ)神经认知或神经退化性疾病/病症，例如那些由病毒引起的；
(ⅶ)急性或慢性或全身性炎症或任何炎性疾病/病症/综合症或任何自身炎性疾病/病症/综合症或任何自身免疫疾病/病症/综合征；
(ⅷ)低或小于所需代谢/受试者中的生物能量效率，或低或小于期望的身体或精神的性能，或低或小于期望的体重；
(ⅸ)在对某些医学或其他目的，其可包括在用于治疗益处的受试者减慢化学反应(一个或多个)速率，防止/最小化脑和/或组织损伤，深低温循环的受试者赋予低温疾病或病症治疗的逮捕进行手术，低温用于手术目的，体温过低心脏和/或心血管外科手术和/或脑外科手术(神经外科)，紧急保护与复苏(EPR)，防腐剂脱离身体部位如四肢和/或器官(例如在器官储存和/或移植)，防护低温，有针对性的温度管理，低温治疗，低温治疗新生儿脑病，出生窒息，出血，低血容量，减压病，烧伤(S)，包括皮肤烧伤，炎症，过敏性反应，过敏性反应，组织/器官排斥反应，缺氧，低氧血症，缺血缺氧，缺氧，贫血，血容量，高原反应，气道阻塞，哮喘发作，缺氧的身体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(缺血再灌注损伤)，一经推出的结扎或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)(例如脑膜炎)，脓毒病，脓毒性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或血行不畅受试者的任何地方流动的周期(一个或多个)之后；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；
(x)的毒性量的化合物(S)在受试者例如一氧化碳/甲醇/重金属/农药中毒，蛇/蜘蛛/蜂/昆虫/蜥蜴毒液，代谢毒物(S)，细菌毒素(S中毒)，内毒素血症或药物/物质过量例如海洛因，乙醇，处方药(S)或在柜台药物(一个或多个)；
(ⅹⅰ)加速老化疾病或早衰综合征包括沃纳综合征，布卢姆综合征，Rothmund-汤姆逊综合症，科凯恩综合征，着色性干皮，trichothiodystrophy，组合着色性干皮-科凯恩综合征，限制性皮肤病，威德曼-Rautenstrauch综合征，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早老症)；
(XII)的疾病或老化(具有增加的年龄/衰老发生率增加)的病症和/或与活性氧升高，包括退行性疾病，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病相关的疾病/病症，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调，弗里德赖希共济失调，痴呆，Batten病，多聚谷氨酰胺疾病，骨质疏松症，动脉粥样硬化，心血管疾病，心肌梗死，脑血管疾病，中风，心脏衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)，高血压，关节炎，白内障，类型2型糖尿病，更年期，肌肉减少，年龄相关性黄斑变性(AMD)，听力丧失，运动残疾，癌症；
(XIII)老化，其特征在于，这些化合物延缓衰老，延长寿命和长期保健；要么(十四)皮肤老化。
另一个方面是治疗，改善，预防或通过如本文所述在需要其的受试者的化合物的治疗有效量或组合物给予对抗任何这样的疾病或病症的方法。
另一个方面是如在此用于治疗，改善，预防或任何这样的疾病或病症的抗击药物中的用途描述了使用的化合物或组合物。
在一些实施方案中，主题与批准供人类使用，可选抗癌使用一种或多种化合物或组合物还被施用，由美国食品和药物管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMA)，可选择在相同的药物组成。
在一些实施方案中，mg/kg剂量施用给所述受试者是具有可比较的或大于所述mg/kg剂量，其将被施用给更小的身体尺寸的受试者，以及任选的毫克/公斤剂量给予成人相当或大于未观察到有害影响水平(NOAEL)毫克/公斤剂量在收纳在22℃的小鼠。
发明详述
如参照公用事业本文所使用的那样，术语“治疗”或“治疗”涵盖经响应和预防措施设计用来抑制或延迟疾病或病症的发作，或缓解，改善，减轻，减少，调节或治愈疾病或障碍和/或一个或多种症状。术语“受试者”和“患者”是指生物体通过化合物治疗/和本发明的方法可以参考一个人或动物。
这样的发现，本发明的铰链的本发明，在此公开中，一些癌症依靠F1F0 ATP水解，甚至含氧量正常条件下(实际上在高氧：～21％O2)，期间部分或全部的细胞周期。证据本文：本公开的化合物，它们特异性地抑制F1F0 ATP水解，在浓度缓慢的癌症扩散，他们不伤害正常细胞。
在一些最危险的癌症，难治本的[化学/放射]疗法，在一些或所有它们的细胞周期的，反应性氧物质(ROS)减少[NADPH]，因为NADPH在ROS缓解过程消耗掉，并且这然后通过拉动增加戊糖磷酸途径(PPP)和糖酵解流量。但在糖酵解/PPP通量这样的枢转增加可以不仅是因为发生F1F0 ATP水解，一个显着特点对这些癌症，其停止产生ATP糖酵解积聚，并通过键糖酵解酶的负反馈抑制减缓糖酵解。这种增加的PPP通量维持[NADPH]和ROS缓解。这样一来，这些癌症都保持非常高的ROS的缓解能力，保持非常低的细胞内[ROS]，而且往往是常规[化学/放射]治疗，其工作或经常不工作(最耐！)，通过增加[ROS]。本公开的化合物破坏此过程/阻力。通过抑制F1F0 ATP水解，它们增加任何化学或治疗的抗癌效力，在肿瘤细胞的增加的活性氧物种(ROS)。本公开的一个实施例是任何这样的共处理(一个或多个)。实际上，本公开的化合物(S)的增加的标准治疗的[化学/放射]疗法的成功率，并允许其使用在较低的剂量，这降低了它们的可怕的副作用。本发明包括在共同治疗本发明的化合物(S)与化疗，放疗或或任何美国食品和药物管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMA)批准的药物(S)或治疗，例如药物/治疗批准用于癌症治疗。化学疗法是公知的本领域技术人员，包括，但不限于，顺铂，卡铂，紫杉醇，奥沙利铂等
在其它实施方案中，本公开内容的化合物(S)被用作单独的癌症疗法。事实上，这是一个更癌症靶向治疗方法。最危险的癌症使用该独特的代谢，具有ATP反向区别合酶，消耗糖酵解ATP，以产生高糖酵解速率，生物合成那里丰富糖酵解中间体和，重要的是，保持[ROS]低(如现有公开的)，这是要不死的癌症(“无限复制的潜力”，癌症的标志[26])，并从那里危险。这种区别有针对性的，由本发明的化合物(S)，而无需对正常细胞的损害显著。正常成年细胞通常使用不同的代谢，具有ATP在前进模式，以及从葡萄糖更高的ATP产量合酶更多，但在更高的[ROS]和死亡率的成本。
正常细胞在ATP合酶的转发模式这种依赖使得它们精美容易寡。本发明的化合物可用于抗癌治疗，不像寡有用的，因为他们寡的区别，这可能无法预见没有这个公开的发明步骤。在正在积极呼吸的正常细胞(已知为状态3呼吸[3])，ATP合成酶的正向模式的抑制剂(例如寡霉素)引起的状态3到状态4的过渡，超极化ΨIM，减少O2消耗和减少[ATP](所谓的ATP合成酶的正向模式的“调节剂”，例如的Bz-423，也可以使一个或多个的这些效果)，同时ATP合酶的反向模式的特异性抑制剂不施加在工作浓度这些效果([12-13]，将其全部并入本文)。然而，在这个工作浓度，抑制呼吸链的后(例如阻断鱼藤酮，或一些其它呼吸链抑制剂，或通过降低的O 2浓度)，ATP合成酶的反向模式的特异性抑制剂将去极化ΨIM。此功能进行区分的分子抑制的ATP反向模式显著超过其抑制/修改ATP合酶的正向模式合酶，和/或抑制/修改ATP合成。这样的分子，投入使用作为抗癌症治疗剂，是本发明的实施例。另一个实施方案是通过测定候选分子是否可以去极化ΨIM，当ΨIM由F1F0 ATP水解保持在寻求新的抗癌分子的过程/方法(例如当OXPHOS由呼吸链抑制剂或O2不足)阻止，但是不能超极化ΨIM和/或降低氧气消耗量，当ΨIM由质子泵保持由呼吸链的复合物。如果候选分子满足这些要求，它是一种抗癌症治疗剂，如由本发明的发明来确定。
有些癌症在反向本质上依赖于ATP合成酶，通过本公开的实验数据表明，进一步的癌症可以有这个依赖强加给他们，以保持ΨIM实体瘤，这也使他们容易受到这种药物的缺氧披露。显著乳酸释放最危险的癌症和差的患者预后相关(大量的研究发现这样的：例如：[27])。高乳酸释放指示高糖酵解速率，这F1F0 ATP水解使，以及本公开攻击的药物。本发明通过发现/公开了一种癌症特异性弱点面临的最致命的癌症，并且所述的装置，以选择性地攻击。
以下所有的分子-在使用中作为抗癌治疗剂-本发明的实施例：(1)分子，其抑制扭转，而不是向前，ATP合酶的模式，(2)分子，其抑制反向比大于ATP合酶的前进模式的更多，(3)分子抑制ATP合成酶的反向模式中，而不是它的前进模式，而是跨过线粒体内膜该梭质子，耗散PMF为热(解偶联[3])，这降低了F1F0 ATP合成，和在进一步的实施例：即降低解偶联分子F1F0 ATP水解超过F1F0 ATP合成，(4)的分子能抑制ATP水解超过ATP合成在线粒体内膜，(5)的分子具有较低的IC 50或EC 50为F1F0 ATP水解比F1F0 ATP合成。本发明公开了使用一种或多种分子种类的过程/方法，每个具有一个或多个在上述编号点的特点，如抗癌药或治疗。一些例子在本公开呈现。任何癌症的治疗或治疗或药物的杠杆，依赖于，利用或目标，在其反向模式癌症雇用ATP合酶是本公开的实施例。
机械区别于聚酮F1F0 ATP合成酶抑制剂
本发明的行为由明显不同的机制，本发明化合物在癌细胞，比寡。药物对相同的分子靶标行为具有活性的针对NCI-60测定，即较小的不同癌细胞系类似的模式，并且较大，其GI 50值是针对相同细胞系(GI50是化合物浓度引起相对的细胞系的50％生长抑制到没有药物控制)。(DIS)的相似性程度可以使用比较算法进行测量[28-29]，其采用皮尔逊相关系数。例如，[30]发现对比算法能够成功地利用他们的NCI-60GI 50数据组不同的FDA批准的抗癌药物通过他们的行动的方法。寡A(NSC：717694[16])抑制F1F0 ATP合酶[4,14]所以做其他聚酮化合物：cytovaricin(NSC：349622[16])，ossamycin(NSC：76627[16])和peliomycin(NSC：76455[16])；确实，它们的NCI-60模式响应(GI50值)关联与寡的一个：0.896，0.809和0.865分别(COMPARE算法输出，在p<0.05所有显著)。然而，BMS-199264的NCI-60图案响应(GI50值)不相关于的寡霉素A(0.009)。由于是化合物6b的(0.198，在p<0.05不显著)和6a，这些分离外消旋体19a的立体异构体朝向被NCI测试期间19A外消旋物，并且这两个差向异构化具有非常相关的抗癌活性(0.754，p<0.00001)。从寡这种机制的区别是至关重要的，因为聚酮F1F0 ATP合酶抑制剂是有毒的正常细胞[15]，它们在癌症异种移植物小鼠实验失败该装置[16]并没有临床应用。
更高HIF-1α(并降低丙酮酸激酶{肝同工酶}，低级天冬氨酸转氨酶2{线粒体}和下ATP合酶)的基因表达据报道的Warburg效应的标记物[14]和关联(在p<0.05)与不敏感性聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂，cytovaricin(表1[14])。相比之下，使用相同的细胞系和基因表达数据集，用于使表1[14]，BMS-199264灵敏度(GI50)不与任何这些基因表达的相关(在p<0.05)。也不化合物6b(在p<0.05)。实际上更高HIF-1α表达的Warburg效应的标记物，相关因素(0.714，但在统计在p<0.05显着)具有更高的灵敏度，以BMS-199264和6B(0.332，但统计学意义在p<0.05)。的图5[14]礼物apoptolidin耐NCI-60细胞系，耐因为他们利用Warburg效应[14]，但大多数这些细胞系更敏感于BMS-19264比平均水平，比BMS-199264的平均GI 50值(3.9μM)的下GI50值。
的降低癌细胞的生物能细胞指数(BEC)[18]，更多的则体现了Warburg效应和越依靠糖酵解而不是氧化代谢。BEC是，通过一项措施[19]，F1 ATP酶的β亚基的比例量(β-F1-ATP酶基因：ATP5B)到甘油醛-3-磷酸脱氢酶的(GAPDH)。余计算BEC用于表1分析的相同细胞系[14]使用ATP5B和GAPDH的mRNA转录物的量在每个细胞系，数据从源[31-32]，然后计算([ATP5B]/[GAPDH]转录物比)为每个这些癌细胞系的。使用转录的数据，而不是蛋白质数据的限制，但[33]报告说，一个蛋白质的细胞量一般是很好的相关性(0.76)到它的mRNA转录量，至少在NCI-60测定的细胞，对于他们所研究的蛋白质的子集。进而，[14]依靠成绩单的数据，有这么最好比较[14]使用这样的数据制成。聚酮F1F0 ATP合酶抑制剂不会对癌细胞表现出Warburg效应很好地工作[14]并且，事实上，对于细胞系进行分析(在用作表1中相同的那些[14])有日志10(GI50)和BEC之间为寡霉素A(-0.9411)一个显著(在p<0.05)的负Pearson相关。所以，这种相关性表明更多的癌症使用沃伯格代谢，越少其危险是通过寡A.这显著降低的寡甲效用作为癌症药，因为低BEC得分(表明沃伯格代谢)是一些特性减轻最危险的癌症，与最坏的患者治疗效果的[18-20]。与此相反，没有显著(在p<0.05)Pearson相关用于BMS-199264和BEC(0.3639)。或6b和BEC(0.0298)。这意味着，从明显的聚酮F1F0 ATP合成酶抑制剂，其抗癌作用并不仅限于这些，往往不那么危险，不利用华宝代谢癌症。
本发明的分子通过抑制ATP合酶的反向模式破坏癌症。这是事实，聚酮F1F0 ATP合成酶抑制剂也抑制这种模式，但明显，此外，他们还抑制ATP合成酶的转发模式，确实更有力[11]，并同时他们可以发挥抗癌活性，因为这种前进模式是许多癌症是至关重要的，它也是许多正常细胞是至关重要的。这使得聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂不适合作为临床分子。本发明的分子是因为从它们的区别，而不是他们的相似性，聚酮化合物F1F0 ATP合酶抑制剂的治疗剂。
[14]综上所述与“许多癌细胞维持甚至在氧存在高水平的厌氧碳代谢的，即历史上被称为Warburg效应的现象。从我们的研究结果，我们得出这样的结论线粒体F0F1-ATP的大环内酯类抑制剂合成酶选择性地杀死没有表现出Warburg效应代谢活跃的肿瘤细胞”。所以，[14]发现，这些大环内酯类只杀死癌症时OXPHOS依赖，因此使用F1F0-ATP合酶在其正向模式以产生ATP(其不幸的是，也有许多键类型的正常细胞中的代谢分布)和F1F0的前进模式的这样的大环内酯抑制-ATP酶的关键是这个(非特异性)的抗癌活性。与此相反，本公开内容使出抗癌活性通过抑制ATP合酶的反向模式的分子。BMS-199264[4，7，9，10，11]，BTB06584[13]，31[8]和立体异构体6B(和它的外消旋体，19A)[5，6]先前已被描述，作为能够抑制这种模式的分子，并且本发明公开了它们作为抗癌治疗剂，以及支持的实验数据，从那里确定新的癌症药物，并且更根本/重要的是，一种新的癌症特异性药物靶标：F1F0-ATP水解(图9)。相反立体异构体，以图6b，图6A，还发挥抗癌活性(图8)，因为二者6a和朝向是外消旋体，19A，NCI测试期间6B外消旋化。BTB06584(100μM)发挥抗癌活性(图3)，尽管没有抑制F1F0-ATP合成，抑制F1F0-ATP水解(在≥100μM)的函数，和批判它不是有害的对正常细胞(小鼠皮质神经元)在此浓度下[13]。其抗癌效力(均未在10μM，100μM时观测到；分别为图2和3)其对F1F0-ATP水解抑制效力匹配(均未在10μM，需要≥100μM[13])。BMS-199264(10μM)发挥抗癌活性(图4)。它不会在此浓度伤害正常细胞(离体大鼠心脏)[11]。在NCI五剂量测试[34-35]，对于BMS-199264的平均GI 50为3.9μM(图10)，这是低/102FDA优于62％的批准的抗癌药物在[30]，它们的平均的GI 50值来源的从表1的[30]：因为他们也从NCI-60五剂量测定采购都是直接比较。此外，在NCI五剂量测试，6a和6b的平均GI 50是0.666μM和0.446μM分别(图11)，其在图6B的情况下，是低/优于102FDA的77％批准的抗癌药物在[30]包括顺铂(平均GI 50＝1.4μM)，这是最常用的一个，如果不是最常用的，今天的化学疗法，但典型地与可怕的副作用。在10μM，图6b施加大于抗癌活性BMS-199264(图9)，尽管有关于F1F0-ATP合成的影响较小，因为它抑制ATP的反向模式合酶更有效地比BMS-199264。再次，平反使得本公开使出抗癌活性通过抑制ATP合酶，其从大环内酯类加以区分并，明显，使得它们可使用的治疗的反向模式中的分子。事实上，本发明的分子不会明显抑制ATP合酶的转发模式，形成了鲜明的区别的大环内酯类。包含在它们的咪唑可质子化的氮原子的化合物降低了SMPS F1F0-ATP合成因为他们穿梭质子跨线粒体内膜，消散质子动力(解偶联)。图17呈现结构-活性数据用于全细胞例如解偶联，使用也是元件部分到本发明中用作抗癌药物的化合物。BMS-199264(＝的logP 3.79，计算出[25])比图6b更脱开(的logP＝5.97，计算出[25])，因为它的logP更接近的logP＝3.2(计算值)为最佳脱开[36]。
图19A是外消旋体，其特征在于，在S立体异构体，而不是将R立体异构体，有效地抑制F1F0-ATP水解[5-6]。我试图测试分离的立体异构体的抗癌活性。他们成功地被超流体色谱(SFC)分离。但在NCI-60测试，随后进行消旋。一种立体异构体的样品输送稍好的抗癌活性比其他，对于s立体异构体曝光的曲线下露出更大的面积，并且可能有轻微enduing对映体过量小号立体异构体的(ee)的。两种样品最终含有小号立体异构体的显著比例，均具有很强的抗癌活性(图8)。Pearson相关系数(R＝0.8在10μM；R＝0.9437，在100μM)对它们的抗肿瘤活性的图案是显著(在p<0.00001)。在S立体异构体的外消旋化是通过置换其与氘原子(富集)的手性碳上的氢原子减缓，这是一个新的物质组合物，其是元件部分到本发明中，作为是使用它的抗的方法/过程-cancer治疗。与此变形例中，乙酸eutomer等外更长的对映体过量(ee)等每单位的抗癌活性较好，更长的时间。通过类比的大环内酯类抑制剂[14]，哪一个[P1，P2，P3]教导，将表明S和R的立体异构体具有相等的抗癌活性，并且这将是弱的，因为它们是F1F0-ATP合成的(EC50>100μM在SMP测定)两者相对弱减速器。与此相反，通过本公开的发明中，S立体异构体特别被揭示是一种有效的抗癌治疗剂。
立体异构
为了本公开的一些分子，其立体异构体中的一个具有比另一个用于抑制低得多的IC50F1F0 ATP水解，因此，通过本公开内容的发明，这是为防癌用的优选立体异构体。事实上，具有高对映体过量(ee)为这种优选的立体异构体形式是用于抗癌治疗，优选实施例例如EE＝>70％，EE＝>95％，>99％更优选的，为100％，最优选的。然而，EE可以通过消旋侵蚀。本发明公开的改进。由本公开实施各自的手性分子，其特征在于，附连到每个手性碳上的氢被替换为氘，其中氘的天然丰度(的排列0.015％)在该位置被增强(非限制性的例子：比天然丰度的氘更大>3000倍，氘即>40％的掺入)。氘动力学同位素效应(KIE)[37]减慢外消旋化。
具体实施方式
Figure BDA0002407109400000301
左边的结构具有低EC50反对F1F0 ATP水解(0.018μM)，其[EC50F1F0 ATP合成/EC50F1F0 ATP水解]比>5556。在大鼠中，该药物(施用聚乙二醇：水：乙醇，1：1：1)是口服生物可利用的(47％)具有良好的药代动力学(血＝2.1小时静脉内施用药物的半衰期，Cmax为21微米，容积分布＝2.39升/公斤)。在右边，其中，在所述手性碳上的氢原子被替换为氘，赋予因为动力学同位素效应更大的立体异构体的稳定性氘化的类似物(KIE，[37])是更优选的。在手性碳(碳原子数21)和更大的对映体过量的更大的％的氘富集，更优选的的实施例。在其它优选实施方案中的其他原子或同位素就位在手性碳的氢，阻断其外消旋化，确保持久的立体异构体过量。例如，氟。或碳(甲基)。
本发明的最有价值的创新不是呈现的结构，但一发现，所公开的原理：本发明的最佳的抗癌化合物是一种分子，其抑制F1F0 ATP水解作为有效地和具体地，而它抑制，通过直接结合中，ATP合酶分子的正向模式尽可能少：最优选根本没有。
摧毁癌细胞不朽，延长生命
与正常成人细胞，癌细胞是不朽如宫颈癌癌细胞已经在世界各地的实验室复制>>数十亿倍的鼻祖后，他们杀了人，亨丽埃塔缺乏的，可悲的是早已死了。图13解释(尤其)图8，图的实验数据11，12；解释在这里展开。核心：消除癌症的丹药，使其凡人，删除其不伤害正常细胞，这是致命的危险，无论如何。超极化ΨIM相关因素最危险的癌症[38-43]。我认为因为这个功能/模式是癌症增殖的功能，因此，在更积极/危险的癌症，更多的时间，他们在这个操作模式花费，因此它是在由尺度成像ΨIM检测到的更多的机会。在这些癌细胞，ΨIM＝约-200而非-140毫伏在正常成人细胞。ROS引起短暂生长停滞永久生长停滞，凋亡或坏死，依赖于ROS的水平[44]。在癌症细胞中组成性激活的氧化磷酸化(OXPHOS)停止它们的增殖[45-46]或推动他们进入凋亡[45-49]通过其固有的ROS产生[47]。在癌症中，较高的糖酵解速率驱动器更大的F1F0 ATP水解，更大的PMF和超极化的ΨIM(～-200毫伏)。这减少了对电子进入呼吸链的“下沉”驱动器(特别是当有高的乳酸脱氢酶表达(下)为NADH竞争)等降低OXPHOS率，这降低ROS产生，同时的F1F0 ATP水解增加同时上述特征[NADPH]和ROS缓解。因此，癌症已减少活性氧的产生和增加ROS缓解。其结果是，癌症具有较低[ROS]比正常细胞，这是不可或缺的持久信息的保真度，这使得他们的“无限的复制潜能”(不朽)，赋予他们的危险。ROS感测荧光探针报告更高[ROS]在癌细胞比正常细胞[50]和本领域技术人员的通常认为癌症不具有更高的[ROS]，但这些探针是阳离子，并在癌细胞中更高浓度，因为它们更超极化ΨIM的(能斯特积累；Δ60毫伏超极化积聚二-正探针，如氮蓝四唑，100倍以上)。其他ROS检测癌症的研究报告外[ROS][51]和某些癌症超表达NOX酶[52-53]在其质膜，其产生更大的细胞外[ROS]，从而降低了胞内O2和[ROS]。高突变率有着千丝万缕等于较高的突变率，最终失去了太多的信息，那里的限制(不是无限)的增殖能力和死亡率。癌症有在遗留到挖掘它们的下部[ROS]，低级突变率，损坏胚胎干细胞(ES)，如从基因组表型的更高的突变率高突变载荷，和癌细胞的遗产，通过DNA退出该状态下突变/修复，以更高的速率累积突变，和突变回给其基因组接近这种状态。在大多数情况下由不同的突变路线比它们退出(许多DNA突变路由到低[ROS]目的地)。癌症是一种抗突变表型，其前后增变历元所打断，而正常成年人的身体处于失控伤害/变异循环，延缓衰老并最终死亡。提高[ROS]在癌症到一个正常成人细胞和癌症危险的衰减。事实上，提高[ROS]不到这样的：癌症有许多胚胎干细胞(ES)细胞的特性[54-57]如无限的复制潜力和超极化ΨIM，多由细胞凋亡比修复ES细胞ROS损伤响应[57]。在癌细胞中，F1F0 ATP水解的介入抑制导致ΨIM去极化，更OXPHOS，大于[ROS]，减慢癌细胞增殖，并且在更大的F1F0 ATP水解抑制，甚至更OXPHOS，[ROS]和癌细胞模具通过细胞凋亡或坏死。然而，一旦切换到显著OXPHOS，进一步F1F0 ATP水解抑制降低OXPHOS率，因为要被合成的更小ATP的需求，因为较少的ATP通过F1F0 ATP水解，从而降低了[ROS]和抗癌作用水解。这样，较高剂量的F1F0 ATP水解抑制剂可具有本文公开的(图8，图11，图12)以下的抗癌活性，在实验数据看出。正常细胞使用OXPHOS和它们受益于这种减慢OXPHOS的，更少[ROS]，具有较慢老化和增加的寿命。从而，F1F0 ATP水解本公开伤害癌症的抑制剂，而同时协助正常细胞。他们将在受试者延长寿命具有或不具有癌症，被检体(或多个)具有特别有用的加速老化疾病(一个或多个)或早衰综合征。他们将通过延迟，并降低其发病率，老化(任何疾病/病理学，其发病率随着年龄和/或在其中升高的ROS是促成因素增加的疾病延伸长期保健：已知的那些技术中的许多这样的疾病/病症)例如{非限制性}阿尔茨海默氏病，痴呆，帕金森病等)。但一个警告。本发明公开了一种新的基本生物学发现，通过体内实验数据支持公开(图15)：F1F0 ATP水解是没有必要的产热和homeothermy一个错误，但一个特征，。因此，在受试者中抑制F1F0 ATP水解降低了受试者的内源产热，这就需要用外源性热例如环境温度较高的受试者例如通过适当的地域(重新)位置的取代。然而，尽管这个问题对小动物如老鼠很严重(约20克)，它是非常老鼠这么少(～150克)，甚至更少的人类(～62公斤)。在仿真报告[58]，代谢率减少了30％的人(70公斤，170厘米，在20℃环境温度下)，保持4小时，仅通过降低0.18核心体温℃。相比之下，实验数据[58]显示，在代谢率减少30％显著降低小鼠核心体温，和较少的影响。这样做的另一面是，因为更小的动物的新陈代谢包括徒劳ATP合成和水解的循环，要产生热量，一个F1F0 ATP水解抑制剂可以通过更大百分比，这将通过增加其寿命降低其OXPHOS率更大的百分比，比一个更大的动物。事实上，本发明的F1F0 ATP水解抑制剂将，如果环境温度有利于，增加小动物的寿命极大，并且本发明的一个实施方案是，进入本发明的化合物(S)到一个竞争延长啮齿动物的寿命，其中有一个财务奖金或其他利益如Mprize。
在动物中比，因为在培养物中沿着呼吸链的电子流的降低的正常细胞在培养物中本发明胙更大寿命延长的F1F0 ATP水解抑制剂降低ROS产生，但它也降低O2消耗和这引起了氧分压，这增加的ROS产生，而在动物，他们的呼吸减慢，以保持组织氧不变。的发明实施例是在联合疗法使用本发明的一个F1F0 ATP水解抑制剂与呼吸兴奋剂(非限制性例如多沙普仑)以提高血液和组织氧分压更强烈治疗/改善/预防/打击受试者中癌症。事实上，相关地，本发明的化合物-阿米三嗪-增加血氧分压在人类。
真核生物必须保持高度极化ΨIM否则将发生凋亡[59]。在不能使用，因为在他们的呼吸链缺陷(S)的OXPHOS癌症，或因为缺氧/缺氧环境(肿瘤往往缺氧)，F1F0 ATP水解是他们可以维护ΨIM，唯一的装置，该装置的F1F0 ATP水解抑制剂破坏和随后的去极化ΨIM触发器癌症细胞凋亡。
治疗恶病质
癌症可在它们的细胞周期的一个或多个阶段利用有氧糖酵解(Warburg效应)。从一个葡萄糖分子ATP产量是2ATP通过有氧糖酵解和～30ATP通过氧化磷酸化[1-3]。前者产生乳酸2个分子所消耗每葡萄糖，它可以被转换，以6ATP费用，由科里循环在肝脏对葡萄糖[1]。那里，在这种情况下，有氧糖酵解的ATP总收益率是-4。假定相等能源的使用，并假设所述癌症是总是而不是不成比例地使用有氧糖酵解，1g的癌症的用途～34倍以上的(潜在)能量大于1g正常组织。然而，这很可能是被低估了，因为癌症通常具有更高的能量使用：癌症使用F1F0 ATP水解，与质子返回由UCP2线粒体基质(过度表达在许多癌症[60-61]，烧糖酵解ATP。从ATP反馈抑制此释放糖酵解酶，并且允许高糖酵解和PPP率，产生用于生物合成糖酵解中间体和升高[NADPH用于ROS缓解增加，那里低[ROS]，释放显著乳酸盐。升高血液[乳酸]相关因素与癌症危险[27]。所以，如果食物摄入量并不在癌症发展中提高，越来越多的癌症可以拒绝的能量对正常组织，其萎缩它们，这意味着即使是更多的能量可用于癌症，其增长进一步和正反馈回路(恶病质)，接着发生是导致死亡的癌症患者的首要原因。通过本发明，F1F0 ATP水解抑制剂开关癌症出有氧糖酵解，入OXPHOS，与其相关联的ROS，老化，死亡率和打破这种正反馈回路，在受试者中治疗/的改良/预防/对抗癌症相关的恶病质(S)。F1F0 ATP水解抑制剂还通过使正常细胞更有效的，那里需要更少的葡萄糖协助恶病质患者，并且可以在被检体(或多个)治疗过/改善/预防/战斗非癌症驱动恶病质。
由本发明体现的是降低F1F0 ATP水解的化合物(S)的治疗有效量，例如，化合物的式(S)(I-VI)中，施用在共同治疗与治疗有效量的化合物(多个)抑制UCP2，任选地在相同或不同的药物组合物(一个或多个并入)，以治疗/改善/预防/战斗在受试者中的癌症和/或恶病质。京尼平与顺铂都是非限制性的抑制UCP2化合物的实例，顺铂作用于额外的目标也。
体温
施用给受试者，F1F0-ATP水解抑制剂节省ATP，所以更少的ATP需要被合成，因此呼吸率减慢，从那里代谢热产量下降和体温可以落向环境温度(如果环境<体温)。实验证据在图15因此，当环境温度不艰巨公开(不需要显著耗能生理/行为适应以维持体温)和膳食摄入保持恒定，体重增加/可发生维护，这可以帮助恶病质中，例如癌症恶病质驱动。这在临床上是有价值的，因为恶病质是导致死亡的癌症患者的首要原因。如果环境温度足够接近所需的体温，然后在热生成上述降低是安全的，因为体温不能低于环境温度。因此，例如，如果环境温度为37℃，抑制F1F0-ATP水解可以使体温下降到这个环境温度，但不低于它，因为～37℃的体温是安全的，这是安全的。抑制F1F0-ATP水解会减少，但不会消除，代谢产热。所以，人体新陈代谢将仍然有助于加热体，只是少的话，其将转向适温和热舒适区域(公知的本领域技术人员而言这是安全的，因为～37℃的体温是安全的。抑制F1F0-ATP水解会减少，但不会消除，代谢产热。所以，人体新陈代谢将仍然有助于加热体，只是少的话，其将转向适温和热舒适区域(公知的本领域技术人员而言这是安全的，因为～37℃的体温是安全的。抑制F1F0-ATP水解会减少，但不会消除，代谢产热。所以，人体新陈代谢将仍然有助于加热体，只是少的话，其将转向适温和热舒适区域(公知的本领域技术人员而言[62]，温度通过种类而异，如众所周知的对于本领域的)到更高的温度(一个或多个)。如果被摄体位于在较高的温度以考虑这种转变，例如在它们的更新，更高适温温度，或使行为适应(例如穿着更衣服)，那么这种转变是无害的。本发明的一个实施方式是设置一化合物抑制F1F0 ATP水解考虑环境温度的方法，其中较高的剂量是在较高的环境温度允许的剂量。对于一个剂量的优选的环境温度允许的主题是热中性，和/或热舒适，而不受是因为此剂量的损失的F1F0 ATP水解驱动的代谢热(呼吸)级分。这个温度管理问题是大于动物更小，更重要的是，因为表面面积扩展到大众可通过分级功率(例如，参照克莱伯定律)等大型动物保持它们产生的热量更好，所以在(每单位质量的一个给定的百分比跌幅)代谢会造成在体温在一个更大的动物更小的压降。当应用于家畜/农场动物或具有商业价值如赛车动物的任何动物，例如，或商业价值：上述体重增加可能是重要的临床/健康/营养价值，或美学价值(健美运动员通过非限制性的例子)马。本发明包括使用本发明对于这些应用，或其中重量，营养或能量增益是在动物或人想任何其他的化合物的方法/工艺。寿命延长的一个主题。在一个实施例中，低温的幅度是通过设置环境温度，其中给予F1F0 ATP水解抑制剂的有效量减少受试者体温的环境温度，所以低温振幅通过控制环境温度控制的控制。另一个实施例是，体温，身体下降到，在有效量的F1F0 ATP水解抑制剂的给药，通过在受检控制电磁辐射的特征(一个或多个)控制，例如紧急从一个辐射加热器(一个或多个)任选通过伺服控制来控制，与所述的设定点设定在所希望的低温体温，
许多癌症引起受试者的发烧。由本公开的发明中，F1F0 ATP水解抑制剂发挥抗癌活性，并能降低体温如果[环境<体温。从那里本发明的一个实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的本发明的化合物(S)的，例如式(I)的化合物的方法，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗/改善/预防/战斗癌症和癌症关联的发热，特别是(但没有限制)一个或多个以下的癌症，这是很好本领域技术人员来驱动发热的在许多情况下已知的：非霍奇金淋巴瘤(NHL)，霍奇金淋巴瘤，急性白血病，
本发明中，抑制F1F0 ATP水解的化合物具有制作动物和/或人体感觉炎热的天气，气候和地域更舒适。例如，正在采取或给予人，特别是老人，在炎热的夏天。
此温度方面本公开的化合物是不相关的NCI-60测试。因为在这些研究中，环境温度是在37℃下受控的[35]，这是最佳的细胞，因此，如果这些药物使蜂窝温度下降至环境温度，这不是有害的。它可以为实验动物研究的问题虽然。实验小鼠，例如，典型地保持在室温(例如20至23℃)，使得它们在附加的代谢非常依赖/生理/行为的热产生，因为它们的热中性区是高得多，在30～32℃(罐取决于应变，大小，年龄，性别等。[62])。本公开中，其抑制F1F0 ATP水解的施用化合物(S)，可以添加到冷应力在保持在典型的室温下的实验室小鼠忍受。本发明的一个实施例是保持实验室动物在，或接近，它们的热中性区与本发明的化合物(S)进行动物研究时的过程/方法。例如，保持小鼠30～32℃。并且在另一个实施方案中，在更高的温度，以补偿所给予化合物(S)本发明的，通过抑制F1F0 ATP水解，转移动物的热中性区到更高温度的区域的量。移将取决于所施用的剂量，因此，在另一实施方案中的量，环境温度是根据所使用的剂量设置。其中，对于本公开内容的化合物，
本发明的一个实施例是考虑到的是否采取或管理本发明的化合物(S)的决定环境温度的过程/方法，以及在什么剂量。在实施例中，经过一段时间的医学观察，由临床或医疗专业人员(例如药剂师)，发生受试者服用后或施用本发明的用于在第一时间的化合物(S)，和在另一实施方案中，当化合物剂量增加或减少。在进一步的实施方案中，在此期间的医学观察，受试者停留在具有医疗设施和/或专业知识，治疗/战斗低温(公知的本领域技术人员的)的位置，在非限制性的示例实施例，这是一个医院或诊所或药店或医疗保健专业人士的工作场所。在一个实施例中，在此期间的医学观察，患者停留在控制温度的房间或区域，或者在其中一个位于附近，而如果病人显示标志或体温过低的症状，感觉不舒服，或者他们的体温下降时，它们可以在位置位于较高的环境温度。在实施例中，当受验者或本发明的施用的化合物(S)，或在后一监视周期，他们留在一个房间/限制/位置在安全环境温度下具有的化合物(S)本公开内容(非限制性的例子：在安全范围内，其中，所述环境温度接近于期望的体温，～37℃，或超过它)，并通过观测被监控，并且在另一个实施方案中它们的体温监测(方法熟知本领域的)，作为控制的房间/限制/位置温度降低至不同的温度，在进一步的实施例，处或附近，在这个时候，地理环境气候温度，或更冷。在进一步的实施方案中，该过程/方法被重复直到最大剂量被发现在该受试者具有安全体温处于或接近，在该时间或在环境温度下(一个或多个)，该地理环境气候温度该受试者将花费的时间超过他们的化合物的给药过程中，或它们的环境温度可能下降到在一段时间在其化合物的给药过程中，其特征在于，化合物施用的过程是在其期间所述受试者具有有效量的周期在他们的身体化合物。该地理环境气候温度在那个时候，或者更冷。在进一步的实施方案中，该过程/方法被重复直到最大剂量被发现在该受试者具有安全体温处于或接近，在该时间或在环境温度下(一个或多个)，该地理环境气候温度该受试者将花费的时间超过他们的化合物的给药过程中，或它们的环境温度可能下降到在一段时间在其化合物的给药过程中，其特征在于，化合物施用的过程是在其期间所述受试者具有有效量的周期在他们的身体化合物。该地理环境气候温度在那个时候，或者更冷。在进一步的实施方案中，该过程/方法被重复直到最大剂量被发现在该受试者具有安全体温处于或接近，在该时间或在环境温度下(一个或多个)，该地理环境气候温度该受试者将花费的时间超过他们的化合物的给药过程中，或它们的环境温度可能下降到在一段时间在其化合物的给药过程中，其特征在于，化合物施用的过程是在其期间所述受试者具有有效量的周期在他们的身体化合物。
许多临床肿瘤中心拥有设备身体加热，用于管理热疗，用于抗癌治疗。和其他临床专科有身体加热设备热疗法。一个发明实施方案是有效量的F1F0 ATP水解抑制剂的施用给受试者，谁被这种体加热设备/装置，或其它身体加热设备/装置加热。本发明的一个实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的本发明的化合物(S)的，例如式(I)的化合物的方法，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗/改善/预防/战斗的医学疾病/病症，[63-64])，以在安全范围内保持它们的体温，任选定位在培养箱中和/或在/辐射加热器下，任选地按比例放大的，往往用于(尤其是早产和/或低出生体重)的婴儿(例如尺度UPS，例如成人辐射加热器(一个或多个)，可商购获得，用于例如当患者经历全身麻醉，其可以由20-30％降低的代谢率[63]；教学[64]通过引用并入本文，如应用于成人或婴儿)，和被检者的体温是通过和/或通过控制的电磁辐射(该空气中加热至期望的温度例如红外线，优选IR-A，从0.78至1.4微米)保持，和/或通过伺服控制体温在期望的设定点，最优选地在体温利于保持受试者存活例如在或接近37℃和/或在用于所述受试者的热中性温度(在一进一步的实施方式所希望的设定点被设定在较低的温度比正常体温，以诱导低温的用于医疗目的的主题)。伺服控制在这种情况下，如公知的本领域技术人员的，通过调节培养箱和/或辐射加热器的热输出是指保持一个恒定的温度的热敏电阻(或其它)探针的位点(用于非限制性实例，对皮肤上腹部)的电子反馈系统和/或其他身体加热装置。元件部分本发明是由此身体温度是通过红外(和/或其它电磁)发射从所述主体和/或体温记录增加红外(和/或其它电磁)发射一个伺服控制的变体(S)朝向主体，任选其中温度检测和加热发生在不同的波长，任选使用加热与有效量的化合物(S)的受试者抑制F1F0 ATP水解在自己的身体，任选的式I的化合物(S)(IV)。本发明的一个实施例是其中向受试者施用有效量的化合物的(S)或药物组合物(S)，其抑制F1F0 ATP水解，通过静脉内注射的方法，其中，所述注射体积被加热到达到或接近至正常体温和/或其中的任何方法(S)，包括设备，用于治疗/改善/预防/战斗麻醉剂相关的低温(方法是公知的本领域技术人员的)被用于与化合物一起施用的受试者(s)表示抑制F1F0 ATP水解，任选的化合物(式中S)(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)。本发明的一个实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的化合物的本发明的(一个或多个)，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)的方法，(IV)或(V)或选择性抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或其前体药物，以治疗/改善/预防/战斗的医学疾病/病症，其中所述受试者佩戴彼此化合物或多个衣服，任选的帽，以维持安全/舒适限制为F1F0 ATP水解抑制剂降低代谢产热内体温。本发明的一个实施方案是一种方法，其中的化合物本发明的(一个或多个)，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，被分发，出售和/或与一个口头和/或书面通信给药，任选地在分组含有化合物(S)(任选地称为“使用说明”，和/或“的处方信息”和/或“患者信息小册子”)，该化合物(S纸张插入/小叶(S))可以降低体温，并且在另一个实施方案中，传达应已采取或施用一种或多种这些化合物的感觉冷的问题，和/或具有在体温的降低，他们应该做的一种或多种的：多穿衣服，穿的暖和的衣服，找到在炎热的环境中，告诉医生或药剂师，去医院。每个上述通信的一个单独的实施方案中本发明和它们的组合是另外的实施例。在又一个实施方案，沟通，这是一个比较严重的问题儿童，任选地连通，这是因为孩子们有一个较大的表面积与体积之比高于成人，任选进行通信，这个问题特别是与婴儿急性和任选进行通信，该化合物(S)不应当被给予婴儿(在另一实施例中，除非婴儿是在受控的温度环境例如婴儿培养箱或辐射加热器)。在另一实施例中，一种方法，其中的化合物本发明的(一个或多个)，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0 ATP水解，或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，被分发，出售和/或与一个口头和/或书面通信给药，任选地在分组含有化合物(S)(任选地称为“使用说明”，和/或“的处方信息”和/或“患者信息小册子”)的论文中插入/小叶(一个或多个)，即醇不应该大量被消耗掉，并在不是在所有另一个实施方案中，如果受试者正在或施用这样的化合物(S)。因为醇可以损坏体温调节，任选连通这可能潜在地，负所给予的化合物(S)的温度调节效果(S)相互作用。在参照其它药物(或多个)，可以破坏温度调节，其中许多是已知的本领域技术人员的任选通信相同的警告/警告/通信(非限制性实例：吩噻嗪类等{氯丙嗪等}，噻吨等)，
体热平衡方程(热力学第一定律)
S＝MWECKR；
的热S＝存储在主体(＝0＝热平衡，即在体温没有变化，正值＝体温升高，负＝体温下降)；
M＝代谢产热(在活生物体中总是正的)；
W＝工作(阳性＝有用功来实现，负＝机械工作所吸收体)；
E＝蒸发热传导(阳性＝转移到环境中)；
C＝对流换热(阳性＝转移到环境中)；
K＝热传导(阳性＝转移到环境中)；
R＝辐射热交换(阳性＝转移到环境中)；
这个概念是众所周知的([65]中，本文中整体并入本文)和许多策略来保持S＝0，如当一个F1F0 ATP水解抑制剂给予被检体M下降，将是显而易见的本领域技术人员的。为(非限制性)例子，如果M减小，使用红外灯，使
Figure BDA0002407109400000391
负和大量足以抵消M中的减少(从那里保持S＝0)，或增加的空气温度，以使C负和基本上负，以抵消在M中的减少(从那里保持S＝0)，或穿衣服使一个正值或多个E，C，K，R不太积极的，以抵消在M中的下降(从那里保持S＝0)。
翻译用量之间的物种
较大的品种有较低的质量比基础代谢率，因为这个参数扩展到动物质量由负分数功率(例如，参照克莱伯定律)。那里较大物质代谢药物较慢，因此需要，并能承受，低级毫克/公斤的药物剂量，这是分解成在一个物种的药物剂量转化(例如小鼠)成不同的尺寸中的一个(例如人)，如熟知本领域的(例如，参照[66]和FDA的指导方针是指)。然而，通过由负的分数功率的本发明本发明中，选择性F1F0 ATP水解抑制剂秤到动物质量毒性的并且在较大的动物小于通过本领域中使用的常规异速生长比例的方法进行预测。因为较大的动物具有更小的表面积与质量比(动物质量正比于动物半径^3，动物表面积成正比动物半径^2，那里大动物具有更小的表面积与质量之比)，它们保留代谢更好，并由此产生的热代谢率给出的百分比跌幅不会引起如体温一大百分比跌幅，即它们不会被代谢产热下降，其F1F0 ATP水解酶抑制剂引起的负面影响，质量比代谢率(MR)[62]是，假定核心体温保持恒定(产热＝热损失)，并且环境温度低于下临界温度，这是下界环境温度，一个动物是热中性：
MR＝C(TB-TA)；
TB＝体温；
TA＝环境温度；
C＝从身体核心全身热传导率＝热传递率(由所有的热传递机制)，以用于以1℃的温度差的环境；
I＝绝缘＝1/C；
MR＝21.66*M-0.25；
C＝4.23*M-0.426；
其中M＝体重(g)；
MR和C降低与增加米；MR减小而增大药物的毒性；
Figure BDA0002407109400000401
降低而降低药物毒性(对于一个F1F0 ATP水解抑制剂)，我们定义一个F1F0 ATP水解抑制剂的危险商：其危险是正比于C和反比于MR：危险＝C/MR＝(4.23*M-0.426)/(21.66*M-0.25)。使用M＝20克针对鼠标，并且M＝62公斤人，危险商数用于小鼠(＝0.12)和人(＝0.03)。因此，假设对于两个物种相同的环境温度，这是这两个物种中，毫克/千克MTD将在人中超过小鼠～4倍，甚至大于这个用于人穿的衣服(减小的热中性温度区下方C)。这远不是本领域的人们所期望的除去：期待毫克/公斤MTD在人类中为小于在小鼠中：例如，计算(21.66*20-0.25)/(21.66*62000-0。[66](也可能不太合适，至少对于化疗：是指FDA的指导引[66])，他们将计算20-0.33/62000-0.33＝14.2倍以下。任何给定的毫克/人类kg剂量将被代谢较慢(20-0.25)/(62000-0.25)＝～7.5倍，因此，因为我们已确定的最大允许毫克/千克在人类剂量大于在～4倍小鼠：然后一个F1F0 ATP水解抑制剂的潜在的抗癌活性是4*7.5＝～30更高的人类比鼠标在典型室温倍。因此，通过本公开内容的发明阐明，在室温下(～22℃)小动物研究将大大低估了抗癌活性可能在人类室温，并严重地削弱了治疗益处，如果常规的异速生长缩放来设置从小鼠的研究人的剂量。本发明提供以更好的新方法转化的F1F0 ATP水解物种之间抑制剂的剂量。然而，可以使用更常规的异速生长比例的方法[66]如果较小的品种研究是在环境温度接近最优恒温体温进行，Ta≈Tb，特别是如果人类将生活在这个相同的温度。因此，在该较小的品种研究进行的温度，并且该人类受试者将驻留在该温度下，确定异速生长缩放方法施加，以找到等价人剂量，这也不会没有被对于本领域的人本公开。此外，如本文所公开的方法可以被用来调制一个单一物种，例如人，不同尺寸的个人之间F1F0 ATP水解抑制剂的剂量。
方程和在本节中使用的参数示出了本发明的原理，而不是限制性。例如，其它异速指数考虑和元件部分与本发明。本发明的一种方法是比较一个F1F0 ATP水解抑制剂动物个体和/或不同尺寸的物种之间的MTD(或一些其它安全度量例如NOAEL，LD50，LD33等)(例如小鼠，大鼠，豚鼠，兔，狗，灵长类等)来计算更精确的特殊异速生长比例关系是什么，以及可选调查这一比例随环境温度如何变化。然后用这个关系(一个或多个)来计算/比较/估计在人类安全的起始剂量，从以前的动物研究。
ANTI-【用法用量】
方法来衡量一个处理(多个)的抗癌活性在受试者中(一个或多个)，和/或，以衡量与变化相关联的抗癌活性的变化(例如剂量变化)处理(S)，是公已知的那些本领域的。他们在临床前研究和临床实践中经常使用。
以下方法从现有技术的化疗，其中剂量通常，简单地只是病人能耐受的最大剂量在本方法的剂量非常典型的。降低的化合物(S)的施用剂量的方法，该方法抑制F1F0
ATP水解，为(非限制性)例子的式(I)中，以便它施加更大的抗癌活性在受试者中是一个本发明的实施例。
的化合物式(或多个)的抗癌活性(I)可以增加或减少成比例地增加化合物剂量，其特征在于，存在一个最优的抗癌剂量，该剂量是不，如本领域所期望的一个，在最大耐受剂量。减少或从本最佳用量增加(！)的剂量而减小的抗癌活性。这里是要找到在受试者这个最佳的剂量，这是元件部分到本发明中，作为其他的方法，以找到对式(I)的化合物(S)的最佳剂量的方法，该杠杆作用/利用极其非典型剂量VS。抗癌活性曲线，在此公开(图8，图11，12)。
如果增加剂量＝增加的抗肿瘤活性，进一步增加剂量。如果增加剂量＝超过它以前的增加而降低的抗癌活性，降低剂量。使剂量比之前更小的下一个增长。重复。由于这种循环重复，并且在剂量增量增加变小，在本领域的人都知道，他们正在越来越多地将最佳用量融合。他们可以选择在任何他们希望的剂量退出循环，知道上环出口用量增加增量的大小是他们的最佳用量有多接近的指标。较小的剂量增加增量在退出循环，越接近该剂量为到最佳。本领域的人员可以选择执行上述循环的镜像并选择降低，而不是增加，剂量增量。有排列对这些方案如将清楚的是本领域的人，现在，这个逻辑已经被设置了，这是元件部分与本发明。为了帮助说明(未限制)本发明的下述R[67]编程代码被公开，其中，所述“最佳”参数象征着最佳抗癌剂量，循环迭代，直到给药的药物剂量，“剂量”，等于最佳的。本领域的人可以调整该代码，例如改变参数和/或数学符号，探索和进一步理解本发明。当然，在实际中，最佳的抗癌剂量是未知的，并且不能由用户指定的，如在码，但代码示出了一个方法来找到最优抗癌剂量的式(I)，一种方法元件部分与本发明。所有参数仅是说明性的。
#-[R编程代码
剂量＝1#第一剂量被尝试
复位＝剂量
DT＝600#步长该剂量将被调整
RES＝DT/亿
#解析度＝精度参数，较大的分母装置更多的迭代和更准确
x＝0的
最佳＝60
#最佳抗癌剂量，在实际情况下未知，继逻辑本文发现它
N＝10
#N＝精度参数，必须>1，较大的装置更多的迭代和更准确
m＝n时
数＝0#多少次迭代采取收敛
而(DT>RES)
{
剂量＝剂量+dt的
如果(剂量<最佳){
#增加剂量＝增加的抗肿瘤活性，因此增加剂量进一步
剂量＝剂量+dt的
X＝X+1
}
如果(剂量>最佳){#增加剂量＝减少的抗癌活性，因此减少剂量
如果(剂量<0){
剂量＝复位
DT＝DT/n的
}
剂量＝剂量(DT+(DT/n))的
X＝X-1
}
如果(X＝＝0){DT＝DT/米}
#如果剂量是在一个方向(增加或减少)改变，并且随后在#相反的方向改变时，减少步长大小
如果(ABS(X)＝＝2){X＝0}
计数＝计数+1
#如果(ABS(剂量-最佳)<1)不使用{破}#，但在这里为感兴趣
}
代替的，或之后，上述或其它，方法已经收敛给药剂量为接近最佳，剂量可以任意设置，任选的范围内受到限制，由一些正式/非正式随机数发生器。它不需要是完全随机的，可以只是一个人任意选择。这正式/非正式的随机游走是用来寻找一个化合物用量，式(I)，具有更大的抗肿瘤活性。它是从在其使用的剂量减少(不只是增加)的谋求更大的抗癌活性的常规方法是不同的。
最优化的剂量，或剂量范围，式(I)化合物是引起癌细胞死亡。这是一个窄的剂量范围内(图13)。在较低和较高剂量的剂量是使出少抗癌活性的陪同下。本发明的实施例在改变在受试者式(I)的化合物的给药剂量，直至剂量(一个或多个)会导致癌细胞死亡，任选地通过细胞凋亡。检测，对于非限制性实例，由癌症消退，而不是仅仅减缓癌的生长和/或通过细胞凋亡标志物，公知的本领域技术人员的(例如，参照[68])，例如，在血液中。
使用的剂量的选择方法在此公开找到一个很好的抗癌剂量的式(I)中，任选在异种移植物/同源啮齿类(一个或多个)，任选地在环境温度≥26容纳啮齿动物(S)℃的(在另外的实施例：≥28，≥30，≥32，≥34，≥36℃)，是元件部分与本发明。由于是在环境温度≥26任何壳体/啮齿动物的饲养(多个)℃(在进一步的实施方案：≥28，≥30，≥32，≥34，≥36℃)，同时给药，所述化合物式(I)，任选地以选择用于人临床试验(多个)起始剂量(一个或多个)。
解耦癌症的含义和解偶联剂的特征是公知的本领域技术人员的例如，参照[36]。解偶联剂是可以结合的质子(多个)在线粒体膜间空间(IMS)，移动跨过线粒体内膜，并释放质子(多个)在线粒体基质中，消散质子动力的分子(PMF)，并且可以然后返回到IMS，并反复重复这个序列。2,4-二硝基苯酚是解偶联剂的一个例子。许多其他的解偶联剂人们所知的艺术。的发明实施例是来管理一个治疗有效量的化合物(S)，其抑制F1F0 ATP水解(例如，化合物(S)的式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V))与治疗有效量相同的或脱开的质子动力不同的化合物(S)，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途，其中任选地所述F1F0 ATP水解抑制剂和化解偶联剂(S)是在单一的药物组合物和/或包装，和/或分布式的，和/或用于治疗/改善/预防/作战一起出售，任选受试者中癌症的(一个或多个)。如上所述，剂量范围，一个F1F0 ATP水解式(I)的抑制剂杀死癌细胞非常窄。这个范围由解偶联剂(多个)，这增加OXPHOS率和[ROS]，和减少了所需的F1F0 ATP水解抑制剂的浓度的共同给药变宽。任选地，一个F1F0 ATP水解抑制剂(一个或多个)与上述的方法(或多个)(分数)优化其剂量，解偶联剂，其随后减小解偶联剂的所需的剂量的施用之前施用。一个F1F0 ATP水解抑制剂降低代谢效率低下与体温，解偶联剂(一个或多个)增加的代谢效率低下与体温：共同施用，特别是优化的共施用，任选地其中每个的优化的量是在单一药物组合物，可降低体温，每个会导致单独的变化；并有协同抗癌活性产生。元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，解偶联剂(S)增加的代谢效率低下与体温：共同施用，特别是优化的共施用，任选地其中每个的优化的量是在单一药物组合物，可降低体温，每个单独会引起变化；并有协同抗癌活性产生。元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，解偶联剂(S)增加的代谢效率低下与体温：共同施用，特别是优化的共施用，任选地其中每个的优化的量是在单一药物组合物，可降低体温，每个单独会引起变化；并有协同抗癌活性产生。元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，任选地，其中每个的优化的量是在单一药物组合物，可降低体温，每个会导致单独的变化；并有协同抗癌活性产生。元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0ATP水解和脱开质子动力，任选地，其中每个的优化的量是在单一药物组合物，可降低体温，每个会导致单独的变化；并有协同抗癌活性产生。元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，元件部分与本发明的化合物是能抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力(PMF)，例如(非限制性的)BMS-199264。本发明的一个实施例是来管理，或者用于受试者对自我管理，治疗有效量的化合物(s)表示的抑制F1F0 ATP水解和脱开质子动力，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途任选用于在受试者中(一个或多个)的癌症的治疗/改善/预防/战斗。
在无法使用，因为在他们的呼吸链缺乏症(S)的氧化磷酸化的癌症，或因缺氧环境(肿瘤常常是缺氧)，其中那里单独的依靠F1F0 ATP水解保持ΨIM，解偶联剂(S)将削弱他们ΨIM和F1F0 ATP水解抑制剂将阻断它们对付这个唯一手段，其ΨIM会崩溃，引发其凋亡。鉴于此漏洞的严重程度，以及两种药物的强化作用，低药物剂量适用。同时，正常细胞会被更大的氧化磷酸化率保持ΨIM。
还元件部分本发明是在受试者中使用的解偶联剂(多个)治疗量的治疗/改善/预防/战斗癌症。如果ΨIM去极化，随之而来的细胞凋亡[59]。有氧呼吸，通过正常成年细胞的青睐，超极化ΨIM因为它产生ATP。有氧糖酵解，通过多种癌症的部分或全部的时间青睐，消耗ATP与超极化ΨIM。下解偶联剂化合物(S)的挑战，前者比在ATP的产率(～30相对于每个葡萄糖2ATP)是后者，更是这样，因为的差异更加可持续的，并从那里有一个治疗范围。对此，一些癌症可以转出有氧糖酵解，并转化为有氧呼吸，但其氧化磷酸化(OXPHOS)成分会增加ROS，使衰老，死亡和缓解危险性，特别是因为解偶联剂(S)将推动更高氧化磷酸化率。不像其他的化学治疗剂，解偶联剂仅相互作用与质子，而不是DNA编码的蛋白质，
解偶联良性
含有本发明的化合物的咪唑抑制F1F0 ATP水解和不耦合(梭质子跨线粒体内膜(IM)，侵蚀质子动力，PMF)。前者可以发挥特异性抗肿瘤活性，因为它破坏的手段某些癌症维护ΨIM在常氧或缺氧肿瘤(由本公开的数据实验示出)，并且化合物的解偶联也可以发挥特异性抗肿瘤活性，现在解释。含有本发明结合ATP合酶的化合物处或附近的IF1结合位点的咪唑。在正常细胞中它们结合ATP合酶在此位点和从脱开被隔离，并且ATP他们“保存”通过结合和抑制F1F0 ATP水解可以(过)补偿“丢失”到其脱开的ATP。但是，一些癌症有非常高的IF1表达(大量的研究证明这一点，例如，参照[23])。和某些癌症，这是为了抑制F1F0 ATP水解，使他们的OXPHOS更有效率，这允许它们保持[ATP]在低[O 2]，并从那里生存在缺氧使用OXPHOS(其热量产生较少，但它们的温度通过热传导从周围组织保持)。这些化合物对ATP合酶其结合位点的这种高IF1表达块的结合，因此所述化合物不从脱开隔离，并且该解偶联增加这种癌症的O2要求不能在的缺氧微满足其肿瘤，从那里所述癌症的细胞内[ATP]不能保持其增殖减慢和/或它死。所以，在此，本发明公开了含有本发明的化合物的咪唑解耦方面可以提供额外的，具体而言，抗癌活性，例如，对那些癌症不依赖于F1F0ATP水解。本发明公开了一种使用化合物(S)，其可以抑制F1F0 ATP水解的过程/方法，以及在整个IM该罐梭质子以消散PMF(不耦合)，作为抗癌症治疗剂。其中抑制F1F0 ATP水解化合物，通过与ATP合酶的直接相互作用，并通过解偶联降低F1F0 ATP合成(主要)。因此，复合不必具有低得多其中抑制F1F0 ATP水解化合物，通过与ATP合酶的直接相互作用，并通过解偶联降低F1F0 ATP合成(主要)。因此，复合不必具有低得多其中抑制F1F0 ATP水解化合物，通过与ATP合酶的直接相互作用，并通过解偶联降低F1F0 ATP合成(主要)。因此，复合不必具有低得多EC50为F1F0 ATP水解比F1F0 ATP合成，在SMP一种测定法，是元件部分到本发明中用作抗癌治疗剂。事实上，即使具有较低的化合物EC50为F1F0 ATP合成比在SMP测定F1F0 ATP水解可以是元件部分到本发明中，作为抗癌治疗剂，只要它们做抑制F1F0 ATP水解并提供它们的抑制F1F0 ATP合成的是(主要)，因为解偶联，而不是抑制ATP合成酶的正向模式。寡，例如，不符合这些要件。因此，本发明公开了一种使用了抑制F1F0 ATP水解酶不抑制F1F0 ATP合酶的化合物的方法中，并且脱开质子动力，作为抗癌治疗剂。
氘化化合物发明
氘(d或2H)是氢的稳定的，非放射性的同位素，并具有2.0144的原子量。氢自然发生作为对混合物同位素1H(氢或氕)，d(2H或氘)和T(3H或氚)。在这里，对于本氘的量的所有百分比都是摩尔百分比。氘的天然丰度为0.015％。本领域的一个从此认识到，在含有H原子(S)，这个H原子的所有化学结构(一个或多个)实际上代表H和d，化合物中的混合物，用约0.015％是D.因此具有更高的化合物氘掺入，即化合物富集的水平具有比天然丰度(>0.015％)，应被视为非天然和从它们的非富集同行所以明显更大的d掺入。的化合物被说成是“氘富集的”，如果它具有氘的量，它比天然存在的化合物，或由具有同位素的天然分布基材制备的合成的化合物更大。
在实验室规模的量(毫克或更大)可能难以在化合物的任何一个位置，以实现100％的氘。这里，当100％的氘化被描述或氘原子以结构具体地示出，假定氢的小百分比仍然可以存在。氘富集可以通过交换与氘化合物质子或通过合成与氘的化合物富集的起始材料，其是可商购的或可以通过使用已知的方法是本领域的人很容易地制备来实现。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)与一种或由氘更多的氢原子的取代，在比自然更大的频率丰度的氘(0.015％)。对于非限制性实例：比天然丰度的氘更大>3000倍(即，>在氢置换位置氘的40％掺入)。在一个位置上的丰度的氘的另外的例子，或者，本发明的化合物实施例包括40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53的位置，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99至约100％。在某些实施方案中，丰度的氘在一个位置，或位置，本发明的化合物的实施方案是至少40％。在某些其它实施例中，氘的丰度在一个位置，或位置，本发明的化合物的实施方案是至少60％。在进一步实施例中，氘的丰度至少是75％。在又其它实施例中，氘的丰度至少是90％。应当理解的是，本文中描述的氘富集化合物可与药学可接受的载体组合以形成药物组合物。氘的丰度至少是90％。应当理解的是，本文中描述的氘富集化合物可与药学可接受的载体组合以形成药物组合物。氘的丰度至少是90％。应当理解的是，本文中描述的氘富集化合物可与药学可接受的载体组合以形成药物组合物。
在说明和本发明的权利要求书，当在化合物结构的位置被指定的氘(d)，或者说有氘，或说是富集氘，这是因为丰氘在该位置未处于自然值(0.015％)，但更大。典型地，在过量的40％。短语“富集在手性中心”在本文，例如用于式I的化合物(I)，单元，其氘中的手性中心的摩尔量，如在手性中心的所有的氢同位素的总量的百分比，大于0.015％，特别是大于1％，优选大于40％，更优选大于45％，和以上升的优选顺序，≥52.5％的氘富集在手性中心，≥60％的氘富集在手性中心≥67.5％的氘富集的手性中心，≥75％的氘富集的手性中心，≥82.5％的氘富集的手性中心，≥90％的氘富集的手性中心，≥95％的氘富集的手性中心，≥97％的氘富集的手性中心，≥99％的氘富集的手性中心，≥99。5％的氘富集在手性中心，在手性中心100％的氘富集。大中华区％的氘富集是首选。
本发明的结构的另一可能的同位素变体均在本发明的进一步的实施例。一个实施例中本发明是抑制的化合物反向模式中，超过所述向前模式，ATP合酶，其具有氘代替氢的(在大于0.015％，例如>40％更大的频率)在其结构中的一个或多个位置，和/或任何其它同位素取代/富集(在大于固有频率例如13C和/或15N富集的；13C富集{丰度>[天然丰度＝1.109％]}在式I的化合物的手性碳我是特别优选的，特别是当，如果适用的话，其附氢富集2H{丰度>[天然丰度＝0.015％]；优选的是当在手性碳13C富集>40％，在手性碳任选2H富集>40％也})。
中所描述的分子的合成途径[5，6，7，8，P1，P2，P3，P4，P5，P6](包括引用的参考文献，在适当情况下，并在他们的补充材料，所有这些在此以它们的整体并入)-用于合成分子，其抑制F1F0 ATP水解超过F1F0 ATP合成-是元件部分到该公开中，作为用于合成抗肿瘤分子的合成路线。在本发明的其它实施方案中，任何给定的分子的合成途径描述在[5，6，7，8，P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8]使用具有起始试剂，化合物，溶剂和/或中间体具有代替氢的氘在一些位置(一个或多个)。这样的化合物是可商购(例如，参照C/d/N同位素公司，潘特-Claire的或CK同位素有限公司，德斯福德，UK，或剑桥同位素实验室，Tewksbury的，MA)。或者，他们可以在内部通过调用在本领域中已知的用于将同位素原子引入化学结构中的标准合成方案来创建。为(非限制性的，说明性的)例如，化合物可通过将LiHMDS的四氢呋喃(THF)，在-78去质子化至-40℃20分钟，随后用氧化氘(D 2O，“重水”)，在淬火获得的氘代化合物[37]。在这些步骤期间，在其氢仍然期望在氘可以是一个的Boc基团保护，该Boc基团在室温下用三氟乙酸(TFA)处理来除去随后。在结束时，氘的水平可以通过1H NMR进行检查。初始去质子化步骤不是绝对必要的，因为当一个分子与D2O冷却后会发生H/d交换，并且该反应可以如铂进行催化，通过酸，碱或金属基催化剂。如果，D 2O淬火后，氘化化合物的水平是不够的(使用1H NMR观察到的)，则化合物是猝灭与D2O或含有一些其它氘溶剂，在较长的时间周期。本公开的化合物可以以D 2O来合成，在一个或多个化学步骤，或原料化合物，(诸)版本。所以，本发明的氘富集化合物可通过用氘富集的试剂或溶剂在合成方案的非同位素标记的试剂或溶剂来制备报道[5，6，7，8，P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8]。
本发明的非限制性示例实施例被氘化的马库什式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)的枚举。这些同位素是元件部分的本发明物质的新组合物，和在非限制性实施例可以单独使用或组合使用，任选地在共同治疗与FDA和/或EMA批准药物(多个)和/或治疗(S)，例如特许癌症治疗，作为抗癌治疗剂。
方法来查找其它化合物COMPONENT本发明
的方法，发现本发明的化合物，例如发现减慢和/或杀死癌细胞的增殖的化合物，是通过筛选/求优先抑制ATP合成酶的反向模式的化合物。例如，通过分别测定(在空间和/或时间)由ATP合酶的化合物的在ATP合成和ATP水解的影响(将其全部或较不优选地，它的一个组成部分)。然后比较这些分析结果。更大的反向与正向模式的抑制，更优选的该化合物为使用本发明，任选地抗癌用途。另一种方法是通过筛选/寻求化合物抑制ATP水解超过合成在线粒体下颗粒(SMPS)。ATP水解可通过(非限制性实例)，用于NADH荧光光谱测定，其温育物在SMPS与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶(测定熟知本领域的)来测定。ATP的合成可通过(非限制性实例)，用于NADPH荧光光谱测定，其温育物在SMPS与己糖激酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(测定熟知本领域的)来测定。这些试验中的任何一个报告[5，7，8，11，12，13，70]，和/或作为其中引用，其全部以其整体并入本文。在这些SMP测定中，用于候选抗癌化合物，所述标准是针对ATP水解的低EC 50(那里抗癌活性)和对ATP合成(那里安全的正常细胞)更高的EC50。
癌症类型特别针对由本发明
在图8中示出了白血病细胞系的例子，化合物6b中可在所有在10μM抑制癌细胞增殖强烈，然后几乎不，在100μM。正如前面所公开的，下部[图6b]癌细胞切换到更大OXPHOS使用/速率，发挥抗癌活性，但更高的[图6b]下降率OXPHOS，发挥以下的抗癌活性。外推这些数据，甚至更大的[图6b]可有助于癌症，并提高其增殖速率。如果一个癌症有适当的调整，并在第一时间大大利用氧化磷酸化，无6B管理，然后6B政府可能永远只帮助，从不阻碍癌症。化合物6b和其他F1F0 ATP水解本发明的抑制性化合物，最好给予癌症表示糖酵解迹象，而不是氧化代谢。例如，那些露面，[71]。
特别容易受到本发明化合物：表现出Warburg效应的癌症(即产生ATP主要通过糖酵解，而不是氧化磷酸化，即使在丰富O2)，高度糖酵解癌症(其代谢葡萄糖和/或谷氨酰胺为乳酸而非代谢一个或两个完全利用氧化磷酸化)和癌症驻留在缺氧，他们主要通过糖酵解产生ATP哪支部队。如在先前部分中说明，含有本发明的分子，与他们的解偶联能力的咪唑，也可以攻击癌症驻留在缺氧，从而使用高IF1表达以使在低[O2]氧化磷酸化。许多癌症驻留在缺氧的肿瘤往往是缺氧。
所以，如果一个癌症是高度糖酵解的要么是因为Warburg效应，(固有糖酵解代谢，无论[O 2])，或者驻留在缺氧的，因为(强加糖酵解代谢，因为低的[O 2])，或使用氧化代谢，但是驻留在缺氧(启用存活由高IF1表达)，它将被视为/改良后的/预防/由本发明的化合物对抗。如何识别此类癌症？
癌症表现出Warburg效应，或已经强加(由低[O 2])糖酵解代谢，是指那些在正电子发射断层扫描(PET)显示使用18F-FDG PET成像，任选地与计算机断层摄影集成(CT)[71]。FDG是一种葡萄糖类似物，更FDG比其周围的组织，因为糖酵解是葡萄糖的低效代谢(产生每葡萄糖仅～2ATP相比每葡萄糖～30ATP通过有氧呼吸产生糖酵解癌症占用[1-2])，因此他们必须摄取更多的葡萄糖，以获得连当量的能源产量到附近的正常细胞，这是使用氧化代谢，因为大多数正常细胞做。所以，如果一个癌症呈现在此FDG-PET诊断(更高的葡萄糖摄取比环绕)，很容易与本发明的化合物。高糖酵解癌症也释放很多乳酸。所以，如果患者具有高的血乳酸水平，显着地高于正常非病理范围，为澄清本领域的人，那么他们的癌症易受本发明的化合物。在与癌症或肿瘤周围更高乳酸水平(比周围组织)也可以使用成像技术检测，例如质子磁共振波谱(1H-MRS)或化学交换饱和转移磁共振成像(CEST MRI)[72]或其他成像模态和本领域的方法。所以，如果一个癌症呈现(更高[乳酸]比环绕)在乳酸成像诊断很容易受到本发明的化合物。乳酸的癌症释放酸化其胞外空间，此酸化可通过成像方式，公知的本领域技术人员例如可以检测[73-74]，并且如果癌症可以从通过该方法其周围组织区分开那么很容易与本发明的化合物。氧敏感的化学探针可被用于获得组织氧分压的3D图[75]，如果示出了癌症驻留在显着的缺氧然后它易受本公开内容的化合物，因为它要么是糖酵解或有可能使用高IF1表达，以使氧化代谢，这两者使它易受此化合物发明。成像技术可以整合以提高信噪比如[75]整合氧分压和乳酸成像。这种整合可以更增加信息：例如，在高氧分压环境产生乳酸多的癌症，因为它在很大程度上利用糖酵解代谢丰富O2展出了Warburg效应。癌基因表达标志物和Warburg效应的指标，公知的本领域技术人员例如[18-20]中，指定的癌症易受本发明的化合物，其中所述癌症的遗传物质可通过活组织检查，外科手术，癌症细胞或零件在血流中或本领域的其它方法循环检索。
如果癌症的用途氧化磷酸化(OXPHOS)，而不是糖代谢，尚不完善的高IF1基因表达其氧化磷酸化效率(其中许多癌症如做参考[23])然后，本发明的化合物，通过优先地抑制F1F0 ATP水解，将赋予该效率增益和实际协助，而不是伤害，这种癌症。如何识别这些癌症？的癌症的IF1的基因表达，和IF1的至核心ATP合酶亚单位(例如ATP6)特别是其基因表达比，是资料。更何况，如果相比于它的宿主组织的正常细胞中的相应基因的表达，从而检测从正常差。如果癌症的用途氧化性的，而不是糖酵解，代谢和不具有明显更高IF1(或IF1/ATP6比)的基因表达比其对应的正常组织则是不慎重使用本发明的化合物用于癌症治疗。更简单地说，
本发明公开了一种使用化合物(S)的方法，其优先抑制ATP合酶的ATP水解模式中，例如式(I)，(II)，(III)，(IV)或化合物(S)(V)，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或其前体药物，以治疗/改善/预防/战斗，其优先利用糖酵解而不是氧化代谢，例如癌症表现出Warburg效应的癌症，和公开的方法来识别这些癌症。指定的识别方法是用于说明本发明而不是限制其范围：本发明涵盖所有的方法来识别糖酵解癌症，为了通过本发明的化合物(S)，以确定癌症最适合于治疗。
因此，创新和有效，是由癌症，其中掩盖的代谢功能，选择抗肿瘤治疗本发明的化合物如何癌症幸存并在那繁殖，它的弱点，弱点使得该公开的攻击，而不是典型的化合物，往往过于任意的，常常无益，通过组织类型，这是本领域中目前的标准分配。癌症的多样性，从不同的组织，将是容易受到本发明的化合物，尤其是最危险的：糖酵解癌症，具有高乳酸流出，通常具有预后最差[18-20，27]。本公开示出了实验数据，本发明的化合物是有效的抗许多癌症。
小细胞肺癌，间皮瘤，非小细胞肺癌，胸膜肺母细胞瘤，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，AIDS相关的癌，卡波西肉瘤，血管内皮瘤上皮样(EHE)，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，脂肪肉瘤。本发明治疗癌症的包括所述化合物，但不限于，那些起源于睾丸，大脑皮质，皮肤，输卵管，甲状旁腺，小肠，大肠，肾，骨骼肌，Duodenun，脾，附睾，骨髓，淋巴结，肾上腺癌，食道癌，甲状腺，心脏肌肉，扁桃体，肺，前列腺，直肠，肛门，脂肪组织，结肠，胃，宫颈，胆囊，精囊，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，平滑肌，唾液腺，胰腺，膀胱，血液，大脑，胶头，肝，鼻咽部，颈部，
癌症成像
一个F1F0 ATP水解抑制剂化合物本发明的(一个或多个)，例如化合物(S)的式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)中，具有用于ATP合酶操作更大的结合亲和力在比向前相反。从那里这样的化合物(S)不成比例地蓄积在癌细胞中，因为，如本文所公开，癌症不成比例地利用ATP合成酶在倒车时，相比于正常细胞。因此，当化合物(S)被标记，例如，通过11C或一些其它放射性核素掺入，可以通过正电子发射断层摄影术(PET)用于癌症成像，例如。示例实施例中是一个或多个11C的，18F，13N，15O，124I结合到本发明的化合物在大于天然丰度，最优选地在它们的相应位置(一个或多个)中代替化合物(一个或多个)，例如11C并入12C的，13N代替14N的I，124I在卤素指定位置(一个或多个)等对应于式(IV)的原子的所有核素取代被预期并且元件部分的本发明，因为是它们对抗癌成像和/或治疗中的用途。替代实施例包括碘在式(IV)的一种或多种化合物的位置(一个或多个)指定卤素并入，然后将此化合物(S)为用于癌症碘化的X-射线造影成像。可替代地123I在式(IV)的一种或多种化合物的卤素(多个)位置中，并且该化合物(S)是使用单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，用于图像癌症。如果癌症示出了(高于背景组织)中的一种或多种的这些成像模式，
给出的式(IV)的化合物的这种不对称积累到癌细胞中，放射性核素结合到一种或多种这些化合物的(S)可以不成比例地破坏肿瘤，并由此可用于放射治疗。为了说明，氚在大于天然丰度在上的化合物本发明的(多个)的一个或多个地方，其中，该化合物被用于抗肿瘤治疗。可替换地，或另外地，125和/或并入131I，任选在式(IV)的位置(一个或多个)指定卤素。可选地，放射性核素成像之前放射性核素治疗(放疗)与本发明的化合物进行的。
甲硼化化合物本发明的(一个或多个)，例如化合物(S)的式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)中，在与图10B的一个或多个位置取代，其用于在中子俘获治疗，任选地用于抗癌用途，是元件部分的本发明，因为是其中157Gd代替10B的使用的方法。
老化
G。放射治疗)，这是一个驱动器，以进一步癌等本发明的化合物是特别优选的用于儿童，谁具有放置继发性癌足够寿命癌症治疗，放疗，例如的结果G。放射治疗)，这是一个驱动器，以进一步癌等本发明的化合物是特别优选的用于儿童，谁具有放置继发性癌足够寿命癌症治疗，放疗，例如的结果[76]，是一个非常严重的问题。
抗衰老护肤霜
F1F0 ATP水解本发明的抑制剂化合物缓慢老化但能降低体温。的发明实施例是一个F1F0 ATP水解抑制剂化合物(S)，以定位到其中较慢老化期望的身体的一部分/区域，任选地用于美学/美容或医疗/治疗希望或需要。这种身体部分或区域将具有较慢的老化和较小的热产生，但是从周围的身体区域的热传递将维持该身体部分/区域的温度保持在一个可接受的值。因此，温度问题，减轻和延缓老化在身体部位/区域长存。的发明实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的化合物的本发明的(一个或多个)，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)的方法，(IV)或(V)或选择性抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或其前体药物，以治疗/改善/预防/战斗皮肤老化，任选施用到皮肤上，任选地通过另一种化合物皮肤和/或皮下注射，任选地作为护肤霜，任选在脸上。在另一个实施方案中，施用于头皮和/或头发，任选地在头发处理，任选在洗发水，用于治疗/改善/预防/战斗毛囊及毛老化/损失/变灰。应用本发明的化合物(S)到皮肤和/或头皮和/或头发的所有装置由预期的，并且元件部分到，本发明。任选地通过皮肤和/或皮下注射，任选地作为护肤霜，任选在脸上。在另一个实施方案中，施用于头皮和/或头发，任选地在头发处理，任选在洗发水，用于治疗/改善/预防/战斗毛囊及毛老化/损失/变灰。应用本发明的化合物(S)到皮肤和/或头皮和/或头发的所有装置由预期的，并且元件部分到，本发明。任选地通过皮肤和/或皮下注射，任选地作为护肤霜，任选在脸上。在另一个实施方案中，施用于头皮和/或头发，任选地在头发处理，任选在洗发水，用于治疗/改善/预防/战斗毛囊及毛老化/损失/变灰。应用本发明的化合物(S)到皮肤和/或头皮和/或头发的所有装置由预期的，并且元件部分到，本发明。
脑老化
神经变性疾病具有老化分量到其病因[77]作为他们的发病年龄的函数(氧化应激[77])。事实上，所有这些疾病(原型实例包括帕金森氏病，痴呆，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化{ALS}，亨廷顿氏病，弗里德赖希共济失调，遗传性痉挛性截瘫)可以被认为是大脑老化更快的其余部分之前死亡的体(成人脑质量随着年龄下降[78])。在我们快速老龄化的社会，这些疾病是一个人口定时炸弹。事实上，除了无量个人的痛苦，他们的立场，以消灭整个经济(医疗支出成为GDP的比例不可持续的，已经在～美国的30％)。例如，有将近一半的美国人，超过85，有老年痴呆症，这在时间上是一个年龄的人口比例越来越将超越，它没有治愈，并且可以完全衰弱，这株家庭和社区[78]。因此，可延缓大脑衰老，使大脑功能最后，只要身体的其余部分，将匹配极大的帮助“长期保健”到寿命，这可以说是圣杯在现代医学中的任何处理。
的发明实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的本发明的化合物(S)的，例如式(I)的化合物的方法，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗/改善/预防/战斗脑老化和神经变性疾病(一个或多个)。任选地，其中所述化合物(S)为不成比例地递送至脑或中枢神经系统(CNS)，或特定的脑/CNS区域(一个或多个)或细胞类型(一个或多个)中，由给药途径，策略或靶向。作为例证，没有限制，但脑靶向已被证明与外源性多巴胺[79-80]。优选的大脑结构/细胞/神经元向目标是那些失败在致密部驱动的神经变性疾病例如多巴胺神经元(在黑质)。有几个人，只在大鼠7200[81]，并在人类中以每十年5％-10％的老化它们的数量下降[82]，这是一个诱发驱动到帕金森病(PD)。的发明实施例是其中一个受试者服用或施用有效量的本发明的化合物(S)的，例如式(I)的化合物的方法，(II)，(III)，(IV)或(V)或另一种化合物，其选择性地抑制F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗/改善/预防/战斗帕金森氏病，任选地，其中所述化合物(S)为不成比例地施用到多巴胺神经元在黑质。如果本发明的化合物降低了它们的发热量，从相邻的脑和/或主体区域的热传递将取代该热量。
手术
本发明的一个实施例是其中一个受试者服用或施用和/或具有有效量的本发明的化合物(S)的一个等离子体血液水平，例如式(I)的化合物的方法(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)或另一种化合物，其选择性地降低F1F0 ATP水解，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或其前药，以及给予受试者止痛剂(一个或多个)和/或抗恶心药物(一个或多个)和/或抗焦虑药和/或抗抑郁剂和/或局部和/或全身麻醉(公知的本领域技术人员的实施例)，和/或任选的另一种药物通常在外科手术中使用，诸如全身麻醉(实施例是公知的本领域技术人员的)前或手术后使用的抗焦虑/镇静药物，任选地用于治疗/改善/预防/战斗癌，任选地，其中所述受试者经历手术去除肿瘤(多个)。
紧急避孕药
成人的身体不含有胚胎干细胞(ES)细胞。ES细胞在胚泡，其形式～5天受精后的内细胞团，并暂时存在，因为它们很快分化成其它细胞类型，而不ES细胞的特性。所以，化合物(S)特异性杀死ES细胞将具有作为紧急避孕药，例如无保护性交后取出，用效力比本紧急避孕药的稍后窗口。此外，将具有作为避孕药，其可以被施用，而不是，或与另一种避孕(复数)结合时，如组合的口服避孕药，其特征在于，该术语和组合物的范围内它可以指是公知的对于本领域的。
癌细胞代谢类似于ES细胞的。两者都可以快速增殖，永远(无极限，不朽的)。他们共同的基因表达指纹[54]。胚胎干细胞也有超极化ΨIM[55]，聘请有氧糖酵解的部分或全部的时间[56]而且往往以ROS损坏的反应的细胞凋亡，而不是修复[57]。
F1F0 ATP水解抑制剂具有抗癌活性，由本发明所公开的，而且，也通过本发明，抗ES细胞的活性。本发明的一个实施方案是一种化合物，其抑制F1F0 ATP水解，例如化合物式IV，给药或自我施用给受试者，用于预防/结束其怀孕/受孕的(一个或多个)，任选的共聚-administered(任选地以药物组合物)与该用途的化合物，其中许多是已知的本领域技术人员.eg孕激素，抗孕激素的另一种化合物(S)或组合，雌激素等。这使用可能是无保护性交后例。在另一个实施方案中，该用途被限制为在此期间，ES细胞在胚胎存在时间，这是早。
本发明的一个实施例是一个F1F0 ATP水解在用作抗癌药，或在受试者中的一些其它治疗用途抑制剂，其中，所述化合物(S)为分发，出售和/或与一个口头和施用/或书面警示，可选中含有化合物包纸垫，它不应该被给予在早期和/或妊娠周的妇女和/或在一个女人想怀孕。
本发明的化合物是抗炎
本发明的一个实施例是使用治疗有效量的本公开内容，其抑制F1F0 ATP水解的至少一种化合物作为免疫抑制剂和/或抗炎治疗的方法。这种治疗机会的存在，因为如果ΨIM在小区崩溃，随之而来的细胞凋亡[59]和活化巨噬细胞，与静止巨噬细胞，单独使用，并由此在其反向模式完全依赖于ATP合酶，水解ATP，保持ΨIM[83]。这是因为活化的巨噬细胞产生的一氧化氮(NO)，其切换向下/关它们的OXPHOS(NO增加复合物IV为O2的Km)。本发明抑制F1F0 ATP水解的化合物和选择性地塌陷ΨIM在活化的巨噬细胞，选择性杀死它们(任选地在共同治疗施用，所述解偶联剂(多个)，侵蚀ΨIM为F1F0 ATP水解抑制剂(S)个块的唯一手段在F1F0 ATP水解抑制剂的低剂量)那里ΨIM崩塌；活化的巨噬细胞可对抗这种侵蚀。因此，一个治疗有效量的本发明，一个F1F0 ATP水解抑制剂中的至少一种化合物，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药(任选地在共同治疗与解偶联剂(S)，F1F0 ATP水解和化解偶联剂如BMS-199264)，衰减该活化的巨噬部件炎症，和它的病理，并治疗/改善/阻止/搏斗的任何疾病或与不希望的激活或巨噬细胞的活性相关的病症，和/或任何其它NO产生的先天免疫系统的细胞(例如单核细胞衍生的炎性树突细胞)，和/或免疫或炎症疾病/病症/疾病，包括，但不限于，急性炎症，慢性炎症，全身性炎症，因为感染或异物或损伤或化学或毒素或炎症药物或应力或冻伤或烧伤或电离辐射，炎性疾病/病症/综合征，巨噬细胞活化综合征(MAS)，自身炎症性疾病/病症/综合征，年龄相关的慢性炎症性疾病(“inflammaging”)，自身免疫性疾病/病症/症状，疾病/先天免疫系统，咽喉痛，喉咙痛与感冒或流感或发热，高强度的运动相关的炎症，溃疡性结肠炎，炎性肠病(IBD)，肠易激综合征(相关的障碍IBS)，类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣性关节炎，特应性皮炎，过敏性气道炎症，哮喘，炎症有关的抑郁，运动诱发急性炎症，动脉粥样硬化，过敏症，枯草热，过敏症，炎性肌病，药物诱导的炎症，全身性炎症反应综合症，败血症相关的多器官功能障碍/多器官功能衰竭，微生物感染，急性脑/肺/肝/肾损伤，痤疮，腹腔疾病，口炎性腹泻，慢性前列腺炎，结肠炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性汗腺炎，超敏反应，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合征，肥大细胞病，中耳炎，盆腔炎(PID)，再灌注损伤，风湿热，鼻炎，结节病，移植排斥，寄生虫病，嗜酸细胞增多，III型超敏反应，局部缺血，慢性消化性溃疡，结核病，克罗恩氏病，肝炎，慢性活动性肝炎，免疫肝炎，强直性脊柱炎，憩室炎，纤维肌痛，系统性红斑狼疮(SLE)，阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，神经变性疾病，心血管疾病，慢性阻塞性肺疾病，支气管炎，急性支气管炎，阑尾炎，急性阑尾炎，滑囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，脑炎，齿龈炎，脑膜炎，感染性脑膜炎，脊髓炎，肾炎，神经炎，牙周炎，慢性牙周炎，静脉炎，前列腺炎，RSD/CRPS，鼻炎，鼻窦炎，慢性鼻窦炎，腱炎，testiculitis，扁桃体炎，尿道炎，血管炎，呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和脱屑性间质性肺炎，间质性肺病，洛夫格伦综合征，Heerfordt综合征，单核细胞增多，肝纤维化，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，矽肺，组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结肿大。尿道炎，血管炎，呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和脱屑性间质性肺炎，间质性肺病，洛夫格伦综合征，Heerfordt综合征，单核细胞增多，肝纤维化，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，矽肺，组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞增多症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结肿大。尿道炎，血管炎，呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和脱屑性间质性肺炎，间质性肺病，洛夫格伦综合征，Heerfordt综合征，单核细胞增多，肝纤维化，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，矽肺，组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞增多症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结肿大。组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结肿大。组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结肿大。
在临床应用，本发明化合物的抗炎活性与它们的上述降低体温能力并列好。
通过本发明化合物的抗炎作用具有抗癌作用。因为它减少了肿瘤相关巨噬细胞(噬细胞)的数目[84]。这些可以构成肿瘤块的大部件，它们的存在往往与患者的预后不良相关，因为它们可以驱动癌症病理。事实上，炎症现在被认为是癌症的标志之一[85]。抗炎作用，并从那里抗癌作用，这些化合物协同作用与它们的直接的抗癌活性本文所公开。
巨噬细胞可通过病原体，这里面他们，隐藏在免疫系统安全性被颠覆。非限制性的这些病原体的例子是HIV(导致HIV/AIDS的HIV病毒可以抗逆转录病毒治疗，其中HIV病毒成为血液检测不到期间在巨噬细胞躺在潜，然后重新填充在抗逆转录病毒治疗被中断或停止血液的病毒；HIV可在巨噬细胞中复制[86-87])，结核分枝杆菌(导致结核病)，利什曼原虫(导致利什曼病)，基孔肯雅病毒(导致基孔肯雅)，嗜肺军团菌(引起军团病)，腺病毒(导致红眼病)，T whipplei(导致惠普尔病)和布鲁氏菌属。(造成布鲁氏菌病)。这样，通过施加抗巨噬细胞活性，本发明的化合物可以治疗/改善/预防/战斗这样的病症和疾病。因为本发明的化合物是选择性的活化巨噬细胞，一种选择是对激活巨噬细胞的化合物施用之前，通过向患者施用有效量的化合物，蛋白质，抗体或一些其他实体，例如病原体，减毒的病原体或病原体组件激活巨噬细胞。一些实例(非限制性的)的可活化的巨噬细胞是细胞因子如干扰素-γ(IFN-γ)和/或肿瘤坏死因子(TNF)的因素，和/或IL-4和/或IL-13，和/或IL-10，和/或IL-2，和/或IL-12，和/或IL-6和/或IL-18和/或趋化因子(CCL3，CCL4，CCL5)和/或细菌内毒素如脂多糖(LPS)，或用于生物研究巨噬细胞活化的市售试剂(例如CAS 61512-20-7)或在巨噬细胞细胞表面或不同的细胞类型的表面上，然后在靶向受体的抗体激活由机构巨噬细胞。巨噬细胞活化的抗体是公知的本领域技术人员的。和/或IL-18和/或趋化因子(CCL3，CCL4，CCL5)和/或细菌内毒素如脂多糖(LPS)，或用于生物研究巨噬细胞活化(例如CAS61512-20-7)可商购的试剂或抗体靶向在巨噬细胞表面上或不同的细胞类型，其然后通过机构激活巨噬细胞的表面上的受体。巨噬细胞活化的抗体是公知的本领域技术人员的。和/或IL-18和/或趋化因子(CCL3，CCL4，CCL5)和/或细菌内毒素如脂多糖(LPS)，或用于生物研究巨噬细胞活化(例如CAS 61512-20-7)可商购的试剂或抗体靶向在巨噬细胞表面上或不同的细胞类型，其然后通过机构激活巨噬细胞的表面上的受体。巨噬细胞活化的抗体是公知的本领域技术人员的。
本发明的一个实施方案是使用有效量的本发明，其抑制F1F0 ATP水解的至少一种化合物组成，以治疗/改善/预防/战斗HIV感染，任选与有效量的化合物，蛋白质，抗体的，激活巨噬细胞(病原体或病原体成分不是绝对必要的，因为HIV激活巨噬细胞[88-89]，其驱动慢性炎症病理成分HIV感染)任选地在共治疗或之后，抗逆转录病毒治疗(ART)或组合的抗逆转录病毒疗法(CART)。即使经过长时间的购物车，其驱动血浆HIV降至检测不到的水平，HIV-1DNA和RNA是可检测的巨噬细胞中：它们是HIV贮存器，即使在车保持现存，并且该病毒可以从任何中断或终止时传播车[87]：本文所述方法和化合物从那里至关重要。此外，这些化合物治疗/改善/预防/战斗HIV相关的慢性炎症。
巨噬细胞介导的HIV病毒神经侵染(和神经侵染由其它病毒也例如SARS冠状病毒)和本发明的化合物对抗这个和治疗/改善/防止/战斗HIV相关的神经认知障碍(HAND)(和神经损伤和神经变性疾病/失调引起的其他病毒也如SARS冠状病毒)。抗HIV和本发明增效治疗/改善/预防/战斗HIV相关的癌症的化合物的抗癌活性：艾滋病界定癌症(卡波西肉瘤，侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，子宫颈癌。)和非艾滋病定义癌症。本发明包括本发明的化合物(S)在共同治疗与任何食品和药物管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMA)批准的药物(S)或治疗HIV或艾滋病。例子包括，但不限于，阿巴卡韦，去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，诺福韦酯(替诺福韦DF，TDF)，齐多夫定(叠氮胸苷，AZT，ZDV)，阿扎那韦，地瑞那韦，福沙那韦，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替拉那韦，恩夫韦地，马拉韦罗，dolutegravir，埃替拉韦拉替拉韦，cobicistat。
非限制性的，本发明的治疗化合物/改善/预防/战斗包括，但不限于，反复发热综合征，自身炎症性疾病/病症/症状的例子可以是遗传性或获得，其特征在于通过与相关联的反复发热皮疹，浆膜炎，淋巴结肿大和骨骼肌肉的参与。实例包括家族性地中海热(FMF)，TNF受体相关周期性综合症(TRAPS)，高免疫球蛋白血症d与相关的周期性综合征(CAPS)反复发热综合征(HIDS)，的cryopyrin，布劳综合征，马吉德综合征，白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)，甲羟戊酸激酶缺乏症，化脓性关节炎，坏疽性脓皮和痤疮综合征(PAPA)，周期性发热口疮性口炎咽炎腺炎的缺乏(PFAPA)综合征，白塞氏病，斯蒂尔病，克罗恩氏病，施尼茨勒综合征，Sweet综合征，NLRP12相关自身炎症性疾病，白介素-1受体拮抗剂(DIRA)的缺乏，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生儿发病多系统炎性病症(NOMID)，遗传性周期性发热综合征，周期性发热综合征，全身性自身炎症性疾病。
非限制性的，本发明的治疗的化合物/改善/预防/战斗包括，但不限于，阿狄森氏病的自身免疫疾病/病症/症状的实例，丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性，强直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，自身免疫性荨麻疹，轴突和神经元的神经病变(AMAN)，巴洛病，白塞氏病，良性黏膜类天疱疮，类天疱疮，Castleman病(CD)，乳糜泻，查加斯病，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管，瘢痕性类天疱疮，柯根综合征，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，手足口心肌炎，CREST综合征，贝格尔氏病，疱疹样皮炎，皮肌炎，德威克氏病(视神经)，盘状狼疮，德雷斯勒氏综合征，子宫内膜异位症，嗜酸性食管炎(EOE)，嗜酸性粒细胞筋膜炎，结节性红斑，原发性混合型冷球蛋白血症，埃文斯综合征，纤维肌痛，纤维化肺泡炎，巨细胞动脉炎(颞动脉炎)，巨细胞心肌炎，肾炎，肺出血肾炎综合征，与多血管炎肉芽肿，格雷夫斯氏病，格林-巴利综合征，桥本氏甲状腺炎，溶血性贫血，免疫性溶血性贫血，过敏性紫癜(HSP)，妊娠疱疹或妊娠期类天疱疮(PG)，hypogammalglobulinemia，IgA肾病，IgG4的相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年肌炎(JM)，川崎病，兰伯特-伊顿综合征，白细胞分裂血管炎，扁平苔藓，硬化性苔藓，木本植物结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，莱姆病慢性，美尼尔氏病，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡，木栅-赫伯曼病，多发性硬化，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，视神经脊髓炎，白细胞减少，眼瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)熊猫，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，帕里伯格综合征，扁平部睫状体炎(外围葡萄膜炎)，Parsonnage-Turner综合征，天疱疮，周围神经病变，静脉周脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺体综合征I型，II，III，风湿性多肌痛，多发性肌炎，心肌梗塞后综合征，Postpericardiotomy综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，孕酮皮炎，银屑病，银屑病关节炎，纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，坏疽性脓皮，雷诺氏现象，反应性关节炎，反射性交感神经萎缩症，复发性多软骨炎，不宁腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿关节炎，结节病，施密特综合征，巩膜炎，硬皮病，斯耶格伦氏综合征，精子和睾丸自身免疫，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，Susac综合征，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎，颞动脉炎/巨细胞动脉炎，血小板减少性紫癜(TTP)，图卢兹-Hunt综合征(THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化的结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，韦格纳肉芽肿(或韦格纳肉芽肿(GPA))，特发性血小板减少性紫癜，脾大。
缓释配的发明实施方式是施用给受试者的本发明的至少一种化合物的治疗量，例如式I的化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)中，在制剂从修饰的释放，延长释放，长效释放，持续释放，延长释放，控制释放，缓慢释放或类似，作为明确选择对本领域的人，用于通过治疗人或动物体的方法/剂量治疗。这种制剂被检体暴露于随时间比如果单独施用化合物更长的时间的化合物(S)。因为它提供了化合物，其例如在受试者中发挥抗肿瘤活性的曲线下面积良好，没有突然的大的身体的温度下降，这是有用的。任何体温降的幅度更小，更持续时间，这是更安全的。的方法，使对的化合物这样的制剂是公知的本领域技术人员的。与一些非限制性实施例举例说明：化合物在赋形剂/片/丸这需要时间以溶解/降级/崩解，因为它是，例如，难溶的施用。此外，肠溶性包衣，丙烯酸类(例如几丁质)，脂质体，药物-聚合物缀合物(S)，微胶囊(约惰性芯涂覆活性药物成分，并与不溶性物质的分层，以形成一层微球)，溶解系统(释放速率是取决于赋形剂的溶解；2类：贮存器，矩阵)，扩散系统(速率释放取决于速率，通过一个屏障，通常是型聚合物的药物溶解；2类：贮存器，矩阵)，渗透系统，离子交换树脂，
的发明实施例是使用F1F0 ATP水解抑制剂的剂量方案不导致在人类一个显著温度下降。因此，任何身体温度下降的幅度降低，延长的持续时间，这是更安全的任选散布在每天多次丸剂的每日治疗剂量。
白蛋白作为缓释ASSIST
本发明的化合物31为1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002407109400000631
这是已知结合白蛋白在血液广泛的化合物类。例如，地西泮的99％的蛋白在血液中，其特征在于，绝大多数这种蛋白是白蛋白结合型。白蛋白可以绑定许多事情非特异性，但它具有较高的亲和力结合具有较高的亲和力结合某些物质网站[90]中，例如，1,4-苯二氮。事实上，白蛋白有两个特定的高亲和力结合位点，其中之一被称为“苯并二氮杂
Figure BDA0002407109400000632
位点”，也称为位点II，地西泮站点或吲哚BDZ位点，其可以结合一个范围苯并二氮杂卓等可能化合物31也。在血液化合物31结合白蛋白会缓冲，缓慢和延长化合物31暴露到组织，这将缓冲，减少幅度，缓慢和延长化合物上体温31的效果。在本公开的抗癌数据，化合物31(图6)表现优于FDA批准，应用广泛，化疗卡铂(图1)。然而，它表现不佳通过比较其EC50 F1F0ATP水解(图9)，并通过加入到中NCI-60测试中使用RPMI1640培养基中的5％胎牛血清(FBS)的结合白蛋白其封存[35]可能是促成此表现不佳(除化合物31相互作用CYP2C9，如在图9和图例引用)。减少FBS量至2％，如果测定化合物31施加更大的抗肿瘤活性与无药物对照组(也有FBS降低到2％)将揭示此。NB卡铂不结合白蛋白与任何极具亲和力，确实，它的蛋白质(即主要是白蛋白)在血液中结合是非常低的。
温度控制释放的发明实施例是一种对温度敏感的药物组合物/载体，仅释放本发明的化合物，例如式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或其它F1F0 ATP的化合物水解抑制剂(S)，当人体处于正常体温以上。后者达到，如果受试者例如发烧。许多癌症引起发热。这样的温度敏感递送组合物/载体，在正常释放药物(多个)体的温度(37℃)，例如，可以实现一个安全反馈循环，因为作为F1F0 ATP水解抑制剂被释放时，体温下降时，从那里较少的药物是释放，体温可从那里恢复，进一步化合物被释放，并且该循环迭代，实施缓释和扰动从最佳最小化对体温。对于非限制性实例，一个F1F0 ATP水解抑制剂装入结构掺入了在一定温度下收缩超过其相/体积转变温度，从而释放该化合物的生物相容热敏聚合物。这种体积变化是可逆的。应的温度随后下降到低于结构膨胀并释放化合物不发生相位/体积转变温度[91]。在一些实施例中的相位/体积转变温度被调谐为在正常体温下，在其他实施例中，在病理体温升高(一个或多个)。生物相容热敏聚合物可用于制备温度响应水凝胶/纳米凝胶和因此纳米颗粒，任选地与多糖以调节药物包封和释放效率，其中有一个相转变温度，高于该他们松开“货物”化合物(S)。转变温度可以通过共聚的条件和通过改变共聚物的重复单元的含量可以容易地调整。非限制性的选择用于制造温度敏感车辆用于本发明的化合物包括温敏凝胶/纳米凝胶，温度敏感的脂质体[92-94]，热敏胶束，聚合物胶束，芯壳结构，核-壳微粒凝胶颗粒，热响应复合膜(这些都在临床试验例如ThermoDox被使用)，智能三维有序多孔材料，热敏微容器，纳米级药物递送载体。
还可以设想和元件部分本发明是通过在平行温度与一个或多个其他刺激例如pH触发的药物组合物/载体释放施用本发明的化合物(S)/和/或药物组合物/车辆，其不成比例地提供相比于在受试者中提供给那些本领域的例如，参照正常组织(S)(许多战略本发明癌症的化合物(S)[95])。例如，由所述药物组合物/载体释放由一种或多种癌症相关的刺激例如酸性pH，或一个或多个外部施加的刺激的癌症/肿瘤例如热触发。
附图说明
为了清楚起见，不是每个组件被标记在每个图中，也不是示出本发明的每个实施方案的每个部件，其中图示是没有必要允许的普通技术人员的技术人员能够理解本发明。
图2，图3，4，5，6，7，8，9，10，11，12：实验证据：分子特异性抑制的ATP反向模式合酶：具体地使出抗癌活性：代表性的非限制性的例子。
图1，图2，3，4，5，6，7，8从NCI-60中的一个剂量的体外测定结果显示[34-35]在发展治疗计划(DTP)，美国国家癌症研究所(NCI，贝塞斯达，MD，USA)。其协议是公知的本领域技术人员的，并且相比于无化合物对照，检测该效果，如果有的话，对癌细胞系的生长/生存的测试化合物。当首先被开发该协议中，化合物对60癌细胞系，因此得名NCI-60，但最近这已经降低到59个细胞系中测试，并且在癌细胞系组成随时间的一些变化此59(有时它被59还漂移)。然而，不变的是，总是有从白血病，黑色素瘤和肺癌，结肠癌，脑癌，卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌和肾癌代表细胞系。在一剂量NCI化合物的测试报告，NCI报告数目对于每种细胞系，他们称之为“增长百分比”，这是它的生长相对于无化合物对照，并相对于零时间数量的细胞。此报告的参数允许两个生长抑制的检测和杀伤力(0到100之间的值)(值小于0)。例如，100分表示没有生长抑制的NCI“增长百分比”值。的40值是指60％的生长抑制。的0表示在实验过程中没有净增长值。-40手段60％致死率的值。-100值意味着所有的细胞都死了。我在这个原始格式不存在NCI一个剂量的数据。相反，如果用于小区中的NCI“增长百分比”值是正的，它被操纵：[100减去这个原始NCI-60“增长百分比”数据点]，得到的百分比“生长抑制”。如果一个小区的原新华保险“成长百分比”值是负的，它是由正为原始癌细胞的百分比(在零时间点)杀死：“百分比杀死”{并且在这些情况下，当然，所有的生长已被抑制，所以百分比“生长抑制”，然后指定为100％该癌细胞系}。在我的一个剂量的图中，“生长抑制”(0-100％)呈现在x轴和，如果适用的话，“百分比杀死”(0-100％)进一步沿x轴。后者是适用的时候有不只是癌细胞生长“百分比杀死”(0-100％)进一步沿x轴。后者是适用的时候有不只是癌细胞生长“百分比杀死”(0-100％)进一步沿x轴。后者是适用的时候有不只是癌细胞生长抑制，但在癌细胞中从一开始时间，即当该化合物不仅减缓癌的生长，但积极地减少了从起始号码癌细胞数的数量的减少。在存在仅生长抑制的情况下，只有“生长抑制”呈现在x轴上。在所有情况下，更大的在x轴的百分比数，对于名为在y轴的给定癌细胞系，就越对这种癌细胞系该化合物的抗癌活性。
NCI-60测试是在37的受控温度下进行℃下[35]。
为了进行抗癌试验报道：BMS-199264盐酸盐购自Sigma-Aldrich公司购买。BTB06584从AdooQ生物科学，尔湾，CA，USA购买。化合物19A(分离成6a和6b的立体异构体)和31通过反应方案合成本文所公开的。二甲磺酸阿米三嗪从阿克科学，帕洛阿尔托，CA，USA购买。测试化合物可从NCI由NSC号分别是：BTB06584(NSC：794220)，BMS-199264的HCl(NSC：795767)，阿米三嗪二甲磺酸酯(NSC：800450)，图6B(NSC：801828)，6α(NSC：801827)，31(NSC：802605)。
图1：在美国国家癌症研究所(NCI)的卡铂的抗肿瘤活性的单剂量(10μM)测定。从NCI发展治疗计划(DTP)筛选数据库中的数据检索[32]，数据库条目NSC：241240.要获取这个数据，输入在NSChttps://dtp.cancer.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp。DTP数据库包含抗癌性能(或更典型地缺乏)为>在完全相同的实验方案800000个的化合物。新项目成为3年后延迟公开搜索(以便有时间复合提交者，以确保知识产权保护，如果他们愿意，公开披露之前通过该数据库)。该图表示了FDA的抗癌性能许可的抗癌药物，卡铂，今天最常用的抗癌药物之一，这是大多数基本药物的世界卫生组织(WHO)的名单上，以完全用于相同的实验方案新型抗癌药物本公开的，在后面的图呈现。这个数字包括能够直接像对等的新的抗癌药物之间的比较，通过本公开披露，在目前，临床上广泛使用的抗癌药物。
图2：在10μM(NCI一个剂量测定法)BTB06584的没有抗癌活性。
图3：BTB06584在100μM(NCI一个剂量测定法)的抗癌活性。
图4：在10μM(NCI一个剂量测定法)BMS-199264盐酸盐的抗癌活性。
图5：在100μM(NCI一个剂量测定法)BMS-199264盐酸盐的抗癌活性。
图6：在10μM(NCI一个剂量测定法)化合物31的抗癌活性。
图7：在10μM(NCI一个剂量测定法)二甲磺酸酯阿米三嗪的抗癌活性。
图8：(8A)的外消旋混合物，或外消旋物，具有S的等量和手性分子的[R对映体。结构图19a是外消旋体和(R/S)象征的手性碳为R或S.结构6a是它的R立体异构体，结构图6b为S立体异构体。的EC 50F1F0 ATP水解酶的外消旋体(19A，0.033μM)是大约一半有效的作为所述分离的小号立体异构体(图6B，0.018μM)，因为它包含的一半多的每单位质量在S立体异构体的，因为它也包含[R立体异构体(EC50 F1F0ATP水解酶>100μM)在50:50的比例。超流体色谱(SFC)来单独19A成其组分的R和S立体异构体，其不和从SMPS以做有效地抑制F1F0ATP水解酶分别(EC 50个值[5-6])，以及相反的两个样品>97％达到对映体过量(ee)：分别地称为6a和6b。这些在NCI一个剂量(10μM)进行测试的独立测试：其结果示于图(图8B)和(8C)分别示出。图6a和6b的抗癌活性是相似的(Pearson相关：R＝0.8，在p<0.00001显著)。这是因为在48小时内NCI一个剂量的测试，他们经历了外消旋化及其EE侵蚀。使得两个样品最终含有小号立体异构体的比例显著和通过抑制F1F0 ATP水解两者施加的抗癌活性。外消旋化是不是瞬时的，因此一个样品，图6b，赋予更大/更长
Figure BDA0002407109400000671
立体异构体暴露于癌细胞比其它样品，6a上。外消旋化是不是在测试结束不一定完整。这些特征解释了为什么图6b原点(在启动>97％ee的6b)的样品具有比图6a原点更大的抗癌活性(>97％在启动EE 6a)的样本：66％对57％的平均癌的生长抑制，跨越所有59癌细胞系，分别。期间，和由端更可靠NCI一个剂量测试，6a的，和6b具有97％>ee值≥50％即，它们是外消旋体或scalemate。虽然(区分之间)NCI测试期间6a和6b样品溶蚀，的保真度在被图19A，我仍然使用在倍6a和6b的术语在本公开中NCI期间将这些样品它们每个收敛(通过差向异构化)测试。此外，考虑到NCI期间测试6A→图19A，和图6B→图19A，我本公开中使用术语6a，6b和图19A中可互换在其他时间。消旋减少和增加，分别6b和6a的抗癌活性。(8D)6b的施加大于6A抗癌活性。图6b是S立体异构体，6A将R立体异构体。然而，也设想，和元件部分到，本发明如果样品标记6b和6A分别是R和S立体异构体。(8E)和(8F)是图6a和图6b分别在NCI一个剂量(100μM)测定中的抗癌活性。在该测定中，中值肿瘤生长抑制两种6a和6b>79％。与一些和相同癌细胞系，对于6a或6b，抗癌活性为大于10μM100μM要少得多。图6a和在100μM＝0.9437(P<0.00001)6b的抗癌活性之间的Pearson相关系数。还设想，和元件部分到，本发明如果样品标记6b和6A分别是R和S立体异构体。(8E)和(8F)是图6a和图6b分别在NCI一个剂量(100μM)测定中的抗癌活性。在该测定中，中值肿瘤生长抑制两种6a和6b>79％。与一些和相同癌细胞系，对于6a或6b，抗癌活性为大于10μM100μM要少得多。图6a和在100μM＝0.9437(P<0.00001)6b的抗癌活性之间的Pearson相关系数。还设想，和元件部分到，本发明如果样品标记6b和6A分别是R和S立体异构体。(8E)和(8F)是图6a和图6b分别在NCI一个剂量(100μM)测定中的抗癌活性。在该测定中，中值肿瘤生长抑制两种6a和6b>79％。与一些和相同癌细胞系，对于6a或6b，抗癌活性为大于10μM100μM要少得多。图6a和在100μM＝0.9437(P<0.00001)6b的抗癌活性之间的Pearson相关系数。与一些和相同癌细胞系，对于6a或6b，抗癌活性为大于10μM100μM要少得多。图6a和在100μM＝0.9437(P<0.00001)6b的抗癌活性之间的Pearson相关系数。与一些和相同癌细胞系，对于6a或6b，抗癌活性为大于10μM100μM要少得多。图6a和在100μM＝0.9437(P<0.00001)6b的抗癌活性之间的Pearson相关系数。
图9：抗癌效力(在癌症生长的平均％减少，相比于无化合物的对照，在NCI-60中的一个剂量测试)与抑制(EC 50)F1F0 ATP水解酶的，跨不同的化学结构的鳞片。对ATP的EC50个值合酶，用于BMS-199264(NB EC50为纯BMS-199264，BMS不-199264盐酸盐)，19A，6a，6b和31是从在子线粒体(SMP)的研究[5-8]，BTB06584效力信息(不是EC50)是全细胞研究[13]。化合物31EC50为CYP2C9是从[8]。
图6b和图6a的抗癌活性，因为它们在生物系统中差向异构化，这NCI测试期间侵蚀其对映体过量(ee)，这使得它们会聚在作为外消旋体，19a的类似。因此，NCI测试期间，图6bEC50 F1F0 ATP水解酶不是恒定的而是在范围0.033μM≥EC50 F1F0 ATP水解酶≤0.018μM因为EC50 F1F0 ATP水解→0.033μM如6B→图19A，如外消旋化进行。类似地，图6a EC50F1F0 ATP水解酶→0.033μM如图6a→19a中。
平均数％的癌症生长抑制BMS-199264在100μM是>因为大多数癌细胞系为100％测试它不只是引起100％的癌细胞生长抑制，但是，另外，导致癌症消退，其中，在癌细胞的数目实验结束小于在实验开始。BMS-199264主要在10μM通过抑制F1F0 ATP水解酶发挥抗癌活性，在100μM，通过减少F1F0 ATP合成。
31具有更少的抗癌活性比其EC50 F1F0 ATP水解酶值将预测，因为它是通过细胞色素P450酶分解：CYP2C9，其竞争性地抑制(31的过程中被消耗)。CYP2C9的平均LOG2转录强度，在所有NCI-60细胞系中，是3.539[31-32]。ATP5A1的平均LOG2转录强度，F1 ATP的α亚基合酶，跨所有NCI-60行，是9.871[31-32]。有每ATP合酶3个的α亚基[1]。所以，平均来说，大约，有CYP2C9和ATP合酶在NCI-60癌细胞系相当量：3.539：(9.871/3＝3.29)≈1，如果我们等同EC50作为结合亲和力的一些测量，然后化合物31具有用于在其反向模式(EC 50＝0.022μM)比用于结合CYP2C9结合ATP合酶具有更大的亲和力(EC 50＝2μM)(这些EC 50个值来自于不同的测定中，从那里本比较不是非常坚固)。然而，ATP合酶并不总是以相反的操作，它可能具有在细胞周期的不同阶段不同的操作倾向，和化合物31EC50 F1F0 ATP合成是>30μM。因此，CYP2C9可有意义地减少化合物31抑制F1F0 ATP水解酶的，并从那里其抗癌活性。特别是因为CYP2C9，细胞色素P450酶，并不仅仅结合和封存化合物31，
在10μM，6B(和6a)施加比BMS-199264多种抗肿瘤活性，尽管具有对F1F0-ATP合成的影响较小，因为它抑制F1F0-ATP水解更有力。
图10：BMS-199264的盐酸的抗癌活性。结果是从NCI-60五剂量的体外测定[34-35]在发展治疗计划(DTP)，美国国家癌症研究所(NCI，贝塞斯达，MD，USA)。在该测定中，这是公知的本领域技术人员的，化合物被测试时，在体外，针对59个不同的癌细胞系，从9种不同的组织类型来源，跨越5个不同的浓度。9个图表在9子图被呈现(标记为10A至10I)，一个用于每个9种组织类型。这些图是由NCI输出而是从彩色改变为黑色和白色。每个的y轴是上述的“增长百分比”参数由NCI使用，这是相对于无化合物对照的生长，并相对于零时间数量的细胞。该参数允许两者的生长抑制的检测和杀伤力(0到100之间的值)(值小于0)。GI50是引起相对于无化合物对照的细胞系的50％生长抑制的化合物浓度。各癌细胞株具有GI50值和所有59个细胞系的“平均GI 50”可以被计算：对于BMS-199264盐酸盐这意味着GI50是3.9μM。
图11：在NCI-60五剂量的体外测定6a和6b的抗癌活性[34-35]。对于图6b平均数GI50是0.446μM。对于图6a平均数GI50是0.666μM。
图12。更大的抗癌活性有更大的抗癌药物浓度发生。这就是艺术的人所期望的。然而，化合物6a和6b可以，在一些(压倒性相同)癌细胞系，在NCI一个剂量测定法中以100μM使出更少的抗癌活性大于10μm(图12A和12B)，并且可以，在某些(和压倒性相同)癌细胞系，在比(1μM在NCI五剂量测定法图12C)10μM使出更少的抗癌活性。在图12A和12B，在10μM最抑制癌细胞系在100μM的至少抑制。接下来在10μM最抑制癌细胞系发生细胞死亡在100微米。在10μM至少抑制癌细胞系更抑制在100μM。因此，为了解释，当一个增加化合物的浓度，有3个区域通过，与他们的边界不同癌细胞系的不同：(1)增加的化合物浓度增加的抗肿瘤活性，(2)化合物导致癌细胞死亡，(3)增加的化合物浓度降低的抗癌活性。化合物6a和6b的抗癌活性是高度相关的，从而验证该数据的贪婪。图6b，与图6a，是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有较少活动多种癌症细胞系在10μM小于1微米。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。(1)增加的化合物浓度增加的抗肿瘤活性，(2)化合物导致癌细胞死亡，(3)增加的化合物浓度降低的抗癌活性。化合物6a和6b的抗癌活性是高度相关的，从而验证该数据的贪婪。图6b，与图6a，是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有较少活动多种癌症细胞系在10μM小于1微米。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。(1)增加的化合物浓度增加的抗肿瘤活性，(2)化合物导致癌细胞死亡，(3)增加的化合物浓度降低的抗癌活性。化合物6a和6b的抗癌活性是高度相关的，从而验证该数据的贪婪。图6b，与图6a，是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有较少活动多种癌症细胞系在10μM小于1微米。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。(3)增加的化合物浓度降低的抗癌活性。化合物6a和6b的抗癌活性是高度相关的，从而验证该数据的贪婪。图6b，与图6a，是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有较少活动多种癌症细胞系在10μM小于1微米。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。(3)增加的化合物浓度降低的抗癌活性。化合物6a和6b的抗癌活性是高度相关的，从而验证该数据的贪婪。图6b，与图6a，是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有较少活动多种癌症细胞系在10μM小于1微米。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有在比1μM10μM具有较少活动多种癌症细胞系。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。是在NCI一个剂量测定更强作用样品和，因为它具有更低的平均GI 50，在NCI五剂量测定还，其中6b具有在比1μM10μM具有较少活动多种癌症细胞系。解释：图6a，和6b中，[化合物]增加/减少从动增加/抗癌活性降低是通过对同一目标的行动。数据在图12A和12B是从图12C中在图8中的数据的数据从图11中的数据。
图13。该图是在图8，图11和12的实验数据的解释它不自身呈现真实的数据。(13A)在图11中，6a或6b(在本图中都以符号19A)减慢癌细胞增殖的浓度增加，直到最大减慢的浓度，之后，在化合物浓度进一步增加而降低癌症生长抑制。本图结合图与图8的附加观察，其特征在于，高6a和6b的剂量减少某些肿瘤细胞系，这是我建议是由于细胞凋亡的细胞数11的数据。这一观察是通过引起癌细胞死亡的窄的剂量范围，其边界由癌细胞系而变化并入它的狭隘解释了为什么杀死癌细胞没有在广泛分离剂量NCI五剂量测试的大多数癌症细胞系中观察。该图表明，在癌细胞中，其越来越多地增加了它们的OXPHOS率，并从那里活性氧[ROS]增加的化合物浓度日益块F1F0 ATP水解。由ROS检查点封锁和萎缩DNA信息保真度升高[ROS]减慢扩散，从而降低了可能的细胞分裂的数量从无限到在所述海弗利克极限日益收敛的值[96]的正常细胞。在倒置波峰，所述OXPHOS率是如此之大，并[ROS]因此升高，细胞凋亡被触发(通过比较，正常细胞使用此OXPHOS速率常规)。然而，如化合物的浓度超过该点增加，更大的F1F0 ATP水解抑制使得OXPHOS更为有效(更小ATP需要进行，因为较少的ATP被水解)，这降低了OXPHOS率和[ROS]，和抗癌活性是减。(13B)上图显示了相同的图(A)，与癌细胞，对正常细胞的等效图的上方，具有等效x轴上。它表明有一个F1F0 ATP水解抑制剂(s)表示，伤害癌症和帮助正常细胞的浓度。癌症有，和需要，降低细胞内[ROS]比正常细胞。有的F1F0 ATP水解抑制剂浓度同时提高[ROS]在癌细胞和减少[ROS]在正常细胞中。在正常细胞中，更大的F1F0 ATP水解抑制使得OXPHOS更为有效(更小ATP需要进行，因为较少的ATP被水解)，这降低了OXPHOS率和[ROS]和增加正常细胞的寿命。赋予OXPHOS效率增益F1F0 ATP水解抑制剂的来源，并且因此它的最大值由支配，OXPHOS的比例产生的ATP水解由F1F0 ATP水解，这是高的，所以寿命(和长期保健)扩展显著，特别是如果它减少[ROS]充分降低至低于DNA修复速率DNA突变率。尤其是，如果该[ROS]足以保持细胞分化，保持组织和器官的功能。更大的F1F0 ATP水解抑制使得OXPHOS更为有效(更小ATP需要进行，因为较少的ATP被水解)，这降低了OXPHOS率和[ROS]和增加正常细胞的寿命。赋予OXPHOS效率增益F1F0 ATP水解抑制剂的来源，并且因此它的最大值由支配，OXPHOS的比例产生的ATP水解由F1F0 ATP水解，这是高的，所以寿命(和长期保健)扩展显著，特别是如果它减少[ROS]充分降低至低于DNA修复速率DNA突变率。尤其是，如果该[ROS]足以保持细胞分化，保持组织和器官的功能。更大的F1F0 ATP水解抑制使得OXPHOS更为有效(更小ATP需要进行，因为较少的ATP被水解)，这降低了OXPHOS率和[ROS]和增加正常细胞的寿命。赋予OXPHOS效率增益F1F0 ATP水解抑制剂的来源，并且因此它的最大值由支配，OXPHOS的比例产生的ATP水解由F1F0 ATP水解，这是高的，所以寿命(和长期保健)扩展显著，特别是如果它减少[ROS]充分降低至低于DNA修复速率DNA突变率。尤其是，如果该[ROS]足以保持细胞分化，保持组织和器官的功能。赋予OXPHOS效率增益F1F0 ATP水解抑制剂的来源，并且因此它的最大值由支配，OXPHOS的比例产生的ATP水解由F1F0 ATP水解，这是高的，所以寿命(和长期保健)扩展显著，特别是如果它减少[ROS]充分降低至低于DNA修复速率DNA突变率。尤其是，如果该[ROS]足以保持细胞分化，保持组织和器官的功能。赋予OXPHOS效率增益F1F0 ATP水解抑制剂的来源，并且因此它的最大值由支配，OXPHOS的比例产生的ATP水解由F1F0 ATP水解，这是高的，所以寿命(和长期保健)扩展显著，特别是如果它减少[ROS]充分降低至低于DNA修复速率DNA突变率。尤其是，如果该[ROS]足以保持细胞分化，保持组织和器官的功能。
图14。该图是在图10的实验数据的解释它不会自身呈现真实的数据。BMS-199264是从化合物6b不同，因为，除了抑制F1F0 ATP水解，它也可以降低显著F1F0 ATP合成在NCI测试浓度。背景：BMS-199264EC50 F1F0 ATP水解＝0.48μM，EC50 F1F0ATP合成＝18μM。(14A)癌细胞。在较低的[BMS-199264]，抗肿瘤活性主要是通过抑制在肿瘤细胞中F1F0 ATP水解，这增加了它们OXPHOS率，并从那里活性氧[ROS]的。由ROS检查点封锁和萎缩DNA信息保真度升高[ROS]减慢扩散，从而降低了可能的细胞分裂的数量从无限到一个值，在增加[BMS-199264]，越来越多地在所述海弗利克极限收敛[96]的正常细胞。在较高的[BMS-199264]，抗癌活性是另外通过减少F1F0 ATP合成的，主要由BMS-199264赋予脱开质子动力(参照图17)，这增加了癌症OXPHOS率和胞内[ROS]的。如此多的细胞凋亡随之而来。(14B)上图显示了相同的图(A)，与癌细胞，对正常细胞等效图的上方，具有等效x轴上。它表明下[BMS-199264]，其抑制F1F0 ATP水解，危害癌症并帮助正常细胞。因此，存在的治疗窗口。然而，较高的[BMS-199264]，其显著降低F1F0 ATP合成，损害癌症和正常细胞。更大[ROS]的癌症的灵敏度，运行的胚胎干(ES)细胞类型的表型，在根据相当于x轴的曲线图相对定位所示。
图15。在化合物6a和6b的体内研究，在22℃室温下进行。
方法：4只小鼠进行与所呈现的表“节”是指天数，因为在第1天的一些实验细节的第一药物/剂量车辆：静脉内(IV)给药(尾静脉)，给药体积＝10微升/g时，溶液(不悬浮液)，灭菌(0.22μm滤器)涡旋车辆＝12.5％聚乙二醇硬脂酸酯，12.5％的乙醇，75％水，注射前新鲜制备除了在天22和39时的解决方案上以前给药天制备IV溶液是使用(次优)，女小家鼠C57BL/6株，在研究开始时6-8周龄，从小鼠临长上海生物科技有限公司采购，观察小鼠/隔离几天到达后和给药前，自由采食钴60辐射灭菌干颗粒食品反渗透高压灭菌水，玉米芯被褥，聚砜单独通风笼(IVC，含有最多5只动物)：毫米××180毫米，12个小时光照/黑暗周期，40-70％湿度，20-26℃的室温下，StudyDirectorTM软件(Studylog系统公司CA，USA)用325210毫米分配/随机化控制/处理组，用耳朵编码(缺口)标记的动物，护理和动物使用按照协会的评估和实验动物的认证(AAALAC)的规定，记录直肠温度时：护理是注意确保跨越不同记录探针插入的恒定深度，时间为得到直肠探头温度平衡直肠温度和时间被记录之间得到用于探头温度复位。StudyDirectorTM软件(Studylog系统公司CA，USA)用于分配/随机化控制/处理组，用耳朵编码(缺口)标记的动物，护理和动物使用按照协会的实验室的评估和认可管理条例动物护理(AAALAC)，记录直肠温度时：小心以确保跨越不同记录探针插入的恒定深度，时间得到用于直肠探头温度与直肠温度达到平衡，和时间的记录之间得到用于探头温度复位。StudyDirectorTM软件(Studylog系统公司CA，USA)用于分配/随机化控制/处理组，用耳朵编码(缺口)标记的动物，护理和动物使用按照协会的实验室的评估和认可管理条例动物护理(AAALAC)，记录直肠温度时：小心以确保跨越不同记录探针插入的恒定深度，时间得到用于直肠探头温度与直肠温度达到平衡，和时间的记录之间得到用于探头温度复位。记录肛温时：小心以确保跨越不同记录探针插入的恒定深度，时间为得到直肠探头温度平衡直肠温度和时间被记录之间得到用于探头温度复位。记录肛温时：小心以确保跨越不同记录探针插入的恒定深度，时间为得到直肠探头温度平衡直肠温度和时间被记录之间得到用于探头温度复位。
结果：图(15A)和(15B)：对于每一个动物，将第一直肠温度记录是通常的非典型高体温，其与被处理的应力，其中，鼠标变成的过程中习惯于相关联实验。这种处理效果有报道在啮齿类动物如其他直肠热敏电阻器的研究[97-98]。小鼠3直肠温度为<30℃下在45分钟后20毫克/千克IV注射6b的，它这IV注射后死亡～210分钟，而饮用水，“阻塞水”报道的观察，水温为室温温度(RT)＝～22℃(这样摄取降低体温，如果它尚未在RT)。鼠标4直肠温度为<30℃下用40后毫克/千克IV注射6b的45分钟，存活>6小时后，发现死亡的第二天，没有生存夜。6b的IV后：鼠标3和4展出活动减退和呼吸急促，低温的两种符号[99]，与他们的直肠温度下降(<30℃)相一致。鼠标2表现出活动减退但30分钟后回收的，匹配其直肠温度的恢复。与图6b IV施用，存在直肠温度的剂量依赖性下降。
图6b给药实验之前，鼠标1，2和3已经全部存活6a的IV注射。图6a不会有效地降低直肠温度下是像图6b：剂量依赖性直肠温度降低(与活动减退报告了相同的时间尺度该直肠温度降低)，该图6a可引起是因为，在体内6a到6b的差向异构化。类似地，当图6b是所给予的化合物，在体内6B至6a的差向异构化减少6b和化学修饰的有效剂量到6B化合物结构，以防止或减缓这种差向异构化是元件部分与本发明：例如，非限制性的例子实施方式是，以取代氢与氘6b的手性碳。>40毫克/千克剂量6a的未试用因为我6A化合物的跑出。事实上，我只有足够6a至剂量的3个测试的小鼠的2与40毫克/公斤。
车辆控制可导致，因为它的12.5％的乙醇含量在直肠温度下降：10微升/克溶液施用＝1.25微升/克乙醇＝0.000989226克/克＝0.99克/千克＝1克/公斤乙醇(IV 12.5％)。为1.9g/kg的乙醇(腹膜内注射，IP)降低大鼠体温1.6℃(24.5在25℃的环境温度；提高IP的温度下注入乙醇溶液至37℃，并没有大的影响)[100]。理想的情况下，未来的研究不应该使用乙醇作为车辆部件。问题不在于它的低体温，其被安全地通过较高的环境温度下缓和[100]。但因为只是比这略高的环境温度，乙醇可引起体温过高[100]。和环境温度安全地减轻乙醇驱动低温，而不会导致驱动乙醇热疗，用乙醇剂量而变化[100]。此[乙醇剂量/环境温度/低温/高温/安全直肠温度下]矩阵可以通过实验映射，确实有许多在文献中已经例如非限制性实例：[100-106]，引导乙醇最好用作在将来的研究的车辆部件。然而，可以避免这种实验：替代车辆的选项，这本身不是和一个效药物，因为乙醇是，是公知的本领域技术人员的，例如，参见[107-108]：一个或一个以上的这些，可以使用作为替代。当使用乙醇作为车辆，直肠温度下降负责对测试药物的分数可以通过减去任何直肠温度降来计算与含乙醇车辆控制只是观察到(假定乙醇和药物诱发的直肠温度下降是添加剂和不增效)。药物诱发的直肠温度降低在这项研究中，在它们出现时，是当被注射仅包含车辆控制乙醇剂量依赖性和大大超过任何直肠温度下降的观察。
所呈现的数据表明，抑制ATP合酶的反向模式降低体温。图6b有效地抑制ATP合成酶(IC 50＝0.018μM的反向模式[5-6])，图6a不(IC50>100μM的[5-6])。图6b有效地降低直肠温度，6A不(它在较小的程度，这是证据体内6a至6b中，在比图6a的间隙更快的时间尺度的差向异构化)。体温显著减少是致命的。那里的最大耐受剂量6b的(MTD)，在室温下＝～22℃，比6a的MTD低。体温不能低于环境温度，因此6b的MTD增加确保环境温度更接近正常小鼠的体温，这确保了小鼠身体温度保持在一个可接受的值。这带来了图6a和6b，这在图6A的情况下，是非常安全的MTD之间的更大对准：LD50>40毫克/千克(IV)。这比FDA批准的抗抑郁药盐酸氯米帕明和丙咪嗪盐酸更安全：LD50{鼠标，IV}22mg/kg和LD50的{鼠标，IV}的27毫克/千克分别(化学物质的毒性作用的注册，RTECS)。有些患者每天服用这些药物，安全，多年。
非限制性的示例实施例中，保持小鼠，或一些其它的动物，包括人类，在生活许可体温，同时具有本公开在他们的身体的的化合物，包括在一个温度受控室或限制定位它们。例如，在小动物实验中，植物生长或蛋孵化器或类似类型的设备。一个实施例是本发明的化合物施用给动物(S)，包括人(多个)，在热的国家，地域或气候例如迪拜或在中东别处，更优选在夏季时，它具有高的白天和夜间的温度。有许多方法在文献保持啮齿动物在高温下，缓解他们觉得在一般室内温度的冷应激[62]：例如，部分浸没防水鼠标笼成鱼缸，在用作水浴，通过恒温电鱼缸加热器加热[111]，或通过加热与化学反应暖手笼[109-110]。这样的方法，或者用等效的意图，当与动物(S)采用任何方法/人(一个或多个)本发明在其主体中的化合物，是元件部分与本发明。自适应加热可以采用，其调节所述加热元件输出(例如红外线灯，或者任何其它的加热元件(一个或多个))响应于所测量的体温(例如通过直肠温度探头或通过热成像，或任何其它体温记录装置(S))，以维持生命的许可体温，当本发明的化合物是在体内。与本发明的化合物，需要对(和幅度)比较大的动物例如更因此对于鼠标(～20克)比大鼠(～150克)的环境温度的干预是对于较小的更加重要。如果实验者具有与在典型的室温下该公开的化合物的工作(20-25℃)，则该试验物种和个体(一个或多个)，选择应尽可能地大。保持的温度范围内，其允许寿命内体温，同时具有本发明中的主体的化合物的所有方法，是元件部分与本发明。为(非限制性)例子，穿衣服。
数字(15C)：图，预测，不是真正的实验数据。
图16。图6a和6b的对映体过量(ee)是在呈现EE稳定性实验是稳定的。相比之下，如本文别处所公开的，图6a和6b在48小时内显著差向异构化在生物系统(NCI-60测试)。在生物介质本EE不稳定是一个意想不到的结果。这一发现是元件部分到该公开的发明，因为是任何修改6a或6b的结构，以他们的EE侵蚀减缓由于差向异构化/外消旋化。该EE不稳定是出乎意料的，因为它违背理论。二阶速率常数(KGB)，用于催化的外消旋化的通用基础，可以预测从图6a和6b被理论[112](及其附加信息，都通过引用并入)。接合到图6A和6B的立体碳是有苯基基团，烷基和胍基：ΣΔΔG(R1，R2，R3)＝-19.9 2.8-19.1＝-36.2千卡/摩尔。为胍组(19.1)的值不是从[112]但是从它的作者，安德鲁·利奇博士，个人通信，谁与高斯03软件包来源它由量子力学的计算中的一个。交叉偶联校正[112]在这种情况下不适用，因为利奇博士写道：“我不希望胍是共轭基团”。日志(KGB)＝-0.11*ΣΔΔG(R1，R2，R3)-9.81，∴KGB＝0.00000148593M-1S-1。这是不是特别快。比理论预测的，因为它们的高lipophibicity生物膜集中它们的外消旋化可能发生对6a和6b更快的细胞。图6a的logP＝5.97，使用从图6a的结构计算[25]。此装置6a～积聚1,000,000比水模型-脂质辛醇，它装置6a不成比例地积聚在生物膜，它的驱动器，以高浓度，其允许分子间显著消旋倍以上。在图6a咪唑基的质子化的氮原子拉质子关闭另一个6A分子的立体碳，留下平坦的碳阴离子，并且当质子重新挂接到这个碳有它的一个相等的概率从两侧这样做，并因此有有50％的机会立体变化。那里，在比由的方法预测的以更快的速度进行外消旋化[112]，本领域的外消旋化理论/预测的当前状态。相同的过程可以应用到图6b。氘就位在6b的立体碳氢的降低此外消旋化速率，因为碳-氘键比碳-氢键(动能istope效果，KIE)较强，这种同位素体6b的是元件部分与本发明。在图6a和6b每个细胞系之间％的癌症生长抑制在10μM的药物剂量以1μM在图6a和6b每个细胞系之间％的癌症生长抑制的差异的差(在NCI-60中的一个剂量测试)相关因素药物剂量(在NCI-60五剂量测试)。Pearson相关系数，R＝0.7919，p值<0.00001，在p<0.05显著。这表明，有细胞因子，其可以不同的癌细胞系之间变化，确定6a和/或6b的外消旋化速率。例如，这可能是膜体积和/或消旋酶的表达水平/差向异构酶的酶，和/或酶(s)表示，药物成可经受酶催化的差向异构形式转换。在NCI-60中的一个剂量测试在10μM，跨越细胞系中测试，有6b的％肿瘤生长抑制和产物[(％癌症生长抑制由于6B)之间的正相关性-(％癌症生长抑制由于图6a)。Pearson相关系数，R＝0.4167，P＝0.000927，在p<0.05显著。因此，当6a的抗癌性能是后面6b的抗癌性能进一步，6b的抗癌性能更好。这表明，对于6a到具有更大的抗肿瘤活性，6B需要具有少的抗癌活性。反过来，对于图6b具有更大的抗肿瘤活性，6A需要具有少的抗癌活性。这是因为什么让6A其抗癌活性，外消旋化，从6B带走的抗癌活性。因此，在癌细胞系，使更快6a和6b的差向异构化，存在较大的图6a与6b中的抗癌活性。这就解释了为什么对NCI-60中的一个剂量(10μM)测定中，在整个细胞系，有一个负相关(尽管不是显著)6a的％肿瘤生长抑制和产物[(％癌症生长抑制由于间图6b)-(％癌症生长抑制由于图6a)。Pearson相关系数，R＝-0.2136，但在p<0.05不显著。相同的现象(用于抗癌活性6a和6b竞争，因为什么给到图6a，外消旋化，从图6b带走)在NCI60五剂量数据在1μM观察。跨越细胞系中测试，有6b的％肿瘤生长抑制和产物之间的正相关[(由于％的癌症生长抑制至6B)-(％癌症生长抑制由于图6a)。Pearson相关系数，R＝0.3125，P＝0.017949，在p<0.05显著。有6a的％肿瘤生长抑制和产物之间的负相关[(由于％的癌症生长抑制至6B)-(因％的癌症生长抑制到图6a)。Pearson相关系数，R＝-0.4211，p值＝0.00111，在p<0.05显著。有6a的％肿瘤生长抑制和产物之间的负相关[(由于％的癌症生长抑制至6B)-(因％的癌症生长抑制到图6a)。Pearson相关系数，R＝-0.4211，p值＝0.00111，在p<0.05显著。有6a的％肿瘤生长抑制和产物之间的负相关[(由于％的癌症生长抑制至6B)-(因％的癌症生长抑制到图6a)。Pearson相关系数，R＝-0.4211，p值＝0.00111，在p<0.05显著。
图17：从寡机理区别允许治疗效用。该图(17A)的吸入分子具有咪唑基团，与可质子化的氮原子跨线粒体内膜(IM)可以穿梭质子，消散质子动力(PMF，解偶联)。采用HL-1心肌细胞系该图表示的实验数据(17B)(癌症衍生的，但现在很心脏有区别的如自发合同，像心脏细胞跳动)。参见“药品基准”第一，其产生公知的本领域技术人员的细胞效应[3]。寡这里指的是寡B.寡结合ATP合酶并阻止其前进，质子传球，ATP合成，模式。这意味着更少的质子穿过ATP合酶，更少PMF每单位时间的消耗，PMF增大，ΨIM超极化，沿呼吸链电子变慢流动，并且O2消耗降低。Carbonilcyanide对triflouromethoxyphenylhydrazone(FCCP)是穿过IM，消散PMF(作为热量)梭质子，PMF减小，ΨIM去极化，电子沿着呼吸链的速度流解偶联剂，和O 2消耗增加。不同于寡，的该图中增加了三个分子，而不是减少，O2消耗，这从寡表示其机械区别：它们降低ATP合成多个比正向模式ATP合酶的任何抑制解偶联。它们均含有可质子化的氮原子，与碱性pKa值有利于解偶联即pKa值合理地接近{pH值的线粒体膜间间隙+pH值线粒体基质的)/2}。虽然VG025，其最有利于pKa值是其最主要的环，而不是它的咪唑上。在一个NADPH联子线粒体(SMP)ATP合成的测定中，这些分子将减少ATP产生，因为它们消散PMF为热量，所以有较少的PMF可用于ATP产生。在解释这个解偶联可能被错误地归因于抑制ATP合酶的转发模式，并因此从寡这些分子的全部机械区分可能被错过。这一直是与本发明的其它含咪唑化合物的情况。还与他们的咪唑可质子化的氮，[5-8]。但是，其中的解偶联可能是更主要的因素(从图中的数据外推)，且其中不抑制ATP正向模式合酶多，如果在所有的，形成了鲜明的区别，以寡。解偶联能力，这具有增加的logP(参照下段)减小，解释了为什么对氧气消耗量本图施加不同的影响不同的分子。VG019的高的logP值是指其解偶联是最小的，并且其上O2消耗效果是浓度(100μM)它抑制ATP合酶的反向模式零(圆形)，形成了鲜明的区别到寡(3μM)，这显着地降低氧气消耗量(-40％)，因为，清楚，它有效地抑制ATP合成酶的正向模式。
的LogP＝～3.2为最佳传递膜的最佳折衷：它的疏水核心(选择高的logP)和亲水性边界层(选择用于低的logP)([36]，在此以其整体并入)。含在该图中给出分子咪唑，和在本公开中的附图更一般地，具有的logP>3.2和本增加的logP＝下降解偶联。的分子的解偶联能力/责任实际上取决于其pKa值(一个或多个)和的logP的交点[36]但是对于在本公开中的附图中的分子，其中所述咪唑pKa值是，一般地，所有的相当窄的范围内，更多的主要决定因素，以每个分子的解偶联率，相对于其他，是分子的的logP相对于其它值。
此图的绘制分子做抑制ATP合酶的反向模式。当呼吸链抑制剂块电子流，ΨIM被维持，而不是由呼吸络合物质子泵，而是由质子通过ATP合酶即ATP合酶的反向模式进行泵送。在所提出的数据，当呼吸链被阻断时，所呈现的分子去极化ΨIM因为它们阻断ATP合酶的反向模式。当呼吸链是可操作的，它们不会影响ΨIM通过这些手段。因为ΨIM未设置/通过ATP合酶在这种情况下，反向模式维持。虽然具有较强的解偶联能力的分子，它们可以穿梭更多跨IM(消耗更多的PMF)比呼吸链质子可以增加其速度来代替，和他们做去极化ΨIM。当呼吸链被阻断，在此图中较强的解偶联剂去极化ΨIM更多。因为它不仅抑制ΨIM(反向模式ATP合酶)的发电机，它同时侵蚀ΨIM(解偶联)。
寡确实抑制ATP合酶的反向模式。但它明显抑制其转发模式更[11]。因此，使用寡，没有保证金，以抑制反向模式(抗癌)，而不使用氧化磷酸化，即大多数正常细胞产生不利影响的细胞。与此图中的分子VG019对比这一点，例如，它可以抑制ATP合成酶的反向模式中，并且还没有-在观察到的区别到寡-使用OXPHOS不影响细胞：它不改变它们的氧气消耗量或ΨIM(100μM)。这将授予它，区别于寡，抗癌选择性。本发明的其他分子具有更大的选择性癌症。例如，一个优选的实施方式(参照披露部分：“优选实施例”)抑制F1F0 ATP水解>5556倍以上F1F0 ATP合成，在NADH联的和NADPH联SMP测定[5-6]，同时寡-逆-抑制F1F0 ATP水解小于F1F0 ATP合成在这种测定[11]。的logP和pKa值的计算计算使用由[25]。在该图中给出的数据是从[12](在本文中整体并入本文)，但分析/(重新)解释是新颖的。由于是使用这些分子作为抗癌治疗剂，它是元件部分与本发明的方法/方法。所绘制分子的咪唑为-4-基。置换，与-5-基代替，也被本发明作为抗癌疗法所公开的。
具体实施方式发明
附图对本发明的本实施例。另外的实例是马库什式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)中，此后呈现的枚举。注：无这些公式的共享马库什符号，其可以是，例如，类型的符号：R x，其中x为整数，公知的本领域技术人员的。他们各自有自己的，按规定每件都在自己的本公开的部分。
在本公开中，术语“式[X]”用于当一个语句是对式(I)为真，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)，以及所有被称为独立。式[X]的化合物为式(II)(VI)给出化合物(I)，或式，或式(III)或式(IV)或式(V)或式，或任何化合物在本公开的图纸。
本发明使用这些示例性实施例描述，但是它不限于这些。这些仅仅是举例说明本发明。其他结构，其被识别为通过的理由和本发明的方法治疗的抑制剂的化合物，也包括在本发明所涵盖。
本发明所包括的(通过施用有效量的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或至少一种化合物的治疗患有内科疾病或病症的受治疗者的方法VI)或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，或药物组合物(S)，其包括一个或式I的化合物(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)，其用于治疗人体或动物体的通过疗法，特别是用于治疗，改善，预防或对抗选自以下的疾病或病症的方法中使用的方法中使用
(ⅰ)癌；
(ⅱ)癌症代谢其大部分葡萄糖和/或谷氨酰胺至乳酸的，例如表现出癌症Warburg效应和/或可以从通过PET成像(例如18F-FDG PET)周围组织区分开的癌症；
(ⅲ)恶病质，癌症恶病质驱动或体重减轻；
(ⅳ)疾病或病症，导致比正常的体温高，例如高环境温度的，摄取解偶联剂(例如2,4-二硝基苯酚)，感染，败血症，中风，发热，发热，高热，高体温，恶性高热，抗精神病药恶性综合征，羟色胺综合征，甲状腺危象，中暑，体温调节障碍(S)，川崎综合征，药物或药物戒断诱导的高热，特异性药物反应，未知的或不确定的原因的发热，反应不相容血液产品(S)，代谢紊乱(S)，肿瘤，损伤；
(ⅴ)笔umour相关巨噬细胞(噬细胞)或任何巨噬细胞相关疾病或病症如巨噬细胞活化综合征(MAS)，HIV，AIDS，HIV相关的神经认知障碍(HAND)，HIV相关的癌症，艾滋病界定癌症，非AIDS定义癌；
(ⅵ)通过巨噬细胞病毒神经侵染，作为用于例如通过HIV和SARS冠状病毒；
(ⅶ)神经认知或神经退化性疾病/病症，例如那些由病毒引起的；
(ⅷ)急性或慢性或全身性炎症或任何炎性疾病/病症/综合症或任何自身炎性疾病/病症/综合症或任何自身免疫疾病/病症/综合征；
(ⅸ)低或小于期望的代谢/生物能量效率在受试者，或低或小于期望的身体或精神的性能，或低或小于期望的体重；
(x)的疾病或病症在一些医疗或其它用途的受试者赋予低温可治疗其可包括在用于治疗益处的受试者减慢化学反应(一个或多个)速率，防止/最小化脑和/或组织损伤，深低温循环逮捕进行手术，低温用于手术目的，体温过低心脏和/或心血管外科手术和/或脑外科手术(神经外科)，紧急保护与复苏(EPR)，防腐剂脱离身体部位如四肢和/或器官(例如在器官储存和/或移植)，防护低温，有针对性的温度管理，低温治疗，低温治疗新生儿脑病，出生窒息，出血，低血容量，减压病，烧伤(S)，包括皮肤烧伤，炎症，过敏性反应，过敏性反应，组织/器官排斥反应，缺氧，低氧血症，缺血缺氧，缺氧，贫血，血容量，高原反应，气道阻塞，哮喘发作，缺氧的身体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(缺血再灌注损伤)，一经推出的结扎或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)(例如脑膜炎)，脓毒病，脓毒性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或血行不畅受试者的任何地方流动的周期(一个或多个)之后；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；
(XI)由一种有毒量的化合物(S)在受试者例如一氧化碳/甲醇/重金属/农药中毒，蛇/蜘蛛/蜂/昆虫/蜥蜴毒液，代谢毒物(S)，细菌毒素(S中毒)，内毒素血症或药物/物质过量例如海洛因，乙醇，处方药(S)或在柜台药物(一个或多个)；
(ⅹⅱ)加速老化疾病或早衰综合征包括沃纳综合征，布卢姆综合征，Rothmu nd-汤姆逊综合症，科凯恩综合征，着色性干皮，trichothiodystrophy，组合着色性干皮-科凯恩综合征，限制性皮肤病，威德曼-Rautenstrauch综合征，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早老症)；
(XIII)的疾病或老化(具有增加的年龄/衰老发生率增加)的病症和/或与活性氧升高，包括退行性疾病，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病相关的疾病/病症，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调，弗里德赖希共济失调，痴呆，Batten病，多聚谷氨酰胺疾病，骨质疏松症，动脉粥样硬化，心血管疾病，心肌梗死，脑血管疾病，中风，心脏衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)，高血压，关节炎，白内障，类型2型糖尿病，更年期，肌肉减少，年龄相关性黄斑变性(AMD)，听力丧失，运动残疾，癌症；
(XIV)老化，其特征在于，这些化合物延缓衰老，延长寿命和长期保健；
(XV)皮肤老化；
(XVI)与局部缺血和包括相关的病症相关的心血管疾病和病症，但不限于，局部缺血-再灌注损伤，心肌缺血，缺血性心脏疾病，慢性稳定型心绞痛，心肌梗死，充血性心脏衰竭，急性冠状动脉综合征，肌细胞损伤，坏死，心律不齐，非Q波心肌梗死，不稳定心绞痛，高血压，冠状动脉疾病，缺血缺氧，紫绀，坏疽，急性肢体缺血，中风，缺血性中风，脑缺血，血管性痴呆，短暂性脑缺血发作(TIA)，缺血性结肠炎，肠系膜缺血，心绞痛，缺血性心脏疾病，缺血性神经病，缺氧缺血性脑病，脑缺氧，脑缺氧，从血管闭塞，脑梗塞，中风和相关脑血管疾病导致的缺血(包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作)，肌细胞损伤，坏死；要么
(十七)急性炎症，慢性炎症，全身性炎症，因感染或异物或受伤或化学或毒素或药物或应激或冻伤发炎或烧伤或电离辐射，炎性疾病//综合征，巨噬细胞活化综合征(MAS)，自身炎症性疾病/病症/综合征，年龄相关的慢性炎症性疾病(“inflammaging”)，自身免疫性疾病/病症/症状，疾病/先天免疫系统，咽痛，喉咙痛与感冒或流感或发热，高相关的病症-强度锻炼相关的炎症，溃疡性结肠炎，炎性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣性关节炎，特应性皮炎，过敏性气道炎症，哮喘，炎症相关的抑郁症，运动引起的急性炎症，动脉硬化，过敏，花粉症，过敏症，炎症性肌病，药源性炎症，全身炎症反应综合征，败血症相关的多器官功能障碍/多器官功能衰竭，微生物感染，急性脑/肺/肝/肾伤，寻常痤疮，乳糜泻，口炎性腹泻，慢性前列腺炎，结肠炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性汗腺炎，超敏反应，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合征，肥大细胞病，中耳炎，盆腔炎(PID)，再灌注损伤，风湿热，鼻炎，结节病，移植排斥反应，寄生虫病，嗜酸粒细胞增多，III型变态反应，局部缺血，慢性消化性溃疡，结核，克罗恩病，肝炎，慢性活动性肝炎，免疫性肝炎，强直性脊柱炎，憩室炎，纤维肌痛，系统性红斑狼疮(SLE)，阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，神经变性疾病，心血管疾病，慢性阻塞性肺疾病，支气管炎，急性支气管炎，阑尾炎，急性阑尾炎，滑囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，脑炎，牙龈炎，脑膜炎，感染性脑膜炎，脊髓炎，肾炎，神经炎，牙周炎，慢性牙周炎，静脉炎，前列腺炎，RSD/CRPS，鼻炎，鼻窦炎，慢性鼻窦炎，腱炎，testiculitis，扁桃体炎，尿道炎，血管炎，呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和脱屑间质性肺炎，间质性肺病，洛夫格伦综合征，Heerfordt综合征，单核细胞增多，肝纤维化，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，矽肺，组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结病，家族性地中海热(FMF)，TNF受体相关周期性综合症(TRAPS)，高免疫球蛋白血症d反复发热综合征(HIDS)，的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，布劳综合征，马吉德综合征，白介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，甲羟戊酸激酶缺乏症，化脓性关节炎，坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)，周期性发热口腔溃疡咽炎腺炎(PFAPA)综合征，白塞氏病，斯蒂尔病，克罗恩氏病，施尼茨勒综合征，Sweet综合征，NLRP12相关自身炎症性疾病，白介素-1受体拮抗剂(DIRA)的缺乏，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)白细胞介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎和淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)白细胞介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎和淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)周期性发烧与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合征)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)周期性发烧与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合征)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)遗传性周期性发热综合征，周期性发热综合征，全身性自身炎症性疾病，阿狄森氏病，丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性，强直性脊柱炎，抗GBM/防TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，自身免疫性荨麻疹，轴突和神经元的神经病变(AMAN)，巴洛病，贝切特氏病，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，Castleman病(CD)，乳糜泻，查加斯病，慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管，瘢痕性类天疱疮，柯根综合征，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，手足口心肌炎，CREST综合征，贝格尔氏病，疱疹样皮炎，皮肌炎，德威克氏病(视神经)，盘状狼疮，德雷斯勒氏综合征，子宫内膜异位症，嗜酸性食管炎(EOE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，原发性混合型冷球蛋白血症，埃文斯综合征，纤维肌痛，纤维化肺泡炎，巨细胞动脉炎(颞动脉炎)，巨人细胞心肌炎，肾小球肾炎，古德帕斯彻氏综合征，与下多血管炎肉芽肿，格雷夫斯氏病，格林-巴利综合征，桥本氏甲状腺炎，溶血性贫血，免疫性溶血性贫血，过敏性紫癜(HSP)，妊娠疱疹或类天疱疮妊娠期(PG)，hypogammalglobulinemia，IgA肾病，IgG4的相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年肌炎(JM)，川崎病，兰伯特-伊顿综合征，白细胞分裂血管炎，扁平苔癣，硬化性苔癣，木本植物结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，莱姆病慢性，美尼尔氏病，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡，木栅-哈伯曼的病，多发性硬化，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，视神经脊髓炎，白细胞减少，眼瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)熊猫，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕里伯格综合征，扁平部睫状体炎(外围葡萄膜炎)，Parsonnage特纳综合征，天疱疮，周围神经病变，静脉周脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺体综合征I型，II，III，风湿性多肌痛，多发性肌炎，心肌梗塞后综合征，Postpericardiotomy综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，孕激素性皮炎，银屑病，银屑病关节炎，纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，坏疽性脓皮，雷诺氏现象，反应性关节炎，反射性交感神经萎缩症，复发性多软骨炎，多动腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿关节炎，结节病，施密特综合征，巩膜炎，硬皮病，斯耶格伦氏综合征，精子和睾丸自身免疫，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，Susac的综合征，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎，颞动脉炎/巨细胞动脉炎，血小板减少性紫癜(TTP)，图卢兹-Hunt综合征(THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，韦格纳肉芽肿(或韦格纳肉芽肿(GPA))，特发性血小板减少性紫癜，脾大。
例(I)
式的概要(I)
本发明实施方案涉及具有下式的化合物：
式(I)
Figure BDA0002407109400000881
包含
Figure BDA0002407109400000882
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
Figure BDA0002407109400000883
要么
Figure BDA0002407109400000884
，或氘化的烷基(非：LM，LN，LU，LT和LR各自独立地选自单键或CRV2，其中每个RV独立地选自氢，烷基，或取代的烷基(CF 3，CCL3的非限制性例子)中选择所选-limiting例如：CD3)，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，或卤素，或卤代烷基，或卤代烷氧基；
M，N，U，T和r各自独立地选自0，选定的1，2，3和4；
L独立地为在其使用的烷基，或取代的烷基中的每个点(非限制性实例：CF 3，CCL3)，或氘化的烷基(非限制性实例：CD3)，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，或卤素，或卤代烷基，或卤代烷或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等任何伴随的氢)；R1是Rextra，氢，氰基，-SO2R8，-C(＝O)R 9，或杂芳基；Rextra是从L(前面所定义)，烷基，取代烷基，烯基，取代的烯基，亚烷基，取代的亚烷基，炔基，取代的炔基，烷氧基，硫代烷基，氨基烷基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，吗啉基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，杂芳基，(杂环基)烷基，酰基，烷氧基羰基，取代的氨基；
R2为(i)独立地为氢，L(先前定义的)，烷基或取代的烷基，
或(ii)与R 3一起形成一个杂环基；
R3为(i)独立地为烷基，取代的烷基，L，烷硫基，氨基烷基，氨基甲酰基，BB-芳基，BB-杂环，BB-杂芳基，或BB-环烷基，或(ii)与R 2一起形成杂环基；
Z是杂芳基；
BB是键，C 1-4亚烷基，C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基，取代的C2-4亚烯基，-C(＝O)NR19-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，或取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-；
R 4在每次出现时选自卤素，烷基，卤代烷基，硝基，氰基，卤代烷氧基的，OR25，SR25，NR 25R 26，NR25SO2R27，SO2R27，SO2NR25R26，CO2R26，C(＝O)R26，C的组中独立选择的彼此R4的(＝)NR 25R 26，OC(＝O)R25，-OC(＝O)NR 25
R 26，NR25C(＝O)R26，NR25CO2R26，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基；
R 8是烷基，取代烷基，芳基或杂芳基；
R9是-NR10Rll，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12；
R10和R11，是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，和杂芳基；或(ii)一起形成杂
环或杂芳基；
R12和R19是氢或烷基；
R25和R26独立地选自氢，烷基，或烷基取代的，或一起形成一个杂环基或杂芳基环；
R27是烷基或取代的烷基，和
q为0，1，2，或3。
优选的式(I)化合物
优选的方法是在使用，和优选的化合物是，具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000901
并且甚至更优选的方法是使用和优选的化合物是，具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000902
其他优选的方法是使用，和优选的化合物是，具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000911
其中，在前面的三个结构图所示：
L是氢，或甲基或CF 3，或CD3，或氘(d)；
d是氘(浓缩，例如，在所示的位置超过40％的氘掺入，以及任选地在其它位置也可以)；
小号象征在S立体异构体，例如对映体过量(ee)的超过70％；
[R这一切都是为了艺术的人很清楚。所以，当存在被认为是在本公开中的对映体过量(ee)在相对于该示例实施例中，式(I)，它适用于该分子结构中，固体/虚楔形的这种布置中，围绕手性碳，是否这是S或R由IUPAC命名规则)；
Z为三唑基任选被一到两个R 7基或咪唑基任选被一个至两个R 7和/或具有与其稠合又任选被一个至两个R 7的苯环；
R1是氰基或-C(＝O)R 9；
R2是氢，烷基，或苄基；
R 3是芳基或芳基烷基任选地被烷基，卤素，三氟甲基取代的，OCF 3，氰基，硝基，氨基，羟基，或甲氧基；
R 4是卤素，烷基，三氟甲基，或OCF 3；
R 7是烷基，氨甲酰基或氨基甲酰C1-4烷基；
R9是-NR1OR11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12；
R10和R11是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，和杂芳基；或(ii)一起形成杂环基或杂芳基；
R12是氢或烷基；和
q为0，1，2，或3。
进一步优选的是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000921
并且甚至更优选的是具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000922
其它优选的化合物是那些具有下式，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000923
其中，在前三个结构所示：
Figure BDA0002407109400000931
更优选
Figure BDA0002407109400000932
L是氢，或甲基或CF 3，或CD3，或氘(d)；
d是氘(浓缩，例如，在所示的位置超过40％的氘掺入，以及任选地在其它位置也可以)；
小号象征在S立体异构体，例如对映体过量(ee)的超过70％；
A是氮(N)，或N+，或碳；
E为不存在，或烷基，或取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH2，SH，的SiH3，PH2等任何伴随的氢)中，例如氢，氘或氟；
Y为N，CH或CR7c；
R1是氰基或-C(＝O)R 9；
R2是氢或C1-4烷基；
R 4是卤素，C 1-4烷基，三氟甲基；或OCF 3；
R7A，经R 7b，并经R 7c分别独立地E(前面所定义的)，氢，烷基，氨甲酰基或氨基甲酰C1-4烷基，或R 7a和R经R 7c加入以形成任选取代的稠合苯环；
R9是-NR1OR11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12；
R10和R11是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，和杂芳基；或(ii)一起形成杂环基或杂芳基；
R12是氢或烷基；
R23是氢，烷基，羟烷基，或苯基；
R24是烷基，卤素，三氟甲基，氰基，卤素，羟基，OCF 3，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氰基，或酰基，或者两个R24基团结合形成稠合环烷基或苯环；
q为1或2；
x是0，1或2；和
y为0，1，2，或3。
更优选的是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000941
并且甚至更优选的是具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000951
其它优选的化合物是那些具有下式，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400000952
其中，在前三个结构所示：
Figure BDA0002407109400000953
L是氢，或甲基或氘；
d是氘(浓缩，例如，在所示的位置超过40％的氘掺入，以及任选地在其它位置也可以)；
小号象征在S立体异构体，例如对映体过量(ee)的超过70％；
R1是氰基或-C(＝O)R 9；
R 4是卤素，C 1-4烷基，三氟甲基，或OCF 3；
R7C是氢或R7和经R 7c连接形成任选地被C1-4烷基或取代的稠合苯环-(CH 2)1-2
NHC(＝O)C 1-4烷基，
R7b为氢，C 1-4烷基，或-(CH 2)1-2NHC(＝O)C 1-4烷基；
R9是)-NR10R11
二)C 1-8烷基任选被一个至两个：
ⅰ)SR13，OR13，NR13aR13b，卤素，三氟甲基，CO2R13a，和C(＝O)
NR13aR13b；
ⅱ)环烷基，任选被一个至两个C的(＝O)H，C1-4acyl，烯基，氨基甲酰基，和/或苯基依次任选被卤素取代；
ⅲ)苯基或萘基任选被一个至两个卤素，硝基，氨基，烷基，羟基，C 1-4烷氧基，或具有与其稠合的五元或六元杂环的；
ⅳ)吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，或氮杂，任选地被烷基或具有与其稠合的五到六元碳环任选被酮基或C1-4烷氧基取代；
C)C 1-4烷氧基；
d)C1-4烷硫基；
E)CO2烷基；
F)3～6元环烷基任选具有至多选自烷基，卤素，氰基，链烯基，酰基，烷硫基，氨基甲酰基，和/或苯基依次任选被卤素取代选择四个取代基取代；或具有芳基稠合其上；克)苯基任选被一个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟基四，C 1-4烷氧基，卤代烷氧基，C 1-6烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基，NH(C 1-4烷基)，N(C 1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基进一步任选被一个至三个三氟甲基的取代；羟基，氰基，苯基，吡啶基；和/或反过来的五或六元杂芳基或任选杂环的与酮基或具有苯环的稠合取代；
1H)吡啶基，噻唑基，呋喃基，噻吩基和吡咯基任选被一个至两个卤素，烷基和苯基反过来任选地被卤素或三氟甲基取代；
R10是氢，烷基，或烷氧基；
R11是烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基或杂芳基；
或R10和R11合在一起形成杂环或杂芳基；
R23是氢，烷基，羟烷基，或苯基；
R24是烷基，卤素，三氟甲基，氰基，卤素，羟基，OCF 3，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氰基，或酰基，或者两个R24基团结合形成稠合环烷基或苯环；
q为0，1或2；
x是0或1；和
y为0，1或2。
最优选的是化合物如上面刚刚其中，R 1是氰基或定义
-C(＝O)R 9；R9是任选取代的苯基或苯基C1-4烷基；x是0或1；和q和y为1或2。对于此优选结构，及其S-立体异构体是优选的。进一步优选的是其L基团是氘。
式的示例性实施例(I)
从化合物[5-6]通过本公开内容的发明选择作为特定抗癌治疗剂，选择的，因为它们抑制反向，超过ATP合酶的前，模式。EC50和IC50互换使用。EC50值F1F0 ATP水解，和F1F0ATP合成，在NADH联的和NADPH联子线粒体(SMP)试验分别从来源[5-6]，现介绍。[5-6]参阅这些EC 50值作为IC 50个值抑制F1F0 ATP水解酶(反向模式)和F1F0 ATP合酶(正向模式)。然而，这种不正确的。因为，所确定本公开的发明中，这里所解释的，尽管这些分子抑制F1F0ATP水解酶，它们的还原F1F0ATP合成的未(主要)，因为抑制F1F0 ATP合酶的，而是通过解偶联。本发明的更优选的分子具有一个低的EC50F1F0 ATP水解，以及用于F1F0 ATP合成更高的EC 50和它们的比值差大。
Figure BDA0002407109400000981
式的进一步示例性实施例(I)中，用SMP数据，重新解释(如前面提到的，这些分子不显著禁止F1F0 ATP合酶但降低解耦F1F0 ATP合成)，从[5]，
Figure BDA0002407109400000991
进一步的例子[5]：
Figure BDA0002407109400001001
进一步的例子，具有合成步骤，有效地而不在其咪唑，这降低了分子的能力不耦合质子动力可质子化的元件：
Figure BDA0002407109400001002
一般复合合成
适用于本发明的某些化合物的一般合成路线载于以下方案1中。
方案1
Figure BDA0002407109400001011
本领域的技术人员能够做出修改本一般合成途径，根据公知常识，所述化学反应的文献，和/或现有技术公开的内容在此引用的，为了本发明的其中的合成化合物必要。
特定化合物合成
外消旋体19A[5]通过以下合成路线合成，方案2，并分离成使用超流体色谱(SFC)组分的立体异构体。启动这个合成试剂商业使用LabNetwork(来源www.labnetwork.com)，这是一个网站，允许一个来搜索针对所输入的结构化学品供应商/化学名称，例如有关于LabNetwork为起始化合物列出众多供应商，化合物1。
方案2
Figure BDA0002407109400001031
下面的反应方案，方案3，是从上面提出修改，以产生氘化的类似物，用氘代替氢的上的手性碳。该方案被提供用于说明本发明的目的，并且不应该以任何方式为限制性的范围或本发明的精神被认为。此说明性的，不是限制性的，功能适用于所有的化合物合成本公开的方案。在下文中，化合物1的流程中的起始化合物，可从上LabNetwork(例如曼彻斯特有机物制，UK)列出的多个供应商。
方案3
Figure BDA0002407109400001041
化合物4在方案3是化合物1，起始化合物的形式，在该分子合成的实施例[P1](其“制备工艺”一节中给出)，但与被它的手性碳氘化的异常。此氘化形式可以是被取代成在所描述的合成方案[P1]以产生氘化的分子，用氘在其手性碳，它们是元件部分的本发明，并且在一个非限制性实施方案中，被用作抗癌药物的更多的问题这些新的组合物之一。溶剂，温度，压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员来选择。起始原料为市售获得或可通过使用已知的方法是本领域普通技术人员容易地制备。进一步的方法来合成化合物4，上述方案3的，在方案4下面给出。
方案4
Figure BDA0002407109400001051
化合物1方案4可从LabNetwork(如阿波罗科技有限公司，斯托克波特，英国)列出了多个供应商。导电方案4，其目的是获得较高的程度上的手性碳比天然丰度的氘掺入的：对于化合物4最终，和化合物1的第一，如果使用合成路线的下臂。在这两种情况下，更大的氘结合，效果更佳。在每个分子的其它位置上的氘掺入是允许的，并且本发明的范围之内，如升高的氘掺入仅在手性碳。反应中所描述[L，H，G，K，M，J1，J2，J3，I，F，S]氘化(本文中定义为用氘代替氢)的α碳为仲醇等化合物1反应的手性碳中所描述[A，B，P，E1，E2，F]氘化α碳原子到伯胺，可以从那里在氘化所述的化合物4反应的手性碳[N]氘化的sp3碳原子，从那里可以氘化中描述的化合物1的手性碳和4的反应[O1，O2]可以氘化β碳原子至苯基基团，因此可以在氘化描述的化合物1的手性碳和4的反应[R1，R2，Q1，Q2]可以广泛氘化，在芳族和烷基分子成分，并由此可以在氘化描述的化合物1的手性碳和4的反应[d]氘化β碳原子至叔胺，从那里可以氘化化合物1和4所述的教学的手性碳[d]特别优选用于在本发明的上下文中使用。哪个选项(一个或多个)被选择，溶剂，温度，压力和其它反应条件可容易地由本领域的普通技术人员选择。通过更长的反应时间时的氘掺入：氘化水平可通过调节反应时间来调节。人可以做一个的多个循环或多个这些反应直到氘掺入的所希望的水平时，在相对于起始指定位置(一个或多个)监测由1H和/或2H NMR(例如氘掺入量化由1H NMR积分强度的降低材料)和/或质谱法。有些反应引本文使用可商购的催化剂例如10％Pd/C催化剂[O1，O2，Q1，R1，R2]和/或Pt/C催化剂[R1，R2，Q1，Q2]或shvo催化剂[d]或RuCl 2(对(PH)3)3(CAS号：15529-49-4)[一种]或5％的Ru/C催化剂[K]或Ru-男子气催化剂[G，M]，都可以从Sigma-Aldrich公司。其他人教，或引用文学教学，如何准备催化剂使用。合成期权，上述名单制备化合物4方案4，并非详尽无遗。本领域技术人员将知道如何找到更多的选择。对于使用计算工具，包括人工智能的例子(AI，非限制性如[AI1，AI2，AI3])，要搜索的化学反应的文献/数据库，例如(非限制性的)的Reaxys或CAS数据库，和本领域中自己的技术人员发现，计划和优先合成途径。2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙胺是可商购的上LabNetwork并且可以在它的手性碳(在其它位置也和任选)由一个或多个氘化的前述方法本文所公开的用于氘化手性的1-(2,4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙胺的碳。之前或之后氘，其苯基基团可以是(非限制性的)烷基化，卤化，或CF 3中加入(非限制性的例子：在IUPAC 2,5位)，在通过公知的那些方法所需的(多个)位置艺术。然后，它可以在合成方案的起始化合物[P1]并用于产生氘化的那些元件部分本发明，其中在非限制性的实施方案中，可单独使用或在抗癌疗法组合使用，在动物或人的组合物。可替换地，最终的产品，而不是起始材料的合成，方案[P1]可氘化，以产生氘化是元件部分本发明，其中在非限制性的实施方案中，可单独使用或在抗癌疗法组合使用，在动物或人的组合物。反应中所描述[A，B，E1，E2，F]可以氘化α碳原子到仲胺，并从那里化合物19a的手性碳，在方案2中先前呈现的，和其它分子的与所述支架的手性碳[P1]作为呈现在抽象的[P1]。这些化合物也可以在它们的手性碳氘化，并在进一步或其他位置(多个)进一步的实施方式，由反应中所描述[N]，这氘化的sp3碳。和/或通过在描述的反应[O1，O2]，其可以氘化的β碳的苯基。和/或通过在描述的反应[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。和/或通过在描述的反应[d]，其可以氘化β碳原子至叔胺。一些反应是stereoretentive[F，N，E1，E2]因此可以使用，任选地，立体异构体富集。其他人则没有，如[Q1，Q2]，所以必须对映异构体的任何过量(ee)富集步骤之前使用。所有专利和通过本公开中引用的论文，和它们的补充材料，在此通过引用的方式并入，并且是元件部分，本公开。
下面的反应方案，方案5，从方案2的不同之处，以产生甲基化类似物，用甲基代替氢的上的手性碳。
方案5
Figure BDA0002407109400001071
化合物5在方案5是化合物1，起始化合物的形式，在该分子合成的实施例[P1](其“制备工艺”一节中给出)，但与被它的手性碳的甲基化异常。这个甲基化形式可以是被取代成在所描述的合成方案[P1]以产生甲基化的分子，以在他们的手性碳为甲基，是元件部分的本发明，并且在一个非限制性实施方案中，更多的物质，这些新的组合物之一被用作抗癌药物。溶剂，温度，压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员来选择。起始原料为市售获得或可通过使用已知的方法是本领域普通技术人员容易地制备。
下面的反应方案中，方案6，由方案2的不同之处，以产生氟化类似物，用氟代替氢的上的手性碳。
方案6
Figure BDA0002407109400001081
化合物6在方案6是化合物1，起始化合物的形式，在该分子合成的实施例[P1](其“制备工艺”一节中给出)，但与被它的手性碳氟化除外。此氟化形式可以是被取代成在所描述的合成方案[P1]以产生氟化分子，其中氟在他们的手性碳，即是元件部分的本发明，并且在一个非限制性实施方案中，更多的物质，这些新的组合物之一被用作抗癌药物。溶剂，温度，压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员来选择。起始原料为市售获得或可通过使用已知的方法是本领域普通技术人员容易地制备。
实例(II)
式的概要(II)
本发明实施方案涉及具有下式的化合物：
式(II)
Figure BDA0002407109400001091
包含
Figure BDA0002407109400001092
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
L独立地是在使用烷基，或取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，或卤素，或卤代烷基，或卤代烷中的每个点，或者任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH3，PH2等任何伴随的氢)剂，例如氢，或氘，或氟；
A是氮(N)，或N+，或碳；
E为不存在，或烷基，或取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH2，SH，的SiH3，PH2等任何伴随的氢)剂，例如氢，或氘或氟；
C是碳；
X，W，F，G各自独立地选择为0,1，2或3；
d为0到7之间的选择的整数；
K和S独立地选择为1,2或3；的5面环结构通过其可用的环原子中的任何一个，和零个，一个或两个其键可在由“单键或双键”符号示出的位置为双键，例如附接；
R1和R5连接到苯基的任何可用的碳原子环A和B，分别与在每次出现时独立地选自氢，氘，烷基，取代烷基，三氟甲氧基，卤素，氰基，硝基，OR 8，NR 8R 9，C(选择＝O)R8，CO2R8，C(＝O)NR8R9，NR 8C(＝O)R 9，NR 8C(＝O)OR 9，所以)
Figure BDA0002407109400001101
NR8SO2R9，SO2NR8R9，环烷基，杂环，芳基和杂芳基，和/或两个R1和/或两个R5的连接在一起形成稠合的苯并环；
R2，R3和R4独立地选自E(前面定义)，氢，或氘，或烷基，或氘化的烷基，和取代的烷基，或者R2，R3中的一个和R 4是键，以R，T或Y和其他R 2，R 3和R 4中的独立地选自氢，烷基，和取代的烷基；
Z和Y独立地选自C(＝O)中选择，-CO 2-，-SO 2-，-CH 2-，-CH 2C(＝O)-，和-C(＝O)C(＝O)-，或Z可以不存在；
R和T选自-CH 2-，-C(＝O)选自-和-CH[(CH 2)P(Q)]-，其中Q为NR10Rll，OR1O或CN；
R6选自噻吩基，烷基，烯基，取代的烷基，取代的烯基，芳基，取代的芳基，环烷基，杂环基，杂芳基和芳基任选被选自-NH 2组成的组中独立选择的低级脂族基团或一个或多个官能团取代，-OH，苯基，卤素，(C1-C4)烷氧基或-NHCOCH 3；
R 7选自L(前面所定义)，氢，烷基，取代烷基，烯基，取代的烯基，氨基烷基，卤素，氰基，硝基，酮基(＝O)，羟基，烷氧基，烷硫基，C(＝O)H，酰基选择，CO 2H，烷氧基羰基，氨甲酰，磺酰基，sulfonamidyl，环烷基，杂环，芳基和杂芳基；
R8和R9连接时独立地选自氢，烷基，取代烷基，C 2-4烯基任选被取代，环烷基，杂环，芳基和杂芳基，或R 8和R 9一起形成杂环或杂芳基，除R 9不为氢选择到磺酰基如SO 2R9；
R10和R11独立地选自氢，烷基，和取代的烷基；
m和n独立地选自0,1，2和3中选择
的o，p和q独立地为0,1或2；和
r和t是0或1。
优选的式(II)化合物
优选的方法是在使用，和优选的化合物是，具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400001111
包含
Figure BDA0002407109400001112
其中：
L是氢，或氘，或甲基，或氟；
A是氮(N)，或N+，或碳；
E为不存在，或烷基，或取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH2，SH，的SiH3，PH2等任何伴随的氢)剂，例如氢或氘；
R1和R5分别连接至苯基环A和苯环的B，任何可用的碳原子，并且在每次出现独立地选自氢，氘，烷基，芳烷基，氨基烷基，卤素，氰基，硝基，羟基，烷氧基，三氟甲氧基中选择基，烷硫基，NH 2，NH(烷基)，N(烷基)2，C(＝O)H，酰基，CO2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，环烷基，杂环，芳基和杂芳基，和/或两个R1和/或两个R5的连接在一起形成稠合的苯并环；
R2，R3和R4独立地选自氢和烷基；
Z是-CO 2-，-SO 2-，或不存在；
Y，R和T选自-CH 2-和-C(＝O)选自-，
R6选自：
C 1-4烷基或任选C1-4烯基至多三个卤素取代，芳基和CO2C1-6烷基；
苯基任选取代有至多三个R12和/或具有与其稠合的苯并环或五至六元杂芳基；
选自噻吩基，咪唑基，吡唑基和异恶唑基选自杂芳基，其中所述杂芳基任选地被至多取代的两个R12，
R 7选自氢，烷基，取代烷基，烯基，取代的烯基，氨基烷基，卤素，氰基，硝基，酮基(＝O)，羟基，烷氧基，烷硫基，C(＝O)H，酰基，CO 2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基选择基，磺酰基，磺酰胺，环烷基，杂环，芳基和杂芳基；
R12在每种情况下彼此独立地选择的R12选自C1-6烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，NHC(＝O)烷基，-CO 2烷基，-SO2苯基，芳基，5组成的组到六元的单环杂芳基，并依次苯氧基或苄氧基任选取代有卤素，羟基，C 1-4烷基，和/或O(C 1-4烷基)；
m和n独立地选自0,1，2或3中选择；和
q为0，1或2；和
r和t是0或1。
更优选的是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，
Figure BDA0002407109400001131
其中，
R1和R5连接于苯基A环的任何可用的碳原子和苯基环B，分别，并且在每次出现时独立选自烷基，
卤素，氰基，羟基，烷氧基，NH2，NH(烷基)，N(烷基)2，C(＝O)H，酰基，CO 2H，烷氧基羰基，和/或R1的2和/或两个R5一起连接形成稠合苯并环；
R2，R3和R4独立地选自氢和低级烷基；
Z是-CO 2-，-SO 2-，或不存在；
R6选自：
C 1-4烷基或任选C1-4烯基至多三个卤素取代，芳基和CO2C1-6烷基；
苯基任选取代有至多三个R12和/或具有与其稠合的苯并环或五至六元杂芳基；
杂芳基选自噻吩基，咪唑基，吡唑基和异恶唑基，其中所述杂芳基任选地被至多取代的两个R12选择
R12在每种情况下彼此独立地选择的R12选自C1-6烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，NHC的基团(＝O)烷基，
-CO 2烷基，-SO2苯基，芳基，五至六元单环杂芳基，和苯氧基或苄氧基依次任选被卤素，羟基，C 1-4烷基取代的，和/或O(C 1-4烷基)；和
m和n独立地选自0,1，或2中选择。
甚至更优选的是如上面刚刚其中R6选自C1-4烷基定义的化合物，三氟甲基，苄基，取代的C2-3烯基苯基，
Figure BDA0002407109400001141
其中：
R15是卤素，烷基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，NHC(＝O)烷基，和/或两个R15基团一起形成稠合的苯并环或五至六元杂芳基；
R 16选自氢，氘，卤素，烷基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，NHC(＝O)烷基，并依次任选被1至氢，氘，卤素，氰基的3苯氧基或苄氧基，以及C1选择-4烷氧基；
R17选自烷基，烷氧基，CO2C1-6烷基，和SO2苯基选择；
并且u和v独立地为0，1或2。
式(II)最优选的化合物是那些具有下式：
Figure BDA0002407109400001142
其中，
L是氘；
R 2是氢或CH 3；
Z是-CO 2-，-SO 2-，或不存在；和
R6是从正上方权利，最优选的基团中
Figure BDA0002407109400001151
式的示例性实施例(II)
从化合物[8,12]通过本公开内容的发明选择作为特定抗癌治疗剂，选择的，因为它们抑制反向，超过ATP合酶的前，模式。EC50和IC50互换使用。EC50值F1F0 ATP水解，和F1F0 ATP合成，在NADH联的和NADPH联子线粒体(SMP)试验分别从来源[8]，现介绍。[8]参阅这些EC 50值作为IC 50个值抑制F1F0 ATP水解酶(反向模式)和F1F0 ATP合酶(正向模式)。然而，这种不正确的。因为，所确定本公开的发明中，这里所解释的，尽管这些分子抑制F1F0ATP水解酶，它们的还原F1F0 ATP合成的未(主要)，因为抑制F1F0 ATP合酶的，而是通过解偶联。
Figure BDA0002407109400001152
Figure BDA0002407109400001161
进一步的例子[12]，
Figure BDA0002407109400001162
方案IIA用于路线合成化合物31[8]，起始试剂是商业使用LabNetwork(来源www.labnetwork.com)。
方案IIA
Figure BDA0002407109400001171
化合物31，在方案IIA，可在其手性碳氘化的，并且在进一步或其他位置(多个)另外的实施例，通过在描述的反应[N]，这氘化的sp3碳。和/或通过在描述的反应[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。和/或通过在描述的反应[d]，这氘化α和β碳至叔胺。和/或通过在描述的反应[F，E1，E2，练习1]，这氘化α碳至叔胺。可替代地，以产生化合物31同位素体，氘化在它的手性碳，和在进一步或其他位置(S)，在化合物31个合成中的中间体，在方案IIA提出进一步的实施例，可以被氘化。为(非限制性)例子，在方案IIA化合物6可以通过在所描述的反应来氘化[A，B，E1，E2，F]，其可以氘化的α-碳成仲胺。和/或通过在描述的反应[N]，这氘化的sp3碳。和/或通过在描述的反应[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。氘化的化合物6可以输入到的合成方案[P2]中，代替化合物10的方案III的“制备方法”一节中[P2]，使氘同位素与支架[P2]。这些元件部分的本发明物质的新组合物，和在非限制性实施例可以单独使用或组合使用，任选地在共同治疗与FDA和/或EMA批准药物(多个)和/或治疗(S)中，例如有执照的癌症治疗，作为抗癌治疗剂。贯穿本公开，输送氘化的方法是说明性的而非限制性的。本发明的所有化合物的所有立体异构体，无论是呈混合物或纯的或基本上纯的形式。
实施例(III)
式的概要(III)
本发明实施方案涉及具有下式的化合物：
式(III)
Figure BDA0002407109400001191
包含
Figure BDA0002407109400001192
包含
Figure BDA0002407109400001193
包含
Figure BDA0002407109400001201
包含
Figure BDA0002407109400001202
包含
Figure BDA0002407109400001203
或它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：任选地，一个或多个位置具有氘代替氢的，在人为的高电平的氘掺入的，过量的天然存在丰度；
任选地，一个或多个位置有氟或其它卤素，或甲基，或烷基，或取代的烷基，代替氢的；
Z是杂芳基；
克选自0，1，2，3，4；
L独立地为在其使用氢，烷基，或取代的烷基(非限制性实例：CF 3)的每个点，或氘化的烷基(非限制性实例：CD3)，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，或卤素，或卤代烷基，或卤代烷或任何原子或同位素允许由化合价
(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等任何伴随的氢)；G1是N或C；
c为选自1，2，3，4，5，6，7，8，9；
m独立地为选自0，1，2，3，4，5，6，当化合价允许使用的每个点；
R2是氢，L(前面定义)，羟基，或-OC(O)R14；
R14是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或(环烷基)烷基；
R3和R4各自独立为氢，或L(前面定义)或CF 3，或氯或其它卤素，或烷基，或取代的烷基，或氘化的烷基，或芳基烷基，或R3和R4的碳原子一起形成它们所连接形成3至7元碳环；
R 5独立地是在使用氢，L(前面定义)，烷基，卤素，杂环，腈，卤代烷基或芳基中的每个点；
R12选自氢，芳基，杂芳基，杂环基中选择；
X是烷基；
Y是单键，-CH 2-，-C(O)-，-O-，-S-或-N(R 14)-；
A是氮(N)，或N+，或碳；
E为不存在，或烷基，或取代的烷基(非限制性实例：CF 3)，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等任何伴随的氢)剂，例如氢，或氘，或氟；
R8是在使用中的每个点独立地选自E(前面定义)，氢，烷基，卤素，氨基甲酰基，氨基甲酰C1-4烷基，取代的烷基或两个R 8基团结合形成任选取代的稠合苯环；
q为0，1，2，3或4。
R 1选自L(先前定义的)，氢，氘，CN，SO 2-哌啶，SO 2-哌啶由R5 0-10取代的选择，R9，氰基，卤素，烷基，取代烷基，烯基，取代的烯基，亚烷基，取代的亚烷基，炔基，取代的炔基，烷氧基，硫代烷基，氨基烷基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，吗啉基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，杂芳基，(杂环基)烷基，酰基，烷氧基羰基，取代的氨基；
最优选R1大于300个道尔顿小；
R9是
Figure BDA0002407109400001221
R6和R7独立地为氢，L(前面定义)，R1(提供R1不为R 9)，烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，卤代烷基，羟基，羟基烷基具有羧酸酯或羧酸，烷氧基烷基，硫代烷基，
(环烷基取代的)烷基，吗啉基烷基，杂环基或(杂环)烷基；或者R6和R7与它们所连接形成5-至7-元单环或双环，包括稠环，如氮原子一起1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-氮杂基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉二氧化物，1-哌嗪基，4-烷基-1-哌嗪基，4-芳基烷基-1-哌嗪基，4-二芳基烷基-1--哌嗪基；或1-哌嗪基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或1-吖庚因基取代的被一个或多个L(前面所定义的)，烷基，烷氧基，烷硫基，卤素，三氟甲基，羟基，芳基，芳基烷基，-COOR 14或-CO-取代氨基；
或R5和R6与它们所连接形成5-至7-元环，其任选被芳基取代的原子一起；
本发明包括的是施用的任何化合物(S)的治疗有效量的方法[P6]或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，任选地在(一个或多个)的药物组合物，任选地在共同治疗与另一种抗肿瘤治疗(S)，以治疗/改善/预防/战斗癌症在学科。特别优选的用于该用途的是化合物[P6]与3S，4R立体。
优选的式(III)化合物
优选的方法是在使用，和优选的化合物是，式(III)化合物，它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
Z为三唑基任选地被一到两个R8或咪唑基任选被一个在两个R8和/或具有与其稠合又任选被一个在两个R8的苯环；
Y是氧；
R2是羟基；
R3和R4是甲基或氯；
R1是R9；
G1是氮；
R6和R7是烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮原子(G1＝N)形成一个6元环一起；
X是烷基；
R 12是芳基或杂环基；
A是N；
E为不存在，或氘，或氢；
R5和R8是氢；
立体化学为3S，4R；
式的示例性实施例(III)
正下方，从化合物[7]，被选择作为由本发明的发明特定抗癌治疗剂。EC50值F1F0ATP水解，和F1F0 ATP合成，在NADH联的和分别NADPH联子线粒体(SMP)测定。[7]是指这些EC50值作为IC 50个值抑制F1F0 ATP水解酶(反向模式)和F1F0 ATP合酶(正向模式)。然而，这种不正确的。因为，所确定本公开的发明中，这里所解释的，尽管这些分子抑制F1F0 ATP水解酶，它们的还原F1F0 ATP合成的未(主要)，因为抑制F1F0 ATP合酶的，而是通过解偶联。左边的结构是BMS-199264。它不以浓度伤害离体大鼠心脏(10μM[11])，它发挥抗癌活性本发明的(发现)。
Figure BDA0002407109400001241
对于下面的实施例中，用合成方案(如图2克可能的盐，方案IIIa)中，起始原料是BMS-199264，其是市售的。例如自Sigma-Aldrich，化学和试剂厂商熟知本领域的。
方案IIIa受体
Figure BDA0002407109400001242
另一示例实施例：
Figure BDA0002407109400001243
下面的示例实施例不脱开质子动力(PMF)，因为它的咪唑基团，与BMS-199264，例如，不具有可质子化的元件。
Figure BDA0002407109400001251
下面的示例实施例(的logP＝3.79，从结构计算[31])脱开质子动力(PMF)小于BMS-199264(＝的logP 4.35，从结构计算[31])，因为它的logP进一步从的logP＝～3,2最佳解偶联除去[32]。
Figure BDA0002407109400001252
BMS-199264，和/或其类似物，可以通过在所描述的反应来氘化[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。此外，存在提供给他们的氘化芳环反应的巨大的财富，并且本领域的技术人员会知道这些。为(非限制性的)例如，参照[练习2]。BMS-199264，手性中心的碳1，可以通过在所描述的反应来氘化[d，F，E1，E2，练习1]，这氘化α碳至叔胺，和/或通过在描述的反应[N]，这氘化的sp3碳原子，和/或通过在描述的反应[I，M，G，H]，这氘化α和β碳至OH基团。BMS-199264，手性中心的碳6，可以通过在所描述的反应来氘化[L，H，G，A，K，M，J1，J2，J3，I，F，S]，这氘化α碳原子到一个OH基团，和/或通过在描述的反应[d]，这氘化α和β碳至叔胺，和/或通过反应中所述[N]，这氘化的sp3碳。的脚手架[P6]呈现在它的抽象。这种同位素氘[P6]骨架，(非限制性的)实例氘代BMS-199264，是元件部分的本发明物质的新组合物，和在非限制性实施例可以单独使用或组合使用，任选地在共同治疗与FDA和/或EMA批准药(多个)和/或治疗(多个)，例如有执照的癌症治疗，作为抗癌治疗剂。
实施例(IV)
背景
熟知本领域的：氨基酸具有以下结构，其中R基团是在不同的氨基酸的不同。
Figure BDA0002407109400001261
式的概要(IV)
本发明实施方案涉及具有下式的化合物：
式(IV)
Figure BDA0002407109400001262
包含
Figure BDA0002407109400001263
或它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
X选自O或S；
A选自氢，氘，烷基，取代烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，氨基烷基，硫代烷基，烷氧基和一个蛋白质性氨基酸的R基团，或由活系统合成的或使用的其它氨基酸(非选择限制性的例子这样的系统的：一人)，其任选同位素富集的，和/或由烷基取代的，取代的烷基，氘化的烷基，卤素，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，氨基烷基，硫代烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，
或任何原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH2，SH，的SiH 3，PH2等任何伴随的氢)；
n和m是0，1或2；
R 1至R 5独立地选自氢，卤素，NO 2，CN，C 1-8烷基，取代的C1-8烷基，C 3-8环烷基，芳基，杂环，杂芳基，OR 9，SR 9，COR11，CO2R11，CONR9R10或NR 9R 10；R6和R7独立地为氢，烷基或取代的烷基；
R8是氢，氘，C 1-8烷基，取代的C1-8烷基，氘化的C1-8烷基，芳基，杂环，杂芳基，氨基烷基，硫代烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，
或任何原子或同位素允许由化合价(包括任何伴随的氢价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等)；
Z是氢，烷基，取代烷基，环烷基，芳基，杂环，杂芳基，COR11，CO2R11，SO2R11，S(O)R11或CONR9R1O；
R9和R10独立地是氢，C 1-8烷基，取代的C1-8烷基，C 3-10环烷基，芳基，杂环，杂芳基，COR13，SO2R13或S(O)R13；和
R11，R12和R13独立地是氢，C 1-8烷基，取代的C1-8烷基，C 3-10环烷基，芳基，杂环基或杂芳基；
其中R9-R13的每次出现时独立地选择。
优选的式(IV)化合物
优选的方法是在使用，和优选的化合物是，式(IV)化合物，它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
R2，R3和R4都是氢；和/或
R 6和R 7均为氢；和/或
n和m都为1；和/或
R 1和R 5都是C1-8烷基，优选R1和R 5均为异丙基。
其他优选的方法使用，和优选的化合物是，式(IV)，它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药的化合物，其中：
Z是C1-8烷基，C 2-8烯基，C1-8卤代烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基-COR11，-CO2R11，-SO2R11，-S(O)R11或-CONR9R10；特别优选的是苄基，-C(O)H或-C(O)2C1-8烷基；
R 9是氢；
R 10是C1-8烷基或C 3-10环烷基；芳基或芳基烷基；和
R 11是氢，C 1-8烷基，C 3-10环烷基，C3-10杂环烷基，C3-10芳基或C 3-10芳基烷基。
其他优选的方法使用，和优选的化合物是，式(IV)，它们的对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药的化合物，其中：
A是氢，氘，C 1-8烷基，杂芳基，芳基，或烷基与杂环取代的，芳基，OH，SH，ST1，-C(O)，H，T3-NT5T6，-T8-C(O)tT9-NT5T6或T3-N(T2)T4NT5T6，T1是烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
T2和T3各自独立地为单键，-T8-S(O)叔T9-，-T8-C(O)-T9-，-T18-C(S)-T9，-T8-S-T9-，-T8-O-C(O)-T9-，-T8-C(O)tT9-，-T8-C(＝NT10)-T9-或-T8-C(O)-C(O)-T9-；
T5，T6，T7，T8和T9独立地为氢，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，每个基团任选取代，其中化合价允许被选自卤素，氰基，硝基，OH，氧代，-SH，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基中选择的一个至三个基团)烷基，链烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环的)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，-OT11，-ST11，-C(O)TH，-C(O)TT11，-O-C(O)T11，T8C(O)TN(T12)T11，-SO 3H，-S(O)TT11，S(O)TN(T12)T11，-T13-NT11T12，-T13-N(T12)-T4-NT11T22，-T13-N(T11)-t12-T11和-T13-N(T18)-T14-H；要么T8和T9各自独立地为单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；
T11是烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
T12是卤素，氰基，硝基，OH，氧代，-SH，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，-C(O)th或-SO 3H；
T13和T14各自独立地为单键，-S(O)t型，-C(O)-，-C(S)-，-O-，-S-，-O-C(O)-，-C(O)叔，-C(═NT13)-或-C(O)-C(O)-；
其中T1-T14的每次出现时独立地选自；和
t是1或2。
前述部分的优选化合物是那些，其中A是氢，氘，C 1-8烷基，羟基烷基，杂环烷基，杂芳基烷基，芳基，芳烷基，或烷基与来自SH，ST4中，选择的基团取代的-C(O)TH，T6-NT8T9，-T11-C(O)TT12-NT8T9和T6-N(T5)T7NT8T9。
更优选的是其中A是氢的那些化合物，氘，甲基，-CH 2(CH 3)2，-(CH 2)2(CH 3)2，-CH(CH 3)CH 2(CH 3)，-(CH 2)OH，羟基乙基，-(CH 2)2SCH 3，-CH 2SH，苯基，-CH 2(苯基)，-CH 2(对羟基苯基)，-CH 2(吲哚)，-(CH 2)C(O)NH 2，-(CH 2)2C(O)NH 2，-(CH2)2C(O)OH，-CH2C(O)OH，-(CH 2)4NH 2，-(CH 2)3(＝NH)CNH 2，或-CH 2(咪唑)。特别优选的A基团是-CH(CH 3)CH 2(CH 3)，苯基，苯基烷基或-CH 2(2-吲哚)。
可选地优选的方法使用，而优选的化合物是，式(IVb)中，其对映体，非对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药的化合物，其中：
式(IVB)
Figure BDA0002407109400001301
包含
Figure BDA0002407109400001302
其中：
A是氢，氘，C 1-8烷基，杂芳基，芳基，或烷基与杂环取代的，芳基，OH，SH，ST1，-C(O)TH，T3-NT5T6，-T8-C(O)tT9-NT5T6或T3-N(T2)T4NT5T6；
R1和R5独立地C1-8烷基任选地取代，其中化合价允许时；
R6和R7独立地为氢或C1-8烷基；
R8是氢，卤素，氘，C 1-8烷基或取代的C1-8烷基；
Z是氢，C 1-8烷基，C 2-8烯基，C1-8卤代烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基-COR11，-CO2R11，-SO2R11，-S(O)R11或-CONR9R10；
R9是氢，
R 10是C1-8烷基或C 3-10环烷基；芳基或芳基烷基；
R 11是氢，C 1-8烷基，C 3-10环烷基，C3-10杂环烷基，C3-10芳基或C3-10芳基烷基。T1是烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
T2和T3各自独立地为单键，-T8-S(O)叔T9-，-T8-C(O)-T9-，-T18-C(S)-T9-，-T8-O-T9-，-T8-S-T9-，-T8-O-C(O)-T9-，-T8-C(O)tT9-，-T8-C(═NT10)-T9-或-T8-C(O)-C(O)-T9-；
T5，T6，T7，T8和T9独立地为氢，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，每个基团任选取代，其中化合价允许被选自卤素，氰基，硝基，OH，氧代，-SH，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基中选择的一个至三个基团)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环的)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，-OT11，-ST11，-C(O)TH，-C(O)TT11，-O-C(O)T11，T8C(O)TN(T12)T11，-SO 3H，-S(O)TT11，S(O)TN(T12)T11，-T13-NT11T12，-T13-N(T12)-T4-NT11T22，-T13-N(T11)-t12-T11和-T13-N(T18)-T14-H；要么T8和T9各自独立地为单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；
T11是烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
T12是卤素，氰基，硝基，OH，氧代，-SH，烷基，(羟基)烷基，(烷氧基)烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，芳基，(芳基)烷基，杂环，(杂环的)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基，-C(O)th或-SO 3H；
T13和T14各自独立地为单键，-S(O)t型，-C(O)-，-C(S)-，-O-，-S-，-O-C(O)-，-C(O)叔，-C(═NT13)-或-C(O)-C(O)-；和
t是1或2。
更优选的方法/使用的化合物/有：
A是氢，氘，甲基，-CH 2(CH 3)2，-(CH 2)2(CH 3)2，-CH(CH 3)CH 2(CH 3)，-(CH2)OH，羟基乙基，-(CH 2)2SCH 3，-CH 2SH，苯基，-CH2(苯基)，-CH 2(对羟基苯基)，-CH 2(吲哚)，-(CH 2)C(O)NH 2，-(CH 2)2C(O)NH 2，-(CH2)2C(O)OH，-CH 2C(O)OH，-(CH 2)4NH2，-(CH 2)3(＝NH)CNH 2或-CH 2(咪唑)。
特别优选的方法/使用的化合物/有：
A是-CH(CH 3)CH 2(CH 3)，苯基，CH 2(苯基)或-CH 2(2-吲哚)。
此外，特别优选的方法/使用的化合物/有：
R 8是氢和大约标有*的碳的构型为S，提供了一种不为H.还优选的：R 8是氘和关于标有*的碳的构型为S，设置A不是H或氘。
其他优选的方法/使用的化合物/有：
R 1和R 5均为异丙基；和/或R9 R6R7and全部是氢；和/或Z是CH 2(苯基)，-C(O)H或-C(O)2C1-8烷基。
式的示例性实施例(IV)
在下面的方案中，方案X，所有反应物是市售的例如化合物2是可得自Oxchem公司，IL，USA。
方案X
Figure BDA0002407109400001331
使用方案X，上面，用不同的氨基酸作为化合物2输入，将给出不同的化合物5级的产品(所有反应物是市售的例如化合物2b是购自极光精细化学有限责任公司，圣地亚哥，USA，来自Sigma-化合物2c和2d Aldrich公司)。
Figure BDA0002407109400001332
以下是结构IV，从方案I，在第“制备方法”[P3]，符号定义如[P3]。计划在我[P3]是方案X的更一般形式的上方。
Figure BDA0002407109400001341
这种结构IV可氘化的，作为支架的罐的最终化合物[P3](支架在它的抽象呈现)，在它的手性碳，和在进一步或其他位置(多个)进一步的实施方式，由反应中所描述[A，B，E1，E2，F]，其可以氘化的α-碳成仲胺。和/或通过在描述的反应[实例3]，其可以氘化α碳原子与羰，使用吡咯烷(购自Sigma-Aldrich)作为催化剂，和/或通过在描述的反应[实例4]，这氘化酮。和/或通过在描述的反应[N]，这氘化的sp3碳。和/或通过在描述的反应[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。氘化的化合物IV结构(一个或多个)可被输入到合成方案I[P3]中，代替一个未氘化的化合物IV形式化合物(S)的，使氘化同位素异数体(S)与所述支架[P3]，其支架被示为处于其抽象。或者，为了实现这个目的，在方案I一个结构III形式化合物[P3]可以在它的手性碳被氘化，并且在进一步或其他位置(多个)进一步的实施方式，由反应中所描述[A，B，P，E1，E2，F]，这氘化α碳原子到伯胺。和/或通过一种方法用来氘化氨基酸，其中的许多是公知的本领域技术人员的(非限制性的例如[AA1-AA6，B])，因为结构III(的[P3])是氨基酸的形式。事实上，氘化(和/或其它富含同位素例如13C和/或15N)的氨基酸可商购自Sigma-Aldrich或剑桥同位素实验室公司来源，例如(非限制性的)，并且在方案I中使用[P3]为了产生富含同位素的本发明的化合物的实施例。对于(说明性的，非限制性的)实施例，剑桥同位素实验室公司销售的组氨酸为13C，15N，2H在C，N和H组氨酸的相应位置富集的(97-99％)(项目编号：CDNLM-6806-PK)。Sigma-Aldrich公司出售，也(项目编号：750158ALDRICH)。氘化的(和其他同位素富集)的支架的实施例化合物[P3](支架在它的抽象呈现)，最优选地在它们的手性碳(其在一个实施方案中是13C在富集，非天然丰度，例如，{非限制性}>70％13C掺入)氘化的，是元件部分的本发明来新物质组成的。和在非限制性的实施方案中，这些可以单独使用或组合使用，任选地在共同治疗与FDA和/或EMA批准药物(多个)和/或治疗(多个)，例如有执照的癌症治疗，如抗癌症治疗。
实施例(V)
式(V)
Figure BDA0002407109400001351
BTB06584的分子排列。该马库什结构枚举，和它们的药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物和前体药物，被公开作为抗癌分子：它们作为抗癌分子使用的过程/方法由本发明所公开。当化合价允许：R 1选自R1(独立地在R1的每一种情况下)的选项中选择，X选自X(独立地在X的每一种情况下)的选项中选择，R 2选自R 2的选项中的每个选择的(独立(独立地在R 3中的每一种情况下)，R 4选自R4的选项(独立地在R 4中的每一种情况下)中选择R 2的情况下)，R 3选自R3的选项中选择。在其它实施例中的一个或多个的苯基具有一个或一个单键多个其双键代替。在其它实施例中，一个或更多个苯基被替换为环己烷，每个具有相同的可能的替换，因为它取代了的苯基。氢原子不在该图所示，但在另外的实施例的一个或多个氢原子被替换为氘。在进一步的实施方案：在一个或多个位置的任何可能的同位素取代。
式的示例性实施例(V)
Figure BDA0002407109400001361
BTB06584，和/或其类似物，可以通过在描述的反应氘化[R1，R2，Q1，Q2]，这氘化芳族和烷基的分子组分。此外，存在提供给他们的氘化芳环反应的巨大的财富，并且本领域的技术人员会知道这些。为(非限制性的)例如，参照[练习2]。式的氘化同位素异数(V)，为(非限制性)例子氘化BTB06584，是元件部分的本发明物质的新组合物，和在非限制性实施例可以单独使用或组合使用，任选地在共同治疗用FDA和/或EMA批准的药物(S)和/或处理(一个或多个)，例如有执照的癌症治疗，如抗肿瘤治疗。
实施例(VI)
通过本实施例中包括的是通过给予有效量的式(VI)或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药中的至少一种化合物的，或其药物组合物(S)，其包括治疗患有癌症的受试者的方法一个或式I的化合物(VI)。
式的概要(VI)
本发明实施方案涉及具有下式的化合物：
式(VI)
Figure BDA0002407109400001371
包含
Figure BDA0002407109400001372
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
每个QA是独立地选自N和CH；
每个QB独立地选自NH和CH 2选择；
M独立地选自O，NH和CH 2选择；
XA独立地为从1，2，3，4或5个选择使用的每个点；XB独立地为选自0，1，2，3，4或5使用的各点；L表示独立地选自在环上0-5的任选取代基烷基，取代烷基，氘化的烷基，氨基烷基，硫代烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，或任意原子或同位素允许由化合价(包括化合价例如(非限制性的)OH，NH 2，SH，的SiH 3，PH2等任何伴随的氢)；
RA1和RA2各自独立地选自基团
Figure BDA0002407109400001381
其中RC和RD各自独立地选自氢，氘，卤素和烷基，和选定的其中RE是氢，氘，或烷基；
[R乙从RB1，氢和氘；
其中RB1选自苯基，苄基，杂芳基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基任选地被一个或多个取代基RB2选择；
其中每个RB2独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，甲氧基和多卤烷基；
或R乙为下式的苯基：
Figure BDA0002407109400001382
其中RF和RG是氢或烷基，G是一个碳-碳双键或碳-碳单键，n为0或1，q是0或1，条件是其中q是0，G是一个碳-碳双键键和其中q是1，G是碳-碳单键，或RB是下式的二苯基烷基
Figure BDA0002407109400001391
其中RH1和RH2各自独立地表示每个环上1-5的任选取代基，并且其中每个RH1和RH2，当存在时，独立地在选自氢，L(前面定义)或卤素使用的每个点选择，p是0，1或2；或RB是基团
Figure BDA0002407109400001392
其中Q是CH或N，RJ RK和各自独立地表示每个环上1-5的任选取代基，并且其中每个RJ并且每个RK，当存在时，独立地选自L(前面所定义)，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
在一些实施例中，当一个或两个RJ和RK是烷氧基，这烷氧基可以是甲氧基。
应当理解的是，通式(VI)的化合物，其中R A1和/或RA2是在RC和RD的位置具有不同的取代基的烯基部分中，该化合物可以以顺式或反式异构体形式二者被认为是存在是在本发明的范围之内。式的所有同位素形式(VI)是本发明的范围之内。
式的优选的实施方案(VI)
对于式(VI)中，符号RC和RD中的子组RA1和RA2限定，可以是氢，卤素(适当地氟，氯或溴)，烷基，合适的“低级烷基”(在本文中现定义)具有1至5个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基等，最优选甲基；
和所述部分RE可以是氢，或低级烷基具有1至5个碳原子如甲基，乙基，丙基，丁基，或戊基，最合适地为甲基。
子组RB可以是氢；苯基；或取代的苯基。所述取代的苯基可以包括一个或多个优选的取代基，在任何用于取代的可得位置，然而，在苯核的4-位取代的单是特别优选的。为苯核的合适取代基包括卤素，优选氟，氯或溴；低级烷基，低级烷氧基，和聚卤低级烷基(即取代的烷基)，其中烷基部分为1至5个碳原子，但是尤其优选的是甲基，甲氧基，和三氟甲基含有；和硝基和氨基。
其中子组RB代表取代的吡啶基，取代的嘧啶基，或取代的吡嗪基，取代基可以在一个或位于多在细胞核中的可用的碳原子，并且可以是相同或不同的。所述取代基中优选的是低级烷基或低级烷氧基具有1至5个碳原子，如甲基，乙基，丁基或penty；或甲氧基，丙氧基，丁氧基或戊氧基。
其中部分Rb表示取代的苄基，苄基部分可以在一个或更多个苯基上的核其可利用的位置上被取代。其中，优选的取代基是卤素(氟适当，氯或溴)，低级从1至5个碳原子的烷氧基具有，特别优选的是甲氧基和最优选的是二-和三-甲氧基；或亚烷基二氧基适当低级亚烷如亚甲二氧基，亚乙二氧基，亚丙二氧基等，最合适的是，亚烷基二氧基部分横跨苯核的3-和4-位连接的，尽管其它的碳原子中的苯核的桥接是在本发明的范围内予以考虑。的部分RF和RG可以是氢，或低级烷基1至5个碳原子，最优选的然而是甲基的。
基团RH1和RH2可以是独立地为氢，或卤素适当地氟，氯或溴。
式(VI)的优选实施方案包括，其中RC和RD是甲基，RE是甲基且R b选自氯苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，三氟苯基，氯苯基，二甲氧基苄基，三甲氧苄基，和亚甲亚乙二选择。
在一些实施例中的RB是基团
Figure BDA0002407109400001411
在一些实施方案中，RB是基团
Figure BDA0002407109400001412
其中RL和RM各自独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
式的结构的合成(VI)
对于式的示例实施例的合成路线(VI)是[P7]，其通过引用的方式并入本文中全文。一种或多种化学枚举/结构从[P7]在使用作为抗癌症治疗剂，是元件部分的本发明。确实，通过本实施例中包括的是通过从施用有效量的至少一种化合物的治疗患有癌症的受试者的方法[P7]或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或前药，或其药物组合物，(多个)包含一种或化合物从[P7]。
式的示例性实施例(VI)
发明的实施方案包括式(VI)的化合物，无论是分离器或没有，以及任何式，这已去耦活性(改变F1F0 ATP合酶的化学计量)的任何化合物(S)，在使用中用于抗癌治疗。
解耦药物如抗癌药物
式IV的枚举通过抑制，因此减少，F1F0 ATP水解发挥抗癌活性。本实施例也通过减少F1F0 ATP水解发挥抗癌活性。然而，并不是通过抑制F1F0 ATP水解，但通过使F1F0 ATP水解更高效！这样即F1F0 ATP水解产生的更少的ATP每单位质子动力水解(PMF)被减小。这些实施例的共同特征是，癌症功能受损和癌症危险减小，通过降低在癌细胞中F1F0 ATP水解。本实施例涉及和公开了该方法/使用“分离器”的药物(或多个)作为抗癌症治疗剂例如(非限制性的)阿米三嗪，其为式(VI)的化合物。公开的实验数据表明，阿米三嗪发挥抗癌活性(图7)。
Figure BDA0002407109400001421
去耦器的药物修改ATP合酶的H+/ATP的化学计量，所以修改ATP/O比，而不改变显著ΨIM[113-116]。这样的药物对称地修改ATP合酶的正向和反向模式：它们使正向模式效率较低(每质子合成更少的ATP通过)和反向模式更有效的(多个质子每ATP水解泵送)。换言之，他们减少通过ATP的质子的(分数)ATP产量/成本合酶大力“下坡”/”上坡”，相对于质子动力(PMF)的方向。在分离的线粒体中，阿米三嗪赋予减少F1F0 ATP合成和水解是在最大～60％，无论多么大的浓度阿米[114]。阿米三嗪可以增加一倍的化学计量：需要/质子通过ATP合成/水解泵送/双数。阿米三嗪减少ATP该F1F0 ATP合酶合成所述量，但它也降低了ATP该F1F0 ATP合酶水解的量，这是通常情况下，无阿米三嗪，显著。实际上，本公开公开了一种新的基本生物学发现，在体内实验数据支持(图15)：F1F0 ATP水解不是错误而是一个特征，实质和必要的热产生和homeothermy。阿米三嗪减少ATP合成和水解和这些方面在很大程度上抵消和存活的限度内的细胞内[ATP]遗迹。阿米三嗪减少低效(发热)，但同时增加效率(发热)。使得ATP正向模式合成效率不高可能对正常细胞是坏的，因为它可能是癌细胞利用氧化磷酸化，但这种分离器作用不相称的影响细胞具有较高的呼吸频率[114]，这可能会影响不成比例癌细胞。虽然解耦使ATP反向模式合酶更有效率，这一行动至今仍对使用ATP合酶反癌症的抗癌活性。因为这些癌症使用此模式为它的低效率：消耗ATP，以允许高糖酵解和PPP通量，以使高[NADPH]和低[ROS]。所以，减缓/减少这种F1F0 ATP水解发挥抗癌活性。相同的癌症可以通过两个动作阿米被破坏，在ATP合酶的正向和反向模式中，在细胞周期的不同阶段。
在正常细胞中，阿米三嗪减少ATP合成，但降低的ATP还水解，等[ATP]被维持。在驻留在缺氧癌细胞，从那里被迫以较低的速率OXPHOS，已经依靠高IF1表达(许多癌症过表达IF1生存[23-24])阻断ATP合成警告他们不相称ATP水解和浮标[ATP]，阿米三嗪赋予降低。
对比图1和7，一个认为，在标准化的NCI一个剂量测试[16-17]，阿米三嗪二甲磺酸酯(10μM)发挥比卡铂(10μM)，这是FDA今天批准的化疗，最常用的化疗之一，是世界卫生组织(WHO)基本药物清单更大的抗癌活性。此外，阿米三嗪二甲磺酸酯是有毒的正常细胞比卡铂以下。在小鼠中，腹膜内注射(IP)LD50(剂量在该试验的小鼠模的50％)＝118毫克/公斤为卡铂[117]和＝370毫克/公斤为阿米三嗪二甲磺酸酯[118]。
在人类中，每次口服二甲磺酸阿米三嗪的每天200毫克已试用睡眠呼吸暂停，这是一个驱动打鼾[119]。在人类中，口服二甲磺酸阿米三嗪已使用了几十年，总额数百万的阿米三嗪管理的病人几个月，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，通常在每天200毫克口服二甲磺酸阿米三嗪[120，121]。一个单一的200毫克口服二甲磺酸阿米三剂量(70％口服生物可利用)呈现286纳克/毫升＝0.6μM的平均C max血浆浓度[121]。因为分布(VD)的体积阿米三嗪＝17升/kg的[121]和人体积＝～1升/千克[122]中，对应阿米三嗪组织浓度(假定均匀的)＝(0.6*17)＝10～μM，这是一个阿米三嗪浓度，在NCI发挥抗癌活性试验(图7)。阿米三嗪在体内具有长寿命和后200毫克口服二甲磺酸阿米三嗪，等离子体[阿米三嗪]24小时仍然～50毫微克/毫升[121]这将与下一个每日200毫克二甲磺酸阿米三剂量的化合物和驱动阿米三嗪组织浓度>10μM。不同的人学[123]记录平均C max血浆浓度，发布一个单一150毫克口服二甲磺酸阿米三嗪的剂量，是379毫微克/毫升，且分配用于阿米三嗪甚至更高的体积。在临床使用COPD，300纳克/毫升阿米三嗪的血浆浓度是该指令[120]，其对应于阿米三嗪的一种抗癌组织浓度(～10微米)。非限制性的本发明的抗癌症实施方案的剂量阿米三嗪/制剂/组合物/给药的盐/模式(例如依次给药方案)在人类中已经使用(例如，如在文献中报道的)。此外，更高或更低的剂量阿米用于抗癌治疗，任选地静脉内给药和/或与裁减时段(无药物施用)，是本发明的进一步的实施例。的发明实施例是试用阿米三嗪如在人类癌症患者的抗癌药物，而不先与执行阿米I期临床试验或第一在健康人受试者试用阿米三嗪的方法。
阿米三嗪作用于在化学感受器BK钾通道，所述颈动脉机构内，并作为一个呼吸兴奋剂，这增加了血液和组织氧合作用，减少其[CO2][125，126]。这种呼吸道的刺激作用应该施加一个额外的抗癌效果的体内因为增加[O 2]在血液和组织中增加了它们的[ROS]，特别是在结合ROS诱导[化学/放射]疗法(允许其使用在较低剂量下，降低其副作用)。此协同作用在F1F0 ATP水解[ROS]在细胞周期，这是极为重要的他们的“无限的复制潜在”的键级(多个)阿米三嗪赋予减少的癌细胞，从而破坏系统癌症用来保持低细胞内(癌症标志[26])，并从那里危险。阿米三嗪将针对癌症特别有价值(例如肺，乳腺)，可以破坏呼吸和/或减少O2递送至组织。本发明的实施例将使用阿米三嗪，或任何其它药物(多个)修改ATP合酶化学计量(解耦器)，作为一种抗癌药，任选地在共同治疗与一种或多种FDA和/或EMA批准的药物(或多个)，例如癌症的药物(或多个)，和/或在共同治疗与任何其它化合物的本发明，例如在本文式(IV)的化合物(S)的(多个)实施例。二甲磺酸阿米三嗪也被称为双甲磺酸阿米三嗪阿米三嗪或二甲。阿米三嗪的所有药用盐被预期作为抗癌治疗剂，如阿米三嗪是在复杂的与另一种药物(一个或多个)，例如阿米三嗪-萝巴新。
当长期使用时，阿米三嗪可能有副作用[120]。30年国家药物警戒调查显示，在法国，占阿米三嗪治疗的几百万个病人[124]，表明在多年使用(不良反应的平均发病＝11个月)，一些患者接受口服阿米三嗪显示出重量损失(795案件)和外周神经病变(2304案件)[120]。尽管这些副作用在所有患者中，只有在它们确实存在少数情况下没有出席的还有他们归类为严重(<10％)[120]。阿米三嗪从来没有被FDA批准。阿米三嗪现在已经不再使用法国，葡萄牙和波兰，而这在以前被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。这是撤退，因为上述2个副作用，因为替代疗法出现，因为“现有的疗效数据，其中包括成为自初始销售授权可用的数据，显示在其批准的适应症阿米三嗪的临床疗效非常有限”[120]。尽管阿米三嗪会增加动脉氧分压，这并没有转化为显著的临床益处的患者慢性阻塞性肺病[120]。
阿米三嗪的抗癌活性本披露之前未知的，尽管阿米三嗪是出现自1970年代初。其抗癌活性是意想不到的一个人的艺术。特别是因为另一个呼吸兴奋剂，多沙普仑，已公开通过其他显示出具有在同一个剂量没有抗癌活性(10μM)NCI-60测试，其中，本文中所公开，二甲磺酸阿米三嗪(10μM)施加抗抗癌活性。多沙普仑在NCI-60(10μM)测试：(！)平均％肿瘤生长抑制＝-3.7％(中值＝-2.3％)，即负数表明癌症生长促进抑制而相比，没有药物控制，NSC：760347在[16]。从那里，阿米三嗪的发现赋予抗癌活性，本文所公开，是由人的技术，新的和元件部分到本公开内容的发明的预见。对于阿米三嗪的风险回报轴是足够的抗癌药物。尤其是急性使用时，因为大多数的阿米三嗪的副作用只有长期使用发生。急性阿米三嗪使用用于癌症治疗具有比慢性阿米三嗪使用用于COPD的治疗不同的风险回报轴(对于其是无效的[120])，尤其是因为阿米三嗪的副作用大多是与长期使用有关，因为癌症可以为病人太多的立即威胁生命的疾病，太少的救生方案。事实上，抗癌治疗的优点的优点更高的阿米三嗪剂量每天超过200毫克的风险。
静脉内递送459±155毫克的阿米三嗪，在24小时内输注，引起可逆乳酸性酸中毒和肝功能障碍的25名30％患者[127]。患者的其他70％的人没有不良影响，并没有改变血浆[乳酸。侧受影响少数具有肝功能受损参数相关，增加血浆[胆红素]之前，阿米三嗪给药。因此，这方面影响的人群主要是可预见的。许多不良影响的妇女，但并不是所有的女性都受到影响(NB女性可以有相对较小的肝车身尺寸如参考[128])。肝脏转换由科里循环乳酸葡萄糖[1]和受损/不知所措肝脏不能处理该升高的血浆乳酸盐即阿米三嗪给药可引起[115]，这使得乳酸性酸中毒。本发明的一个实施方式是选择的癌症患者的剂量阿米取决于其肝功能。即，在一个另外的(非限制性的)实施例中，通过测量血浆[胆红素]评估。对于非限制性的实例：如果(等离子体[胆红素]>17μM){患者不应该被给予高剂量阿米三嗪(S)}。患者具有较好的肝功能是在阿米三嗪驱动乳酸性酸中毒的风险较小[127]并能承受较高的阿米三嗪的剂量。另一个实施例是记录等离子体[乳酸]，和/或肝功能化验化学(S)(非限制性例如胆红素)，而癌症患者用阿米三嗪，或阿米三嗪给药疗程给药，并且以降低给药阿米三嗪剂量/频率，如果这些血浆浓度变得异常。一个发明实施方案是使用阿米三嗪，和药物(S)/处理(多个)治疗/缓解乳酸性酸中毒，在抗癌治疗。另一个实施方案是用于阿米三嗪抗癌疗法，具有调整剂量取决于初始体重给予，治疗前，如果发生显著体重减轻任选降低剂量。在阿米三嗪共同治疗与高(较高)的热量饮食，作为抗癌症治疗，是另一个实施例。在阿米三嗪共同治疗与药物治疗或减轻周围神经病(例如{非限制性}加巴喷丁，度洛西汀，普瑞巴林等)，作为抗肿瘤治疗，是本发明的实施例。一个实施例是用于抗癌疗法阿米三嗪和监视阿米三嗪收件人，或者用于阿米三嗪收件人自我监控，体重减轻和/或神经病的迹象，和/或奇数神经的感觉，特别是在体内周如四肢。一个实施方案是使用用于阿米医疗监督下的抗癌疗法。其中，在动物或人，阿米三嗪剂量，频率，给药途径和持续时间被引导/推荐的，和/或阿米三嗪给药时，由医学上合格的专业(一个或多个)，例如一个医生或兽医或护士或药剂师。在一个实施例中，肿瘤科医师或其他癌症专家或有肿瘤超越人类和/或兽医学学位经历了额外的培训和/或认证和/或居留医学上合格的专业。并且任选地其中一个或多个剂量，频率和途径施用阿米三嗪的持续时间被施用阿米三嗪的过程中在癌症进展/消退/淤滞的光调制。
在动物机理研究[129-130]已经确定，它可能不是阿米三嗪本身的原因阿米三嗪相关的神经病变，而是difluorobenzhydrylpiperadine(DFBP)，这是形成人类的主要代谢产物阿米三嗪。DFBP也导致减肥[129]所以DFBP也可能是基础阿米三嗪相关的体重减轻(报道[120])，或者这可能仅仅是改变的摄食行为作为DFBP产生神经病的功能的功能。从阿米三嗪，阿米三嗪的氮之间的键，在原子数11及碳渲染DFBP，在原子数9，必须被打破。本发明的一个实施例阿米三嗪同位素富集(大于天然丰度，例如，{非限制性}>70％)为15N，在原子数为11，和/或同位素在原子数9富集13C，这将使得该键更强由动力学同位素效应(KIE)，这将减少的DFBP形成的速率，并且减少神经病(原子数由作为标记[25])。动力学同位素效应(KIE)是在化学反应的速率的改变时在反应物中的原子的一个(或多个)替换其同位素。较重的同位素形成需要较高的能量打破它们，最终减缓化学反应速率更强的键。其他原子阿米三嗪富集的(S)(大于天然丰度，例如，{非限制性}>70％)与它们较重，稳定各自同位素(一个或多个)(例如{非限制性}1H的2H替换)也被元件部分到了本发明。由于是一个或多个氢原子(一个或多个)在阿米三嗪，或前述的阿米三嗪同位素，由氟(或其它卤素)所取代，特别是靠近N11-C9键打破释放DFBP，优选在所述哌嗪环。使用一个或多个本发明的物质的新作品的，以治疗其阿米三嗪已经在人中得到使用，(非限制性的)实施例，慢性阻塞性肺病(COPD)的条件，是元件部分与本发明。正如其作为抗癌治疗。
下列反应是说明性的，而非限制性的：阿米三嗪可氘化的，在其哌嗪环和/或其他基因座，通过反应描述于[N]，这氘化的sp3碳。和/或通过在描述的反应[R1，R2，Q1，Q2]其中氘化广泛，在芳族和烷基的分子组分。和/或通过在描述的反应[O1，O2]，这氘化α-和β-碳至苯基的基团。和/或通过在描述的反应[d]，这氘化α-和β-碳至叔胺。和/或通过在描述的反应[F，E1，E2，练习1]，这氘化α-碳至叔胺。和/或通过在描述的反应[A，B，E1，E2，F]，这氘化α-碳至仲胺。哪个选项(一个或多个)被选择，溶剂，温度，压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员来选择。通过更长的反应时间更大的氘掺入：氘化可通过调节反应时间来调节。一个可以执行一个或多个这些反应的多个循环，直到氘掺入的所希望的水平发生时，监测由1H和/或2H NMR和/或质谱法。
本发明包括的是施用有效量的阿米三嗪的方法(和/或一种或多种其代谢物)，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，或药物组合物(S)，其包括阿米三嗪(和/或一种或多种其代谢物)，任选地在共同治疗与另一种抗肿瘤治疗(S)，以治疗/改善/预防/战斗受试者中癌症。本发明包括的是施用有效量的GAL021的方法[125-126]和/或任何化合物(S)的[P8]或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，或药物组合物(S)，其包括GAL021[125-126]和/或任何化合物(S)的[P8]任选地在共同治疗与另一种抗肿瘤治疗(S)，以治疗/改善/预防/战斗受试者中癌症。本发明包括的有s施用有效量的(例如化学感受器)呼吸兴奋剂(S)，或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或其前体药物，或药物组合物(S)，其包括呼吸兴奋剂的方法()，任选地在共同治疗与另一种抗肿瘤治疗(S)，以治疗/改善/预防/战斗受试者中癌症。本发明包括的是给予有效量的化合物(S)的方法，这些方法增加氧分压在所述受试者的血液，或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药，或(S)，其包括的化合物的药物组合物(s)表示，提高氧分压受试者的血液，
在受试者中，其特征在于，该方法包括所述受试者服用，或施用治疗有效量的式VI的阿米三嗪和/或其它化合物(S)的治疗，改善，预防或对抗癌症的方法(和/或药物组合物(一个或多个)含有本文治疗有效量的阿米三嗪和/或式VI的其它化合物(S)的)。阿米三嗪和/或式VI的其它化合物(S)，(和/或药物组合物含有阿米三嗪和/或其它化合物的式VI的(S)(S))用于治疗/改善/预防/癌症战斗使用在一个主题。在药物中的用途使用阿米三嗪，和/或其他化合物式VI的(一个或多个)，用于癌症的治疗和/或预防性治疗，任选地在准备使用的药物形式，任选地与用于其抗癌使用说明的包装在一起。阿米三嗪，和/或其它化合物的式VI的(一个或多个)，用于在用于治疗癌症和/或局部缺血和/或中风的治疗/改善/预防/战斗的方法中使用(减少ATP水解并维持细胞内[ATP]当O2和葡萄糖供应不足，因为在受试者中血管阻塞或类似的)的。
定义用于指定式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)
本文提供了用于一组或术语的初始定义适用于该基团或术语贯穿本说明书中单独或作为另一个基团，除非另有说明的一部分。
术语“烷基”是指具有1至21个碳原子，优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基，也就是，1至4个碳原子的烷基基团是最优选的。
“烷基取代的”一词是指烷基组的上方具有选自卤素，三氟甲基，链烯基，炔基，硝基，氰基，酮基(＝O)，OR A组成的组中的一个，两个，三个或四个取代基所定义，SRA，NRARB，NRaSO2，NRaSO2Rc，SO2Rc，SO2NRaRb，CO2Ra，C(＝O)R A，C(＝O)NRARB，OC(＝O)R A，-OC(＝O)NRARB，NRAC(＝O)R B，NRaCO2Rb，＝N-OH，＝N-O-烷基，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基，其中Ra和Rb选自氢，烷基，烯基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，和R c选自氢烷基，环烷基，杂环基芳基和杂芳基。当取代的烷基包括芳基，杂环，杂芳基或环烷基取代基时，所述环系统是如下面定义的，并且因此可以进而具有零至四个取代基(优选0-2个取代基)，也如下文所定义。
与另一基团结合，例如在芳基烷基使用时，“烷基”指的是取代的烷基，其中取代基中的至少一个是具体命名的基团。例如，术语芳基烷基包括苄基，或任何其它直链或支链烷基具有连接在烷基链中的任何点的至少一个芳基。作为进一步的实例，术语氨基甲酰基烷基包括基团-(CH 2)N-NH-C(＝O)烷基，其中n为1至12。
术语“烯基”是指具有2至21个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。2至6个碳原子和具有一个双键的链烯基是最优选的。
术语“炔基”是指具有2至21个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。2至6个碳原子和具有一个三键的炔基是最优选的。
术语“亚烷基”是指二价到具有1至21个碳原子，优选1至8个碳原子，例如-CH 2-{}n，其中直链或支链烃基，n为1至12，优选1-8。低级亚烷基，即，1至4个碳原子的亚烷基，是最优选的。术语“亚烯基”和“亚炔基”是指链烯基和炔基组，分别的二价基团，如上述所定义。
当提及取代的亚烷基，亚烯基，或亚炔基制成，这些基团取代有一至四个取代上述的烷基所定义。取代的亚烷基，亚烯基，或亚炔可具有附接在螺方式中的环状取代基
Figure BDA0002407109400001501
等等。
术语“烷氧基”是指烷基或取代的烷基上面在烷基链中具有一个，两个或三个氧原子(-O-)所定义的。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C 1-12烷基，-C1-6亚烷基-O-C 1-6烷基，-C1-4亚烷基-O-苯基，等等。
术语“硫代烷基”或“烷硫基”是指烷基或烷基取代的上述烷基链中具有一个或多个硫(-S-)原子所定义的。例如，术语“烷硫基”或“烷硫基”包括基团-(CH 2)N-S-CH2芳基，-(CH 2)N-S-芳基，等等，等等
术语“氨基烷基”或“烷基氨基”是指烷基或取代的烷基上面在烷基链中具有一个或多个氮(-NR'-)原子所定义的。例如，术语“氨基烷基”包括基团-NR'-C 1-12烷基和-CH2NR'-芳基等(其中，R”是氢，烷基或取代的烷基如上文所定义)。‘氨基’是指组-NH2。
当下标被用作C1-8烷基，下标指的是碳原子的基团可以含有的数目。在一个标使用时零表示化学键，例如，C 0-4烷基是指键或1至4个碳原子的烷基。当与使用的烷氧基，硫代烷基或氨基烷基，下标指的是碳原子，该基团可含有除了杂原子的数目。因此，例如，一价的。C1-2氨基烷基包括基团-CH 2-NH 2，-NH-CH 3，-(CH 2)2NH 2，-NH-CH2-CH3，-CH2-NH2-CH 3，和-N-(CH 3)2。较低的氨基烷基包括具有一个至四个碳原子的氨基烷基。
烷氧基，硫代烷基，或氨基烷基基团可以是单价或二价的。通过“一价”是指所述基团具有一个化合价(即，功率与另一基团组合)，一个，以及通过“二价的”是指该基团具有两个化合价。例如，一价烷氧基包括基团如-O-C 1-12烷基，-C1-6亚烷基-O-C 1-6烷基等，而二价烷氧基包括基团如-O-C1-2亚烷基-，-C 1-C 1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-等
术语“酰基”是指羰基
Figure BDA0002407109400001511
连接到有机基团即
Figure BDA0002407109400001512
其中R d可以从烷基，烯基，取代的烷基，取代的烯基，芳基，杂环基，环烷基，或杂芳基中选择，如本文定义。
术语“烷氧基羰基”是指一组具有羧基或酯基团
Figure BDA0002407109400001513
连接的有机基团，即
Figure BDA0002407109400001514
其中R d是如上就酰基所定义。
术语“氨基甲酰基”是指其中氮原子直接键合到羰的官能团，即，如在-NReC(＝O)RF或-C(＝O)NReRf，其中R e和R f可以是氢，烷基，取代烷基，烯基，取代的烯基，烷氧基，环烷基，芳基，杂环，或杂芳基，或者它们可以连接形成一个环。
术语“磺酰基”是指亚砜基团(即，-S(O)1-2)连接的有机基团RC，如上文所定义。
术语“磺酰胺”或“磺酰氨基”是指基团-S(O)2NReRf，其中R e和R f是如上定义的。优选地，当e和R f中的一个是任选取代的杂芳基或杂环(下文所定义)，另一个e和R f是氢或烷基。
术语“环烷基”是指3完全饱和和部分不饱和烃环至9，优选3至7个碳原子。术语“环烷基”包括具有零至四个取代基(优选0-2个取代基)，例如环，选自卤素，烷基，取代的烷基组成的组中(例如，三氟甲基)，烯基，取代烯基，炔基，硝基，氰基，酮基，ORD，SRD NRdReNRcSO2，NRcSO2Re，C(＝O)H，酰基，-CO 2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，-OC(＝O)路，＝N-OH，＝N-O-烷基，芳基，杂芳基，杂环，4至7元碳环，和一个五或六元缩酮，例如1,3-二氧戊环或1,3-二恶烷，其中R c，R d和R如上所定义。术语“环烷基”还包括具有与其稠合的苯环或具有3至4个碳原子的碳-碳桥的这种环。
术语“卤代”或“卤素”是指氯，溴，氟和碘。
术语“卤代烷基”是指被取代的烷基具有一个或多个卤素取代基。例如，“卤代烷基”包括单，双，和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF 3。
术语“芳基”是指苯基，联苯基，1-萘基，2-萘基，和蒽基，优选苯基。术语“芳基”包括具有零至四个取代基(优选0-2个取代基)，例如环，选自由卤素，烷基，取代的烷基组成的组中(例如，三氟甲基)，烯基，取代烯基，炔基，硝基，氰基，ORD，SRD，NRdRe，NRdSO2，NRdSO2Rc，C(＝O)H，酰基，-CO 2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，-OC(＝O)路，杂芳基，杂环，环烷基，苯基，苄基，萘基，包括苯乙基，苯氧基，和苯硫基，其中R c，R d和R如上所定义。此外，连接到芳基，特别是苯基基团的两个取代基，可以连接形成一个另外的环，如稠合或螺环，例如环戊基或环己基或稠合的杂环或杂芳基。
术语“杂环”是指取代和未取代的非芳族3至7元单环基团，7至11元二环基团和10至15元三环基团，其中环中的至少一个具有至少一个杂原子选自O，S和N的含有杂原子的杂环基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子的杂原子的每个环中的总数为四个或更少，以及进一步条件是所述环含有至少一个碳原子。的稠环二环和三环基团可仅含有碳原子，并且可以是饱和的，部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。杂环基可在任何可用的氮原子或碳原子处连接。杂环环可含有零至四个取代基(优选0-2个取代基)，选自卤素，烷基，取代的烷基的基团(例如，三氟甲基)，烯基，取代烯基，炔基，硝基，氰基，酮基，ORD，SRD，NRdRe，NRdSO2，NRdSO2Rc，SO2Rd，C(＝O)H，酰基，-CO 2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，-OC(＝O)路，＝N-OH，＝N-O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，五或六元缩酮，例如1,3-二氧戊环或1,3-二恶烷，或单环4至7元具有一至四个杂原子，其中R c，R d和R定义为非芳香环以上。术语“杂环基”还包括具有与其稠合的苯环或具有3至4个碳原子的碳-碳桥的这种环。另外，当杂环基取代有另一个环，即，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，或杂环进一步环，反过来这样的环可以与一个取代的两个C 0-4烷基任选被卤素，三氟甲基，链烯基，炔基，硝基，氰基，酮基(＝O)，OH，O(烷基)，苯氧基，苄氧基，SH，S(烷基)，NH 2，NH(烷基)，N(烷基)2，NHSO 2，NHSO 2(烷基)，SO 2(烷基)，SO2NH2，SO2NH(烷基)，CO 2H，CO 2(烷基)，C(＝O)H，C(＝O)烷基，C(＝O)NH 2，C(＝O)NH(烷基)，C(＝O)N(烷基)2，OC(＝O)烷基，-OC(＝O)NH 2，-OC(＝O)NH(烷基)，NHC(＝O)烷基，和NHCO 2(烷基)。
示例性单环基团包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，氧杂环丁烷基，咪唑啉基，恶唑烷基，异恶唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，2-oxopiperazinyl，2-氧代哌啶，2-oxopyrrolodinyl，2-oxoazepinyl，吖庚因基，4-哌啶酮基，四氢吡喃基，吗啉，噻吗啉，噻吗啉亚砜，硫代吗啉基砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩等。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5至7元单环基团，9或10元二环基团，并且其具有在至少一个选自O，S和N的至少一个杂原子11～14元三环基团环。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子的杂原子的每个环中的总数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。的稠环二环和三环基团可仅含有碳原子，并且可以是饱和的，部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。的杂芳基双环或三环必须包含至少一个完全芳族的环，但其它稠环或环可以是芳族或非芳族的。该杂芳基可在任何环的任何可用氮原子或碳原子处连接。杂芳基环系统可以包含零至四个取代基(优选0-2个取代基)，选自卤素，烷基，取代的烷基(例如，三氟甲基)，烯基，取代烯基，炔基，硝基，氰基，ORD，SRD的组中选择，NRdRe，NRdSO2，NRdSO2Rc，SO2Rd，C(＝O)H，酰基，-CO 2H，烷氧基羰基，氨基甲酰基，磺酰基，磺酰胺，-OC(＝O)路，杂环基，环烷基，芳基，或单环4至7元具有一至四个杂原子，包括苯基，苯氧基，和苯硫基，其中R c，R d和R是如上定义的芳环。另外，
示例性单环杂芳基包括吡咯基，吡唑基，吡唑啉基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基
Figure BDA0002407109400001541
噻二唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，恶二唑基，吡啶基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基，苯并噻唑基，苯并二氧杂环戊，benzoxaxolyl，苯并噻吩基，喹啉基，四氢异喹啉，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，chromonyl，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶，呋喃并吡啶基，二氢异四氢喹啉基和喜欢。
示例性三环杂芳基包括咔唑基，苯并吲哚，phenanthrollinyl，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
当术语“不饱和”在本文中用于指一个环或基团，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
“任选取代的”一词是指包括取代的或未取代的可能性。因此，短语“每个组，其中可任选被取代单元，其每个组包括取代和未取代的基团。
使用的短语“在哪里化合价允许”是指该基团可被取代仅由基的化合价允许的程度和性质。这通常是通过本领域的技术人员所理解。例如，氢取代基不能被进一步取代，也不能苯基直接由氧代基团由于对化合价的限制所取代。
“氨基取代的”这个词是指下式基团的-NZ2Z3其中Z 2是氢，烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，(环烷基)烷基，吗啉基烷基，杂环基或(杂环基)烷基和Z 3是氢，烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基烷基，硫代烷基，(环烷基)烷基或羟烷基进一步与羧酸酯或羧酸，附带条件是当Z 2是氢，则Z 3是除氢以外的取代；或者Z2和Z3与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-氮杂基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，1-哌嗪基，4-烷基-1-哌嗪基，4-芳基烷基-1-哌嗪基，4-二芳基烷基-1-哌嗪基；或1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吖庚因基取代的烷基，烷氧基，烷硫基，卤素，
术语“杂环”或“杂”还包括这样的单环和二环的环，其中一个可利用的碳原子被一个(C1-C4)-烷基，芳基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，硝基，酮基，氰基，羟基，偶氮，噻唑，氨基，-NH-(C 1-C 4)-烷基，-N((C1-C4)-烷基)2，-CF 3，(氨基酯)烷基，羧酸酸，羧酸酯，-OCHF 2或(C1-C4)-烷氧基与羧酸或这种单环和二环的环进一步被取代，其中两个或三个可用的碳具有选自甲基，甲氧基，甲硫基，卤素，-CF 3，硝基，羟基，氨基和-OCHF 2。
立体异构体
式[X]的所有立体异构体，如那些，例如，可能存在由于不对称碳，包括对映异构形式(其甚至可以在没有不对称碳的存在)和非对映形式，被考虑并在此范围内发明。本发明的化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型。
用于本发明的描述和附图中呈现的分子：本发明涵盖所有多晶型物，代谢物，同位素，几何/构象异构体，旋转异构体，阻转异构体，立体异构体，光学活性形式，互变异构体，酮-烯醇互变异构体，顺式-和反式异构体，E和Z异构体，R-和S-对映异构体，非对映体，异构体，(d)-异构体，(L)-异构体，它们的外消旋混合物，它们的其它混合物和同位素变体(例如氘代替氢的一些或分子{S})为落在本发明的范围之内时的所有地方。所有这些异构体，以及它们的混合物都意图包括在本发明。以及类似物和药学/生理上可接受的盐/醚/酯/溶剂化物/水合物/螯合物/配合物/金属络合物/混合物/前药/颗粒/放射性核素/衍生物/载体/晶形/它们的脂质体。除非另有说明，化学结构和化合物的图形表示本文所涵盖所有立体异构体。围绕碳-碳双键的取代基被指定为在其中术语“Z”和“E”是按照IUPAC标准中使用的“Z”或“E”构型存在。除非另有说明，描绘双键的结构既包括“E”和“Z”异构体。另外，本发明不限于任何特定的机制，也不与试剂的作用的任何理解施用。
本发明还包括由具有从自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数不同的原子所代替的本发明，其是相同的与本文所述，不同之处在于一个或多个原子的同位素标记的化合物。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl，分别。
盐，前药
整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员在现场，以提供稳定的部分和化合物中选择。
式I的化合物[X]的盐形式，其也在本发明的范围之内。参照式I的化合物[X]在本文应理解为包括提及其盐，除非另有说明。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指任何药学上可接受的盐本发明的，其在施用给受试者的化合物(例如，酸或碱)，能够提供本发明或化合物的活性代谢物或残余物。众所周知的普通技术人员在本领域中，本发明的化合物的“盐”可以是从无机或有机酸和碱衍生。对于治疗用途，本发明的化合物的盐被预期作为药学上可接受的(即，无毒，生理学上可接受的)。然而，酸和非药学上可接受的碱的盐也可以找到用途，例如，在药学上可接受的化合物的制备，分离或纯化。
术语“盐(类)”，如本文所采用的，表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当式I的化合物[X]含有碱性基团，诸如，但不限于胺或吡啶或咪唑环，和酸性部分，例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)可以被形成，并且被包括在术语“盐(类)”如本文所用。
式[X]的化合物的盐可以形成，例如，由下式[X]与酸或碱，的量的化合物反应，例如等量，在介质中，例如一个在其中盐沉淀物或在水性介质中，然后冻干。
式[X]含有碱性部分如化合物，但不限于胺或吡啶或咪唑环，可以形成与各种有机和无机酸形成盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸，例如三氟乙酸形成的)，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，camphorates，樟脑磺酸盐，cyclopentanepropionates，digluconates，dodecylsulfates，乙磺酸盐，富马酸盐，glucoheptanoates，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐(形成用盐酸)，氢溴酸盐(形成与溴化氢)，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐(与马来酸形成)
式[X]含有酸性部分，如化合物，但不限于羧酸，可以形成与各种有机和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺)如苄星，二环己胺，哈胺[用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺]，N-甲基d葡糖胺，N-甲基d-葡糖酰胺，叔丁基胺，和与氨基酸的盐例如精氨酸，赖氨酸等形成的。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，例如低级烷基卤化物(例如，甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基
硫酸盐(例如，二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐)，长链卤化物(例如，癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)及其它。
式[X]的化合物，和它们的盐，可以以它们的互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构形式涵盖在本文中作为本发明的一部分。
此外，式[X]的化合物可具有前药形式。可在体内被转化的任何化合物以提供生物活性剂(即，式[X]的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。
例如，式[X]的前体药物化合物可以是羧酸酯基团。羧酸酯可通过酯化任何羧酸官能团的方便地形成于所公开的环结构(S)中找到。
前药的各种形式在本领域中是公知的。对于这样的前药衍生物的实例参见：
前药的一个)设计，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985中)，和酶学方法，卷编辑。42，第309-396页，K。Widder的，等编辑。人。(学术出版社，1985)；
b)中药物设计和开发的教科书，由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章编辑，“设计前药和应用”，由H.Bundgaard编辑，第113-191(1991)；
C)H.Bundgaard编辑，高级药物递送Reviews，卷8，P。1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第卷。77，第285(1988)；和
E)N.Kakeya，等。人，Chem的Phar公牛，卷。32，第692(1984)。
还应当理解的是，式[X]的化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范围之内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。
螯合物，金属配合物，混合物，放射性核素和式脂质体[X]是在本发明的范围之内。
剂量
如本文中所使用的，术语“有效量”是指化合物的量足以实现有益的或期望的结果。有效量可以在一次或多次给药，应用或剂量中施用，并且不旨在被限定于特定的制剂或给药途径。
本发明的化合物的有效量可以由本领域普通技术人员来确定。对于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的种类，年龄，体重的作用的代谢稳定性和作用长度，一般健康状况，性别和主体，方式和给药时间，排泄率，药物组合的饮食，特定病症的严重程度。
式[X]的化合物的示例性有效量可以为约0.001剂量范围内，以约300mg/kg，优选约0.2至约50mg/kg，更优选约0.5至约25毫克/千克(或从约1至约2500毫克，优选约5至约2000毫克)上的方案在单个或分2至4的每日剂量。但更准确地说这取决于所使用的化合物，条件和它的进步/严重性，给药途径，给药(如脉冲或一致等)的类型，还有什么其他治疗方法一起进行或之前(如化疗，手术，放疗等)，患者的年龄，性别，状况，患者的先前/其他疾病，该患者的化合物的药代动力学，对治疗的反应和例外情况的剂量范围可以通过本发明预期的，他们可能在治疗期间改变为找到最佳的。待施用至受试者的最佳剂量可由本领域技术人员来确定。当本文所述的化合物共投与另一种药剂，有效量可以小于当该药剂单独使用比。
药物组合物
如本文中所使用的，术语“药物组合物”是指与一种载体，惰性或活性的活性剂的组合，使得该组合物特别适合用于体内诊断或治疗用途。公开的是治疗有效量的式[X]的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，添加剂和/或稀释剂的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体，如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液(例如，如油/水或水/油乳剂)，和各种类型的的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体，稳定剂和佐剂的实例，参见例如马丁，雷明顿的药物科学，第15版，Mack公布。公司，Easton，宾夕法尼亚州。[1975]。
管理
式[X]的化合物可通过适于待治疗病症的任何方式给药。例如：口服，肠胃外，肠内，输液，注射液，舌下，局部，直肠，经皮，肌肉内和吸入。该化合物可以经口递送，例如以片剂，胶囊剂，颗粒剂，微粒剂，丸剂，软凝胶剂，粉剂，或液体制剂，包括糖浆剂，液体，溶液，酏剂，混悬剂，乳剂或岩浆的形式；舌下给药；口腔给药；经皮；肠胃外给药，例如通过皮下，静脉内，肌内或胸骨内注射或输注(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬液)；经鼻如通过吸入喷雾；直肠如以栓剂的形式；或脂质体。含有无毒的剂量单位制剂，药学上可接受的载体或稀释剂可以被施用。化合物可以以适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可与合适的药物组合物来实现，或者特别是在延长释放的情况下，与诸如皮下植入物或渗透泵。
用于口服给药的示例性组合物包括可含有悬浮剂，例如，用于赋予体积，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为增粘剂微晶线纤维素，和甜味剂或调味剂，例如那些在本领域中已知的；并且，其可含有例如微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂，粘合剂，膨胀剂，崩解剂，稀释剂和润滑剂，例如本领域中已知的立即释放片剂。本发明化合物可通过舌下口服递送
和/或含服给药，例如，用模制的，压制的或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂如甘露醇，乳糖，蔗糖和/或环糊精。也包括在这样的制剂可以是高分子量赋形剂如纤维素(Avicel上)或聚乙二醇(PEG)；赋形剂以辅助粘膜粘附的，例如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，
Figure BDA0002407109400001601
)；和控制释放的试剂如聚丙烯酸共聚物(例如，
Figure BDA0002407109400001602
)。润滑剂，助流剂，调味剂，着色剂和稳定剂也可加入以易于制造和使用的。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂的解决方案，吸收促进剂以提高吸收和/或生物利用度，和/或其它增溶剂或分散剂，例如那些在本领域中公知的。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒，肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇，1,3-丁二醇，水，林格氏溶液，等渗氯化钠溶液，或其它合适的分散或润湿剂和助悬剂，包括合成的单或二甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括可含有栓剂，例如，合适的非刺激性赋形剂，如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，其是固体在常温下但液化和/或直肠腔以释放溶解毒品。
联合政府
如本文中所使用的，术语“共同施用”是指至少两个剂(例如，本发明的化合物)或疗法对受试者的施用。在一些实施方案中，两种或更多种药剂/疗法的共同施用是同时的。在其它实施方案中，第一药剂/治疗之前的第二药剂/治疗给药。本领域的技术人员理解的是，制剂和/或各种药剂的给药途径/使用的疗法可以变化。用于共同给药的合适的剂量可以由本领域的技术人员可以容易地确定。在一些实施方案中，当药剂/疗法共施用时，各药剂/疗法以比适合于单独它们的给药较低的剂量给药。从而，
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Claims (33)

1.一种化合物或含有至少一种化合物，下式的组合物：
Figure FDA0002407109390000011
或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，用于治疗，改善，预防或对抗癌症的方法中使用，或用于治疗选自以下的疾病或病症的方法
(一世)癌症代谢其大部分葡萄糖和/或谷氨酰胺至乳酸的，例如表现出癌症Warburg效应和/或可以从通过PET成像(例如18F-FDG PET)周围组织区分开的癌症；
(ⅱ)恶病质或癌症恶病质驱动；其中：
[RA1和RA2各自独立地选自基团
Figure FDA0002407109390000012
其中RC和RD各自独立地选自氢，氘，卤素和烷基，和选定的其中RE是氢，氘，或烷基；
[R乙从RB1，氢和氘；
其中RB1选自苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基任选地被一个或多个取代基RB2选择；
其中每个RB2独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，甲氧基和多卤烷基；
或R乙为下式的苯基：
Figure FDA0002407109390000013
其中RF和RG是氢或烷基，G是一个碳-碳双键或碳-碳单键，n为0或1，q是0或1，条件是其中q是0，G是一个碳-碳双键键和其中q是1，G是碳-碳单键，
或RB是下式的二苯基烷基
Figure FDA0002407109390000021
其中RH是氢或卤素，和p为0，1或2；
或RB是基团
Figure FDA0002407109390000022
其中j和R k各自独立地表示每个环上1-5的任选取代基，并且其中每个RJ并且每个RK，当存在时，独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
2.根据权利要求1，其中Rb是基团A的化合物或用途的组合物：
Figure FDA0002407109390000031
3.根据权利要求2，其中Rb是基团A的化合物或用途的组合物：
Figure FDA0002407109390000032
其中RL和RM各自独立地选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基和多卤烷基。
4.根据权利要求3，其特征在于，RL和RM各自独立地选自卤素中使用的化合物或组合物。
5.权利要求3或4中，其特征在于，RL和RM是相同的，一种根据使用的化合物或组合物。
6.根据权利要求3所述的化合物或用途的组合物，其中，RL和RM各自F。
7.根据权利要求1至6中的任一项，其特征在于，RA1和RA2各自独立地选自下组中使用的化合物或组合物
Figure FDA0002407109390000033
其中RC和RD各自独立地选自氢，氘，卤素和烷基。
8.根据权利要求7所述RA1和RA2都是相同的使用的化合物或组合物。
9.权利要求7或8所述的用于根据使用的化合物或组合物，其中Rc是氢。
10.根据权利要求7至9中的任一项，其中RD是氢的使用的化合物或组合物。
11.根据权利要求1所述的化合物是这样的化合物或用途的组合物：
Figure FDA0002407109390000041
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。
12.根据权利要求1所述的化合物是A化合物或用途的组合物同位素体(多个)：
Figure FDA0002407109390000042
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或其前药。
13.具有下式的化合物，
Figure FDA0002407109390000051
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
L是烷基或氘，或者取代的烷基，或氘化的烷基，或氨基烷基，或硫代烷基，或烷氧基，
或卤素，或卤代烷基，或卤代烷，或任何原子或同位素允许通过除了在天然丰度氢化合价；
R1是氢，氰基，-SO2R8，-C(＝O)R9，杂芳基或噻唑基；
R2为(i)独立地为氢，烷基，苄基，或取代的烷基，或(ii)与R3一起形成杂环基；
R3为(i)独立地为烷基，取代的烷基，烷硫基，氨基烷基，氨基甲酰基，BB-芳基，BB-杂环，BB-杂芳基，或BB-环烷基，或(ii)任选被C1-4烷基，卤素，三氟甲基取代的，OCF3，氰基，硝基，氨基，羟基，或甲氧基，或(iii)独立地选自C1-4烷基，烷硫基，氨基烷基，-BB-芳基，-BB-杂环，BB-环烷基，和-BB-杂芳基，任选具有一个从选定R3A三个取代基；
和/或具有与其稠合的五元或六元碳环，或(iv)一起与R2形成任选地被烷基或取代的烷基杂环；
BB是键，C1-4亚烷基，C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基，取代的C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NH-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NR19-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，或取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，-(CHR14)间(CR15R16)n-或-(CHR14)p-C(＝O)NH-；
R3A在每次出现时选自烷基，取代的烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，酮基，三氟甲基，-NR17R18，-SR17，-OR17独立选择的，-SO2R17a，-SO2NR17R18，-NR17C(＝O)R18，-CO2R17，-C(＝O)R17，环烷基，芳基，杂环的，和杂芳基，其中当R3a是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，所述环烷基，芳基，杂环并依次杂芳基任选地被烷基或取代的烷基；
Z是杂芳基，例如任选取代的双环杂芳基；要么
Z为三唑基任选地被一到两个R7取代基或咪唑基任选被一个至两个R7取代基和/或具有与其稠合又任选被一个至两个R7取代基取代的苯环；和
R7是烷基，氨基甲酰基，或取代的烷基；
R4在每次出现时选自卤素，三氟甲基，OCF3，烷基，取代的烷基，卤代烷基，硝基，氰基，卤代烷氧基，OR25，SR25，NR25R26，NR25SO2R27，SO2R27，SO2NR25R26，CO2R26，C的组中独立地互相R4的选择(＝O)R26，C(＝O)NR25R26，OC(＝O)R25，-OC(＝O)NR25R26，NR25C(＝O)R26，NR25CO2R26，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基；
R8是C1-4烷基或任选地被烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，或三氟甲基取代的苯基；
R9是-NR10R11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12，烷基或苯基，其任选被一至四个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，C1-4烷氧基取代的，卤代烷氧基，C1-6烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选被一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的取代；
和/或反过来的五或六元杂芳基或heterocylo任选被酮基或具有苯环的稠合或一个)C1-4烷基任选被一个至两个：
ⅰ)SR13，OR13，NR13aR13b，卤素，三氟甲基，CO2R13a，和C(＝O)NR13aR13b；
ⅱ)环烷基，任选取代有一至两个C(＝O)H，C1-4acyl，链烯基，氨基甲酰基和/或反过来任选地被卤素取代的苯基；
ⅲ)苯基或萘基任选被一个至两个卤素，硝基，氨基，烷基，羟基，C1-4烷氧基，或具有与其稠合的五元或六元杂环的；
ⅳ)吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，或氮杂，任选地被烷基或具有与其稠合的五到六元碳环任选被酮基或C1-4烷氧基取代；
B)3至6元环烷基，任选具有至多选自烷基，卤素，氰基，链烯基，酰基，烷硫基，氨基甲酰基，进而任选地用卤素取代的苯基选择了四个取代基；或具有芳基稠合其上；
c)中苯基任选地被一个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，四羟基，C1-4烷氧基，卤代烷氧基，C1-4烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1- 4烷基任选取代有一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的；
和/或反过来的五或六会员杂芳基或任选杂环的与酮基或具有苯环的稠合取代；
d)吡啶基，噻唑基，呋喃基，噻吩基和吡咯基任选被一个至两个卤素，烷基和苯基反过来任选地被卤素或三氟甲基取代；
R10和R11是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基或C1-4烷基任选取代有一至2-CO2烷基的，所选择的-C(＝O)NH(芳基)，NH(芳基)，环烷基，苯氧基，进而任选地用C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，氨基，硝基，四氢呋喃基取代的苯基，和/或五或六元杂环，或具有五或六元杂环与其稠合；吡咯烷基任选被酮基取代；
萘基，蒽基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基或吲哚基反过来任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
或(ii)一起形成杂芳基或选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，四氢吡啶基，和杂环imidazoilidinyl选择
其中所述杂环由R10和R11形成任选地被一个取代的两个酮基，CO2H，C14烷氧基，CO2烷基，C1-4氨基甲酰，苄基的；反过来苯基任选地被烷基，卤素，或C1-4烷氧基；四氢吡啶基反过来任选取代有酮基和/或苯基；
烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C1-4烷氧基，CO2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C1-4烷氧基，CO2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C1-4烷氧基，CO2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；
R12和R19是氢或烷基；
R13是氢或烷基；
R13a和RR13B是选自氢，烷基，和芳基；
R14，R15和R16在每种情况中独立地选自氢，烷基，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，和苯基，和/或R15中的一个和R16之一连接在一起以形成3至6元环烷基；
R17和R18独立地选自氢，烷基，取代烷基，芳基，苯基，或苄基，其中所述苯基或苄基任选地被烷基，羟基，或羟烷基取代的选择；
R17a是烷基或取代的烷基；
R25和R26独立地选自氢，烷基，或烷基取代的，或一起形成一个杂环基或杂芳基环；
R27是烷基或取代的烷基；
q为0，1，2，或3；
m和n为0，1或2；和
p是0，1，2，或3。
14.权利要求13所述的化合物，式，
Figure FDA0002407109390000081
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
有式中示出的特定立体异构体的对映体过量(ee)。
15.权利要求13所述的化合物，式，
Figure FDA0002407109390000082
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
将R立体异构体的对映体过量(ee)大于70％；
16.权利要求13所述的化合物，式，
Figure FDA0002407109390000091
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
在S立体异构体的对映体过量(ee)大于70％；
17.根据权利要求13至16中任一项，其特征在于所述的化合物，
Figure FDA0002407109390000092
Y为CH，N或CR7c；
R1是氰基，-SO2R8，-C(＝O)R9，或杂芳基；
R2为(i)独立地为氢，烷基或取代的烷基，或(ii)与R3一起形成杂环基；
R3为(i)独立地选自
的(a)烷基，其任选取代有一至两个羟基和烷氧基；
(二)烷硫基或氨基烷基任选地被羟基或烷氧基取代；
(C)-A1-芳基，其中所述芳基任选地被至多四个取代基选自烷基，取代的烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，-NR17R18，-SR17，-OR17，-SO2R17a，-SO2NR17R18，取代的-NR17C(＝O)R18，-CO2R17，-C(＝O)R17，环烷基，芳基，杂环，和杂芳基，和/或具有与其稠合的五元或六元环烷基环；
(d)-A-杂芳基其中杂芳基为具有1至3个杂原子选自N，O，和S，或具有至少一个芳香环和1个到八，九元双环环斑系统中选择的五元或六元单环在环中的至少一个选自N，O，和S的4个杂原子，所述杂芳基任选被卤素取代。烷基，烷氧基羰基，磺酰胺，硝基，氰基，三氟甲基，烷硫基，烷氧基，酮基，-C(＝O)H，酰基，苄氧基，羟基，羟基烷基，或苯基任选地被烷基或取代的烷基；
(E)-A2-杂环，其中杂环任选地被选自烷基，酮基，羟基，羟基烷基，-C(＝O)H，酰基，CO2H，烷氧基羰基，苯基的一至两个基团取代，和/或苄基，和/或已桥接的碳-碳链或稠合的苯环连接到其上；
(F)-A2-环烷基，其中所述环烷基任选地被选自烷基，酮基，-C(＝O)H，酰基，CO2H，烷氧基羰基选择一到两个基团取代，和/或苄基，和/或具有一个桥接碳-碳链或稠合的苯环连接到其上；要么
(ii)与R2一起形成一个杂环基；
R4在每次出现时选自卤素，烷基，卤代烷基，氰基和卤代烷氧基的基团独立地选择彼此R4的；
R7A，经R7b和经R7c各自独立地选自氢，烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基或选择，或R7a和R经R7c连接形成一个芳基或杂芳基；
R8是烷基，芳基烷基，或芳基；
R9是-NR10R11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，CO2R12，或苯基，其任选取代有一至卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，卤代烷氧基，C1四个1-6烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选被一个三三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的；
和/或反过来的五或六元杂芳基或杂环基任选被酮基或具有苯环的稠合取代；
R10独立地是氢，烷基，或烷氧基；和
R11独立地是氢，烷基，取代烷基，烷氧基杂环烷基，芳基或杂芳基；要么
R10和R11一起形成任选地被烷基，酮基，CO2H，烷氧基羰基，羟基，烷氧基，烷基，氨基甲酰基，芳基，或取代的烷基，其中，当所述R10和R11基团包括苯基环取代的杂环基或杂芳基，所述苯基环任选地被一到两个烷基，卤素和烷氧基的取代；
R12是氢或烷基；
A1是-(CHR14)M-V-(CR15R16)n-或-(CHR14)对-(C＝O)NH-；
A2是-(CHR14)M-V-(CR15R16)n表示
V是键，S，或-NR22-；
R14，R15和R16在每种情况中独立地选自氢，烷基，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，和苯基，和/或R15中的一个和R16加入之一在一起以形成3至6元环烷基；
R17和R18独立地选自氢，烷基，苯基，和苄基，其中所述苯基和苄基任选地被烷基，羟基，或羟烷基取代的选择；
R17a是烷基或取代的烷基；
R22是氢或烷基；
m和n为0，1，2，或3；
p是0，1，2，或3；和
q为0，1，2，或3。
18.根据权利要求具有式17的化合物，
Figure FDA0002407109390000111
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
R7A，经R7b和经R7c各自独立地选自氢，烷基，氨甲酰基或氨基甲酰C1-4烷基，或R7a和R经R7c选择结合形成稠合的苯基环；
R23选自氢，烷基，羟烷基，或苯基；
R24选自烷基，卤素，三氟甲基，氰基，卤素，羟基，OCF3，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氰基，酰基选择，或两个R24基团结合形成稠合环烷基或苯环；和
x是0，1或2；和
y为0，1，2，或3。
19.具有下列结构的化合物
Figure FDA0002407109390000121
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
在S立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
20.具有下列结构的化合物
Figure FDA0002407109390000122
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
将R立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
21.包含如任一项所定义的至少一种化合物的药物组合物权利要求13至20和药学上可接受的载体或稀释剂。
22.根据权利要求13至20中任一项或根据权利要求21在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的药物组合物，使用的化合物。
23.权利要求21，根据权利要求中的任一项13至20，或者根据药物组合物的化合物，其用于的方法治疗，改善，预防或对抗选自以下的疾病或病症
(一世)癌症代谢其大部分葡萄糖和/或谷氨酰胺至乳酸的，例如表现出癌症Warburg效应和/或可以从通过PET成像(例如18F-FDG PET)周围组织区分开的癌症；
(ⅱ)恶病质，癌症恶病质驱动或体重减轻；
(ⅲ)疾病或病症，导致比正常的体温高，例如高环境温度的，摄取解偶联剂(例如2,4-二硝基苯酚)，感染，败血症，中风，发热，发热，高热，高体温，恶性高热，抗精神病药恶性综合征，羟色胺综合征，甲状腺危象，中暑，体温调节障碍(S)，川崎综合征，药物或药物戒断诱导的高热，特异性药物反应，未知的或不确定的原因的发热，反应不相容血液产品(S)，代谢紊乱(S)，肿瘤，损伤；
(ⅳ)肿瘤相关巨噬细胞(噬细胞)或任何巨噬细胞相关疾病或病症如巨噬细胞活化综合征(MAS)，HIV，AIDS，HIV相关的神经认知障碍(HAND)，HIV相关的癌症，艾滋病界定癌症，非AIDS定义癌症；
(五)通过巨噬细胞病毒神经侵染，作为用于例如通过HIV和SARS冠状病毒；
(ⅵ)神经认知或神经退化性疾病/病症，例如那些由病毒引起的；
(ⅶ)急性或慢性或全身性炎症或任何炎性疾病/病症/综合症或任何自身炎性疾病/病症/综合症或任何自身免疫疾病/病症/综合征；
(ⅷ)低或小于期望的
代谢/生物能量效率在受试者，或低或小于期望的身体或精神的性能，或低或小于期望的体重；
(ⅸ)在对某些医学或其他目的，其可包括在用于治疗益处的受试者减慢化学反应(一个或多个)速率，防止/最小化脑和/或组织损伤，深低温循环的受试者赋予低温疾病或病症治疗的逮捕进行手术，低温用于手术目的，体温过低心脏和/或心血管外科手术和/或脑外科手术(神经外科)，紧急保护与复苏(EPR)，防腐剂脱离身体部位如四肢和/或器官(例如在器官储存和/或移植)，防护低温，有针对性的温度管理，低温治疗，低温治疗新生儿脑病，出生窒息，出血，低血容量，减压病，烧伤(S)，包括皮肤烧伤，炎症，过敏性反应，过敏性反应，组织/器官排斥反应，缺氧，低氧血症，缺血缺氧，缺氧，贫血，血容量，高原反应，气道阻塞，哮喘发作，缺氧的身体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(缺血再灌注损伤)，一经推出的结扎或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)(例如脑膜炎)，脓毒病，脓毒性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或血行不畅受试者的任何地方流动的周期(一个或多个)之后；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；
(x)的毒性量的化合物(S)在受试者例如一氧化碳/甲醇/重金属/农药中毒，蛇/蜘蛛/蜂/昆虫/蜥蜴毒液，代谢毒物(S)，细菌毒素(S中毒)，内毒素血症或药物/物质过量例如海洛因，乙醇，处方药(S)或在柜台药物(一个或多个)；
(ⅹⅰ)加速老化疾病或早衰综合征包括沃纳综合征，布卢姆综合征，Rothmu nd-汤姆逊综合症，科凯恩综合征，着色性干皮，trichothiodystrophy，组合着色性干皮-科凯恩综合征，限制性皮肤病，威德曼-Rautenstrauch综合征，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早老症)；
(XII)的疾病或老化(具有增加的年龄/衰老发生率增加)的病症和/或与活性氧升高，包括退行性疾病，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病相关的疾病/病症，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调，弗里德赖希共济失调，痴呆，Batten病，多聚谷氨酰胺疾病，骨质疏松症，动脉粥样硬化，心血管疾病，心肌梗死，脑血管疾病，中风，心脏衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)，高血压，关节炎，白内障，类型2型糖尿病，更年期，肌肉减少，年龄相关性黄斑变性(AMD)，听力丧失，运动残疾，癌症；
(XIII)老化，其特征在于，这些化合物延缓衰老，延长寿命和长期保健；要么
(XIV)皮肤老化。
24.根据权利要求1至12或权利要求23中任一项，其中，所述主体进一步与一种或多种化合物或组合物给予批准用于人使用，任选地用于抗癌用途中使用的化合物或组合物，由美国食品和药品监督管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMA)，任选在相同的药物组合物。
25.根据权利要求23，其中所述的使用的化合物mg/kg剂量施用给所述受试者是具有可比较的或比mg/kg剂量，其将被施用到身体较小尺寸的主体，并且任选地更大的毫克/公斤剂量给予成人相当或大于没有观察到有害影响水平(NOAEL)毫克/公斤剂量在收纳在22℃的小鼠。
26.根据使用的化合物要求23其中所述炎性/自身炎症/自身免疫疾病/病症/综合征选自急性炎症，慢性炎症，全身性炎症，因感染或异物或受伤或化学或毒素或药物或应激或冻伤发炎或烧伤或电离辐射，炎性疾病//综合征，巨噬细胞活化综合征(MAS)，自身炎症性疾病/病症/综合征，年龄相关的慢性炎症性疾病(“inflammaging”)，自身免疫性疾病/病症/症状，疾病/先天免疫系统的病症，咽痛，喉咙痛与感冒或流感或发热，高强度的运动相关联相关的炎症，溃疡性结肠炎，炎性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣性关节炎，特应性皮炎，过敏性气道炎症，哮喘，炎症相关的抑郁症，运动引起的急性炎症，动脉硬化，过敏，花粉症，过敏症，炎症性肌病，药源性炎症，全身炎症反应综合征，败血症相关的多器官功能障碍/多器官功能衰竭，微生物感染，急性脑/肺/肝/肾伤，寻常痤疮，乳糜泻，口炎性腹泻，慢性前列腺炎，结肠炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性汗腺炎，超敏反应，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合征，肥大细胞病，中耳炎，盆腔炎(PID)，再灌注损伤，风湿热，鼻炎，结节病，移植排斥反应，寄生虫病，嗜酸粒细胞增多，III型变态反应，局部缺血，慢性消化性溃疡，结核，克罗恩病，肝炎，慢性活动性肝炎，免疫性肝炎，强直性脊柱炎，憩室炎，纤维肌痛，系统性红斑狼疮(SLE)，阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，神经变性疾病，心血管疾病，慢性阻塞性肺疾病，支气管炎，急性支气管炎，阑尾炎，急性阑尾炎，滑囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，脑炎，牙龈炎，脑膜炎，感染性脑膜炎，脊髓炎，肾炎，神经炎，牙周炎，慢性牙周炎，静脉炎，前列腺炎，RSD/CRPS，鼻炎，鼻窦炎，慢性鼻窦炎，腱炎，testiculitis，扁桃体炎，尿道炎，血管炎，呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病和脱屑间质性肺炎，间质性肺病，洛夫格伦综合征，Heerfordt综合征，单核细胞增多，肝纤维化，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，矽肺，组织细胞增生症，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，嗜血细胞性淋巴，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肥胖症，II型糖尿病，痛风，假性痛风，器官移植排斥，表皮增生，慢性疲劳综合症，移植物抗宿主病(GVHD)，淋巴结病，家族性地中海热(FMF)，TNF受体相关周期性综合症(TRAPS)，高免疫球蛋白血症d反复发热综合征(HIDS)，的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，布劳综合征，马吉德综合征，白介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，甲羟戊酸激酶缺乏症，化脓性关节炎，坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)，周期性发热口腔溃疡咽炎腺炎(PFAPA)综合征，白塞氏病，斯蒂尔病，克罗恩氏病，施尼茨勒综合征，Sweet综合征，NLRP12相关自身炎症性疾病，白介素-1受体拮抗剂(DIRA)的缺乏，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)白细胞介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎和淋巴结肿大(PFAPA) 综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)白细胞介素-1受体拮抗剂的缺乏(DIRA)，坏疽性脓皮，囊性痤疮，无菌性关节炎，周期性发热关联与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合症)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎和淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)周期性发烧与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合征)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)周期性发烧与甲羟戊酸激酶缺乏症(hyperimmunoglobulin d综合征)，化脓性关节炎坏疽性脓皮痤疮(PAPA)综合征，周期性发热性口腔溃疡，咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)咽炎，淋巴结肿大(PFAPA)综合征，成人斯蒂尔病(AOSD)，全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎痤疮脓疱病骨质增生骨炎(SAPHO)综合征的cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，家族性寒冷汽车炎症综合征(FCAS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷性荨麻疹，新生期的多系统炎性疾病(NOMID)新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)遗传性周期性发热综合征，周期性发热综合征，全身性自身炎症性疾病，阿狄森氏病，丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性，强直性脊柱炎，抗GBM/防TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，自身免疫性荨麻疹，轴突和神经元的神经病变(AMAN)，巴洛病，贝切特氏病，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，Castleman病(CD)，乳糜泻，查加斯病，慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)，慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管，瘢痕性类天疱疮，柯根综合征，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，手足口心肌炎，CREST综合征，贝格尔氏病，疱疹样皮炎，皮肌炎，德威克氏病(视神经)，盘状狼疮，德雷斯勒氏综合征，子宫内膜异位症，嗜酸性食管炎(EOE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，原发性混合型冷球蛋白血症，埃文斯综合征，纤维肌痛，纤维化肺泡炎，巨细胞动脉炎(颞动脉炎)，巨人细胞心肌炎，肾小球肾炎，古德帕斯彻氏综合征，与下多血管炎肉芽肿，格雷夫斯氏病，格林-巴利综合征，桥本氏甲状腺炎，溶血性贫血，免疫性溶血性贫血，过敏性紫癜(HSP)，妊娠疱疹或类天疱疮妊娠期(PG)，hypogammalglobulinemia，IgA肾病，IgG4的相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年肌炎(JM)，川崎病，兰伯特-伊顿综合征，白细胞分裂血管炎，扁平苔癣，硬化性苔癣，木本植物结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，莱姆病慢性，美尼尔氏病，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡，木栅-哈伯曼的病，多发性硬化，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，视神经脊髓炎，白细胞减少，眼瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)熊猫，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕里伯格综合征，扁平部睫状体炎(外围葡萄膜炎)，Parsonnage特纳综合征，天疱疮，周围神经病变，静脉周脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺体综合征I型，II，III，风湿性多肌痛，多发性肌炎，心肌梗塞后综合征，Postpericardiotomy综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，孕激素性皮炎，银屑病，银屑病关节炎，纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，坏疽性脓皮，雷诺氏现象，反应性关节炎，反射性交感神经萎缩症，复发性多软骨炎，多动腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿关节炎，结节病，施密特综合征，巩膜炎，硬皮病，斯耶格伦氏综合征，精子和睾丸自身免疫，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，Susac的综合征，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎，颞动脉炎/巨细胞动脉炎，血小板减少性紫癜(TTP)，图卢兹-Hunt综合征(THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，韦格纳肉芽肿(或韦格纳肉芽肿(GPA))，特发性血小板减少性紫癜，脾大。
27.根据下式的化合物：
Figure FDA0002407109390000191
用于预防或治疗的疾病或病症的用途选自：
该代谢其大部分葡萄糖和/或谷氨酰胺至乳酸的，例如表现出癌症Warburg效应和/或可以从通过PET成像(例如18F-FDG PET)周围组织区分开的癌症(ⅰ)癌；
(ⅱ)恶病质，癌症恶病质驱动或体重减轻；
(ⅲ)疾病或病症，导致比正常的体温高，例如高环境温度的，摄取解偶联剂(例如2,4-二硝基苯酚)，感染，败血症，中风，发热，发热，高热，高体温，恶性高热，抗精神病药恶性综合征，羟色胺综合征，甲状腺危象，中暑，体温调节障碍(S)，川崎综合征，药物或药物戒断诱导的高热，特异性药物反应，未知的或不确定的原因的发热，反应不相容血液产品(S)，代谢紊乱(S)，肿瘤，损伤；
(ⅳ)肿瘤相关巨噬细胞(噬细胞)或任何巨噬细胞相关疾病或病症如巨噬细胞活化综合征(MAS)，AIDS，HIV相关的神经认知障碍(HAND)，HIV相关的癌症，艾滋病定义癌症或非爱滋病癌症；
(五)通过巨噬细胞病毒神经侵染，作为用于例如通过HIV和SARS冠状病毒；
(ⅵ)神经认知或神经退化性疾病/病症，例如那些由病毒引起的；
(ⅶ)急性或慢性或全身性炎症或任何炎性疾病/病症/综合症或任何自身炎性疾病/病症/综合症或任何自身免疫疾病/病症/综合征；
(ⅷ)低或小于所需代谢/受试者中的生物能量效率，或低或小于期望的身体或精神的性能，或低或小于期望的体重；
(ⅸ)在对某些医学或其他目的，其可包括在用于治疗益处的受试者减慢化学反应(一个或多个)速率，防止/最小化脑和/或组织损伤，深低温循环的受试者赋予低温疾病或病症治疗的逮捕进行手术，低温用于手术目的，体温过低心脏和/或心血管外科手术和/或脑外科手术(神经外科)，紧急保护与复苏(EPR)，防腐剂脱离身体部位如四肢和/或器官(例如在器官储存和/或移植)，防护低温，有针对性的温度管理，低温治疗，低温治疗新生儿脑病，出生窒息，出血，低血容量，减压病，烧伤(S)，包括皮肤烧伤，炎症，过敏性反应，过敏性反应，组织/器官排斥反应，缺氧，低氧血症，缺血缺氧，缺氧，贫血，血容量，高原反应，气道阻塞，哮喘发作，缺氧的身体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(缺血再灌注损伤)，一经推出的结扎或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)(例如脑膜炎)，脓毒病，脓毒性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或血行不畅受试者的任何地方流动的周期(一个或多个)之后；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤的释放，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或心脏和/或组织保护/时的行程和/或缺血再灌注后/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏后逮捕和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)；
(x)的毒性量的化合物(S)在受试者例如一氧化碳/甲醇/重金属/农药中毒，蛇/蜘蛛/蜂/昆虫/蜥蜴毒液，代谢毒物(S)，细菌毒素(S中毒)，内毒素血症或药物/物质过量例如海洛因，乙醇，处方药(S)或在柜台药物(一个或多个)；
(ⅹⅰ)加速老化疾病或早衰综合征包括沃纳综合征，布卢姆综合征，Rothmu nd-汤姆逊综合症，科凯恩综合征，着色性干皮，trichothiodystrophy，组合着色性干皮-科凯恩综合征，限制性皮肤病，威德曼-Rautenstrauch综合征，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早老症)；
(XII)的疾病或老化(具有增加的年龄/衰老发生率增加)的病症和/或与活性氧升高，包括退行性疾病，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病相关的疾病/病症，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调，弗里德赖希共济失调，痴呆，Batten病，多聚谷氨酰胺疾病，骨质疏松症，动脉粥样硬化，心血管疾病，心肌梗死，脑血管疾病，中风，心脏衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)，高血压，关节炎，白内障，类型2型糖尿病，更年期，肌肉减少，年龄相关性黄斑变性(AMD)，听力丧失，运动残疾，癌症；
(XIII)老化，其特征在于，这些化合物延缓衰老，延长寿命和长期保健；要么
(XIV)皮肤老化；
其中，
L被选自烷基，取代的烷基，氘化的烷基，氨基烷基，硫代烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，
或任何原子或同位素允许由化合价(包括任何伴随的氢价例如(非限制性的)OH，NH2，SH，的SiH3，PH2等)；
R1是氢，氰基，-SO2R8，-C(＝O)R9，杂芳基或噻唑基；
R2为(i)独立地为氢，烷基，苄基，或取代的烷基，或(ii)与R3一起形成杂环基；
R3为(i)独立地为烷基，取代的烷基，烷硫基，氨基烷基，氨基甲酰基，BB-芳基，BB-杂环，BB-杂芳基，或BB-环烷基，或(ii)任选被C1-4烷基，卤素，三氟甲基取代的，OCF3，氰基，硝基，氨基，羟基，或甲氧基，或(iii)独立地选自C1-4烷基，烷硫基，氨基烷基，-BB-芳基，-BB-杂环，BB-环烷基，和-BB-杂芳基，任选具有一个从选定R3A三个取代基；
和/或具有与其稠合的五元或六元碳环，或(iv)一起与R2形成任选地被烷基或取代的烷基杂环；
BB是键，C1-4亚烷基，C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基，取代的C2-4亚烯基，取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NH-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NH-，-C(＝O)NR19-，-C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，或取代的C1-4亚烷基-C(＝O)NR19-，-(CHR14)间(CR15R16)n-或-(CHR14)p-C(＝O)NH-；
R3A在每次出现时选自烷基，取代的烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，酮基，三氟甲基，-NR17R18，-SR17，-OR17独立选择的，-SO2R17a，-SO2NR17R18，-NR17C(＝O)R18，-CO2R17，-C(＝O)R17，环烷基，芳基，杂环的，和杂芳基，其中当R3a是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，所述环烷基，芳基，杂环并依次杂芳基任选地被烷基或取代的烷基；
Z是杂芳基，例如任选取代的双环杂芳基；要么
Z为三唑基任选地被一到两个R7取代基或咪唑基任选被一个至两个R7取代基和/或具有与其稠合又任选被一个至两个R7取代基取代的苯环；和
R7是烷基，氨基甲酰基，或取代的烷基；
R4在每次出现时选自卤素，三氟甲基，OCF3，烷基，取代的烷基，卤代烷基，硝基，氰基，卤代烷氧基，OR25，SR25，NR25R26，NR25SO2R27，SO2R27，SO2NR25R26，CO2R26，C的组中独立地互相R4的选择(＝O)R26，C(＝O)NR25R26，OC(＝O)R25，-OC(＝O)NR25R26，NR25C(＝O)R26，NR25CO2R26，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基；
R8是C1-4烷基或任选地被烷基，卤素，卤代烷氧基，氰基，硝基，或三氟甲基取代的苯基；
R9是-NR10R11，烷基，取代烷基，烷氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，或-CO2R12，烷基或苯基，其任选被一至四个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，C1-4烷氧基取代的，卤代烷氧基，C1-6烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选被一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的取代；
和/或反过来的五或六元杂芳基或heterocylo任选被酮基或具有苯环的稠合或一个)C1-4烷基任选被一个至两个：
ⅰ)SR13，OR13，NR13aR13b，卤素，三氟甲基，CO2R13a，和C(＝O)NR13aR13b；
ⅱ)环烷基，任选取代有一至两个C(＝O)H，C1-4acyl，链烯基，氨基甲酰基和/或反过来任选地被卤素取代的苯基；
ⅲ)苯基或萘基任选被一个至两个卤素，硝基，氨基，烷基，羟基，C1-4烷氧基，或具有与其稠合的五元或六元杂环的；
ⅳ)吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，或氮杂，任选地被烷基或具有与其稠合的五到六元碳环任选被酮基或C1-4烷氧基取代；
B)3至6元环烷基，任选具有至多选自烷基，卤素，氰基，链烯基，酰基，烷硫基，氨基甲酰基，进而任选地用卤素取代的苯基选择了四个取代基；或具有芳基稠合其上；
c)中苯基任选地被一个卤素，氰基，三氟甲基，硝基，四羟基，C1-4烷氧基，卤代烷氧基，C1-4烷基，CO2烷基，SO2烷基，SO2NH2，氨基NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，NHC(＝O)烷基，C(＝O)烷基，和/或C1-4烷基任选取代有一至三个三氟甲基，羟基，氰基，苯基，吡啶基的；
和/或反过来的五或六会员杂芳基或任选杂环的与酮基或具有苯环的稠合取代；
d)吡啶基，噻唑基，呋喃基，噻吩基和吡咯基任选被一个至两个卤素，烷基和苯基反过来任选地被卤素或三氟甲基取代；
R10和R11是(i)独立地选自氢，烷基，取代烷基，烷氧基，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基或C1-4烷基任选取代有一至2-CO2烷基的，所选择的-C(＝O)NH(芳基)，NH(芳基)，环烷基，苯氧基，进而任选地用C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，氨基，硝基，四氢呋喃基取代的苯基，和/或五或六元杂环，或具有五或六元杂环与其稠合；吡咯烷基任选被酮基取代；
萘基，蒽基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基或吲哚基反过来任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；要么
(ⅱ)一起形成杂芳基或选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，四氢吡啶基，和imidazoilidinyl，其中所述杂环由R10形成，并且R11是任选被一个至两个酮的，CO2H，C14烷氧基，CO2烷基，C1杂环基中选择-4氨基甲酰，苄基；
反过来苯基任选地被烷基，卤素，或C1-4烷氧基；
四氢吡啶基反过来任选取代有酮基和/或苯基；烷基，其任选取代有氨基或NHR21其中R21是烷基或苯基任选地被烷基；
和/或具有一个苯环稠合又任选地被一到两个烷基的，C1-4烷氧基，CO2烷基，和/或C1-4氨基甲酰；
R12和R19是氢或烷基；
R13是氢或烷基；
R13a和RR13B是选自氢，烷基，和芳基；
R14，R15和R16在每种情况中独立地选自氢，烷基，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，和苯基，和/或R15中的一个和R16之一连接在一起以形成3至6元环烷基；
R17和R18独立地选自氢，烷基，取代烷基，芳基，苯基，或苄基，其中所述苯基或苄基任选地被烷基，羟基，或羟烷基取代的选择；
R17a是烷基或取代的烷基；
R25和R26独立地选自氢，烷基，或烷基取代的，或一起形成一个杂环基或杂芳基环；
R27是烷基或取代的烷基；
q为0，1，2，或3；
m和n为0，1或2；和
p是0，1，2，或3。
28.根据权利要求27，其中L是氢的使用的化合物。
29.权利要求27或28所述的用于根据使用的化合物的方法，其中S-对映体是对映体过量。
30.根据权利要求29，其中所述对映体过量使用的化合物小号-对映体超过70％。
31.根据权利要求27中使用的化合物，其具有结构
Figure FDA0002407109390000241
或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药，其中：
在S立体异构体的对映体过量(ee)超过70％。
32.根据权利要求27至31任一项所述用途的化合物，其中
相当或更大的毫克/公斤剂量以较大的动物，这是从大多数药物非常独特的使用，并且的毫克/公斤剂量给予成人相当或大于没有观察到有害影响水平(NOAEL)毫克/公斤剂量在收纳在22℃的小鼠。
33.一种化合物降低F1F0 ATP水解在受试者，用于治疗，改善，预防或对抗选自以下的疾病或病症的使用：
(一世)恶病质，癌症恶病质驱动或体重减轻；
(ⅱ)疾病或病症，导致比正常的体温高，例如高环境温度的，摄取解偶联剂(例如2,4-二硝基苯酚)，感染，败血症，中风，发热，发热，高热，高体温，恶性高热，抗精神病药恶性综合征，羟色胺综合征，甲状腺危象，中暑，体温调节障碍(S)，川崎综合征，药物或药物戒断诱导的高热，特异性药物反应，未知的或不确定的原因的发热，反应不相容血液产品(S)，代谢紊乱(S)，肿瘤，损伤；
(ⅲ)笔瘤相关巨噬细胞(噬细胞)或巨噬细胞的任何相关疾病或病症如巨噬细胞活化综合征(MAS)，AIDS，HIV相关的神经认知障碍(HAND)，HIV相关的癌症，艾滋病定义癌症或非爱滋病癌；
(ⅳ)通过巨噬细胞病毒神经侵染，作为用于例如通过HIV和SARS冠状病毒；
(五)神经认知或神经退化性疾病/病症，例如那些由病毒引起的；
(ⅵ)低或小于所需代谢/受试者中的生物能量效率，或低或小于期望的身体或精神的性能，或低或小于期望的体重；
(ⅶ)在某些医学或其他目的，其可包括在用于治疗益处的受试者减慢化学反应(一个或多个)速率，从而防止/手术最小化脑和/或组织损伤，深低温停循环受试者胙体温过低，低温用于外科目的，体温过低心脏和/或心血管外科手术和/或脑外科手术(神经外科)，紧急保护与复苏(EPR)，防腐剂脱离身体部位如四肢和/或器官(例如器官储存和期间/或移植)，防护低温，有针对性的温度管理，低温治疗，低温治疗新生儿脑病，出生窒息，出血，低血容量，减压病，烧伤(S)，包括皮肤烧伤，炎症，过敏性反应，过敏症，组织/器官排斥，缺氧，低氧血症，缺氧血症，缺氧，贫血，高血容量，高空病，阻塞性气道，哮喘发作，缺氧在体/组织/器官，低血糖，再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症的释放，挤压综合征，骨筋膜室综合征，脑外伤和/或脊髓损伤，严重创伤，感染，细菌和/或病毒感染(S)(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)之后/期间心脏保护和/或组织保护；再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)的释放(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或一段时间后(或多个)在受试者血流不畅的任何地方；再灌注损伤(局部缺血再灌注损伤)，在一个连字或止血带，尿毒症，挤压综合征，室综合征，外伤性脑和/或脊髓损伤，大创伤，感染，细菌和/或病毒感染(多个)的释放(例如脑膜炎)，败血症，感染性休克，缺血性脑/心脏/肾脏损伤，神经保护和/或/时心脏和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或一段时间后(或多个)在受试者血流不畅的任何地方；神经保护和/或/期间心脏保护和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)之后；神经保护和/或/期间心脏保护和/或组织保护中风和/或局部缺血和/或心脏骤停和/或复苏和/或在受试者血流不畅的任何地方的一个周期(一个或多个)之后；
(ⅷ)，以赋予低温治疗/改善/预防/战斗由毒性量的化合物(S)在受试者例如一氧化碳中毒/甲醇/重金属/农药中毒，蛇/蜘蛛/蜂/昆虫/蜥蜴毒液，代谢毒物(S)，细菌毒素(S)，内毒素血症或药物/物质过量例如海洛因，乙醇，处方药(S)或在柜台药物(一个或多个)；
(ⅸ)加速老化疾病或早衰综合征包括沃纳综合征，布卢姆综合征，Rothmund-汤姆逊综合症，科凯恩综合征，着色性干皮，trichothiodystrophy，组合着色性干皮-科凯恩综合征，限制性皮肤病，威德曼-Rautenstrauch综合征，哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早老症)；
(x)的疾病或老化(具有增加的年龄/衰老发生率增加)的病症和/或与活性氧升高，包括退行性疾病，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病相关的疾病/病症，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调，弗里德赖希共济失调，痴呆，Batten病，多聚谷氨酰胺疾病，骨质疏松症，动脉粥样硬化，心血管疾病，心肌梗死，脑血管疾病，中风，心脏衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)，高血压，关节炎，白内障，类型2型糖尿病，更年期，肌肉减少，年龄相关性黄斑变性(AMD)，听力丧失，运动残疾，癌症；
(XI)老化，其特征在于，这些化合物延缓衰老，延长寿命和长期保健；要么
(十二)皮肤老化。
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