JP2024010017A - 疾患処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】不安障害、およびアルツハイマー病の処置、ならびにこれらの疾患または状態に罹患している患者に利益をもたらし得る記憶向上のための、新規の化合物、医薬組成物および方法を提供する。【解決手段】疾患の処置を必要とする患者にリルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量を含む固体成形口腔内速分散剤形の形態の医薬組成物を投与することを含む、患者における疾患の処置方法を開示する。以下の式を有するリルゾールプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、医薬組成物およびキットも開示されている。JPEG2024010017000021.jpg3988【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年８月１６日に出願した米国仮出願第６２／７６４,８６４号の優先権および利益を主張する（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。

発明の分野
本発明は、リルゾール口腔内崩壊錠および種々の疾患の処置におけるその使用に関する。

関連技術の簡単な説明
グルタメートは、正常な脳機能におけるシグナル伝達の調節に関与している主要な興奮性神経伝達物質である。グルタメートシグナル伝達の研究は主に中枢神経系（ＣＮＳ）に焦点が当てられてきたが、他の研究では、末梢組織におけるそれらの機能的役割が強調されている。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。

グルタメートは、細胞表面にあるグルタメート受容体に作用することによって、そのシグナル伝達能力を発揮することができる。グルタメート受容体は、イオンチャンネル型受容体（ｉＧｌｕＲ）または代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）のいずれかとして存在する。ｉＧｌｕＲは、リガンド開口型イオンチャネルであり、これらとしては、Ｎ－メチル－ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体および非ＮＭＤＡ受容体［α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体］（ｉＧｌｕＲ１－４）およびカイナイト（ＫＡ）サブファミリー（ｉＧｌｕＲ５－７、ＫＡ１およびＫＡ２）が挙げられる。ｍＧｌｕＲは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）－結合タンパク質（Ｇ－タンパク質）に共役することによってそれらのシグナルを仲介し、イノシトール１,４,５－三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）などのセカンドメッセンジャーを刺激するドメイン受容体である。さまざまなｍＧｌｕＲサブタイプが同定されており、それらの配列相同性、薬理学的応答および細胞内セカンドメッセンジャーによって分類されている。リガンドが結合すると、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含むＩ型受容体は、Ｇ_qを介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）と共役して、ＩＰ３およびＤＡＧを形成する。ＩＩ型は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、ＩＩＩ型は、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む。ＩＩ型とＩＩＩ型の両方は、Ｇ_i/oを介してアデニルシクラーゼに負に共役して、ｃＡＭＰを形成する。例えば、非特許文献３を参考のこと。

グルタメートはまた、輸送され得る。グルタメートトランスポーターは、哺乳動物の中枢神経系からクローニングされている。グリアでは主に２つが発現し［グリアグルタメートおよびアスパルテートトランスポーター（ＧＬＡＳＴ）ならびにグリアグルタメートトランスポーター（ＧＬＴ）］、ニューロンでは３つが発現する［ＥＡＡＣ１、興奮性アミノ酸トランスポーター（ＥＡＡＴ）４およびＥＡＡＴ５］。例えば、非特許文献４を参照のこと。グルタメート輸送に関するさらなる情報は、文献にて見出すことができる。例えば、非特許文献５を参照のこと。

グルタメートはまた、代謝され得る。グルタメート代謝反応は、アクチベーターおよびインヒビターによって調節される酵素によって触媒され得る。例えば、Ｎ－アセチルグルタメートシンターゼ（ＮＡＧＳ）の存在下でのＬ－グルタメートのＮ－アセチルＬ－グルタメートへの変換は、Ｌ－アルギニンによって活性化され、スクシネート、コエンザイムＡ、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルテートおよびＮ－アセチル－Ｌ－グルタメートによって阻害される。例えば、非特許文献６を参照のこと。同様に、グルタミンからグルタメートへの変換は、グルタミナーゼ（ＧＬＳ／ＧＬＳ２）、ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）およびグルタミン－フルクトース－６－リン酸トランスアミナーゼ（ＧＦＰＴ１およびＧＦＰＴ２）が挙げられる酵素によって触媒され得る。例えば、非特許文献７および非特許文献８を参照のこと。

グルタメートの前駆体として機能するグルタミンは、栄養素の枯渇、酸化ストレスおよび腫瘍ストレスから体を保護することが知られている。例えば、非特許文献９を参照のこと。報告は、グルタミナーゼの作用によってグルタミンから放出されるアンモニアが、グルタミノリシスとして知られているプロセスを介して癌細胞のオートファジーを調節することを示している。例えば、非特許文献１０を参照のこと。癌細胞において、グルタミノリシスは、脂肪酸、ヌクレオチドおよびアミノ酸の合成を介して細胞の成長および増殖のための燃料として機能することができる。例えば、非特許文献１１を参照のこと。グルタミナーゼの発現は、転写因子であるｃ－Ｍｙｃによって調節され得、これは次にヒト前立腺癌細胞の細胞増殖および細胞死を調節する。例えば、非特許文献１２を参照のこと。神経膠腫などの脳腫瘍において、神経膠腫細胞は、過剰なグルタメートを細胞外空間に放出し、その結果、腫瘍関連癲癇または発作を引き起こすことがあることが示されている。例えば、非特許文献１３を参照のこと。また、グルタメートの放出は、神経膠芽腫の細胞増殖、細胞侵襲および腫瘍壊死を促進することも示唆されている。例えば、非特許文献１４を参照のこと。グルタメートおよびグルタミン代謝に関連するさらなる情報は、文献にて見出すことができる。例えば、非特許文献１５および非特許文献１６を参照のこと。

不安障害は、しばしば、幼い頃から存在することもあれば、引き金となる出来事の後に突然始まることもある、衰弱性の慢性状態である。不安障害は、強いストレスを感じたときに突然起こる傾向がある。不安障害としては、パニック障害、広場恐怖症、社交不安障害（社会恐怖症、ＳＡＤとしても知られている）、特定恐怖症、または単一恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。社交不安障害は、社会的状況に対する顕著かつ持続的な恐怖であり、障害および苦痛（distress）を引き起こし、学校、仕事および社会的機能を損なう可能性がある。ＳＡＤは、アメリカ人の約１２％が罹患している。ＳＡＤ患者の約３分の１～２分の１は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む現在の治療法では、大きな臨床効果が得られない。

アルツハイマー病は、進行性の致死性神経変性性認知症である。それは認知症の最大８０％を占めている。アルツハイマー協会（Alzheimer's Association）によると、２０１６年には米国で約５５０万人がこの疾患を有しており、人口の高齢化に伴って、今後数年のうちに、その数は急速にエスカレートしていくと予想されている。アルツハイマー病患者の死後脳組織では、グルタメート取り込みトランスポーターの減少が報告されており、グルタメートトランスポーター減少レベルは、認知機能障害、ならびにシナプス密度のマーカーおよび神経変性のマーカーと相関している。ＡＤ患者はその状態の一部として記憶を喪失する可能性もある。

患者、家族および社会に対するＡＤの精神的および経済的負担は、膨大であり、人口年齢中央値が上昇するにつれて指数関数的に増大すると予測されている。ＡＤに起因する認知機能低下のリスクが高い成人の認知機能を維持または改善する可能性は、明らかに、患者にとってだけではなく、長期的な介護の社会的および経済的負担を負う支援システムにとっても重要な意味を有する。

現在、ＡＤの対症療法として承認されている医薬があるが、それらは効果サイズが小さく、一般的に臨床効果が限られている。ＡＤの進行期前に該疾患を停止することができるかまたは回復に向かわせることができる有効な処置法を見つけることが緊急に必要となっている。シナプスおよびシナプス外のグルタメートレベルの回復を目的とした治療戦略は、シナプスの神経保護においてだけではなく、ＡＤにおいても、認知においても、潜在的な治療上の利益を提供し、疾患の改善の可能性を与える。対症療法および疾患改善療法が２００３年から進歩していないことを考えると、この前臨床的に実証されたシナプス標的を対象とした臨床研究の重要性をどれだけ誇張してもし過ぎることはない。

ＦＤＡは、当初、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）患者の処置のためにリルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標））５０ｍｇ １日２回（ＮＤＡ＃２０－５９９）を承認した。リルゾールは、ＡＬＳにのみ適応され、臨床的な使用を制限している多くの望ましくない特性を有している。

リルゾール錠のバイオアベイラビリティは６０％であり、これは肝臓での初回通過代謝が高いことに起因している。これは、不均一に発現するＣＹＰ１Ａ２酵素による代謝に関連していると考えられており、これがリルゾールに関連する高いＰＫ変動性も説明している（Carlsson, 2000; Pittenger, 2015a, 2015b）。さらに、リルゾールは、食事と一緒に服用した場合の曝露の減少（すなわち、負の食物効果）と関連しており、その結果、リルゾールを３時間の断食期間内（食時の１時間前または２時間後）に服用するように指導されています。

また、リルゾールは１日２回投与され、肝機能検査に対して用量依存的な影響を及ぼし、原薬自体には、水への溶解性が非常に低いこと、経口嗜好性が低いこと、化学的安定性がｐＨ依存的であること、および口腔粘膜に直接投与した場合に強い口腔内のしびれがあることなど、他の固有の制限がある。

最近、リルゾールには他の臨床的利点があることが示されている。例えば、１日あたり１００ｍｇの用量で１日２回投与されるリルゾールの経口投与により、神経精神症状および障害、例えば気分障害、不安障害、難治性うつ病および強迫性不安などを軽減または処置することができる。例えば、非特許文献１７を参照のこと。また、リルゾールは抗癌効果を有し得るといういくつかの兆候がある。例えば、非特許文献１８を参照のこと。

したがって、ＳＡＤを含むがこれに限定されない不安障害、およびアルツハイマー病の処置、ならびにこれらの疾患または状態に罹患している患者に利益をもたらし得る記憶向上のために、新規の化合物、医薬組成物および方法が望まれている。

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本発明は、疾患の処置を必要とする患者において疾患を処置する方法であって、該患者に、リルゾールまたはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を含む固体成形口腔内速分散剤形（oral solid molded fast-dispersing dosage form）の形態の医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の一の態様では、不安障害の処置を必要とする患者における不安障害の処置方法であって、プラセボの投与と比較して少なくとも１０ＶＡＳポイント減少させるために、該患者に、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量を含む固体成形口腔内速分散剤形の形態の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。

一の態様では、固体成形口腔内速分散錠（oral solid molded fast dispersing tablet）中のリルゾールの用量は２０～５０ｍｇである。

一の態様では、固体成形口腔内速分散錠中のリルゾールの用量は約３５ｍｇである。

一の態様では、実施例１に記載の手順に従って試験した場合に、投与により、少なくとも１２ＶＡＳポイント減少する。

一の態様では、実施例１に記載の手順に従って試験した場合に、投与により、少なくとも１４ＶＡＳポイント減少する。

一の態様では、実施例１に記載の手順に従って試験した場合に、投与により、約１０～２５ＶＡＳポイント減少する。

一の態様では、実施例１に記載の手順に従って試験した場合に、投与により、平均ＶＡＳスコアが約４９～６０となる。

一の態様では、実施例１に記載の手順に従って試験した場合に、投与により、平均ＶＡＳスコアが約５２～５８となる。

一の態様では、疾患はＳＡＤである。

一の態様では、該方法は、患者の記憶の向上をもたらす。

一の態様では、固体成形口腔内速分散剤形は、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ約５０～７０重量％、魚ゼラチン約１０～３０重量％、充填剤約１０～２０重量％、および矯味矯臭剤０.１～５.０重量％を含む。

一の態様では、充填剤はマンニトールである。

一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、下記の式：
［式中、
Ｒ²³は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂(シクロヘキシル)、ＣＨ₂(４－ＯＨ－Ｐｈ)、(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、(ＣＨ₂)₃ＮＨＣ(ＮＨ₂)ＮＨ、ＣＨ₂(３－インドール)、ＣＨ₂(５－イミダゾール)、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂からなる群から選択される］
を有するものおよびその薬学的に許容される塩である。

一の態様では、該リルゾールプロドラッグは、下記の式：
を有する。

本発明の一態様では、患者において疾患を処置するためのキットであって、
（ａ）固体成形口腔内速分散錠中にリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を含む固体成形口腔内速分散錠の医薬組成物；および
（ｂ）該医薬組成物を投与するための使用説明書
を含むキットであり、該治療有効量が、プラセボの投与と比較して少なくとも１０ＶＡＳポイント減少させる、キットが提供される。

これらの態様および／または他の態様は、添付の図面と併せて、以下の実施態様の説明から明らかになり、より容易に理解される：
図１は、ベースライン時および不安誘発即興スピーチタスク（anxiety-provoking, impromptu speech task）中に視覚アナログスケールによって測定された平均不安評点の主要エンドポイントを示している。 図２は、ベースライン時および不安誘発即興スピーチタスク中に視覚アナログスケールによって測定された自己評価不安評点の主要エンドポイントを示している。 図３は、即時および遅延単語想起試験の主要エンドポイントを示している。

発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を助けるために提供される。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された実施態様の変更および変形を行うことができる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載するためのものであり、限定することを意図するものではない。

本願で使用される場合、本明細書で明示的に規定されている場合を除き、以下の各用語は以下に記載される意味を持つものとする。本願全体にわたってさらなる定義が記載される。ある用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明を説明する際のその使用に関連してその用語を適用する当業者によって当該技術分野で認識された意味を与えられる。

冠詞「a」および「an」は、文脈上明らかに他を示す場合を除き、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を意味する。例を挙げると、「an element」は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

用語「約」とは、当業者が決定した特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を意味し、これは、値または組成をどのように測定または決定するかに、すなわち、測定システムの限界に、部分的に依存する。例えば、「約」とは、当該技術分野の慣行に従って１以内または１を超える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」とは、１０％または２０％までの範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味することができる。例えば、約３ｍｇは、２.７ｍｇ～３.３ｍｇの間（１０％の場合）、または２.４ｍｇ～３.６ｍｇの間（２０％の場合）の任意の数値を含むことができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、この用語は１桁まで、または５倍までの値を意味することができる。本願および特許請求の範囲において特定の値または組成が記載されている場合、特に明記されていない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内にあると想定すべきである。

用語「投与」とは、当業者に知られている様々な方法および送達システムのいずれかを用いて、治療薬を含む組成物を対象体に物理的に導入することである。例えば、リルゾールの投与経路としては、頬側、鼻腔内、眼科、経口、浸透圧的、非経口、直腸、舌下、局所、経皮または膣が挙げられる。また、投与は、例えば、１回、複数回、および／または、１回以上の長期間にわたって、行うことができ、治療有効用量または治療量以下用量（subtherapeutic dose）であり得る。

用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）とは、対象体に吸収または曝露された薬物の総量をいう。一般に、ＡＵＣは、濃度が無視できるようになるまでの経時的な対象体中の薬物濃度のプロットにおける数学的方法から得ることができる。また、用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）とは、指定された時間間隔での部分的なＡＵＣを指すこともある（より早い時間間隔でＡＵＣを増加させる舌下吸収の場合のように）。

用語「癌」とは、体内での異常な細胞の制御できない成長を特徴とする様々な疾患の幅広いグループを指す。制御されていない細胞の分裂および成長により、隣接組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体内の離れた部分に転移することもできる悪性腫瘍が形成される。「癌」には、原発性癌、転移性癌および再発性癌、ならびに前癌状態、すなわち癌のリスク増加に関連する細胞の乱れた形態の状態も含まれる。用語「癌」としては、以下の増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、アストロサイトーマ、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍、消化器癌、心臓腫瘍、原発リンパ腫、子宮頚癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜癌、脳室上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨悪性線維性組織球腫および骨肉腫（Fibrous Histiocytoma of Bone, Malignant, and Osteosarcoma）、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、卵巣および精巣の胚細胞腫瘍（Germ Cell Tumor, Ovarian, Testicular）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝）癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症（Histiocytosis, Langerhans Cell）、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓、腎細胞、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病（急性リンパ球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞）、口唇および口腔癌（Lip and Oral Cavity Cancer）、肝癌（原発）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ホジキン、非ホジキン）、マクログロブリン血症（ワルデンストレーム）、男性乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頚部扁平上皮癌（Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary）、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌（Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene）、口部癌（Mouth Cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病（慢性（ＣＭＬ））（Myelogenous Leukemia, Chronic (CML)）、骨髄性白血病（急性（ＡＭＬ）骨髄腫）（Myeloid Leukemia, Acute (AML) Myeloma）、多発性骨髄増殖性腫瘍（Multiple, Myeloproliferative Neoplasms）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Oral Cancer）、口腔癌（Oral Cavity Cancer）、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨悪性線維性組織球腫（Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone）、卵巣癌、低悪性度腫瘍（Low Malignant Potential Tumor）、膵癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期乳癌（Pregnancy and Breast Cancer）、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌（腎盂および尿管）（Renal Cell (Kidney) Cancer, Renal Pelvis and Ureter）、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、子宮横紋筋肉腫（Rhabdomyosarcoma, Uterine）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の転移性頚部扁平上皮癌（Squamous Neck Cancer with Occult Primary, Metastatic）、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉の癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter）、原発不明の尿管および腎盂移行上皮癌（Unknown Primary, Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer）、尿管癌、子宮癌、子宮内膜子宮肉腫（Endometrial, Uterine Sarcoma）、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍。

用語「Ｃ_max」とは、１回目の投与から２回目の投与までの間に、対象体の血液、血清、指定されたコンパートメントまたは試験部位に含まれる薬物の最大濃度をいう。また、用語「Ｃ_max」とは、指定されていれば用量正規化比を指すこともある。

用語「投与間隔」とは、本明細書に開示されている医薬組成物の対象体への複数の投与間に経過する時間の長さをいう。したがって、投与間隔は範囲として示すことができる。

用語「疾患」とは、外部要因または内部要因に対する病態生理学的応答から生じる全身機能の異常を意味し、例えば、身体または身体の一部の正常または規則的な機能に対する疾患の障害、特定の疾患を特徴づけるかまたは示唆する徴候および症状の集合またはセット、または通常の活動または幸福感を妨げる身体的または精神的健康の異常な状態など、障害、症状および症候群を含む。

用語「投与頻度」とは、所与の時間内の、本明細書に開示されている医薬組成物の投与の頻度をいう。投与頻度は、所与の時間あたりの投与回数、例えば１週間に１回または２週間に１回などとして示すことができる。

用語「有効量」とは、意図した結果をもたらすのに十分な量をいう。有効量は、処置される対象体および病態、罹患の重症度、ならびに投与方法によって異なり、当業者であればルーチン的に判断することができる。

医薬組成物に関する用語「固定用量」とは、単一の組成物中の二つまたはそれ以上の異なる治療剤が、特に互いに（固定された）比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの実施態様では、固定用量は治療剤の重量（例えばｍｇ）を基準にする。いくつかの実施態様では、治療剤の比率は、第一の治療剤のｍｇ対第二の治療剤のｍｇが、少なくとも、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。

用語「と組み合わせて」および「と併せて」とは、ある処置様式に加えて別の処置様式を施すことをいう。このように、「と組み合わせて」または「と併せて」とは、対象体にある処置様式を施す前、間、または後に別の処置様式を施すことを意味する。

用語「薬学的に許容される塩」とは、溶出を促進するために患者の胃腸管の胃液または消化液への化合物の溶解性を高めるため、かつ、化合物のバイオアベイラビリティを高めるために提示される、本明細書に記載された１つ以上の治療剤の塩形態、例えばリルゾールの塩形態をいう。薬学的に許容される塩としては、該当する場合には、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。医薬分野で周知の多数の酸および塩基の中でも、好適な塩としては、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。

用語「プロドラッグ」とは、改変された形態または活性の低い形態で投与され得る薬物の前駆体をいう。プロドラッグは、生理的環境下で加水分解または他の代謝経路により活性薬物形態に変換され得る。プロドラッグに関する議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに記載されている。

用語「舌下投与」とは、化学物質または薬物を対象の舌下に置くことによってそれらを投与する経路を意味する。

用語「対象体」および「患者」としては、ヒトまたは非ヒト動物をいう。用語「非ヒト動物」とは、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどのげっ歯類などの脊椎動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、対象体はヒトである。用語「対象体」および「患者」は、本明細書では区別せずに使用される。

用語「治療量以下用量」とは、疾患(例えば癌)の処置のために単独で投与される場合の治療剤の通常のまたは典型的な用量よりも低い治療剤の用量を意味する。

薬剤（本明細書ではしばしば「薬物」とも称される）の「治療有効量」、「治療有効投与量」および「治療有効用量」という用語は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用した場合に、対象体を疾患の発症から保護するか、または、疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および期間の増大、または疾患に起因する障害もしくは能力障害の防止によって証明される疾患の退行を促進する、薬剤の量をいう。薬剤の疾患退行促進能は、例えば臨床試験中のヒト対象体において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、または、インビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、当業者に知られている様々な方法を用いて評価することができる。ある実施態様では、治療有効量は、癌の発生または再発を完全に防ぐ。癌の発生または再発を「阻害する」とは、癌の発生または再発の可能性を減らすか、または該疾患の発生または再発を完全に防ぐことを意味する。

用語「Ｔ_max」とは、薬物を投与した後、対象体の血液、血清、指定されたコンパートメントまたは試験部位において最大濃度（Ｃ_max）に達した時間または期間をいう。

用語「処置」とは、対象体における状態または疾患の処置を意味し、以下のことを含むことができる：（ｉ）疾患の素因があるかもしれないがまだ疾患があると診断されていない対象体において疾患または状態が発生することを防止すること（preventing）；（ｉｉ）疾患または状態を抑制すること（inhibiting）、すなわち、その発生を停止させること（arresting）；疾患または状態を緩和すること（relieving）、すなわち、該状態の退行を引き起こすこと（causing regression）；または（ｉｉｉ）疾患によって引き起こされる状態、すなわち疾患の症状を寛解または緩和すること（ameliorating or relieving）。処置は、他の標準的治療法と組み合わせてまたは単独で使用することができる。対象体の処置または「治療」には、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態、または生化学的兆候の発生（onset）、進行（progression）、発生（development）、重症度または再発を回復させること（reversing）、軽減すること（alleviating）、寛解すること、抑制すること、遅延すること（slowing down）または防止すること（preventing）を目的として、対象体に対して行われるあらゆるタイプの介入もしくはプロセス、または対象体への薬剤の投与も含まれる。

用語「体重に基づく用量」とは、患者に投与される用量が、患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの治療剤を必要とする場合、適切な量の治療剤（すなわち、１８０ｍｇ）を投与することができる。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を、患者に対して不当に毒性があることなく得るように、変動することができる。選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または材料物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および以前の病歴を含むさまざまな薬物動態学的要因、および医学分野でよく知られている類似の要因に依存するであろう。

リルゾールは、現在、ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標）（リルゾール）として市販されており、Sanofi-Aventis（Bridgewater, NJ）から入手可能であり、以下の構造を有している。
６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール－２－アミン。

本発明に従って使用されるリルゾールは、本明細書に詳述されている化合物の同位体標識形態として存在してもよい。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載された式で示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、²Ｈ（重水素、Ｄ）、³Ｈ（トリチウム）、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｆ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌおよび¹²⁹Ｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、³Ｈ、¹³Ｃおよび¹⁴Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物が提供される。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または対象体（例えば、ヒト）の放射性処置に有用である。また、本明細書に記載された同位体標識化合物については、場合によっては、薬学的に許容される塩または水和物が提供される。

いくつかのバリエーションでは、本明細書に開示されている化合物を、炭素原子に結合している１～「ｎ」個の水素が重水素に置き換えられているように変化させてもよい（ここで、「ｎ」は分子内の水素の数である）。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示すことができ、したがって、対象体に投与した場合に化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の方法によって、例えば１個以上の水素が重水素に置き換えられた出発物質を用いることによって、合成される。

本開示の重水素標識または置換された治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する薬物代謝および薬物動態（ＤＭＰＫ）特性を改善することができる。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上により生じる治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要な投与量の減少、および／または治療指数の向上をもたらすことができる。¹⁸Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより当業者に知られている手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書で提供される化合物の置換基とみなされることが理解される。

このようなより重い同位体（具体的には重水素）の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子は、その原子の安定同位体を表すことを意味する。別段の記載がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。

用語「リルゾール」はまた、特に明記されていない限り、すべてのプロドラッグ、エナンチオマーまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩を意味する。用語「リルゾールプロドラッグ」とは、修飾を有するリルゾールからの誘導体である化合物を意味する。リルゾールプロドラッグとはまた、体内でリルゾールの活性型に代謝される化合物を意味する。

特定の好ましいリルゾールプロドラッグは、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびそれらの複合体を包含する、構造：
［式中、
Ｒ²³は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂(シクロヘキシル)、ＣＨ₂(４－ＯＨ－Ｐｈ)、(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、(ＣＨ₂)₃ＮＨＣ(ＮＨ₂)ＮＨ、ＣＨ₂(３－インドール)、ＣＨ₂(５－イミダゾール)、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂からなる群から選択される］
を有する。

リルゾールの一の特に好ましいプロドラッグは、以下の式：
を有するトロリルゾール（トリグリルゾールとしても知られている）である。

リルゾールのプロドラッグは、例えば米国特許出願第１４／３８５,５５１号、米国特許出願第１４／４１０,６４７号、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７７３、およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７８７に記載されている。安定性および優れた性質を提供するリルゾール舌下製剤は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１０６およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１１４に記載されている。

本発明による使用に適したリルゾールの用量は、例えば、処置される疾患または障害、年齢、性別、体重およびその一般的な健康状態を含めた処置される対象を含むさまざまな因子に依存する。この点に関して、投与のための薬剤の正確な量は、開業医の判断に依存する。処置において投与されるリルゾールの有効量の決定、またはその徴候および障害と関連している症状の減少において、医師は、症状の重症度または障害の進行を含む臨床的因子を評価する。処置の有効量は、処置される対象体および病状、苦痛の重症度および投与方法に応じて異なり、当業者によってルーチン的に決定することができる。例えば疾患または症状の処置ための、リルゾールの投与量は、約４００ｍｇ／日またはそれ以下、約３００ｍｇ／日またはそれ以下、約１５０ｍｇ／日またはそれ以下、約１２０ｍｇ／日またはそれ以下、約８０ｍｇ／日またはそれ以下、約４０ｍｇ／日またはそれ以下、約２０ｍｇ／日またはそれ以下、約１０ｍｇ／日またはそれ以下、約５ｍｇ／日またはそれ以下、または約１ｍｇ／日またはそれ以下であり得る。

リルゾールを含む本発明の医薬組成物は、典型的には、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、滑剤、着色剤、溶解性増強剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補酵素、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤およびそれらの混合物などの他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤も含む。当業者であれば、本発明による製剤にどのような他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含めることができるか分かる。賦形剤の選択は、組成物の特性および製剤中の他の薬理学的に活性な化合物の性質に依存するであろう。適切な賦形剤は、当業者に知られている（Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照）。

本発明の医薬組成物の調製に使用され得る薬学的に許容される担体の例として、充填剤、例えばラクトース、シュークロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、タルク、硫酸カルシウム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張食塩水、パイロジェンフリー水およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、崩壊剤も組み合わせてもよく、例示的な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩であり得るが、これらに限定されない。本発明のある態様では、矯味矯臭剤は、ミント、ペパーミント、液果類、チェリー、メントールおよび塩化ナトリウム矯味矯臭剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。本発明のある態様では、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセサルファム、ネオテーム、およびそれらの組み合わせから選択される。

好ましくは、リルゾールを含有する医薬組成物は舌下投与に適する。ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１０６およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１１４には、リルゾールの舌下製剤が記載されている。リルゾールが舌下製剤として調製される場合、舌下投与された化学物質または薬物は、舌下で粘膜を通して毛細血管に拡散し、その後、対象体の静脈循環に入ることができる。このように、舌下投与は、消化管での分解、肝臓での薬物代謝による変質等のリスクを伴わずに、静脈循環への直接又は迅速な進入を可能にすることで、慣用の錠剤としての経口投与に対して利点を有し得る。あるいは、リルゾールを含有する本発明の舌下製剤はまた、舌の上で溶解されるように投与されてもよい。

本発明に有用な舌下製剤は、リルゾールまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマー、水和物もしくはプロドラッグの有効量を含む。製剤は、リルゾールが舌下製剤に組み込まれ、舌下に送達されるのに十分な溶解度を提供する。製剤は、好ましくはリルゾールの口腔内崩壊錠（oral disintegrating table）（ＯＤＴ）として提供される。一般的には、マンニトールおよびゼラチンを含む賦形剤は、ブレンドされ、水で可溶化され、脱気され後、別途粉砕された医薬品有効成分（ＡＰＩ）であるリルゾールと混合される。ＡＰＩの粒子径（Ｄ５０）は、好ましくは約２ミクロン未満である。混合物は、瞬間冷凍によって凍結乾燥され、次に凍結乾燥される。治療的有効量を達成するために本発明に有用な舌下製剤のリルゾールの有効量は、経口投与剤の有効量よりも少なくてもよい。さらに、リルゾールの舌下製剤の有効用量は、慣用の錠剤、例えばリルテック（ＲＩＬＵＴＥＫ）の経口投与剤の約１～９５％、好ましくは約５０～９０％、より好ましくは約７０～８５％、最も好ましくは約８０％であってもよい。例えば、本発明のＯＤＴ製剤は、リルゾールを約４０ｍｇ含んでもよく、リルテック５０ｍｇ錠と生物学的同等性を有し得る。

本発明の一態様では、医薬組成物は、２０１５年１１月２４日に発行された米国特許第９１９２５８０号に記載されているような固体成形口腔内速分散剤形で調製される。

用語「速分散剤形（fast-dispersing dosage form）」とは、体液と接触した後、１～６０秒以内、好ましくは１～３０秒以内、より好ましくは１～１０秒以内、特に２～８秒以内に崩壊または分散する組成物を意味する。体液は、好ましくは、経口投与の場合のように、口腔にあるもの、すなわち唾液である。本発明によると、ＯＤＴは速分散剤形である。

好ましい実施態様では、本発明の組成物は、有効成分、リメゲパント、および魚ゼラチンを含有する水溶性または水分散性担体の固体ネットワークを含む固体速分散剤形である。したがって、担体は活性成分に対して不活性である。該ネットワークは、固体状態の組成物から溶媒を昇華させることによって得られ、該組成物は、活性成分、および担体の溶媒中溶液を含む。本発明による剤形は、担体として魚ゼラチンを用いて、Gregoryらの英国特許第１,５４８,０２２号に開示されている方法に従って調製することができる。したがって、活性成分および魚ゼラチン担体の溶媒中溶液を含む初期組成物（または混和物）を調製した後、昇華させる。昇華は、好ましくは組成物を凍結乾燥させることによって行う。組成物は、凍結乾燥プロセスの間じゅう金型に収容して所望の形状の固体形態を生成することができる。金型は、そこに組成物を堆積させる前の準備段階で、液体窒素または固体二酸化炭素を用いて冷却することができる。金型および組成物を冷凍した後、次に減圧にかけ、必要に応じて、溶媒の昇華を助けるために制御加熱する。このプロセスで適用される減圧は、約４ｍｍＨｇ未満、好ましくは約０.３ｍｍＨｇ未満であり得る。次に、凍結乾燥された組成物は、必要に応じて金型から取り出しても、後で使用するまで金型中で保管してもよい。

このプロセスが活性成分および担体としての魚ゼラチンを使用した場合、本明細書に記載の魚ゼラチンの使用と関連している利点を有する固体速分散剤形が製造される。一般に、魚ゼラチンは、冷水および温水の魚源からのもの、ならびにゲル化または非ゲル化の種類のものとして分類される。ゲル化魚ゼラチンやウシゼラチンと比較して、非ゲル化品種の魚ゼラチンは、架橋特性およびゲル化能と関連していることが知られているプロリンおおよびヒドロキシプロリンアミノ酸含有量が少ない。非ゲル化魚ゼラチンは、約４０％までの溶液濃度および２０℃という低い温度でも維持することができる。本発明の一態様では、本発明に従って使用される魚ゼラチンは、好ましくは、冷水魚源から得られるものであり、非ゲル化類の魚ゼラチンである。より好ましくは、本発明の一態様では、非加水分解形態の非ゲル化魚ゼラチンが使用される。別の実施態様では、スプレー乾燥した非加水分解非ゲル化魚ゼラチンを使用することができる。本発明における使用に適した魚ゼラチンは市販されている。

本発明による組成物は、活性成分および魚ゼラチン担体に加えて、他のマトリックス形成剤および副次的成分を含有することもできる。本発明における使用に適したマトリックス形成剤としては、他のゼラチン、デキストリンおよび大豆、小麦およびサイリウム種子（ｐｓｙｌｌｉｕｍ ｓｅｅｄ）のタンパク質などの動物性または植物性タンパク質に由来する物質；アカシア、グアー、寒天および１０キサンタンなどのガム；多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー；ならびに、ゼラチン－アカシア複合体などのポリペプチド／タンパク質または多糖類複合体が挙げられる。

本発明の速溶性組成物にさらに組み込むことができる他の物質としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；ならびに、グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンおよびＬ－フェニルアラニンなどの２～１２個の炭素原子を有するアミノ酸が挙げられる。固化（凍結）する前に、１つまたはそれ以上のマトリックス形成剤を、溶液または懸濁液に組み込んでもよい。界面活性剤に加えて、または、界面活性剤でなくて、マトリックス形成剤が存在してもよい。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成することに加えて、懸濁液の溶液内の活性成分の分散を維持するのを助けることができる。これは、水に十分に溶解しないので溶解ではなく懸濁しなければならない活性薬剤の場合に特に有用である。保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、甘味料または味覚マスキング剤などの副次的成分を速溶性組成物に組み込むこともできる。適当な着色剤としては、赤、黒および黄の酸化鉄、ならびにEllis & Everardから入手可能なＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ.２およびＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.４０などのＦＤ＆Ｃ色素が挙げられる。好適な矯味矯臭剤としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリーおよびグレープのフレーバーならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウムなどの食用酸および塩基が挙げられる。好適な甘味料としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびタウマチンが挙げられる。好適な味覚マスキング剤としては、例えば、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化活性剤が挙げられる。

本発明の好ましい態様では、該速溶性組成物は、リルゾール約５０～７０重量％、魚ゼラチン約１０～３０重量％、１つ以上の充填剤約１０～２０重量％、および１つ以上の矯味矯臭剤０.１～５.０重量％を含む。

舌下製剤化された、リルゾールの臨床的または治療的効果は、標準試験パラメータによって測定されるように、医薬薬剤について改善された薬物動態プロファイルを有し得る。リルゾールが舌下投与されると、該薬物のＴ_max、Ｃ_maxおよびＡＵＣのうち１つ以上は、経口投与バージョンの同じ化合物の同じ用量と比較して改善され得る。例えば、リルゾールの舌下製剤は、経口投与したリルゾールよりも大きいＣ_maxを有していて、治療上有益な効果を提供し得る。リルゾールの舌下製剤は、経口投与したリルゾールよりも早いかまたは小さいＴ_maxを有していて、治療上有益な効果、および場合によってはより迅速な治療効果を提供し得る。別法として、リルゾールの舌下製剤は、経口投与したリルゾールよりも大きい、薬剤１ｍｇあたりのＡＵＣを有し得る。

かかる処置を必要とする対象体の同定は、対象体または医療専門家の判断においてであり得、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であり得る。同定された対象体は、該処置を必要とする動物またはヒト、特にヒトであり得る。このような処置は、好適には、疾患に罹患している対象体、特にヒトに投与される。

本発明の医薬組成物の治療効果は、その投与から約数分～約１時間以内に生じることが明らかであり得る。特に、該治療効果は、投与から約１分以内、約２分以内、約３分以内、約４分以内、約５分以内、約６分以内、約７分以内、約８分以内、約９分以内、約１０分以内、約１１分以内、約１２分以内、約１３分以内、約１４分以内、約１５分以内、約１６分以内、約１７分以内、約１８分以内、約２０分以内、約６０分以内、約９０分以内に始まり得る。しかしながら、疾患の長期的な治癒または寛解は、投与から数週間または数ヶ月間は起こらない可能性がある。

症状に対する効果は、その投与から約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２日間、または約３日間またはそれ以上の間維持され得る。うまくいけば、病態に対する長期的な効果が達成されると、疾患および症状は、永久に排除される。

本発明によって処置され得る疾患には、リルゾールの投与が治療効果またはサブ治療効果（sub-therapeutic effect）を有し得るいずれかの疾患が含まれる。例えば、該疾患は、神経精神障害または症状であり得る。特に、神経精神障害は、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、社会不安、気分障害、認知障害、統合失調症、認知症、激越(agitation)、感情鈍麻、不安、精神病、外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、人格障害、双極性障害、強迫性障害、自閉症、レット症候群、摂食障害、ＤＳＭ－５の行動障害および／またはこれらの組み合わせであり得る。該病状としてはまた、神経変性障害、疼痛性障害、ＡＬＳ、小脳性運動失調症、他の運動失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害、薬物中毒、耳鳴症および精神遅滞を挙げることができる。

さらに、神経精神症状は、不安、うつ病、ストレス、倦怠感、パニックの感情、恐怖感、不安、睡眠障害、冷たいかもしくは汗ばんだ手および／または足、情緒不安定（mood liability）、躁病、集中力または注意力の低下、認知的問題、強迫観念、強迫行為、反復行動、攻撃性、社会恐怖症または社会的機能障害、あがり症（stage fright）、息切れ、心臓動悸、じっと落ち着くことができないこと（inability to be still and calm）、口内乾燥、手または足のしびれ感またはピリピリ感（numbness or tingling in the hands or feet）、悪心、筋肉の緊張、めまいアパシー（dizziness apathy）、高揚感（elation）、脱抑制、易刺激性、放浪（wandering）、過敏性腸、腹部痛（belly pain）、腹部不快感（belly discomfort）、下痢、排便習慣の変化、腹部膨満、腹部ガス（abdominal gas）、腹部膨満、便秘またはこれらの組み合わせであり得る。

いくつかの実施態様では、ある方法は、１つ以上のさらなる薬剤をリルゾールと同時にまたは順次に対象体に投与することを含み得る。リルゾールと組み合わせて投与されるさらなる薬剤の選択は、とりわけ、処置される疾患に依存し、その選択は、当業者、例えば、医師によって行うことができる。

一態様では、本発明はまた、本方法において使用するためのキットを提供する。キットは、本明細書に記載の医薬組成物を含む一つまたはそれ以上の容器と、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための使用説明書とを含むことができる。一般的には、これらの使用説明書には、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、疾患、例えばＳＡＤを処置、寛解または予防するための医薬組成物の投与の説明が含まれる。このキットは、例えば、その個人がＳＡＤを有しているかどうかを識別することに基づいて、処置に適した個人を選択するための説明を含み得る。使用説明書は、典型的には、医薬組成物が患者に提供される管轄区域に対する権限を有する規制当局の要求に従って、添付文書またはラベルの形態で提供される。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。いくつかの実施例において、当業者に知られているか、または実施例で引用された文献から容易にアクセスできる略語が使用される。

実施例１．社交不安障害を有する対象体に対するリルゾールの急性抗不安効果
この試験は、１６０５０１７７６８と呼ばれている。この試験は、さらにClinicalTrials.govにて、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ： ＮＣＴ０３０１７５０８で説明されている。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03017508?term=NCT03017508&rank=1を参照。

本試験で使用したプロトコルの主な要素は以下の通りである。

試験の説明

概要：
今回の試験の目的は、舌下リルゾール（ＢＨＶ－０２２３）が、パブリックスピーキングタスク中の社交不安障害を持つ人の不安を軽減できるかどうかを調べることである。

詳細な説明：
パブリックスピーキング不安に対するＢＨＶ－０２２３の効果を調べる二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施した。ＤＳＭ－５で定義された社交不安障害を持っており、即興スピーチタスク（Impromptu Speech Task）で臨床的に有意なパブリックスピーキング不安を持つ２０人の参加者をチャレンジ試験に登録した。参加者に、２つの即興スピーチタスクのそれぞれを行う１時間前に、二重盲検クロスオーバー条件下でＢＨＶ－０２２３（またはプラセボ）を投与した。ＢＨＶ－０２２３（またはプラセボ）の投与および即興スピーチタスクを含む２つの試験日は、投薬ウォッシュアウトを可能にするために２日～１０日の間隔を置いた。２～１０日後に最終的なフォローアップ訪問を行い、完全な身体検査を行い、フォローアップ肝機能検査および全血球計算を行った。主要アウトカムは、即興スピーチタスク中の自己評価不安に対するＢＨＶ－０２２３の効果（プラセボとの比較）を調べることであった。研究者はまた、副次的アウトカムとして、不安の生理学的測定値、不安の臨床医評価測定値、およびスピーチパフォーマンスの測定値を収集した。

試験設計

アームおよび介入

アウトカム指標
主要アウトカム指標：
１．即興スピーチタスク後のＶＡＳ不安［タイムフレーム： １０分］不安誘発スピーチタスクを行った後の不安レベルを評価する視覚アナログスケール。

適格性基準

試験対象患者基準（INCLUSION CRITERIA）：
１．１８歳から６５歳までの男性または女性（閉経後であるか手術による生殖不能であるかまたはスクリーニング時の妊娠検査が陰性であり、試験期間中に完全な禁欲を含む確立された避妊法を利用することに同意していること）。
２．構造化臨床インタビュー（ＳＣＩＤ）により社交不安障害についてのＤＳＭ－５基準を満たし、ＬＳＡＳパブリックスピーキングサブスケールスコアが６を超える。
３．安定な向精神薬。参加者は、処置前の１か月間、すべての向精神薬を安定に服用していなければならず、試験登録前の少なくとも１か月間、ＳＳＲＩおよび抗うつ薬を安定に服用していなければならない。必要に応じて、被験者が試験前の４８時間ベンゾジアゼピンの使用を控える限り、ベンゾジアゼピンの使用は認められる。
４．身体検査、ＳＭＡＣ－２０（ＬＦＴ、ＴＦＴを含む）、ＶＤＲＬ、ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、尿検査、尿毒物学、ＥＫＧ、および病歴に基づき、医学的および神経学的に健康であること。ＣＮＳに影響を及ぼさないかまたは投与された薬剤（例えば、経口血糖降下薬）を妨害しない安定した医学的問題を抱えている個人は、エントリー前のその月に薬剤の調整が行われていない場合でも含まれることがある。
５．乱用薬物について陰性の尿毒物学スクリーニング。
６．Yale Human Investigation Committee（ＨＩＣ）のガイドラインに従って、書面によるインフォームドコンセントを提供できること。

臨床試験除外基準（EXCLUSION CRITERIA）：
１．妊娠検査陽性。
２．授乳中の女性。
３．過去６か月以内の物質乱用障害（ＥＴＯＨ、コカイン、アヘン、ＰＣＰ）の病歴、またはスクリーニング時（過去６か月以内）の尿毒物学陽性。
４．ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ基準による広汎性発達障害または精神病性障害の病歴。
５．投与時に有床義歯、ブレース（brace）、ピアス穴の存在、または、治験責任医師の見解では投与手順を正常に完了することを妨げる可能性がある口もしくは舌の物理的所見。
６．生理的吸収および運動を妨げる可能性のある医学的状態（例えば、胃バイパス、十二指腸切除）または胃バンドを持つ参加者。
７．臨床的に有意な異常または異常な臨床検査結果を有する参加者。
８．参加者が、現在ウイルス性肝炎（ＨＢｓＡＧまたはＨＶＣ）の診断を受けているか、または肝疾患の病歴がある。
９．参加者に、小児期の単発の熱性発作（single childhood febrile seizure）（例えば、癲癇）以外の発作性障害の重大な病歴がある。
１０．ＣＹＰ １Ａ２代謝を誘導または阻害することが知られている薬剤（誘導剤の例： リファンピン、カルバマゼピンなど；阻害剤の例： フルボキサミン、シプロフロキサシン、フルオロキノロンなど）を最初の治験薬投与前３０日以内に使用している参加者。
１１．リルゾールまたは他の関連薬物に対してアレルギー反応の病歴を有する参加者。
１２．参加者が、いずれかの薬剤に対して、アナフィラキシーの病歴、確認された過敏性反応、または臨床的に重要な反応を有する。
１３．参加者が、初回投与前３０日（生物製剤の場合は９０日）以内に他の治験薬またはデバイスを受けたことがあるか、または現在、薬剤の投与を伴わない治験に参加している。
１４．スクリーニングまたはベースライン（１日目）において、臨床的に有意な心電図（ＥＣＧ）異常（ＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒）またはバイタルサイン異常（収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ未満または１４０ｍｍＨｇを超えるか、拡張期血圧が５０ｍｍＨｇ未満または９０ｍｍＨｇを超えるか、心拍数が５０ｂｐｍ未満または１００ｂｐｍを超える）を有する参加者。
１５．治験責任医師の見解で、参加者が研究に参加することを妨げる理由。

実施例２．実施例１の研究結果の要約
実施例１に記載されたプロトコルに実質的に記載された試験を行った。

本試験の主な目的は、社交不安障害およびパブリックスピーキング不安を有する被験者において、１０分間不安誘発スピーチタスクを行いながら、プラセボと比較したＢＨＶ－０２２３の急性抗不安ポテンシャルを調べることであった。社交不安障害、および即興スピーチタスクで臨床的に有意なパブリックスピーキング不安についてＤＳＭ－５基準を満たす２１名の被験者をパブリックスピーキングチャレンジ試験に登録した。被験者に、２つの即興スピーチタスクのそれぞれを行う１時間前に、二重盲検クロスオーバー条件でＢＨＶ－０２２３ ３５ｍｇまたはプラセボを投与し、投薬ウォッシュアウトを可能にするために２～１０日間の間隔を置いた。試験は８０％で行われ、即興スピーチタスク中のＶＡＳについて測定された自己申告不安の主要エンドポイントについて、アルファ値ｐ＝０.１０で効果サイズ０.５８を検出した。スピーキング練習前のベースライン不安をＶＡＳで測定した。

事前に規定された一次分析では、ＢＨＶ－０２２３は、１００ポイントの視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で、プラセボと比較して不安を８.３ポイント軽減させた（図１を参照）。観察された不安の軽減は、プロトコルで規定されたレベルのｐ＝０.１０と比較して、有意であった（ｐ＝０.０５６）。スピーチ前ベースラインからのＶＡＳの変化を分析した尤度ベースの分析では、ＢＨＶ－０２２３がプラセボと比較して１４.４ポイントの優位性を示した（ｐ＝０.０２５９）。この試験結果は、さらに図１に示されている。

ＢＨＶ－０２２３は、１００ポイントの視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で、プラセボと比較して不安を８.３ポイント軽減させた。観察された不安の軽減は、プロトコルで規定されたレベルのｐ＝０.１０と比較して、有意であった（ｐ＝０.０５６）。スピーチ前のベースラインからのＶＡＳの変化を分析した尤度ベースの分析では、ＢＨＶ－０２２３はプラセボと比較して１４.４ポイントの優位性を示した（ｐ＝０.０２５９）。好ましくは、本発明によれば、患者が実施例１に記載された手順に従って試験される場合、投与により、少なくとも１２ＶＡＳポイントの減少がもたらされ、より典型的には、投与により、少なくとも１４ＶＡＳの減少がもたらされ、さらにより典型的には、投与により、約１０～２５ＶＡＳポイントの減少がもたらされる。好ましくは、本発明によれば、患者が実施例１に記載された手順に従って試験される場合、投与により、平均ＶＡＳスコアが約４９～６０となり、より典型的には、実施例１に記載の手順に従って試験した場合、投与により、平均ＶＡＳスコアが約５２～５８となる。

実施例３．実施例１のさらなる試験結果
実施例１に示したプロトコルに実質的に記載された試験を行った。

この試験では、ＢＨＶ－０２２３がプラセボと比較して社交不安を有意に軽減させることがわかった。

試験は８０％で行われ、アルファ値０.１０で効果サイズ０.５８を検出した。主要エンドポイントは、パブリックスピーキング練習中に評価され、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で測定された、自己申告不安であった。スピーキング練習前のベースライン不安もＶＡＳで測定した。

プロトコルで規定された分析である反復測定ｔ検定は、ｐ＝０.０５６（ｔ＝２.０３、ｄｆ＝１９）で有意であった。これはプロトコルで規定されたアルファレベル０.１０を下回っている。プラセボと比較して、ＢＨＶ－０２２３は社交不安をＶＡＳで８.３ポイント減少させた（標準誤差＝４.１）。

従属変数としてスピーチ前ベースラインからのＶＡＳの変化を使用した尤度ベースの分析では、ＢＨＶ－０２２３はプラセボと比較して社交不安を１４.４ＶＡＳポイント減少させた（標準誤差＝５.９）。この結果は、ｐ＝０.０２５９（ｔ＝２.４１、ｄｆ＝２０）で有意であった。尤度ベースの方法を用いたことで、データが一部しかない被験者を追加で組み入れることができた。この被験者を解析から除外することで、結果はわずかに改善され、ＢＨＶ－０２３３はプラセボと比較して社交不安を１４.９ポイント減少させた（ｔ＝２.４４、ｄｆ＝１９、ｐ＝０.０２４６）。

該試験で得られたデータを表１、２および３、ならびに図２および３に示す。表３に示されたデータセットに関しては、以下の通りである。

実施例４．実施例１のさらなる試験結果
実施例１に示したプロトコルに実質的に記載された試験を行った。非常に驚くべきことに、以下の図３に示すように、この試験では、実施された認知的安全性テストの改善が実証され、遅延想起記憶の改善が示された、ｐ＜０.０５。

本願全体にわたって、様々な刊行物を、著者名および日付、または特許番号もしくは特許公開番号によって参照されている。これらの刊行物の開示内容は、本明細書に記載および請求されている本発明の日付の時点で当業者に知られている技術水準をより完全に説明するために、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。

当業者であれば、通常の実験に過ぎない本明細書に記載の特定の手順と同等のものを多数使用して認識するかまたは確認できるであろう。そのような同等のものは、本発明の範囲内にあると考えられ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。さらにまた、アイテムのリスト内の特定のアイテム、またはより大きなアイテムグループ内のアイテムサブセットグループは、他の特定のアイテム、アイテムサブセットグループ、またはより大きなアイテムグループと組み合わせることができることが意図されており、これはそのような組み合わせを特定する特定の開示がここにあるかどうかにかかわらない。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
不安障害の処置を必要とする患者における不安障害の処置方法であって、プラセボの投与と比較して少なくとも１０ＶＡＳポイント減少させるために、該患者に、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量を含む固体成形口腔内速分散剤形の形態の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［態様２］
固体成形口腔内速分散錠中のリルゾールの用量が２０～５０ｍｇである、態様１記載の方法。
［態様３］
固体成形口腔内速分散錠中のリルゾールの用量が約３５ｍｇである、態様２記載の方法。
［態様４］
投与により、少なくとも１２ＶＡＳポイント減少する、態様１記載の方法。
［態様５］
投与により、少なくとも１４ＶＡＳポイント減少する、態様４記載の方法。
［態様６］
投与により、約１０～２５ＶＡＳポイント減少する、態様１記載の方法。
［態様７］
投与により、平均ＶＡＳスコアが約４９～６０となる、態様１記載の方法。
［態様８］
投与により、平均ＶＡＳスコアが約５２～５８となる、態様７記載の方法。
［態様９］
疾患がＳＡＤである、態様１記載の方法。
［態様１０］
患者の記憶の向上をもたらす、態様１記載の方法。
［態様１１］
固体成形口腔内速分散剤形がリルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ約５０～７０重量％、魚ゼラチン約１０～３０重量％、充填剤約１０～２０重量％および矯味矯臭剤０.１～５.０重量％を含む、態様１記載の方法。
［態様１２］
充填剤がマンニトールである、態様１１記載の方法。
［態様１３］
リルゾールプロドラッグが、以下の式：
［式中、
Ｒ²³は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂(シクロヘキシル)、ＣＨ₂(４－ＯＨ－Ｐｈ)、(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、(ＣＨ₂)₃ＮＨＣ(ＮＨ₂)ＮＨ、ＣＨ₂(３－インドール)、ＣＨ₂(５－イミダゾール)、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂からなる群から選択される］
を有するものおよびその薬学的に許容される塩である、態様１記載の方法。
［態様１４］
リルゾールプロドラッグが以下の式：
を有する、態様１３記載の方法。
［態様１５］
患者において疾患を処置するためのキットであって、
（ａ）固体成形口腔内速分散錠中にリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を含む医薬組成物；および
（ｂ）該医薬組成物を投与するための使用説明書
を含むキットであり、該治療有効量が、プラセボの投与と比較して少なくとも１０ＶＡＳポイント減少させる、キット。

Claims (11)

1. 社交不安障害の処置および記憶の向上を必要とする患者における社交不安障害の処置および記憶の向上のための医薬組成物であって、以下の式：
   ［式中、
   Ｒ²³は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂(シクロヘキシル)、ＣＨ₂(４－ＯＨ－Ｐｈ)、(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、(ＣＨ₂)₃ＮＨＣ(ＮＨ₂)ＮＨ、ＣＨ₂(３－インドール)、ＣＨ₂(５－イミダゾール)、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂からなる群から選択される］
   を有するリルゾールプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、医薬組成物。
2. リルゾールプロドラッグが以下の式：
   を有する、請求項１記載の医薬組成物。
3. 医薬組成物が、固体成形口腔内速分散剤形の形態である、請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 医薬組成物が、リルゾールプロドラッグ５０～７０重量％、魚ゼラチン１０～３０重量％、および充填剤１０～２０重量％を含む、請求項１～３いずれか１項記載の医薬組成物。
5. 充填剤がマンニトールである、請求項４記載の医薬組成物。
6. 少なくとも１０視覚アナログスケール（ＶＡＳ）ポイント減少させる、請求項１～５いずれか１項記載の医薬組成物。
7. 少なくとも１２ＶＡＳポイント減少させる、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬組成物。
8. 少なくとも１４ＶＡＳポイント減少させる、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬組成物。
9. 約１０～２５ＶＡＳポイント減少させる、請求項１～８のいずれか１項記載の医薬組成物。
10. 平均ＶＡＳスコアが約４９～６０となる、請求項１～９のいずれか１項記載の医薬組成物。
11. 平均ＶＡＳスコアが約５２～５８となる、請求項１０記載の医薬組成物。