JP2010163426A - ホスホジエステラーゼ５阻害剤とアルギニンを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】安全でかつ勃起作用が増強された医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ＰＤＥ５阻害剤とＬ−アルギニンを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。

ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。

性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。ＰＤＥ５阻害剤がＥＤに悩む患者の大部分を救った。

世界初のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ）が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。

一方、アルギニンは天然に存在するアミノ酸の一つであるが、クエン酸回路のケトグルタル酸、オルニチン、シトルリンを経て合成されるので必須アミノ酸ではない。アルギニンは尿素回路（オルニチン回路）の中間体で血中アンモニア低下作用があるため、医療用薬では尿素回路異常症用薬（例えば、非特許文献１参照）、ＯＴＣでは一部の滋養強壮剤に配合されている（例えば、非特許文献３参照）。また、アルギニンは一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の基質であることから、ＮＯ産生促進作用による勃起機能不全の改善効果を期待して臨床試験が行われたが、有効率が低く開発が中止された（例えば、特許文献１参照）。現在では、サプリメント（健康食品）分野で勃起力改善を暗示して販売しているケースが見受けられるに過ぎない。

なお、ＰＤＥ５阻害剤との有用な組合せとして、抗糖尿病薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、抗高血圧薬、ＳＳＲＩ等との併用が開示されている（特許文献２参照）。また、Ｌ−アルギニンとテオブロミンの併用による家兎陰茎海綿体の相乗的膨張作用（特許文献１参照）や、シルデナフィル耐性患者にシルデナフィルと偽エフェドリン類の併用で勃起までの時間が短縮されること（特許文献３参照）等が開示されている。

特開２００１−２２０３４９号公報 特表２００５−５０４１１３号公報 特開２００１−２３３７７０号公報

医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８ バイアグラ添付文書 第１４版 ファイザー ２００８ ＯＴＣハンドブック 学術情報流通センター ２００２

ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題がある。一方、アルギニンは単独でＥＤ治療に有効であることは示唆されるものの不十分で医薬品としての使用に耐えられないという課題があった。更に、本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤とＬ−アルギニンの個々の陰茎海綿体への作用が記載された文献は数多く出版されているにもかかわらず、併用効果について明確に記載又は実証した文献が見つからないという意外な事実に遭遇した。

アルギニンは一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の基質であり、ＮＯＳには血管内皮型のｅ−ＮＯＳ、感染や炎症性の誘導型ｉ−ＮＯＳ、そして上述のｎ−ＮＯＳが存在する。そのため、陰茎海綿体への選択性がないアルギニンの単独摂取でＥＤに有効な量は、副作用を発現するため実用化されなかったものと本発明者は考えるに至った。

本発明の課題は、ＰＤＥ５阻害剤と併用した場合に、安全で、かつ優れた陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を提供することである。

本発明者らはかかる課題を解決するために鋭意研究を進めてきた。その中で、Ｌ−アルギニンはＮＯＳの基質となってＮＯを放出するのであるから、ｅ−ＮＯＳに基づくＮＯによる全身血管拡張作用は常時発現するとともに、性的刺激時には陰茎海綿体末梢神経ｎＮＯＳによる陰茎中ＮＯが増加するから、全身作用（降圧作用）を来たさない容量で、ＰＤＥ５阻害剤と併用すれば、副作用がなくかつ陰茎選択性を有する組成物が得られることに気付いた。

そこで、本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤に、いかなる用量のＬ−アルギニンをどのように併用すれば、安全かつ標的臓器選択的な優れた作用が得られるかを見出すための研究をすすめてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤と「特定量」のＬ−アルギニンを「ほぼ同時」に併用することによって当該目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
さらに、本発明として、好適には、以下に記すとおりである。
（２）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
（３）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
（４）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって短縮させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
（５）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか１剤である、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。

さらに、本発明は、以下に記す発明も包含する。
（８）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを同一の医薬組成物中に含有する（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（９）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンの使用。
（１０）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
（１１）
哺乳動物に（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物とＬ−アルギニンを含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。

「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。

「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。

「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

本発明により、ＰＧＥ５阻害剤とＬ−アルギニンを含有する医薬組成物を性行為の約１時間前に、又は、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。

被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果（静脈投与） 被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果（経口投与）

「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。

「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ＰＤＥ５を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル等を指す。

ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、Ｌ−アルギニン及びＬ−アルギニン塩酸塩は第１５改正日本薬局方に収載されている。

本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１２０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜７０ｍｇである。また、Ｌ−アルギニンの含有量は０．１ｇ〜２５ｇであり、好ましくは、０．５ｇ〜２０ｇである。この範囲のＬ−アルギニン用量では血圧低下の副作用は発現しない（アルギニン製剤：アルギＵ顆粒添付文書 味の素 第２版 ２００８）。

これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。

なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤及びＬ−アルギニンを性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、いずれの薬剤も、Ｔｍａｘが約１時間である（非特許文献２及びアルギＵ顆粒添付文書より）ため、別個に服用する場合でも臓器選択性を確保するために、時間間隔は２０分以内が望ましく、１０分以内がより望ましい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（実施例）錠剤
（成分）
（表１）
１錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 ２５ − −
バルデナフィル塩酸塩 − １０ −
タダラフィル − − １０
Ｌ−アルギニン ５ｇ ５ｇ ５ｇ
結晶セルロース ８０ ８０ ８０
乳糖 ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（試験例１）陰茎勃起効果確認試験１

（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ（登録商標）錠（ファイザー社製）を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。Ｌ−アルギニン塩酸塩は市販の日局Ｌ−アルギニン塩酸塩注射液（商品名：アルギニン注、味の素社製）を使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（ＤＭＳＯ：生理食塩水＝３０：７０）に溶解した。Ｌ−アルギニン塩酸塩は１０％濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のアルギニン注「味の素」をそのまま使用した。Ｌ−アルギニン塩酸塩とシルデナフィルクエン酸塩の合剤は、上記アルギニン注にシルデナフィルクエン酸塩濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように添加して作製した。

（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。

（３）試験方法
被験物質は耳静脈内に投与した。いずれの被験物質も投与液量は０．１ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、１、３、５、１０、１５、３０及び６０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。

（４）試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表２および図１に示す。
ここで、Ｓはシルデナフィルクエン酸塩（１ｍｇ／Ｋｇ）、ＡはＬ−アルギニン塩酸塩（５００ｍｇ／Ｋｇ）を示し、合剤はそれらを併用した結果である。また、各値とも１群６匹の平均値である。

（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
薬剤 １分後 ３分後 ５分後 １０分後 １５分後 ３０分後 ６０分後
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｓ単剤 １．０ ２．８ ２．８ ２．７ ２．７ １．４ ０．６
Ａ単剤 ４．５ ３．１ ３．０ １．２ １．０ ０．４ ０．０
合 剤 ７．８＊ ９．６＊１０．１＄ ９．５＊ ６．７ ３．４ ２．７
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｓ単剤群と合剤群間の検定（Welch’s t test）結果（ ＊：p<0.05 ＄：p<0.01）

表２および図１の結果より、シルデナフィルクエン酸塩およびＬ−アルギニンの各単剤投与群において勃起作用が確認された。シルデナフィルクエン酸塩とＬ−アルギニン併用群では、各単剤投与結果からでは予想できないほどの顕著な勃起増強作用が発現することが判明した。なお、投与後６０分間のＡＵＣ（ペニス長さｍｍ×時間ｍｉｎ）は、Ｓ単剤で９８、Ａ単剤で４８、合剤（ＳとＰ併用）で２９７であり、２．０倍の増強作用が得られた。

（試験例２）陰茎勃起効果確認試験２
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ（登録商標）錠（ファイザー社製）を乳鉢で粉砕して使用した。Ｌ−アルギニン塩酸塩はシグマ−アルドリッチ社製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩、Ｌ−アルギニン塩酸塩いずれも注射用蒸留水に溶解して使用した。

（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を北山ラベス（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。

（３）試験方法
被験物質はネラトンカテーテル１２号（イズモヘルス社製）を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。

（４）試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表３および図２に示す。
ここで、シルデナフィルはシルデナフィルクエン酸塩単剤（１０ｍｇ／Ｋｇ）、アルギニンはＬ−アルギニン塩酸塩単剤（１ｇ／Ｋｇ）を示し、シルデナフィル＋アルギニンはそれらを併用した結果である。また、各値とも１群３匹の平均値である。

（表３）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間 シルデナフィル アルギニン シルデナフィル(10mg/Kg)
（ｍｉｎ） （10mg/Kg） （1g/Kg） ＋アルギニン(1g/Kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ２．０
１５ １．３ ０．０ ４．３
３０ ２．５ ０．５ ５．９
４５ ２．０ ０．７ ６．１
６０ ２．３ １．３ ６．３
９０ １．１ ０．０ ５．１
１２０ ０．７ ０．７ ２．８
１８０ ０．０ ０．０ １．９
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ １９９ ７９ １４５８

表３および図２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩およびＬ−アルギニンの各単剤投与群において勃起作用が確認された。シルデナフィルクエン酸塩とＬ−アルギニン併用群では、各単剤投与結果からでは予想できないほどの顕著な勃起増強作用が発現することが経口投与においても確認できた。なお、投与後１８０分間のＡＵＣ（ペニス長さｍｍ×時間ｍｉｎ）は、シルデナフィル単剤で１９９、アルギニン単剤で７９、併用で１４５８であり、５．３倍の増強作用が得られた。

Claims (11)

1. ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
2. ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
3. ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
4. ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、Ｌ−アルギニンを含有させることによって短縮させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
5. ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか１剤である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを同一の医薬組成物中に含有する請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
9. 陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンの使用。
10. ホスホジエステラーゼ５阻害剤とＬ−アルギニンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
11. 哺乳動物に請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。