JP2010163426A - ホスホジエステラーゼ5阻害剤とアルギニンを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】安全でかつ勃起作用が増強された医薬組成物を提供すること。
【解決手段】PDE5阻害剤とL−アルギニンを含有する医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】PDE5阻害剤とL−アルギニンを含有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。
ホスホジエステラーゼ(以下、PDEと称す)はサイクリックAMP(以下、cAMPと称す)やサイクリックGMP(以下、cGMPと称す)のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに11種のPDEが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、PDE活性が亢進しており、結果的にcGMPやcAMPが不足した状態になることが推定され、PDEを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。
PDEの1種であるPDE5については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)によって生成した一酸化窒素(NO)が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPが合成される。cGMP濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってNO供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するPDE5によりcGMPが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。
ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、nNOSの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、PDE5活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ED」が広く用いられるようになってきた。
近年、PDE5阻害剤が見いだされ、ED治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のcGMP分解酵素であるPDE5の活性を阻害し、陰茎の末梢NO神経によってもたらされる陰茎海綿体内のcGMP量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇(勃起)状態を持続させるものである(例えば、非特許文献1参照)。PDE5阻害剤がEDに悩む患者の大部分を救った。
世界初のPDE5阻害剤(シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ)が発売された当初、NO供与剤である狭心症治療薬(ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬)との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、NO供与剤がcGMPの産生を刺激し、PDE5阻害剤がcGMPの分解を阻害することにより、cGMPの増大を介するNOの降圧作用が増強するためとされている。現在では、cGMPを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている(例えば、非特許文献2参照)。
一方、アルギニンは天然に存在するアミノ酸の一つであるが、クエン酸回路のケトグルタル酸、オルニチン、シトルリンを経て合成されるので必須アミノ酸ではない。アルギニンは尿素回路(オルニチン回路)の中間体で血中アンモニア低下作用があるため、医療用薬では尿素回路異常症用薬(例えば、非特許文献1参照)、OTCでは一部の滋養強壮剤に配合されている(例えば、非特許文献3参照)。また、アルギニンは一酸化窒素合成酵素(NOS)の基質であることから、NO産生促進作用による勃起機能不全の改善効果を期待して臨床試験が行われたが、有効率が低く開発が中止された(例えば、特許文献1参照)。現在では、サプリメント(健康食品)分野で勃起力改善を暗示して販売しているケースが見受けられるに過ぎない。
なお、PDE5阻害剤との有用な組合せとして、抗糖尿病薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、抗高血圧薬、SSRI等との併用が開示されている(特許文献2参照)。また、L−アルギニンとテオブロミンの併用による家兎陰茎海綿体の相乗的膨張作用(特許文献1参照)や、シルデナフィル耐性患者にシルデナフィルと偽エフェドリン類の併用で勃起までの時間が短縮されること(特許文献3参照)等が開示されている。
医療用医薬品集 2009年版 JAPIC 2008
バイアグラ添付文書 第14版 ファイザー 2008
OTCハンドブック 学術情報流通センター 2002
EDに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、PDE5阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題がある。一方、アルギニンは単独でED治療に有効であることは示唆されるものの不十分で医薬品としての使用に耐えられないという課題があった。更に、本発明者らは、PDE5阻害剤とL−アルギニンの個々の陰茎海綿体への作用が記載された文献は数多く出版されているにもかかわらず、併用効果について明確に記載又は実証した文献が見つからないという意外な事実に遭遇した。
アルギニンは一酸化窒素合成酵素(NOS)の基質であり、NOSには血管内皮型のe−NOS、感染や炎症性の誘導型i−NOS、そして上述のn−NOSが存在する。そのため、陰茎海綿体への選択性がないアルギニンの単独摂取でEDに有効な量は、副作用を発現するため実用化されなかったものと本発明者は考えるに至った。
本発明の課題は、PDE5阻害剤と併用した場合に、安全で、かつ優れた陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を提供することである。
本発明者らはかかる課題を解決するために鋭意研究を進めてきた。その中で、L−アルギニンはNOSの基質となってNOを放出するのであるから、e−NOSに基づくNOによる全身血管拡張作用は常時発現するとともに、性的刺激時には陰茎海綿体末梢神経nNOSによる陰茎中NOが増加するから、全身作用(降圧作用)を来たさない容量で、PDE5阻害剤と併用すれば、副作用がなくかつ陰茎選択性を有する組成物が得られることに気付いた。
そこで、本発明者らは、PDE5阻害剤に、いかなる用量のL−アルギニンをどのように併用すれば、安全かつ標的臓器選択的な優れた作用が得られるかを見出すための研究をすすめてきた。その結果、PDE5阻害剤と「特定量」のL−アルギニンを「ほぼ同時」に併用することによって当該目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
(1)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
さらに、本発明として、好適には、以下に記すとおりである。
(2)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、L−アルギニンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(3)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、L−アルギニンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(4)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、L−アルギニンを含有させることによって短縮させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(5)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか1剤である、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
(7)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
(1)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
さらに、本発明として、好適には、以下に記すとおりである。
(2)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、L−アルギニンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(3)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、L−アルギニンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(4)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、L−アルギニンを含有させることによって短縮させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
(5)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか1剤である、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
(7)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下に記す発明も包含する。
(8)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同一の医薬組成物中に含有する(1)−(7)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
(9)
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンの使用。
(10)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
(11)
哺乳動物に(1)−(7)から選択されるいずれか1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。
(8)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同一の医薬組成物中に含有する(1)−(7)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
(9)
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンの使用。
(10)
ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
(11)
哺乳動物に(1)−(7)から選択されるいずれか1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ5阻害剤を含有する医薬組成物とL−アルギニンを含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。
「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。
「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、1の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
本発明により、PGE5阻害剤とL−アルギニンを含有する医薬組成物を性行為の約1時間前に、又は、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、PDE5阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。
「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。
「PDE5阻害剤」とは、PDE5を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル等を指す。
PDE5阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、L−アルギニン及びL−アルギニン塩酸塩は第15改正日本薬局方に収載されている。
本発明の医薬組成物の1日投与量における、PDE5阻害剤の含有量は1mg〜120mgであり、好ましくは、5mg〜70mgである。また、L−アルギニンの含有量は0.1g〜25gであり、好ましくは、0.5g〜20gである。この範囲のL−アルギニン用量では血圧低下の副作用は発現しない(アルギニン製剤:アルギU顆粒添付文書 味の素 第2版 2008)。
これらを1日1回、性行為の約1時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を3回に分けて服用する。
なお、「順次又は別個に」投与する場合には、PDE5阻害剤及びL−アルギニンを性行為の約1時間前に服用することには変わりないが、いずれの薬剤も、Tmaxが約1時間である(非特許文献2及びアルギU顆粒添付文書より)ため、別個に服用する場合でも臓器選択性を確保するために、時間間隔は20分以内が望ましく、10分以内がより望ましい。
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
(実施例)錠剤
(成分)
(表1)
1錠中(mg) a b c
―――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 25 − −
バルデナフィル塩酸塩 − 10 −
タダラフィル − − 10
L−アルギニン 5g 5g 5g
結晶セルロース 80 80 80
乳糖 60 60 60
ステアリン酸マグネシウム 2 2 2
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
(製法)
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
(試験例1)陰茎勃起効果確認試験1
(実施例)錠剤
(成分)
(表1)
1錠中(mg) a b c
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シルデナフィルクエン酸塩 25 − −
バルデナフィル塩酸塩 − 10 −
タダラフィル − − 10
L−アルギニン 5g 5g 5g
結晶セルロース 80 80 80
乳糖 60 60 60
ステアリン酸マグネシウム 2 2 2
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
(製法)
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
(試験例1)陰茎勃起効果確認試験1
(1)被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ(登録商標)錠(ファイザー社製)を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。L−アルギニン塩酸塩は市販の日局L−アルギニン塩酸塩注射液(商品名:アルギニン注、味の素社製)を使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は10mg/mLとなるように溶媒(DMSO:生理食塩水=30:70)に溶解した。L−アルギニン塩酸塩は10%濃度(100mg/mL)のアルギニン注「味の素」をそのまま使用した。L−アルギニン塩酸塩とシルデナフィルクエン酸塩の合剤は、上記アルギニン注にシルデナフィルクエン酸塩濃度が10mg/mLとなるように添加して作製した。
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ(登録商標)錠(ファイザー社製)を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。L−アルギニン塩酸塩は市販の日局L−アルギニン塩酸塩注射液(商品名:アルギニン注、味の素社製)を使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は10mg/mLとなるように溶媒(DMSO:生理食塩水=30:70)に溶解した。L−アルギニン塩酸塩は10%濃度(100mg/mL)のアルギニン注「味の素」をそのまま使用した。L−アルギニン塩酸塩とシルデナフィルクエン酸塩の合剤は、上記アルギニン注にシルデナフィルクエン酸塩濃度が10mg/mLとなるように添加して作製した。
(2)使用動物
JW雄性家兎16週齢を日本SLC(株)から購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間6時〜18時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
JW雄性家兎16週齢を日本SLC(株)から購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間6時〜18時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
(3)試験方法
被験物質は耳静脈内に投与した。いずれの被験物質も投与液量は0.1mL/Kgである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、1、3、5、10、15、30及び60分の間隔にて、陰茎露出長さ(mm)をノギスによって測定した。
被験物質は耳静脈内に投与した。いずれの被験物質も投与液量は0.1mL/Kgである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、1、3、5、10、15、30及び60分の間隔にて、陰茎露出長さ(mm)をノギスによって測定した。
(4)試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表2および図1に示す。
ここで、Sはシルデナフィルクエン酸塩(1mg/Kg)、AはL−アルギニン塩酸塩(500mg/Kg)を示し、合剤はそれらを併用した結果である。また、各値とも1群6匹の平均値である。
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表2および図1に示す。
ここで、Sはシルデナフィルクエン酸塩(1mg/Kg)、AはL−アルギニン塩酸塩(500mg/Kg)を示し、合剤はそれらを併用した結果である。また、各値とも1群6匹の平均値である。
(表2)ペニス長さ(mm)
薬剤 1分後 3分後 5分後 10分後 15分後 30分後 60分後
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
S単剤 1.0 2.8 2.8 2.7 2.7 1.4 0.6
A単剤 4.5 3.1 3.0 1.2 1.0 0.4 0.0
合 剤 7.8* 9.6*10.1$ 9.5* 6.7 3.4 2.7
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
S単剤群と合剤群間の検定(Welch’s t test)結果( *:p<0.05 $:p<0.01)
薬剤 1分後 3分後 5分後 10分後 15分後 30分後 60分後
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
S単剤 1.0 2.8 2.8 2.7 2.7 1.4 0.6
A単剤 4.5 3.1 3.0 1.2 1.0 0.4 0.0
合 剤 7.8* 9.6*10.1$ 9.5* 6.7 3.4 2.7
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
S単剤群と合剤群間の検定(Welch’s t test)結果( *:p<0.05 $:p<0.01)
表2および図1の結果より、シルデナフィルクエン酸塩およびL−アルギニンの各単剤投与群において勃起作用が確認された。シルデナフィルクエン酸塩とL−アルギニン併用群では、各単剤投与結果からでは予想できないほどの顕著な勃起増強作用が発現することが判明した。なお、投与後60分間のAUC(ペニス長さmm×時間min)は、S単剤で98、A単剤で48、合剤(SとP併用)で297であり、2.0倍の増強作用が得られた。
(試験例2)陰茎勃起効果確認試験2
(1)被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ(登録商標)錠(ファイザー社製)を乳鉢で粉砕して使用した。L−アルギニン塩酸塩はシグマ−アルドリッチ社製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩、L−アルギニン塩酸塩いずれも注射用蒸留水に溶解して使用した。
(1)被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ(登録商標)錠(ファイザー社製)を乳鉢で粉砕して使用した。L−アルギニン塩酸塩はシグマ−アルドリッチ社製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩、L−アルギニン塩酸塩いずれも注射用蒸留水に溶解して使用した。
(2)使用動物
JW雄性家兎16週齢を北山ラベス(株)から購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間6時〜18時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
JW雄性家兎16週齢を北山ラベス(株)から購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間6時〜18時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
(3)試験方法
被験物質はネラトンカテーテル12号(イズモヘルス社製)を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は5mL/Kgである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、5、15、30、45、60、90、120及び180分の間隔にて、陰茎露出長さ(mm)をノギスによって測定した。
被験物質はネラトンカテーテル12号(イズモヘルス社製)を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は5mL/Kgである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、5、15、30、45、60、90、120及び180分の間隔にて、陰茎露出長さ(mm)をノギスによって測定した。
(4)試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表3および図2に示す。
ここで、シルデナフィルはシルデナフィルクエン酸塩単剤(10mg/Kg)、アルギニンはL−アルギニン塩酸塩単剤(1g/Kg)を示し、シルデナフィル+アルギニンはそれらを併用した結果である。また、各値とも1群3匹の平均値である。
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表3および図2に示す。
ここで、シルデナフィルはシルデナフィルクエン酸塩単剤(10mg/Kg)、アルギニンはL−アルギニン塩酸塩単剤(1g/Kg)を示し、シルデナフィル+アルギニンはそれらを併用した結果である。また、各値とも1群3匹の平均値である。
(表3)ペニス長さ(mm)
投与後時間 シルデナフィル アルギニン シルデナフィル(10mg/Kg)
(min) (10mg/Kg) (1g/Kg) +アルギニン(1g/Kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
5 0.0 0.0 2.0
15 1.3 0.0 4.3
30 2.5 0.5 5.9
45 2.0 0.7 6.1
60 2.3 1.3 6.3
90 1.1 0.0 5.1
120 0.7 0.7 2.8
180 0.0 0.0 1.9
――――――――――――――――――――――――――――――――――
AUC 199 79 1458
投与後時間 シルデナフィル アルギニン シルデナフィル(10mg/Kg)
(min) (10mg/Kg) (1g/Kg) +アルギニン(1g/Kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
5 0.0 0.0 2.0
15 1.3 0.0 4.3
30 2.5 0.5 5.9
45 2.0 0.7 6.1
60 2.3 1.3 6.3
90 1.1 0.0 5.1
120 0.7 0.7 2.8
180 0.0 0.0 1.9
――――――――――――――――――――――――――――――――――
AUC 199 79 1458
表3および図2の結果より、シルデナフィルクエン酸塩およびL−アルギニンの各単剤投与群において勃起作用が確認された。シルデナフィルクエン酸塩とL−アルギニン併用群では、各単剤投与結果からでは予想できないほどの顕著な勃起増強作用が発現することが経口投与においても確認できた。なお、投与後180分間のAUC(ペニス長さmm×時間min)は、シルデナフィル単剤で199、アルギニン単剤で79、併用で1458であり、5.3倍の増強作用が得られた。
Claims (11)
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを含有する陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、L−アルギニンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、L−アルギニンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、L−アルギニンを含有させることによって短縮させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか1剤である、請求項1−4から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、請求項1−4から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、請求項1−4から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同一の医薬組成物中に含有する請求項1−7から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンの使用。
- ホスホジエステラーゼ5阻害剤とL−アルギニンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
- 哺乳動物に請求項1−7から選択されるいずれか1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。
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