KR20210045423A - 질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도 - Google Patents

질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도 Download PDF

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Abstract

질환 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 제약 조성물 및 키트가 또한 개시되어 있다.

Description

질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2018년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/764,864를 우선권 주장하고 그의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<발명의 분야>
본 발명은 릴루졸 경구 붕해 정제 및 다양한 질환 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<관련 기술분야의 간단한 설명>
글루타메이트는 정상적인 뇌 기능에서 신호전달 조절을 담당하는 우세한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 신호전달에 대한 연구는 주로 중추 신경계 (CNS)에 초점을 맞추고 있지만, 다른 조사는 말초 조직에서의 기능적 역할을 강조하였다. 예를 들어 문헌 [Skerry T, Genever P, Glutamate signaling in non-neuronal tissues. Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22:174-181] 및 [Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J. Cell. Physiol. 2000, 183:364-372]을 참조한다.
글루타메이트는 세포 표면에 위치한 글루타메이트 수용체에 작용함으로써 그의 신호전달 능력을 발휘할 수 있다. 글루타메이트 수용체는 이온향성 수용체 (iGluR) 또는 대사향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)로 존재한다. iGluR은 리간드-게이트 이온 채널이며, 이는 N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 및 비-NMDA 수용체 [α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체] (iGluR1-4) 및 카이나이트 (KA) 서브패밀리 (iGluR5-7, KA1, 및 KA2)를 포함한다. mGluR은 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합 단백질 (G-단백질)에 커플링함으로써 그 신호를 매개하고 제2 메신저, 예컨대 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG) 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 자극하는 도메인 수용체이다. 다양한 mGluR 서브타입이 그의 서열 상동성, 약리학적 반응 및 세포내 제2 메신저에 따라 확인되고 그룹화되었다. 리간드의 결합시, mGluR1 및 mGluR5로 구성된 그룹 I 수용체는 Gq를 통해 포스포리파제 C (PLC)에 커플링하여 IP3 및 DAG의 형성을 야기한다. 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3을 포함하고, 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함한다. 그룹 II 및 III 둘 모두는 Gi/o를 통해 아데닐 시클라제에 음성으로 커플링되어 cAMP 형성을 야기한다. 예를 들어 문헌 [Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr. Transp. Signal. 2012, 1:211-220; doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, March/April 2012]을 참조한다.
글루타메이트는 또한 수송될 수 있다. 글루타메이트 수송체는 포유류 중추 신경계로부터 클로닝되었다. 2종은 신경교에서 우세하게 발현되고 [신경교 글루타메이트 및 아스파르테이트 수송체 (GLAST) 및 신경교 글루타메이트 수송체 (GLT)], 3종은 뉴런에서 발현된다 [EAAC1, 흥분성 아미노산 수송체 (EAAT)4 및 EAAT5]. 예를 들어 문헌 [Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431-456]을 참조한다. 글루타메이트 수송에 관한 추가 정보는 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어 문헌 [Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130:1007S-1015S, 2000]을 참조한다.
글루타메이트는 또한 대사될 수 있다. 글루타메이트 대사 반응은 활성자 및 억제제에 의해 조절되는 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, N-아세틸글루타메이트 신타제 (NAGS)의 존재하에 L-글루타메이트의 N-아세틸 L-글루타메이트로의 전환은 L-아르기닌에 의해 활성화되고, 숙시네이트, 코엔자임 A, N-아세틸-L-아스파르테이트 및 N-아세틸-L-글루타메이트에 의해 억제된다. 예를 들어 문헌 [Shigesada K, Tatibana M, N-acetylglutamate synthetase from rat-liver mitochondria. Partial purification and catalytic properties. Eur. J. Biochem. 1978; 84:285-291; doi: 10.1111/j.14321033.1978. tb12167.x]을 참조한다. 유사하게, 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 글루타미나제 (GLS/GLS2), 포스포리보실 피로포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (PPAT) 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 트랜스아미나제 (GFPT1 및 GFPT2)를 포함하는 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Holmes E, Wyngaarden J, Kelley W, Human glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. Two molecular forms interconvertible by purine ribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate. J. Biol. Chem. 1973;248:6035-6040], 및 [Hu C, et al. Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5-carboxylate synthase. Alternative Splice donor Utilization Generates Isoforms with Different Sensitivity to Ornithine Inhibition. J. Biol. Chem. 1999; 274:6754-6762; doi:10.1074/jbc.274.10.6754]을 참조한다.
글루타메이트의 전구체로서 역할을 하는 글루타민은 영양소 고갈, 산화 스트레스 및 종양 스트레스로부터 신체를 보호하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Shanware N, et al., Glutamine: pleiotropic roles in tumor growth and stress resistance. J. Mol. Med. (Berl.) 2011;89:229-236; doi: 10.1007/s0010901107319]을 참조한다. 보고서에 따르면 글루타미나제의 작용에 의해 글루타민으로부터 방출된 암모니아는 글루타민 분해로서 공지된 과정을 통해 암 세포에서 자가포식을 조절한다. 예를 들어 문헌 [Eng C, et al., (2010) Ammonia derived from glutaminolysis is a diffusible regulator of autophagy. Sci. Signal. 3:ra31]을 참조한다. 암 세포에서, 글루타민 분해는 지방산, 뉴클레오티드 및 아미노산의 합성을 통해 세포 성장 및 증식을 위한 연료 역할을 할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Benjamin D, et al., Global profiling strategies for mapping dysregulated metabolic pathways in cancer. Cell Metab. 2012;16:565-577; doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.013]을 참조한다. 글루타미나제의 발현은 전사 인자, c-Myc에 의해 조절될 수 있으며, 이는 다시 인간 전립선암 세포에서 세포 증식 및 세포 사멸을 조절한다. 예를 들어 문헌 [Gao P, et al., c-Myc suppression of miR23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature 2009;458:762-765; doi: 10.1038/nature07823]을 참조한다. 뇌 종양, 예컨대 신경교종에서, 신경교종 세포는 과량의 글루타메이트를 세포외 공간으로 방출하여 종양-관련 간질 또는 발작을 초래할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어 문헌 [Simon M, von Lehe M, Glioma-related seizures: glutamate is the key. Nat Med. 2011;17:1190-1191; doi: 10.1038/nm.2510]을 참조한다. 또한, 글루타메이트 방출이 교모세포종에서 세포 증식, 세포 침입 및 종양 괴사를 촉진한다는 제안이 있다. 예를 들어 문헌 [Schunemann D, et al., Glutamate promotes cell growth by EGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line. Pathol. Oncol. Res. 2010;16:285-293; doi: 10.1007/s1225300992234]을 참조한다. 글루타메이트 및 글루타민 대사에 관한 추가 정보는 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어 문헌 [Yelamanchi S., et al., A pathway map of glutamate metabolism, J. Cell. Commun. Signal. 2016 Mar: 10(1):69-76; doi10.1007/s12079-015-0315-5], 및 [Chen L and Hengmin C, Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22830-22855; doi:10.3390/ijms160922830]을 참조한다.
불안 장애는 종종 쇠약해지는 만성 상태로, 어릴 때부터 나타나거나 촉발 사건 이후 갑자기 시작될 수 있다. 이는 스트레스가 높을 때 타오르는 경향이 있다. 불안 장애는 공황 장애, 광장공포증, 사회 불안 장애 (또한 사회 공포증 또는 SAD로서 공지됨), 특정 공포증, 또는 단순 공포증, 범불안 장애, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함한다. 사회 불안 장애는 사회적 상황에 대한 뚜렷하고 지속적인 두려움으로, 손상 및 고통을 유발하여 학교, 직장 및 사회적 기능을 손상시킬 수 있다. SAD는 미국인의 대략 12%에 영향을 미친다. SAD를 갖는 환자의 대략 1/3 내지 1/2는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하여 현재의 치료로부터 유의한 임상적 이점을 경험하지 않는다.
알츠하이머병은 치명적인 진행성 신경퇴행성 치매이다. 이는 치매의 최대 80%를 차지한다. 알츠하이머 협회에 따르면 2016년에 미국에서 대략 550만명의 사람들이 알츠하이머병에 걸렸으며, 그 수는 인구가 나이가 들어감에 따라 앞으로 몇년 동안 빠르게 증가할 것으로 예상된다. 감소된 글루타메이트 흡수 수송체는 알츠하이머병을 갖는 개체의 사후 뇌 조직에서 보고되었고, 글루타메이트 수송체 감소 수준은 인지 손상 뿐만 아니라 시냅스 밀도 및 신경퇴행의 마커와 상관관계가 있다. AD를 갖는 환자는 또한 이들의 상태의 일부로서 기억을 상실할 수 있다.
AD가 환자, 가족 구성원 및 사회에 미치는 정서적 및 재정적 부담은 막대하며, 인구 연령 중위수가 증가함에 따라 기하급수적으로 성장할 것으로 예측된다. AD로 인한 인지 저하 위험이 높은 성인의 인지 능력을 보존하거나 심지어 개선하는 잠재력은 명확하게 영향을 받은 개체, 뿐만 아니라 장기적인 간병의 사회적 및 재정적 부담을 지탱하는 지원 시스템에도 중요한 영향을 미친다.
현재 AD의 증상 치료용으로 승인된 약제가 있지만, 효과 크기가 작고 일반적으로 임상적 이점이 제한적이다. 그의 진행 단계 전에 질환을 저지하거나 되돌릴 수 있는 AD에 대한 효과적인 치료법을 찾아야 하는 긴급한 필요성이 존재한다. 시냅스 및 시냅스외 글루타메이트 수준을 복구하는 것을 목표로 하는 치료 전략은 AD, 인지, 뿐만 아니라 시냅스의 신경보호에서 잠재적 치료 이점을 제공하여, 질환 변형에 대한 잠재력을 부여한다. 이 전임상 검증된 시냅스 표적을 대상으로 한 임상 연구의 유의성은 2003년 이래로 증상 및 질환-변형 치료에서 치료 진행이 부족하다는 점을 감안할 때 아무리 강조해도 지나치지 않는다.
FDA는 원래 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 환자의 치료를 위해 1일 2회 릴루졸 (릴루텍®) 50 mg (NDA #20-599)을 승인하였다. 릴루졸은 ALS만을 적응증으로 하고, 그의 임상적 사용을 제한하는 다수의 바람직하지 않은 속성을 갖는다.
릴루졸 정제는 간에서의 높은 초회-통과 대사로 인해 60% 생체이용률을 갖는다. 이는 이질적으로 발현된 CYP1A2 효소에 의한 대사와 관련된 것으로 생각되며, 이는 또한 릴루졸과 연관된 높은 PK 변동성을 설명한다 (Carlsson, 2000; Pittenger, 2015a, 2015b). 또한, 릴루졸은 식사와 함께 복용할 때 노출 감소 (즉 부정적인 음식 효과)와 연관이 있으며, 결과적으로 3시간 금식 (식전 1시간 또는 식후 2시간) 이내에 릴루졸을 복용하도록 안내한다.
또한, 릴루졸은 1일 2회 투여되고, 간 기능 시험에서 용량-의존적 효과를 가지며, 약물 물질 자체는 매우 낮은 수용해도, 불량한 구강 기호성, pH 의존적 화학적 안정성 및 구강 점막에 직접 투여되는 경우 강한 구강 무감각을 포함하여 다른 내재적 한계를 갖는다.
최근에, 릴루졸은 다른 임상적 이점을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 1일 당 100 mg의 총 용량으로 1일 2회 투여로 경구로 투여된 릴루졸은 신경정신과적 증상 및 장애, 예컨대 기분, 불안 장애, 난치성 우울증, 강박 불안 등을 완화하거나 치료할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00523718)]을 참조한다. 또한, 릴루졸이 항암 효과를 가질 수 있는 일부 적응증이 있다. 예를 들어 문헌 [Riluzole in Treating Patients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery, Rutgers University (2013) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00866840)]을 참조한다.
따라서, 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게 이점을 제공할 수 있는 새로운 화합물, 제약 조성물 및 방법이 제한 없이 SAD를 포함하는 불안 장애, 알츠하이머병 및 기억 향상의 치료에 바람직하다.
<발명의 요약>
본 발명은 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 불안 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 위약 투여와 비교하여 적어도 10 VAS 포인트의 감소를 제공하기 위해 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 불안 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 20 내지 50 mg이다.
한 측면에서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 35 mg이다.
한 측면에서, 투여는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 적어도 12 VAS 포인트의 감소를 제공한다.
한 측면에서, 투여는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 적어도 14 VAS 포인트의 감소를 제공한다.
한 측면에서, 투여는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 약 10 내지 25 VAS 포인트의 감소를 제공한다.
한 측면에서, 투여는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 약 49 내지 60의 평균 VAS 스코어를 제공한다.
한 측면에서, 투여는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 약 52 내지 58의 평균 VAS 스코어를 제공한다.
한 측면에서, 질환은 SAD이다.
한 측면에서, 방법은 환자의 기억 향상을 제공한다.
한 측면에서, 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태는 약 50-70 중량% 릴루졸, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 약 10-30 중량% 어류 젤라틴, 약 10-20 중량%의 충전제, 및 0.1-5.0 중량%의 향미제를 포함한다.
한 측면에서, 충전제는 만니톨이다.
한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 하기 화학식 및 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00002
.
본 발명의 한 측면에서,
(a) 경구 고체 성형 급속 분산 정제로의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물; 및
(b) 제약 조성물 투여에 대한 지침서를 포함하며; 여기서 치료 유효량은 위약 투여와 비교하여 적어도 10 VAS 포인트의 감소를 제공하는 것인, 환자에서 질환을 치료하기 위한 키트가 제공된다.
이들 및/또는 다른 측면은 첨부 도면과 함께 실시양태의 하기 설명으로부터 명백하게 되고 더 쉽게 이해될 것이며, 여기서:
도 1은 기준선에서 및 불안-유발 즉흥 연설 과제 동안 시각적 아날로그 척도에 의해 측정된 바와 같은 평균 불안 등급의 1차 종점을 예시하고;
도 2는 기준선에서 및 불안-유발 즉흥 연설 과제 동안 시각적 아날로그 척도에 의해 측정된 바와 같은 자가-평가 불안 등급의 1차 종점을 예시하고;
도 3은 즉각 및 지연 단어 회상 시험의 1차 종점을 예시한다.
<발명의 상세한 설명>
다음의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어 관련 기술분야의 통상의 기술자를 돕기 위해 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 실시양태에서 변형 및 변경을 만들 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 오직 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아니다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 하기 기재된 의미를 가질 수 있다. 추가 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명을 설명하는데 사용되는 것과 관련하여 그 용어를 적용하는 통상의 기술자가 관련 기술분야에서 인식하는 의미를 부여받는다.
"하나"는 문맥이 달리 명확하게 언급하지 않는 한 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 값 또는 조성이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 실시에 대해 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 10% 또는 20% (즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
용어 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 릴루졸에 대한 투여 경로는 협측, 비강내, 안과, 경구, 삼투, 비경구, 직장, 설하, 국소, 경피 또는 질을 포함할 수 있다. 투여는 또한 예를 들어, 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있으며, 치료 유효 용량 또는 치료 이하의 용량일 수 있다.
용어 "AUC" (곡선하면적)는 대상체에게 흡수되거나 노출된 약물의 총량을 지칭한다. 일반적으로, AUC는 농도가 무시가능할 때까지 시간 경과에 따라 대상체에서 약물 농도 플롯에서 수학적 방법으로부터 얻을 수 있다. 용어 "AUC" (곡선하면적)는 또한 특정된 시간 간격에서 부분 AUC를 지칭할 수 있다 (더 이른 시간 간격에서 AUC를 증가시키는 설하 흡수의 경우와 같을 수 있음).
용어 "암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 광범위한 군의 다양한 질환을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 근접 조직을 침입하고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 초래한다. "암"은 원발성, 전이성 및 재발성 암 뿐만 아니라 전암 상태, 즉, 암 위험 증가와 연관된 세포의 무질서한 형태 상태를 포함한다. 용어 "암"은 하기 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 소아암, AIDS-관련 암, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 담관암, 방광암, 골암, 유잉 육종 종양 패밀리, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경교종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 배아 종양, 생식 세포 종양, 두개인두종, 뇌실막세포종, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 위장관 암종, 심장(Cardiac)(심장(Heart)) 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 담관 암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수발생성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종 및 세자리 증후군, 유관 상피내암 (DCIS), 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 눈암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 나팔관암, 뼈의 섬유성 조직구종, 악성, 및 골육종, 담낭암, 위암(Gastric Cancer)(위암(Stomach Cancer)), 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 난소, 고환, 임신성 융모성 질환, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암 (간암), 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장, 신장 세포, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 (ALL), 급성 골수성 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수발생성 (CML), 모발상 세포, 구순 및 구강암, 간암 (원발성), 폐암, 비소세포, 소세포, 림프종, 호지킨, 비호지킨, 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 잠복성 원발성 편평 경부암, NUT 유전자와 관련된 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수발생성 백혈병, 만성 (CML), 골수성 백혈병, 급성 (AML) 골수종, 다발성 골수증식성 신생물, 비강 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral Cavity Cancer), 구순 구인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 저위험 악성 종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (섬세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 CNS 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 (신장) 암, 신우 및 요관, 이행 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 횡문근육종, 자궁, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복성 원발성 편평 경부암, 전이성, 위암(Stomach Cancer)(위암(Gastric Cancer)), T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포 암, 미상 원발성, 요관 및 신우, 이행 세포 암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름 종양.
용어 "Cmax"는 제1 용량의 투여 및 제2 용량의 투여 사이에 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 Cmax는 또한 특정된 경우 용량 정규화 비율을 지칭할 수 있다.
용어 "투여 간격"은 대상체에게 투여될 본원에 개시된 제약 조성물의 다중 용량 사이에 경과하는 시간의 양을 지칭한다. 그러므로 투여 간격은 범위로 표시될 수 있다.
용어 "질환"은 장애, 상태 및 증후군을 포함하는 외부 또는 내부 인자에 대한 병태생리학적 반응으로 인한 전신 기능의 이상, 예를 들어 신체 또는 신체 일부의 정상적인 또는 규칙적인 기능에 대한 질환의 파괴, 특정 질환 또는 평상시 활동 또는 행복감을 방해하는 신체적 또는 정신적 건강의 비정상적인 상태를 특징화하거나 암시하는 징후 및 증상의 모음 또는 세트를 의미한다.
용어 "투여 빈도"는 주어진 시간에 본원에 개시된 제약 조성물의 용량의 투여 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간 당 투여 횟수로 표시될 수 있다 (예를 들어, 1주에 1회 또는 2주에 1회).
용어 "유효량"은 의도된 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"은 단일 조성물 내의 2종 이상의 상이한 치료제가 서로 특정 (고정) 비율로 조성물에 존재하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 치료제의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 비율은 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 제1 치료제의 mg 대 제2 치료제의 mg이다.
용어 "와 조합하여" 및 "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "와 조합하여" 또는 "와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식의 투여 전에, 동안 또는 후에 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 본원에 기재된 하나 이상의 치료제, 예를 들어 릴루졸의 염 형태를 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 적용가능한 경우 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 예를 들어, 제약 분야에 널리 공지된 수많은 다른 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것을 포함한다.
용어 "전구약물"은 변경되거나 덜 활성인 형태로 투여될 수 있는 약물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 생리학적 환경에서 활성 약물 형태로 전환될 수 있다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.
용어 "설하 투여"는 화학 작용제 또는 약물을 대상체의 혀 밑에 배치하여 투여하는 경로를 지칭한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니피그를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료 이하의 용량"은 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때 치료제의 통상적인 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료제의 용량을 지칭한다.
용어 작용제 (때로는 본원에서 "약물"이라고도 함)의 "치료 유효량", "치료 유효 투여량" 및 "치료 유효 용량"은 단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합하여 사용될 때, 질환의 발병으로부터 대상체를 보호하거나, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애로부터의 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 임의의 양을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 능력은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 암의 발생 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제"하는 것은 암의 발생 또는 재발의 가능성을 줄이거나 질환의 발생 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
용어 "Tmax"는 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 최대 농도 (Cmax)에 도달될 때 약물의 투여 후 시간 또는 기간을 지칭한다.
용어 "치료"는 대상체에서 상태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하며, 다음을 포함할 수 있다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 그의 발병의 저지; 질환 또는 상태의 완화, 즉, 상태의 퇴행의 유발; 또는 (iii) 질환에 의해 야기되는 상태, 즉, 질환의 증상의 호전 또는 완화. 치료는 다른 표준 요법과 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 표시의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발의 반전, 경감, 호전, 억제, 둔화 또는 예방을 목적으로 대상체에게 수행되거나 대상체에게 작용제의 투여시 임의의 유형의 개입 또는 프로세스를 포함한다.
용어 "체중 기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 계산됨을 지칭한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 가진 환자가 3 mg/kg의 치료제를 필요로 하는 경우, 적절한 양의 치료제 (즉, 180 mg)를 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도한 독성을 주지 않고 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 성취하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학 인자에 따라 달라질 것이다.
릴루졸은 릴루텍® (릴루졸)으로서 현재 시장에서 입수가능하고, 이는 미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 사노피-아벤티스로부터 입수가능하고 하기 표시된 구조를 갖는다.
Figure pct00003
6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민
본 발명에 따라 사용된 바와 같은 릴루졸은 본원에 상세히 설명된 화합물의 동위원소 표지된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 129I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영법 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물에 대해 경우에 따라 임의의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 또한 제공된다.
일부 변경에서, 본원에 개시된 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소로 대체되도록 변경될 수 있으며, 여기서 "n"은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 그러므로 대상체에게 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구사항 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 장점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본원에 제공된 화합물에서 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 위치는 그의 천연 풍부 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다.
용어 "릴루졸"은 또한 달리 언급되지 않는 한 모든 전구약물, 거울상이성질체 또는 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 용어 "릴루졸 전구약물"은 내부에 변형을 갖는 릴루졸로부터의 유도체인 화합물을 지칭한다. 릴루졸 전구약물은 또한 신체에 의해 릴루졸의 활성 형태로 대사되는 화합물을 지칭할 수 있다.
거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염, 및 이의 복합체를 포함하는 특정 바람직한 릴루졸 전구약물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
상기 식에서:
R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
릴루졸의 특히 바람직한 전구약물 중 하나는 트로릴루졸 (또한 트리그릴루졸로 공지됨)이며, 이는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00005
릴루졸의 전구약물은 예를 들어, 미국 특허 출원 일련 번호 14/385,551, 미국 특허 출원 일련 번호 14/410,647, PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019773 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019787에 기재되어 있다. 안정성 및 우수한 특성을 제공하는 릴루졸의 설하 제형은 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061114에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 릴루졸의 용량은 예를 들어 치료될 질환 또는 장애, 연령, 성별, 체중 및 일반적인 건강 상태를 포함하는 치료될 대상체를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 이와 관련하여, 투여를 위한 작용제(들)의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 치료에서 투여되는 릴루졸의 유효량의 결정 또는 증상 및 장애와 연관된 상태의 감소에서, 의사는 증상 중증도 또는 장애 진행을 포함하는 임상적 인자를 평가할 수 있다. 치료의 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 릴루졸의 투여량, 예를 들어 질환 또는 증상을 치료하기 위한 릴루졸의 투여량은 약 400 mg/일 이하, 약 300 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 120 mg/일 이하, 약 80 mg/일 이하, 약 40 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하를 포함한다.
릴루졸을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 또한 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕해제, 장벽 층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 향상제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁화제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제형에 포함될 수 있는 것을 알 것이다. 부형제의 선택은 조성물의 특징 및 제형에서 다른 약리학적으로 활성인 화합물의 성질에 따라 달라진다. 적절한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조).
본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충 용액, 유화제, 등장성 염수, 발열원-무함유 물 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제가 또한 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 향미제는 민트, 페퍼민트, 베리, 체리, 멘톨 및 염화나트륨 향미제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 한 측면에서, 감미료는 당, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜, 네오탐, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
바람직하게는, 릴루졸을 함유하는 제약 조성물은 설하로 투여하기에 적합하다. PCT 출원 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/061114에는 릴루졸의 설하 제형이 기재되어 있다. 릴루졸이 설하 제형으로 제조되는 경우, 설하로 투여되는 화학 작용제 또는 약물은 혀 밑의 점막을 통해 모세혈관으로 확산한 후 대상체의 정맥 순환으로 들어갈 수 있다. 이와 같이, 설하 투여는 위장관에서의 분해, 간에서의 약물 대사에 의한 변경 등의 위험 없이 정맥 순환에 직접 또는 더 빠르게 진입할 수 있도록 함으로써 기존 정제와 같은 경구 투여에 비해 장점을 가질 수 있다. 대안적으로, 릴루졸을 함유하는 본 발명의 설하 제형은 또한 혀의 위에서 용해되는 것이 허용되도록 투여될 수 있다.
본 발명에 유용한 설하 제형은 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아노머, 거울상이성질체, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 제형은 릴루졸이 설하 제형에 혼입되고 설하로 전달되기에 충분한 용해도를 제공한다. 제형은 바람직하게는 릴루졸의 경구 붕해 정제 (ODT)로 제공된다. 일반적으로, 만니톨 및 젤라틴을 포함하는 부형제를 블렌딩하고 물에 가용화하고 탈기한 후, 별도로 밀링된 활성 제약 성분 (API), 릴루졸과 혼합한다. API의 입자 크기 (D50)는 바람직하게는 약 2 마이크로미터 미만이다. 혼합물은 속성 동결에 의해 동결건조된 후 동결-건조된다. 치료 유효 용량을 성취하기 위해 본 발명에 유용한 설하 제형에 대한 릴루졸의 유효량은 경구로 투여되는 작용제보다 적을 수 있다. 더욱이, 릴루졸의 설하 제형의 유효 용량은 기존 정제, 예를 들어 릴루텍 중 경구로 투여되는 작용제의 약 1 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 70 내지 85% 및 가장 바람직하게는 약 80%일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ODT 제형은 약 40 mg의 릴루졸을 함유하고 릴루텍의 50 mg 정제와 생물학적 동등성을 가질 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 예컨대 2015년 11월 24일에 허여된 미국 특허 번호 9,192,580에 기재된 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태로 제조된다.
어구 "급속-분산 투여 형태"는 유체와 접촉된 후 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초, 보다 바람직하게는 1 내지 10초 및 특히 2 내지 8초 내에 붕해 또는 분산되는 조성물을 지칭한다. 유체는 바람직하게는 경구 투여에서와 같이 구강, 즉, 타액에서 발견되는 것이다. 본 발명에 따라, ODT는 급속-분산 투여 형태이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분, 리메게판트의 고체 네트워크, 및 어류 젤라틴을 함유하는 수용성 또는 수분산성 담체를 포함하는 고체 급속-분산 투여 형태이다. 따라서, 담체는 활성 성분에 대해 불활성이다. 네트워크는 고체 상태의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 수득되며, 조성물은 활성 성분 및 용매 중 담체의 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 담체로서 어류 젤라틴을 사용하여 그레고리(Gregory) 등의 영국 특허 번호 1,548,022에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 활성 성분 및 용매 중 어류 젤라틴 담체의 용액을 포함하는 초기 조성물 (또는 부가혼합물)은 제조된 후 승화된다. 승화는 바람직하게는 조성물을 동결 건조시킴으로써 수행된다. 조성물은 임의의 원하는 형상의 고체 형태를 생성하기 위해 동결-건조 공정 동안 금형에 함유될 수 있다. 금형은 내부에 조성물이 침착되기 전에 예비 단계에서 액체 질소 또는 고체 이산화탄소를 사용하여 냉각될 수 있다. 금형 및 조성물을 동결시킨 후, 이를 다음에 감압에 적용하고, 원하는 경우, 열을 제어 적용하여 용매 승화를 돕는다. 공정에 적용되는 감압은 약 4 mm Hg 미만, 바람직하게는 약 0.3 mm Hg 미만일 수 있다. 그 후, 동결 건조된 조성물은 원하는 경우 금형으로부터 제거되거나 나중에 사용할 때까지 그 안에 저장될 수 있다.
공정이 활성 성분 및 담체로서 어류 젤라틴과 함께 사용되는 경우, 본원에 기재된 어류 젤라틴의 사용과 연관된 장점을 갖는 고체 급속-분산 투여 형태가 생성된다. 일반적으로, 어류 젤라틴은 냉수 및 온수 어류 공급원으로 분류되며, 겔화 또는 비-겔화 품종으로 분류된다. 비-겔화 품종의 어류 젤라틴은 겔화 어류 젤라틴 및 소 젤라틴과 비교하여, 더 낮은 프롤린 및 히드록시프롤린 아미노산 함량을 함유하며, 이는 가교 특성 및 겔화 능력과 연관된 것으로 공지되어 있다. 비-겔화 어류 젤라틴은 최대 약 40%의 용액 농도 뿐만 아니라 20℃의 낮은 온도에서 유지될 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명에 따라 사용되는 어류 젤라틴은 바람직하게는 냉수 어류 공급원으로부터 수득되며, 비-겔화 유형의 어류 젤라틴이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 한 측면에서, 비-가수분해된 형태의 비-겔화 어류 젤라틴이 사용된다. 대안적인 실시양태에서, 분무-건조된 비-가수분해된 비-겔화 어류 젤라틴이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 어류 젤라틴은 상업적으로 입수가능하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 활성 성분 및 어류 젤라틴 담체 이외에, 다른 매트릭스 형성제 및 2차 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 매트릭스 형성제는 동물성 또는 식물성 단백질로부터 유래된 물질, 예컨대 다른 젤라틴, 덱스트린 및 대두, 밀 및 차전자 단백질; 검, 예컨대 아카시아, 구아, 한천, 및 10 크산탄; 다당류; 알기네이트; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체, 예컨대 젤라틴-아카시아 복합체를 포함한다.
본 발명의 급속-용해 조성물에 또한 혼입될 수 있는 다른 물질은 당, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 및 트레할로스; 고리형 당, 예컨대 시클로덱스트린; 무기 염, 예컨대 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄; 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산, 예컨대 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌을 포함한다. 하나 이상의 매트릭스 형성제는 고체화 (동결) 전에 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 매트릭스 형성제는 계면활성제에 추가하여 또는 계면활성제를 배제하여 존재할 수 있다. 매트릭스 형성 이외에, 매트릭스 형성제는 현탁액의 용액 내에 임의의 활성 성분의 분산을 유지하는 것을 도울 수 있다. 이는 물에 충분히 용해되지 않고 그러므로 용해되기 보다는 현탁되어야 하는 활성제의 경우 특히 도움이 된다. 2차 성분, 예컨대 보존제, 항산화제, 계면활성제, 점도 향상제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미료 또는 미각-차폐제가 또한 급속-용해 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 엘리스 & 에버라드(Ellis & Everard)로부터 이용가능한 FD & C 염료, 예컨대 FD&C 블루 No. 2 및 FD&C 레드 No. 40을 포함한다. 적합한 향미제는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 pH 조절제는 식용 산 및 염기, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산 및 수산화나트륨을 포함한다. 적합한 감미료는 예를 들어, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴을 포함한다. 적합한 미각-차폐제는 예를 들어, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 포접 화합물, 흡착물 또는 마이크로캡슐화된 활성제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 급속-용해 조성물은 약 50-70 중량 백분율 (중량%) 릴루졸, 약 10-30 중량% 어류 젤라틴, 약 10-20 중량%의 하나 이상의 충전제, 및 0.1-5.0 중량%의 하나 이상의 향미제를 포함한다.
설하용으로 제제화된 릴루졸의 임상적 또는 치료적 효과는 표준 시험 파라미터에 의해 측정된 바와 같이 제약 작용제에 대해 개선된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 릴루졸이 설하로 투여되는 경우, 약물의 Tmax, Cmax 및 AUC 중 하나 이상이 동일한 화합물의 경구로 투여된 버전의 동일한 용량과 비교하여 개선될 수 있다. 예를 들어, 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 더 큰 Cmax를 가져 치료학적으로 유익한 효과를 제공할 수 있다. 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 더 이르거나 더 적은 Tmax를 가져 치료학적으로 유익한 효과 및 일부 경우에는 보다 빠른 치료적 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 작용제의 밀리그램 당 더 큰 AUC를 가질 수 있다.
이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 따라 이루어질 수 있으며, 주관적 (예를 들어, 의견) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능한)일 수 있다. 확인된 대상체는 이를 필요로 하는 동물 또는 인간, 특히 인간일 수 있다. 이러한 치료는 적합하게는 질환을 앓고 있는 대상체, 특히 인간에게 투여될 것이다.
본 발명의 제약 조성물의 치료적 효과는 투여 후 약 수분 내지 약 1시간 이내에 발생하는 것이 명백할 수 있다. 특히, 치료적 효과는 투여 후 약 1분 이내에, 약 2분 이내에, 약 3분 이내에, 약 4분 이내에, 약 5분 이내에, 약 6분 이내에, 약 7분 이내에, 약 8분 이내에, 약 9분 이내에, 약 10분 이내에, 약 11분 이내에, 약 12분 이내에, 약 13분 이내에, 약 14분 이내에, 약 15분 이내에, 약 16분 이내에, 약 17분 이내에, 약 18분 이내에, 약 20분 이내에, 약 60분 이내에, 또는 약 90분 이내에 시작될 수 있다. 그러나, 투여 후 수 주 또는 수 개월 동안 질환의 장기간 치료 또는 호전이 일어나지 않을 수 있다.
증상에 대한 효과는 투여 후 약 1시간 동안, 약 2시간 동안, 약 3시간 동안, 약 4시간 동안, 약 5시간 동안, 약 6시간 동안, 약 7시간 동안, 약 8시간 동안, 약 9시간 동안, 약 10시간 동안, 약 12시간 동안, 약 14시간 동안, 약 16시간 동안, 약 18시간 동안, 약 20시간 동안, 약 22시간 동안, 약 24시간 동안, 약 2일 동안, 또는 약 3일 동안 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 바라건대, 질환 상태에 대한 장기간 효과가 달성되면, 질환 및 증상이 영구적으로 제거될 것이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환은 릴루졸의 투여가 치료적 또는 준치료적 효과를 가질 수 있는 임의의 질환을 포함한다. 예를 들어, 질환은 신경정신과적 장애 또는 증상일 수 있다. 특히, 신경정신과적 장애는 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 정신분열병, 치매, 초조, 무관심, 불안, 정신병, 외상 후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 자폐증, 레트 증후군, 섭식 장애, DSM-5의 행동 장애 및/또는 이들의 조합일 수 있다. 질환 상태는 또한 신경퇴행성 장애, 통증 장애, ALS, 소뇌성 운동실조, 다른 운동실조, 헌팅턴병, 파킨슨병, 핵상 마비, 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 섬망, 알츠하이머병, 경증 인지 손상, 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상, 약물 중독, 이명 및 정신 지체를 포함할 수 있다.
또한, 신경정신과적 증상은 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 두려움, 근심, 수면 문제, 차갑거나 땀에 젖은 손 및/또는 발, 정서적 책임감, 조증, 집중력 또는 주의력 장애, 인지 문제, 강박사고, 강박행위, 반복적 행동, 공격성, 사회 공포증 또는 장애, 무대 공포증, 숨가쁨, 심계항진, 고요하고 침착하지 못함, 구강 건조, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 오심, 근육 긴장, 어지러움 무관심, 들뜸, 탈억제, 과민성, 방황, 과민성 장, 복부 통증, 복부 불편감, 설사, 배변 습관 변화, 복부 팽창, 복부 가스, 복부 팽창, 변비 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가 작용제(들)를 릴루졸과 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 릴루졸과 조합하여 투여되는 추가 작용제의 선택은 무엇보다도 치료될 질환에 따라 달라지며, 그 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자, 예를 들어 의사에 의해 이루어질 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 본 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 지침서는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 질환, 예를 들어 SAD를 치료, 호전 또는 예방하기 위한 제약 조성물의 투여에 대한 설명을 포함한다. 키트는 예를 들어, 개인이 SAD를 갖고 있는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개인을 선택하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 지침서는 전형적으로 제약 조성물이 환자에게 제공되는 관할권에 대한 권한을 갖는 규제기관의 요구사항에 따라 포장 삽입물 또는 라벨의 형태로 제공된다.
<실시예>
다음 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 일부 실시예에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 실시예에서 인용된 문서로부터 용이하게 접근가능한 약어가 사용된다.
실시예 1. 사회 불안 장애를 갖는 대상체에 대한 릴루졸의 급성 불안제거 효과
본 연구는 1605017768로서 지칭된다. 본 연구는 ClinicalTrials.gov, ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03017508에 추가로 기재되어 있다. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03017508?term=NCT03017508&rank=1을 참조한다.
연구에 사용된 프로토콜의 1차 요소는 다음과 같다.
연구 설명
간단한 요약:
현재 연구의 목표는 설하 릴루졸 (BHV-0223)이 대중 연설 과제 동안 사회 불안 장애를 갖는 사람들의 불안을 감소시킬 수 있는지 검사하는 것이다.
Figure pct00006
상세한 설명:
조사자들은 대중 연설 불안에 대한 BHV-0223의 효과를 검사하는 이중-맹검, 위약-대조 교차 연구를 수행하였다. 즉흥 연설 과제에 대한 DSM-5 정의된 사회 불안 장애 및 임상적으로 유의한 대중 연설 불안을 갖는 20명의 참가자는 도전 연구에 등록하였다. 참가자들은 두 즉흥 연설 과제 각각을 수행하기 1시간 전에 이중-맹검 교차 조건하에 BHV-0223 (또는 위약)을 제공받았다. BHV-0223 (또는 위약) 투여 및 즉흥 연설 과제를 포함하는 두 연구 일을 약제 휴약을 허용하기 위해 2 내지 10일로 분리하였다. 완전 신체 검사를 수행하고 추적조사 간 기능 시험 및 전혈 검사를 수행하기 위해 2 내지 10일 후 최종 추적조사 방문이 있었다. 1차 결과는 즉흥 연설 과제 동안 자가-평가 불안에 대한 BHV-0223의 효과 (위약과 비교)를 검사하는 것이었다. 조사자들은 또한 2차 결과로서 불안의 생리적 측정, 불안의 임상의-평가 측정, 및 연설 수행의 측정을 수집하였다.
연구 설계
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부문 및 개입
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결과 측정
1차 결과 측정:
1. 즉흥 연설 과제 후 VAS-불안 [시간 프레임: 10분] 불안 유발 연설 과제를 수행한 후에 불안 수준을 평가하기 위한 시각적 아날로그 척도.
적격성 기준
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포함 기준:
1. 18세 내지 65세 사이의 남성 또는 여성 (폐경 후, 외과적 불임, 또는 스크리닝시 음성 임신 테스트 및 시험 기간 동안 절대 금욕을 포함하여 확립된 피임법 활용에 동의)
2. 구조화된 임상 인터뷰 (SCID)에 의한 사회 불안 장애에 대한 DSM-5 기준을 충족하고 LSAS 대중 연설 하위척도 스코어 >6을 가짐.
3. 안정적 정신의학 약제. 참가자는 치료 전 1개월 동안 안정적 용량의 모든 정신의학 약제를 받아야 하고, 연구 등록 전 적어도 1개월 동안 안정적 용량의 SSRI 및 항우울제를 받아야 함. 대상체가 연구 전 48시간 동안 벤조디아제핀 사용을 자제하는 한 필요에 따라 벤조디아제핀 사용이 허용되었음.
4. 신체 검사, SMAC-20 (LFT, TFT 포함), VDRL, CBC w/ diff, 소변 검사, 소변 독성, EKG, 및 병력에 기초하여 의학적으로 및 신경학적으로 건강함. CNS 효과를 갖지 않거나 투여된 약제 (예를 들어, 경구 혈당강하약)를 방해하는 안정적 의학적 문제를 갖는 개인은 진입 1개월 전에 이들의 약제가 조절되지 않은 경우 포함될 수 있음.
5. 약물 남용에 대한 소변 독성 스크린 음성.
6. 예일 인간 조사 위원회 (HIC) 가이드라인에 따라 서면 사전 동의서를 제공할 수 있음.
제외 기준:
1. 양성 임신 테스트.
2. 모유 수유 여성.
3. 지난 6개월 이내 물질 남용 장애 (ETOH, 코카인, 아편제, PCP)의 병력 또는 스크리닝시 (지난 6개월 이내) 양성 소변 독성.
4. DSM-IV-TR 기준에 의한 전반적 발달 장애 또는 정신병적 장애의 병력.
5. 투여 시간에 의치, 교정기, 피어싱의 존재, 또는 책임 조사자의 의견으로는 투여 절차의 성공적인 완료를 방해할 가능성이 있는 입 또는 혀의 임의의 이학적 소견.
6. 생리적 흡수 및 운동성 (즉, 위 우회, 십이지장절제술) 또는 위 밴드를 방해할 수 있는 의학적 상태를 갖는 참가자.
7. 임의의 임상적으로 유의한 이상 또는 비정상적인 실험실 시험 결과를 갖는 참가자.
8. 참가자는 현재 바이러스 간염 (HBsAG 또는 HVC) 진단 또는 간 질환 병력을 가짐.
9. 참가자는 단일 소아 열성 경련 (예를 들어, 간질) 이외의 경련 장애의 유의한 병력을 가짐.
10. 처음 연구 약물 투여 전 30일 이내에 CYP 1A2 대사를 유도하거나 억제하는 것으로 공지된 임의의 약물 (유도제의 예: 리팜핀, 카르바마제핀 등; 억제제의 예: 플루복사민, 시프로플록사신, 플루오로퀴놀론 등)을 사용하는 참가자.
11. 릴루졸 또는 다른 관련 약물에 대한 알레르기 반응 병력을 갖는 참가자.
12. 참가자는 아나필락시스, 문서화된 과민 반응, 또는 임의의 약물에 대한 임상적으로 중요한 반응의 병력을 가짐.
13. 참가자는 첫 번째 투여 전 30일 (생물제제의 경우 90일) 이내에 또 다른 시험용 약물 또는 장치를 받았거나 현재 약물 투여를 포함하지 않는 조사 연구에 참여하고 있음.
14. 스크리닝 또는 기준선 (제1일)에서 임상적으로 유의한 심전도 (ECG) 이상 (QTcF >450 msec) 또는 활력 징후 이상 (수축기 혈압 90 미만 또는 140 mmHg 초과, 확장기 혈압 50 미만 또는 90 mmHg 초과, 또는 심박수 50 미만 또는 100 bpm 초과)을 갖는 참가자.
15. 책임 조사자의 의견으로 참가자가 연구에 참여하지 못하게 하는 임의의 이유.
실시예 2. 실시예 1로부터의 연구 결과의 요약
실시예 1에 기재된 프로토콜에 실질적으로 기재된 바와 같은 연구를 수행하였다.
본 시험의 1차 목적은 10분 불안-유발 연설 과제를 수행하면서 사회 불안 장애 및 대중 연설 불안을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 BHV-0223의 급성 항불안 잠재력을 검사하는 것이었다. 즉흥 연설 과제에서 사회 불안 장애 및 임상적으로 유의한 대중 연설 불안에 대한 DSM-5 기준을 충족한 21명의 대상체가 대중 연설 도전 연구에 등록하였다. 대상체들을 두 즉흥 연설 과제 각각을 수행하기 1시간 전에 이중-맹검 교차 조건하에 BHV-0223 35mg 또는 위약으로 치료하고, 이를 약제 휴약을 허용하기 위해 2 내지 10일로 분리하였다. 본 시험은 80%의 검정력으로 즉흥 연설 과제 동안 VAS에서 측정된 자가-보고 불안의 1차 종점에서 p=0.10의 알파에서 0.58의 효과 크기를 검출하였다. 연설 연습 전에 VAS에 대해 기준선 불안을 측정하였다.
미리 특정된 1차 분석에서, BHV-0223은 100-포인트 시각적 아날로그 척도 (VAS)에서 위약에 비해 불안을 8.3 포인트 감소시켰다 (도 1 참조). 관찰된 불안 감소는 p= 0.10의 프로토콜 특정된 수준에 비해 유의하였다 (p=0.056). 연설전 기준선으로부터 VAS의 변화를 분석한 가능성-기반 분석은 BHV-0223이 위약에 비해 14.4-포인트 이점을 가졌음을 밝혀내었다 (p=0.0259). 시험 결과는 도 1에 추가로 예시되어 있다.
BHV-0223은 100-포인트 시각적 아날로그 척도 (VAS)에서 위약에 비해 불안을 8.3 포인트 감소시켰다. 관찰된 불안 감소는 p= 0.10의 프로토콜 특정된 수준에 비해 유의하였다 (p=0.056). 연설전 기준선으로부터 VAS의 변화를 분석한 가능성-기반 분석은 BHV-0223이 위약에 비해 14.4-포인트 이점을 가졌음을 밝혀내었다 (p=0.0259). 바람직하게는 본 발명에 따라, 환자가 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때, 투여는 적어도 12 VAS 포인트의 감소를 제공하고, 보다 전형적으로 투여는 적어도 14 VAS의 감소를 제공하고, 훨씬 더 전형적으로, 투여는 약 10 내지 25 VAS 포인트의 감소를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 환자가 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때, 투여는 약 49 내지 60의 평균 VAS 스코어를 제공하고, 보다 전형적으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라 시험될 때 투여는 약 52 내지 58의 평균 VAS 스코어를 제공한다.
실시예 3. 실시예 1로부터의 추가 연구 결과
실시예 1에 기재된 프로토콜에 실질적으로 기재된 바와 같은 연구를 수행하였다.
본 연구는 BHV-0223이 위약에 비해 사회 불안을 유의하게 감소시켰음을 밝혀내었다.
본 연구는 80%의 검정력으로 0.10의 알파에서 0.58의 효과 크기를 검출하였다. 1차 종점은 대중 연설 연습 동안 평가되고 시각적-아날로그 척도 (VAS)로 측정된 자가-보고 불안이었다. 기준선 불안을 또한 연설 연습 전에 VAS에서 측정하였다.
프로토콜 특정된 분석인 반복 측정 t-검정은 p=0.056에서 유의하였다 (t=2.03, df=19). 이는 0.10의 프로토콜 특정된 알파 수준보다 낮다. 위약에 비해, BHV-0223은 VAS에서 사회 불안을 8.3 포인트 감소시켰다 (표준 오차=4.1).
종속 변수로서 연설전 기준선으로부터 VAS의 변화를 사용한 가능성-기반 분석은 BHV-0223이 위약에 비해 사회 불안을 14.4 VAS 포인트 감소시켰음을 밝혀내었다 (표준 오차=5.9). 이 결과는 p=0.0259에서 유의하였다 (t=2.41, df=20). 가능성-기반 방법의 사용은 부분 데이터를 갖는 추가 대상체의 포함을 허용하였다. 분석으로부터의 해당 대상체의 결실은 결과를 약간 개선시켰으며, BHV-0233은 사회 불안을 위약에 비해 14.9 포인트 감소시켰다 (t=2.44, df=19, p=0.0246).
연구에서 수득된 데이터는 표 1, 2, 3 및 도 2 및 3에 나타낸다. 표 3에 표시된 데이터 세트와 관련하여, 다음 사항에 유의한다.
Figure pct00010
<표 1>
Figure pct00011
Figure pct00012
<표 2>
Figure pct00013
Figure pct00014
<표 3>
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 4. 실시예 1로부터의 추가 연구 결과
실시예 1에 기재된 프로토콜에 실질적으로 기재된 바와 같은 연구를 수행하였다. 매우 놀랍게도, 하기 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 연구는 수행된 인지 안전성 시험의 개선을 입증하고 지연 회상 기억의 개선을 보였다 (p<0.05).
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물은 저자 이름 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본원에 설명되고 청구된 본 발명의 날짜에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 기술 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정으로 해석되서는 안된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 다음의 청구범위에 포함된다. 더욱이, 항목 목록 내의 특정 항목, 또는 더 큰 항목 그룹 내의 항목의 서브세트 그룹은 이러한 조합을 확인하는 본원의 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계 없이 다른 특정 항목, 항목의 서브세트 그룹 또는 더 큰 항목 그룹과 조합될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 불안 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 위약 투여와 비교하여 적어도 10 VAS 포인트의 감소를 제공하기 위해 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 불안 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 20 내지 50 mg인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 35 mg인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 투여가 적어도 12 VAS 포인트의 감소를 제공하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 투여가 적어도 14 VAS 포인트의 감소를 제공하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 투여가 약 10 내지 25 VAS 포인트의 감소를 제공하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 투여가 약 49 내지 60의 평균 VAS 스코어를 제공하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 투여가 약 52 내지 58의 평균 VAS 스코어를 제공하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 질환이 SAD인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 환자의 기억 향상을 제공하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태가 약 50-70 중량% 릴루졸, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 약 10-30 중량% 어류 젤라틴, 약 10-20 중량%의 충전제, 및 0.1-5.0 중량%의 향미제를 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 충전제가 만니톨인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 하기 화학식 및 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00017

    상기 식에서:
    R23은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(시클로헥실), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-인돌), CH2(5-이미다졸), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, 및 CH2CH2CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00018
    .
  15. (a) 경구 고체 성형 급속 분산 정제로의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물; 및
    (b) 제약 조성물 투여에 대한 지침서를 포함하며; 여기서 치료 유효량은 위약 투여와 비교하여 적어도 10 VAS 포인트의 감소를 제공하는 것인, 환자에서 질환을 치료하기 위한 키트.
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