ES2922101T3

ES2922101T3 - Composiciones terapéuticas que comprenden compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuteratados o parcialmente deuteratados

Info

Publication number: ES2922101T3
Application number: ES20731372T
Authority: ES
Inventors: Peter Rands; Zelah Joel; Tiffanie Benway
Original assignee: Small Pharma Ltd
Current assignee: Small Pharma Ltd
Priority date: 2019-06-03
Filing date: 2020-06-02
Publication date: 2022-09-08
Anticipated expiration: 2040-06-02
Also published as: GB202107702D0; JP2022535093A; DK3826632T3; EP3826632B1; KR20220034061A; MX2021014728A; HRP20220837T1; GB202008303D0; AU2020286709B2; US11771681B2; EA202193338A1; TW202210075A; CA3104072C; CN114096246A; US20220168275A1; CA3142290A1; PL3826632T3; HRP20220837T8; EP4062910A1; WO2020245133A1

Abstract

La presente invención se relaciona con las composiciones que comprenden N, N-dimetiltriptamina, deuterado N, N-dimetiltriptamina y/o parcialmente deuterado N, N-dimetiltriptamina. En particular, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden una combinación de N, n-dimetiltriptamina y 2 %o más por peso de uno o más compuesto de n-dimetiltriptamina de N-dimetiltriptamina seleccionado de Α, α -Dideutero-N, N-dimetiltriptamina y Α, Α, β, β -tetradeutero-n, n-dimetiltriptamina. Las composiciones adicionales y alternativas de la presente invención comprenden una combinación de N, n-dimetiltriptamina y 2 %o más por peso de uno o más compuesto de N-dimetiltriptamina N-dimetiltriptamina seleccionado de Α, β, β--- tridideutero-n, n-dimetiltriptamina, Α, β -Dideutero-N, n-dimetiltriptamina y Α -deutero-n, n-dimetiltriptamina. Los métodos de sintetización de las composiciones de la presente invención y los métodos de uso de composiciones actualmente descritas en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o psicocognitivos, como el trastorno depresivo mayor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones terapéuticas que comprenden compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuteratados o parcialmente deuteratados

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden: (a) un compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptables de este; (b) un compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (c) N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; en donde la composición comprende 50 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En particular, en un aspecto preferido de lo anterior, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de N,N-dimetiltriptamina y 2 % o más en peso de un compuesto de N,N-dimetiltriptamina deuterado seleccionado de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina. En aspectos adicionales y alternativos de lo anterior, las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de N,N-dimetiltriptamina y un 2 % o más en peso de un compuesto de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterado seleccionado de a,p,p-trideutero-N,N-dimetiltriptamina, a,p-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y a-deutero-N,N-dimetiltriptamina. También se proporcionan métodos para sintetizar composiciones de la presente invención, y tales composiciones para usar en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o psicocognitivos, tal como el trastorno depresivo mayor.

Antecedentes de la invención

Los psicodélicos clásicos han mostrado resultados preclínicos y clínicos prometedores en el tratamiento de trastornos psiquiátricos (Carhart-Harris y Goodwin (2017), The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present and Future, Neuropsychopharmacology 42, 2105-2113). En particular, la psilocibina ha demostrado una mejora significativa en una variedad de escalas de calificación de depresión y ansiedad en estudios aleatorios con doble enmascaramiento (Griffiths y otros (2016), La psilocibina produce disminuciones sustanciales y sostenidas en la depresión y la ansiedad en pacientes con cáncer potencialmente mortal: un ensayo aleatorizado doble ciego, Journal of Psychopharmacology 30(12), 1181-1197).

También se entiende que la N,N-dimetiltriptamina (DMT) contiene valor terapéutico como psicodélico de acción corta, sin embargo, su duración de acción (menos de 20 minutos) es tan corta como para limitar la terapia efectiva. Se han desarrollado protocolos de administración para extender la experiencia psicodélica inmersiva de la DMT (Gallimore y Strassman (2016), A model for the application of target-controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience, Frontiers in Pharmacology, 7:211). Sin embargo, estos protocolos conllevan el riesgo de acumulación de sustancias tóxicas en pacientes que son metabolizadores lentos de la DMT (para discusión posterior, véase Strassman y otros (1994), Dose response study of N,N-dimethyltryptamine in humans, Arch Gen Psychiatry 51, 85).

Se sabe que laa,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina exhibe un efecto isotópico cinético que otorga una diferencia significativa en su perfil farmacocinético in vivo en comparación con la N,N-dimetiltriptamina. Se sabe que la sustitución de hidrógeno por un deuterio en un centro de carbono sp3 da lugar a un "efecto de isótopo cinético" en virtud de la diferencia en la fuerza del enlace entre un enlace CH y un enlace CD. Demostrado por primera vez en 1982 (Barker y otros (1982), Comparison of the brain levels of N,N-dimethyltryptamine and a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine following intraperitoneal injection, Biochemical Pharmacology, 31(15), 2513-2516), la vida media de la a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina en el cerebro de roedores sugiere que la administración de la a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina sola mantendría a un paciente en el espacio de la DMT durante más tiempo del esencial terapéuticamente.

El documentoWO 2019/081764 A1 describe un producto combinado para el tratamiento y/o prevención de trastornos psiquiátricos y/o neurológicos, que comprende (i) un compuesto, por ejemplo la N,N-dimetiltriptamina o la a,a,p,ptetradeutero-N,N-dimetiltriptamina, que promueve la neurogénesis y tiene efectos secundarios alucinógenos y/o psicodélicos y (ii) un antagonista del receptor 5-HT2A que alivia y/o elimina los efectos secundarios alucinógenos y/o psicodélicos causados por el primer compuesto.

Beaton y otros Pharmacol. Biochem. Behav. 1982, 16 811-814 describe una comparación de los efectos conductuales de la N,N-dimetiltriptamina y la a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina a niveles de dosis de 2,5 y 5,0 mg/kg en ratas.

Resumen de la invención

Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

La presente invención se basa, en parte, sobre la capacidad de aplicar el conocimiento del efecto isotópico cinético exhibido por la a, a, p, p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina para modificar, de manera controlada, el perfil farmacocinético de la N,N-dimetiltriptamina, de esta manera se permite una aplicación terapéutica más flexible. En particular, al proporcionar composiciones de sustancias activas individuales que comprenden mezclas de la N,N-dimetiltriptamina y los análogos de la N,N-dimetiltriptamina deauterados, en particular N,N-dimetiltriptamina que comprende al menos un átomo de deuterio en la posición alfa (es decir, unido al átomo de carbono al que está unido la porción dimetilamino) y, de acuerdo con ciertas modalidades, uno o dos átomos de deuterio en la posición beta, la presente invención proporciona composiciones y métodos que permiten una dosis única finamente ajustada para mantener a un paciente en total disociación del mundo exterior, denominado en la presente descripción "espacio DMT", durante una duración terapéuticamente optimizada sin depender de protocolos de infusión o terapia combinada con inhibidores de la monoaminooxidasa en la clínica. La presente invención proporciona una solución clínicamente aplicable que reduce la complejidad clínica y aumenta la flexibilidad clínica en la administración de psicoterapia asistida por la DMT.

Además, hemos observado una relación cuantificable entre el grado de deuteración y, por representación, la relación H:D del agente reductor de entrada en los métodos sintéticos descritos en la presente descripción, y el efecto sobre la potenciación de la vida media metabólica del compuesto original. Tal efecto técnico puede usarse para aumentar cuantificablemente la precisión con la que pueden prepararse las composiciones que comprenden pluralidades de compuestos de N,N-dimetiltriptamina (es decir, que comprenden más de un tipo de compuesto seleccionado entre N,N-dimetiltriptamina y sus análogos deuterados, en particular los deuterados en las posiciones alfa y, opcionalmente, beta, o sales farmacéuticamente aceptables de estos).

Visto desde un primer aspecto, por lo tanto, la invención proporciona una composición que comprende: (a) un compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (b) un compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (c) N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; en donde la composición comprende 50 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Visto desde un segundo aspecto, la invención proporciona una composición como se define de acuerdo con el primer aspecto para usar en terapia.

Visto desde un tercer aspecto, la invención proporciona una composición como se define de acuerdo con el primer aspecto para usar en un método para tratar un trastorno psicocognitivo en un paciente.

Otros aspectos y modalidades de la presente invención serán evidentes a partir de la discusión que sigue más abajo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa el perfil farmacocinético previsto de la DMT parcialmente deuterada en comparación con la DMT y la DMT completamente deuterada. La concentración prevista en A) plasma y B) tejido cerebral, que muestran la vida media extendida de la DMT parcialmente deuterado. El área rayada representa las concentraciones en el lugar del efecto (>60 ng/ml) que se experimentan como una disociación total del mundo exterior, lo que se conoce como "espacio DMT".

La Figura 2 grafica la vida media in vitro calculada para la DMT y 6 composiciones que contienen compuestos deuterados descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor de r2 para la vida media es 0,754; donde se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p=0,01. B) La vida media de análogos deuterados como un cambio porcentual de la DMT (no deuterada) (línea discontinua).

La Figura 3 aclaramiento intrínseco in vitro para la DMT y 6 composiciones que contienen deuterio descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor de r2 para el aclaramiento intrínseco es 0,7648; donde se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p=0,01. B) El aclaramiento intrínseco de análogos deuterados como cambio porcentual de la DMT (no deuterada) (línea discontinua).

Descripción detallada de la invención

A lo largo de esta especificación, uno o más aspectos de la invención pueden combinarse con una o más características descritas en la especificación para definir distintas modalidades de la invención.

Las referencias en la presente descripción a un singular de un sustantivo abarcan el plural del sustantivo, y viceversa, a menos que el contexto lo implique de cualquier otra manera.

A través de toda esta descripción la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entiende que implica la inclusión de un elemento declarado, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas.

La presente invención proporciona una composición que comprende: (a) un compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (b) un compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (c) N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; en donde la composición comprende 50 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Un átomo de deuterio es un átomo de hidrógeno con un neutrón adicional.

Frecuentemente en la presente descripción, los términos compuestos de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y compuestos de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina se denominan N,N-dimetiltriptamina deuterada (o totalmente deuterada) y N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterada, respectivamente. Una N,N-dimetiltriptamina deuterada (o completamente deuterada) se refiere estrictamente a un compuesto N,N-dimetiltriptamina con ambos protones en la posición a sustituidos con átomos de deuterio. El término N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterada se refiere estrictamente a un compuesto de N,N-dimetiltriptamina en el que uno de los dos protones en la posición a está sustituido con un átomo de deuterio. Un compuesto de N,N-dimetiltriptamina deuterado de la presente invención es cualquier compuesto de N,N-dimetiltriptamina sustituido con dos átomos de deuterio en la posición a y un compuesto N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterado de la presente invención es cualquier compuesto de N,N-dimetiltriptamina con un átomo de hidrógeno y un átomo de deuterio en la posición a.

En consecuencia, la invención proporciona una composición que comprende: (a) un compuesto de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (b) un compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (c) N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; en donde la composición comprende 50 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el compuesto de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La N,N-dimetiltriptamina y todos sus análogos deuterados forman libremente sales de adición con contraiones aniónicos. A lo largo de la especificación, un compuesto de N,N-dimetiltriptamina (en particular compuestos de N,N-dimetiltriptamina, a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y compuestos de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina) se refiere igualmente a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de fumarato.

Típicamente, los reactivos ácidos pueden usarse para preparar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, de compuestos de N,N-dimetiltriptamina. Los ejemplos de reactivos ácidos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido glucónico. A menudo, cuando en forma de sales, los compuestos de N,N-dimetiltriptamina, en particular como los compuestos de la invención, en las composiciones de la invención o usados de otro modo de acuerdo con varios aspectos de la presente invención, son sales de clorhidrato de fumarato, tartrato o citrato, en particular sales de fumarato.

Los compuestos presentes en la composición del primer aspecto de la invención (y otros, según corresponda), pueden de esta manera estar presentes como compuestos de N,N-dimetiltriptamina, en particular compuestos de N,N-dimetiltriptamina o N,N-dimetiltriptamina deuterados o parcialmente deuterados como se definen en la presente descripción, en forma de base libre o sal (tal como las sales descritas en la presente descripción), opcionalmente como solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos.

De acuerdo con modalidades particulares de la invención, los compuestos de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina (compuestos completamente deuterados) comprenden 0, 1 o 2 átomos de deuterio en la posición p pero, aparte de la presencia de 2, 3 o 4 átomos de deuterio, son idénticos al compuesto N,N-dimetiltriptamina. De acuerdo con estas y otras modalidades particulares de la invención, los compuestos de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina (compuestos parcialmente deuterados) pueden comprender además 0, 1 o 2 átomos de deuterio en la posición p pero, aparte de la presencia de 1, 2 o 3 átomos de deuterio, son idénticos al compuesto N,N-dimetiltriptamina. Los seis compuestos totalmente deuterados y parcialmente deuterados de acuerdo con estas modalidades particulares de la invención se representan en la siguiente tabla:

La composición del primer aspecto comprende 50 % o más en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende 60 % o más en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende 75 % o más en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende hasta el 90 % en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende hasta el 95 % en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende hasta el 96 % en peso de los compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende hasta el 97% en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados. En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende hasta un 98 % en peso de los compuestos de N^-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados.

En consecuencia, se entenderá de lo anterior que, de acuerdo con las modalidades particulares del primer aspecto de la invención, en particular aquellas modalidades discutidas en los siguientes ocho párrafos, la composición comprende entre 50 % y 90 %, 50 % y 95 %, 50 % y 96 %, 50 % y 97 %, 50 % y 98 %; 60 % y 90 %, 60 % y 95 %, 60 % y 96 %, 60 % y 97 %, 60 % y 98 %; o 75 % y 90 %, 75 % y 95 %, 75 % y 96 %, 75 % y 97 %, 75 % y 98 %, en peso de los compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados y parcialmente deuterados.

En modalidades del primer aspecto, la composición comprende una combinación de NN-dimetiltriptamina, un compuesto de a-protio, a-deutero-NN-dimetiltriptamina y un compuesto de a^-dideutero-NN-dimetiltriptamina seleccionados de a^-dideutero-NN-dimetiltriptamina, a^p-trideutero-NN-dimetiltriptamina y a,a,p,p-tetradeutero-NN-dimetiltriptamina, por ejemplo una combinación de NN-dimetiltriptamina, un compuesto de a-protio, a-deutero-NN-dimetiltriptamina y a^-dideutero-NN-dimetiltriptamina, una combinación de NN-dimetiltriptamina, un compuesto de a-protio, a-deutero-NN-dimetiltriptamina y a^p^-tetradeutero-NN-dimetiltriptamina o una combinación de N,N-dimetiltriptamina, un compuesto de a-protio, a-deutero-NN-dimetiltriptamina, a^-dideutero-NN-dimetiltriptamina y a^p^-tetradeutero-NN-dimetiltriptamina.

En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende una combinación de NN-dimetiltriptamina y un 2 % o más en peso de uno o más compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados seleccionados de a,adideutero-NN-dimetiltriptamina y a^p^-tetradeutero-NN-dimetiltriptamina.

En otras modalidades del primer aspecto, la composición comprende una combinación de NN-dimetiltriptamina y un 2 % o más en peso de uno o más compuestos de NN-dimetiltriptamina deuterados seleccionados de a,a-dideutero-NN-dimetiltriptamina, a^p-trideutero-NN-dimetiltriptamina y a^p^-tetradeutero-NN-dimetiltriptamina.

En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende 2 % o más en peso de a,a,p,ptetradeutero-N,N-dimetiltriptamina.

En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende 2 % o más en peso de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina.

En ciertas modalidades del primer aspecto, la composición comprende 2 % o más en peso de a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina y 2 % o más en peso de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina.

Se debe entender que, dentro del primer aspecto de la invención, siempre que una composición comprenda 2 % o más en peso de uno o más compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados, que tales composiciones pueden comprender hasta un 95 % en peso de uno o más compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados.

En modalidades preferidas del primer aspecto, la composición comprende o comprende además, por ejemplo que comprende además, uno o más compuestos de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterados seleccionados de a,p,p-trideutero-N,N-dimetiltriptamina, a,p-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y a-deutero-N,N-dimetiltriptamina. Preferentemente, el compuesto de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterado es a-deutero-N,N-dimetiltriptamina. En modalidades preferidas dentro del primer aspecto, el uno o más compuestos de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterados comprende hasta el 50 % en peso de la composición total.

Las composiciones de la invención comprenden N,N-dimetiltriptamina.

De acuerdo con modalidades específicas, las composiciones de la presente invención consisten esencialmente en los compuestos de N,N-dimetiltriptamina reivindicados (es decir, compuestos seleccionados de N,N-dimetiltriptamina y sus análogos deuterados como se define en las reivindicaciones, o sales farmacéuticamente aceptables de estos). Por la composición que consiste esencialmente en dicho compuesto de N,N-dimetiltriptamina se entiende que la composición puede comprender componentes adicionales (distintos de dichos compuestos de N,N-dimetiltriptamina), pero que la presencia de estos componentes adicionales no afectará materialmente a las características esenciales de la composición. En particular, las composiciones que consisten esencialmente en dichos compuestos de N,N-dimetiltriptamina no comprenderán cantidades importantes de otras sustancias farmacéuticamente activas (es decir, cantidades importantes de otras sustancias farmacológicas).

Incluso más típicamente, las composiciones de la presente invención son como se definen en la reivindicación 2. La composición de la presente invención comprende preferiblemente de 5 % a 95 % en peso de un compuesto de N,N-dimetiltriptamina deuterado seleccionado de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina.

Fuera del alcance de las presentes reivindicaciones, la presente descripción proporciona una composición que puede obtenerse mediante la reducción de 2-(3-indolil)-N,N-dimetilglioxalamida con un agente reductor compuesto esencialmente por hasta un 90 % en moles de hidruro de litio y aluminio y un 10 % en moles o más de deuteruro de litio y aluminio; y una composición que se obtiene mediante la reducción de 2-(3-indolil)-N,N-dimetilacetamida con un agente reductor que consiste esencialmente en hasta un 90 % en moles de hidruro de litio y aluminio y un 10 % en moles o más de deuteruro de litio y aluminio. El agente reductor puede disolverse o suspenderse en un medio líquido. Típicamente, debido a la fuerte reactividad con el agua y los solventes protectores tal como los alcoholes, aunque están disponibles en forma sólida (en polvo), el hidruro de aluminio y litio (o deuteruro) a menudo se manipula en solventes apróticos secos tal como los éteres, a menudo bajo una atmósfera inerte. El experto es muy consciente de tales precauciones y protocolos apropiados.

Se debe entender que la presente descripción proporciona una composición que puede obtenerse mediante la reducción de una composición que comprende uno o más de 2-(3-indolil)-N,N-dimetilglioxalamida y de 2-(3-indolil)-N,N-dimetilacetamida con un agente reductor compuesto esencialmente por hasta un 90 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 10 % molar o más de deuteruro de litio y aluminio, opcionalmente disuelto o suspendido en un medio líquido.

Preferentemente, el agente reductor como se describe en el párrafo inmediatamente anterior consiste esencialmente en 85 % molar de hidruro de litio y aluminio y 15 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente en 80 % molar de hidruro de litio y aluminio y 20 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente en un 25 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 75 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de un 30 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 70 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de un 65 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 35 % molar de litio deuteruro de aluminio, o consiste esencialmente en 60 % molar de hidruro de litio y aluminio y 40 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de 55 % molar de hidruro de litio y aluminio y 45 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de 50 % molar de hidruro de litio y aluminio y 50 % molar de deuteruro de aluminio y litio, o consiste esencialmente en 45 % molar de aluminio y litio hidruro de litio y 55 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente en 40 % molar en peso de hidruro de litio y aluminio y 60 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente en 35 % molar de hidruro de litio y aluminio y 65 % molar de litio y aluminio deuteruro de litio o aluminio, o consiste esencialmente en un 30 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 70 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de un 25 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 75 % molar de deuteruro de litio y aluminio, o consiste esencialmente de un 20 % molar de hidruro de litio y aluminio y un 80 % % molar de deuteruro de aluminio y litio, o consiste esencialmente en 15 % molar en peso de aluminio litio.

De acuerdo con aspectos particulares no reivindicados, al mencionar que el agente reductor consiste esencialmente en hidruro de litio y aluminio y deuteruro de litio y aluminio se entiende que el agente reductor puede comprender componentes adicionales pero que la presencia de estos componentes no afectará materialmente las características esenciales del agente reductor (en particular estabilidad y propensión reductora).

Fuera del alcance de la invención reivindicada, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición como se define en la presente descripción, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica comprende una composición como se define en la presente descripción en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los expertos pueden preparar composiciones farmacéuticas adecuadas, con ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en Genaro y otros, Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma edición, Lippincott, Williams y Wilkins, 2000 (específicamente la parte 5: pharmaceutical manufacturing). Los excipientes adecuados también se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2da edición; Editors A. Wade and P. J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como comprimidos, o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos también pueden prepararse en forma de solución, suspensión, emulsión o como pulverización. Para la fabricación de unidades de dosificación, que incluye los comprimidos, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable.

Los rellenos adecuados con los que pueden prepararse y administrarse las composiciones farmacéuticas incluyen lactosa, almidón, celulosa y derivados de estos, y similares, o mezclas de estos usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.

La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica, en combinación con un material de empaque adecuado para la composición, el material de empaque que incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéutica.

Las composiciones de la invención son útiles en terapia y pueden administrarse a un paciente que lo necesite. Como se usa en la presente descripción, el término "paciente" se refiere preferentemente a un paciente humano, pero también puede referirse a un mamífero doméstico. El término no abarca los mamíferos de laboratorio.

De acuerdo con el tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición como se define de acuerdo con el primer aspecto para usar en un método para tratar un trastorno psicocognitivo en un paciente.

Como se usa en la presente descripción el término trastorno psicocognitivo abarca trastornos psiquiátricos que pueden estar asociados con uno o más deterioros cognitivos. Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno psiquiátrico" es un síndrome o patrón psicológico o conductual clínicamente significativo que ocurre en un individuo y que está asociado con una angustia presente (por ejemplo, un síntoma doloroso) o discapacidad (es decir, deterioro en una o más áreas importantes de funcionamiento) o con un riesgo significativamente mayor de sufrir muerte, dolor, discapacidad o una importante pérdida de libertad.

Los criterios de diagnóstico para los trastornos psiquiátricos y psicocognitivos a los que se hace referencia en la presente descripción se proporcionan en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, (DSM-5).

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno obsesivo-compulsivo" se define por la presencia de obsesiones o compulsiones, pero comúnmente ambas. Los síntomas pueden causar un deterioro funcional significativo y/o angustia. Una obsesión se define como un pensamiento, imagen o impulso intrusivo no deseado que entra repetidamente en la mente de la persona. Las compulsiones son comportamientos repetitivos o actos mentales que la persona se siente impulsada a realizar. Típicamente, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se manifiesta como una o más obsesiones que impulsan la adopción de una compulsión. Por ejemplo, una obsesión con los gérmenes puede generar una compulsión por limpiar. Una compulsión puede ser manifiesta y observable por otros, tal como verificar que una puerta esté cerrada con llave, o un acto mental encubierto que no puede observarse, tal como repetir una determinada frase en la mente.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno depresivo" incluye trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar, depresión bipolar y depresión en pacientes con enfermedades terminales.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno depresivo mayor" (MDD, también denominado depresión mayor o depresión clínica) se define como la presencia de cinco o más de los siguientes síntomas durante un período de dos semanas o más (también denominado en la presente descripción como un 'episodio depresivo mayor'), la mayor parte del día, casi todos los días:

• estado de ánimo deprimido, tal como sentirse triste, vacío o lloroso (en niños y adolescentes, el estado de ánimo deprimido puede manifestarse como una irritabilidad constante);

interés significativamente reducido o no sentir placer en todas o la mayoría de las actividades;

pérdida significativa de peso cuando no se está a dieta, aumento de peso, o disminución o aumento del apetito (en niños, no se aumenta de peso como se esperaba);

insomnio o aumento del deseo de dormir;

ya sea inquietud o comportamiento lento que puede ser observado por otros;

fatiga o pérdida de energía;

sentimientos de inutilidad, o culpa excesiva o inapropiada;

dificultad para tomar decisiones, o dificultad para pensar o concentrarse;

pensamientos recurrentes de muerte o suicidio, o un intento de suicidio.

Al menos uno de los síntomas debe ser un estado de ánimo depresivo o una pérdida de interés o placer.

El trastorno depresivo persistente, también conocido como distimia, se define como un paciente que presenta las siguientes dos características:

A. tiene un estado de ánimo deprimido la mayor parte del tiempo casi todos los días durante al menos dos años. Los niños y adolescentes pueden tener un estado de ánimo irritable y el período de tiempo es de al menos un año.

B. Mientras está deprimido, una persona experimenta al menos dos de los siguientes síntomas:

^oYa sea comer en exceso o falta de apetito.

^oDormir demasiado o tener dificultad para dormir.

^oFatiga, falta de energía.

^oPoca autoestima.

^oDificultad con la concentración o la toma de decisiones.

Como se usa en la presente descripción, el término "depresión resistente al tratamiento" describe un MDD que no logra una respuesta adecuada a un tratamiento adecuado con la terapia estándar de atención.

Como se usa en la presente descripción, "trastorno bipolar", también conocido como enfermedad maníacodepresiva, es un trastorno que provoca cambios inusuales en el estado de ánimo, la energía, los niveles de actividad y la capacidad para llevar a cabo las tareas diarias.

Hay dos subcategorías definidas de trastorno bipolar; todos ellas implican cambios claros en el estado de ánimo, la energía y los niveles de actividad. Estos estados de ánimo varían desde períodos de comportamiento extremadamente "animado", eufórico y lleno de energía (conocidos como episodios maníacos y definidos más abajo) hasta períodos muy tristes, "bajos" o desesperados (conocidos como episodios depresivos). Los períodos maníacos menos severos se conocen como episodios hipomaníacos.

Trastorno Bipolar I- definido por episodios maníacos que duran al menos 7 días, o por síntomas maníacos que son tan graves que la persona necesita atención hospitalaria inmediata. Usualmente, también ocurren episodios depresivos, que duran, típicamente, al menos 2 semanas. También son posibles los episodios de depresión con características mixtas (tener depresión y síntomas maníacos al mismo tiempo).

Trastorno Bipolar II- definido por un patrón de episodios depresivos y episodios hipomaníacos, pero no los episodios maníacos completos descritos anteriormente.

Como se usa en la presente descripción, "depresión bipolar" se define como un individuo que experimenta síntomas depresivos con un episodio previo o coexistente de síntomas maníacos, pero que no cumple los criterios clínicos para el trastorno bipolar.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno de ansiedad" incluye trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático.

'Trastorno de ansiedad generalizada' (GAD) como se usa en la presente descripción significa un trastorno crónico caracterizado por una ansiedad de larga duración que no se centra en ningún objeto o situación. Aquellos que sufren de un GAD experimentan miedo y preocupación persistentes e inespecíficos y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El GAD se caracteriza por una preocupación excesiva crónica acompañada de tres o más de los siguientes síntomas: inquietud, fatiga, problemas de concentración, irritabilidad, tensión muscular y trastornos del sueño.

La 'Fobia' se define como un miedo persistente a un objeto o situación que la persona afectada hará todo lo posible por evitar, típicamente, desproporcionado con respecto al peligro real que representa. Si el objeto o la situación temida no puede evitarse por completo, la persona afectada lo soportará con marcada angustia e interferencia significativa en las actividades sociales u ocupacionales.

Un paciente que sufre un "trastorno de pánico" se define como aquel que experimenta uno o más ataques breves (también denominados ataques de pánico) de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, estremecimientos, confusión, mareos, náuseas y/o dificultad para respirar. Un ataque de pánico se define como un miedo o incomodidad que surge abruptamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos.

El "trastorno de ansiedad social" se define como un miedo intenso y una evasión del escrutinio público negativo, la vergüenza pública, la humillación o la interacción social. La ansiedad social a menudo manifiesta síntomas físicos específicos, que incluyen rubor, sudoración y dificultad para hablar.

El 'trastorno de estrés postraumático' (PTSD) es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede resultar de una situación extrema, tal como un combate, un desastre natural, una violación, tomas de rehenes, abuso infantil, intimidación o incluso un accidente grave. Los síntomas comunes incluyen hipervigilancia, flashbacks, conductas de evasión, ansiedad, ira y depresión.

Como se usa en la presente descripción, el término "abuso de sustancias" significa un uso pautado de una droga en el que el usuario consume la sustancia en cantidades o con métodos que son perjudiciales para sí mismo o para los demás.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno de abulia" se refiere a un trastorno que incluye como síntoma la disminución de la motivación para iniciar y realizar actividades autodirigidas con propósito.

En modalidades preferidas del tercer aspecto de la presente invención, el trastorno psicocognitivo se selecciona de (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad, (iv) abuso de sustancias y (v) un trastorno de abulia.

De acuerdo con modalidades particulares del tercer aspecto de la presente invención, el trastorno depresivo es un trastorno depresivo mayor. De acuerdo con modalidades aún más particulares, el trastorno depresivo mayor es el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento.

Las composiciones que comprenden los compuestos de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deauterados de la presente invención pueden sintetizarse siguiendo los esquemas de reacción (esquemas sintéticos) proporcionados en el Esquema 1 y el Esquema 2 más abajo. La química representada en los esquemas fue reportada por PE Morris y C Chiao (Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals, Vol. Xx X iII, Núm. 6, 455-465 (1993))). Las composiciones que comprenden los compuestos de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterado de la presente invención también pueden sintetizarse siguiendo el esquema sintético representado en el Esquema 3 y el Ejemplo 4 más abajo.

Las proporciones relativas de N,N-dimetiltriptamina contra los compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados y los compuestos de N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterados pueden controlarse variando la relación de hidruro de litio y aluminio y deuteruro de litio y aluminio en el agente reductor. Las proporciones relativas pueden variarse aún más agregando uno o más de N,N-dimetiltriptamina, a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a,p,p-tetradeutero-N,N-dimetiltriptamina a las composiciones descritas anteriormente.

Una ventaja particular de la presente descripción es que las reducciones descritas en la presente descripción permiten obtener purezas particularmente altas, sin la necesidad de una purificación cromatográfica subsecuente (por ejemplo, cromatografía en columna), de esta manera aumentando la eficiencia a través de la cual pueden prepararse las composiciones de la invención. Además, la capacidad de evitar el uso de cromatografía para lograr purezas elevadas hace que el escalado sea más eficiente y, por lo tanto, rentable.

La identificación de las composiciones resultantes de la etapa de reducción en los Esquemas 1 y 2 puede lograrse, si se desea, mediante separación cromatográfica de los componentes de las mezclas por medios convencionales a disposición de los expertos en combinación con análisis espectroscópico y/o espectrométrico de masas.

Pueden obtenerse composiciones alternativas de la presente invención mezclando N,N-dimetiltriptamina, que puede obtenerse mediante el Esquema 1 o el Esquema 2 cuando el agente reductor es exclusivamente hidruro de litio y aluminio, con un compuesto de N,N-dimetiltriptamina deuterado que puede obtenerse del Esquema 1 o del Esquema 2 cuando el agente reductor es exclusivamente deuteruro de aluminio y litio.

Las composiciones descritas anteriormente pueden modificarse aún más agregando uno o más compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados o parcialmente deuterados. Las reservas de tales compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados o parcialmente deuterados pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de la separación cromatográfica descrita anteriormente.

Si bien la identificación de las composiciones resultantes de la reducción descrita en la presente descripción puede lograrse mediante separación cromatográfica de los componentes de las mezclas, en combinación con análisis espectroscópico y/o espectrométrico de masas, un beneficio particular de la presente descripción es que, de acuerdo con modalidades particulares, puede que no haya necesidad de hacerlo. Esto se debe a que, más allá de las purezas alcanzables de acuerdo con la presente descripción, hemos reconocido, como se mencionó anteriormente, que existe una relación cuantificable entre el grado de deuteración (o en otras palabras, la cantidad o proporción de deuterio en los compuestos de N,N-dimetiltriptamina en las composiciones de la presente invención) y la vida media metabólica de la composición resultante. El grado de deuteración puede controlarse a través de la cantidad de agente reductor que contiene deuterio usado en el método de la descripción, a través del cual (de acuerdo con modalidades particulares) pueden obtenerse las composiciones de la invención y, por lo tanto, ejercerse el control, de una manera predecible, sobrepotenciación de la vida media metabólica del compuesto original (N,N-dimetiltriptamina no deuterado).

En particular, como se detalla en el Ejemplo 4 y las Figuras 2 y 3 relacionadas, hemos demostrado que aumentar el enriquecimiento de deuterio en el carbono a de N,N-la dimetiltriptamina aumenta la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución del aclaramiento y a una vida media más prolongada. Existe una relación lineal entre el peso molecular y la vida media, en particular cuando el agente reductor de entrada para la producción de las composiciones que contienen N,N-dimetiltriptamina enriquecida con deuterio de esta invención comprende LiAlH4 y LiAlÜ4 con una relación entre aproximadamente 1: 2,5 y alrededor de 2,5: 1.

Tales tipos de composición constituyen modalidades específicas del primer aspecto de la invención. De acuerdo con estas modalidades específicas, la composición consiste esencialmente en una mezcla de N,N-dimetiltriptamina y ambas de a-deutero-NN-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina, estando la composición opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el peso molecular medio de N,N-dimetiltriptamina, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina presente en la composición es de 188,28 a 190,28.

Como se usa en la presente descripción, el peso molecular medio significa el promedio ponderado de los pesos moleculares de N,N-dimetiltriptamina y uno o ambos de a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina, medido mediante una técnica de espectroscopia de masas apropiada, por ejemplo, LC-MS SIM (control de iones seleccionados), ignorando cualquier contribución al peso por formación de sales farmacéuticamente aceptables, cuando corresponda.

Se debe entender que los expertos en la técnica pueden conseguir composiciones con tales pesos moleculares medios específicos mediante las enseñanzas en la presente descripción, en particular ajustando las proporciones relativas de hidruro de litio y aluminio y deuteruro de litio y aluminio en las reducciones descritas en la presente descripción.

En este contexto, al indicar que la composición consiste esencialmente en la mezcla de N,N-dimetiltriptamina y ambas de a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina significa que la composición puede comprender componentes adicionales a estos, pero que la presencia de tales componentes adicionales no afectará materialmente a las características esenciales de la composición. En particular, la composición no comprenderá cantidades materiales de otros compuestos farmacéuticamente activos, que incluye otros compuestos de N,N-dimetiltriptamina. Por lo tanto, cantidades materiales de otros compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados, en particular compuestos de p-deutero-N,N-dimetiltriptamina y compuestos de p,p-dideutero-N,N-dimetiltriptamina, tal como p-deutero-N,N-dimetiltriptamina y compuestos de p,p-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y p-deutero-N,N-dimetiltriptamina y compuestos de p,p-dideutero-N,N-dimetiltriptamina que tienen respectivamente uno o dos átomos de deuterio en su lugar de átomos de hidrógeno en la posición a no están presentes en las composiciones de tales modalidades.

En otras palabras, y alternativamente, las composiciones de acuerdo con estas modalidades específicas constituyen una sustancia farmacológica que comprende un ingrediente activo biológicamente que consiste esencialmente en una mezcla de N,N-dimetiltriptamina, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina, en donde el ingrediente biológicamente activo tiene un peso molecular medio de 188,28 a 190,28 y en donde el principio activo está opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Se debe entender que las composiciones de acuerdo con estas modalidades específicas comprenden dicho adeutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina en cantidades superiores a las que se encuentran en isótopos no enriquecidos N,N-dimetiltriptamina. También se debe entender que cuanto mayor sea la proporción de a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina en estas modalidades específicas, mayor será el peso molecular medio de la composición.

De acuerdo con modalidades más específicas, el peso molecular medio de N,N-dimetiltriptamina, a-deutero-NN-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-la dimetiltriptamina presente en la composición es de 188,9 a 189,7, por ejemplo de 188,90 a 189,70.

De acuerdo con modalidades aún más específicas descritas en la presente descripción, que incluye las composiciones en las que el peso molecular medio de N,N-dimetiltriptamina, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,adideutero-N,N-dimetiltriptamina presente en la composición es de 188,9 a 189,7, por ejemplo de 188,90 a 189,70, la composición opcionalmente tiene forma de sal farmacéuticamente aceptable, por lo que se debe entender que la N,N-dimetiltriptamina, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina presente en la composición están presentes en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Tales sales pueden ser como se describe en otra parte en la presente descripción y, de acuerdo con modalidades aún más específicas, la composición tiene forma de una sal de fumarato.

Ejemplo 1:

La 2-(3-¡ndol¡lo)-W,W-d¡met¡lacetamida se sintetiza como se describe en Morris y Chiao (1993), Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals, Vol. XXXIII, Núm. 6. Se suspendieron 0,063g de LiAlH4 y 0,278 g de LiAlD4 (relación molar 20:80 de LiAlH4:LiAlD4) en 25 ml de Et2O seco con agitación magnética. Se disolvieron 0,785 g de 2-^-indolilo^W.W-dimetNacetamida en 300 ml y se añadió gota a gota a la suspensión agitada. Los reactivos se calentaron a reflujo durante 3 horas, después se enfriaron en un baño de hielo y se inactivaron gota a gota con agua. La mezcla resultante se filtró, se secó y los disolventes se eliminaron al vacío para producir aproximadamente 0,5 g de una composición que consiste de 3 % molar WA-dimetiltriptamina, 28 % molar a-deutero-WA-dimetiltriptamina y 69 % molar de a^-dideutero-W.W-dimetiltriptamina.

Ejemplo 2:

Se suspendieron 0,173 g de LiAlH4 y 0,156 g de LiAlD4 (relación molar 55:45 de LiAlH4:LiAlD4) en 25 ml de Et2O seco con agitación magnética. Se disolvieron 0,785 g de 2-(3-¡ndol¡lo)-W,W-d¡met¡lacetam¡da en 300 ml y se añadió gota a gota a la suspensión agitada. Los reactivos se calentaron a reflujo durante 3 horas, después se enfriaron en un baño de hielo y se inactivaron gota a gota con agua. La mezcla resultante se filtró, se secó y los disolventes se eliminaron al vacío para producir aproximadamente 0,5 g de una composición que consiste de 24 % molar W,W-dimetiltriptamina, 50 % molar a-deutero-WA-dimetiltriptamina y 26 % molar de a^-dideutero-W.W-dimetiltriptamina. Ejemplo de Referencia 3:

Se suspendieron 0,293g de LiAlH4 y 0,035 g de LiAlD4 (relación molar 90:10 de LiAlH4:LiAlD4) en 25 ml de Et2O seco con agitación magnética. Se disolvieron 0,785 g de 2-(3-¡ndol¡lo)-W,W-d¡met¡lacetam¡da en 300 ml y se añadió gota a gota a la suspensión agitada. Los reactivos se calentaron a reflujo durante 3 horas, después se enfriaron en un baño de hielo y se inactivaron gota a gota con agua. La mezcla resultante se filtró, se secó y los disolventes se eliminaron al vacío para producir aproximadamente 0,5 g de una composición que consiste de 76 % molar W,W-dimetiltriptamina, 22 % molar a-deutero-WA-dimetiltriptamina y 2 % molar de a^-dideutero-W.W-dimetiltriptamina. Ejemplo 4: uso de hepatocitos humanos para evaluar el aclaramiento intrínseco in vitro de mezclas de análogos de la DMT deuterados en relación con la DMT

La determinación in vitro del aclaramiento intrínseco es un modelo valioso para predecir el aclaramiento hepático in vivo. El hígado es el órgano principal del metabolismo de fármacos en el cuerpo, que contiene enzimas metabolizadoras de fármacos tanto de fase I como de fase II, que están presentes en la célula intacta.

Síntesis de muestras

Se prepararon 220,9 g de N,N-DMT (como base libre) como fumarato de N,N-DMT, mediante el uso de la química representada en el Esquema 3. También se produjeron 4-6 g adicionales de seis mezclas parcialmente deuteradas mediante el uso de condiciones modificadas.

E s q u e m a 3

Síntesis de la DMT

Etapa 1: acoplamiento de indol-3-ácido acético y dimetilamina

A un recipiente de 5 L bajo N²se cargó ácido indol-3-acético (257,0 g, 1,467 mol), hidroxibenzotriazol (HOBt, ~20 % húmedo) (297,3 g, 1,760 mol) y diclorometano (2313 ml) para dar una suspensión de color blanco lechoso. A continuación, se cargó en porciones clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC.HCl, 337,5 g, 1,760 mol) durante 5 minutos a 16-22°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de cargar gota a gota dimetilamina 2 M en THF (1100 ml, 2200 mol) durante 20 minutos a 20-30 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, donde la HPLC indicó 1,1 % de ácido indol-3-acético y 98,1 % de producto objetivo denominado como en la Etapa 1). Después, la mezcla de reacción se cargó con K²CO³al 10 % (1285 ml) y se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa superior se extrajo con diclorometano (643 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera saturada (643 ml). Los extractos orgánicos se secaron después sobre MgSO⁴, se filtraron y concentraron al vacío a 45 °C. Esto proporcionó 303,1 g del crudo de la Etapa 1 como un sólido pegajoso de color blanquecino. El material crudo se sometió después a una suspensión en ferc-butil metil éter (TBME, 2570 ml) a 50 °C durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con TBME (514 ml x 2). A continuación, la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para proporcionar la Etapa 1266,2 g (rendimiento = 90 %) como un sólido blanquecino con una pureza del 98,5 % mediante HPLC y >95 % mediante RMN.

Etapa 2: preparación de la DMT

A un recipiente de 5 L bajo N²se cargó la Etapa 1 (272,5 g, 1,347 mol) y tetrahidrofurano (THF, 1363 ml) para dar una suspensión blanquecina. 2,4 M LiAlH⁴en THF (505,3 ml, 1,213 mol) se cargó después gota a gota durante 35 minutos a 20-56 °C para dar una solución ámbar. La solución se calentó a 60 °C durante 2 horas donde la HPLC indicó Etapa 1 ND, grupo de producto objetivo denominado Etapa 2, (92,5 %), Impureza 1 (2,6 %), Impureza 2 (1,9 %). La mezcla de reacción completa se enfrió a temperatura ambiente y después se cargó en una solución de sales de Rochelle al 25 % (ac) (2725 ml) gota a gota durante 30 minutos a 20-30 °C. La suspensión resultante blanca lechosa se dejó en agitación a 20-25 °C durante 1 hora, después de lo cual las capas se separaron y la capa orgánica superior se lavó con salmuera saturada (681 ml). La capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró al vacío a 45 °C. El aceite crudo resultante se sometió a un azeótropo de etanol (545 ml x 2). Esto proporcionó 234,6 g (rendimiento = 92 %) de la Etapa 2 con una pureza del 95,0 % mediante HPLC y >95 % mediante RMN.

Etapa 3a (i)-(iii): preparación de cristales semilla de la DMT fumarato

(i) La etapa 2 (100 mg) se tomó en 8 volúmenes de acetato de isopropilo y se calentó a 50 °C antes de cargar ácido fumárico (1 equivalente) como una solución en etanol. Después, se dejó madurar el matraz a 50 °C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante toda la noche, que resultó en una suspensión blanca. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza mediante HPLC era del 99,5 % y mediante NMR era > 95 %.

(ii) La sustitución de acetato de isopropilo por alcohol isopropílico en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante toda la noche. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 168 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza mediante HPLC era del 99,8 % y mediante NMR era > 95 %.

La sustitución de acetato de isopropilo por tetrahidrofurano en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante toda la noche. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza mediante HPLC era del 99,4 % y mediante NMR era > 95 %.

El análisis por difracción de rayos X en polvo mostró que los productos de cada uno de los métodos 9i) a (iii) eran iguales, que se etiquetaron como Patrón A.

Etapa 3b: preparación de la DMT fumarato

A un matraz con brida de 5 L bajo N²se cargó con ácido fumárico (152,7 g, 1,315 mol) y la Etapa 2 (248,2 g, 1,315 mol) como una solución en etanol (2928 ml). La mezcla se calentó a 75 °C para dar una solución de color marrón oscuro. La solución se filtró en un recipiente con camisa de 5 L precalentado (80 °C). La solución se enfrió después a 70 °C y se sembró con el Patrón A (0,1 % en peso), la semilla se dejó madurar durante 30 minutos antes de enfriar a 0 °C a una velocidad de 5 °C/hora. Después de agitar durante 4 horas adicionales a 0 °C, el lote se filtró y se lavó con etanol frío (496 ml x 2) y después se secó a 50 °C durante toda la noche. Esto proporcionó 312,4 g (rendimiento = 78 %) de la Etapa 3 con una pureza del 99,9 % mediante HPLC y >95 % mediante RMN. XRPD: Patrón A.

Síntesis de mezclas deuteradas de compuestos DMT

Se adoptó una síntesis modificada en la etapa 2 mediante el uso de mezclas sólidas de LÍAIH⁴/LÍAID⁴, mediante el uso de 1,8 equivalentes de LiAlH⁴/LiAlD⁴frente a 0,9 equivalentes mediante el uso del proceso descrito anteriormente para la DMT no deuterada.

Se realizaron seis reacciones de deuteración.

Síntesis representativa de una mezcla deuterada (mediante el uso de 1:1 LiAlH4: LiAlD4) de compuestos DMT A un matraz de 3 bocas de 250 ml bajo N2 se le cargó LiAlH4 (1,013 g, 26,7 mmol), LiAlD4 (1,120 g, 26,7 mmol) y THF (100 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes de cargar la etapa 1 (6 g, 29,666 mmol) en porciones durante 15 minutos a 20-40 °C. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo (66 °C) durante 2 horas donde la HPLC indicó que no quedaba etapa 1. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con sales de Rochelle al 25 % (ac) (120 ml) durante 30 minutos a <30 °C. La suspensión lechosa resultante se agitó durante 1 hora y después se dejó que se separara. La capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica superior se lavó con salmuera saturada (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron a continuación sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó 4,3 g de material crudo. Después, el crudo se recogió en etanol (52 ml) y se cargó con ácido fumárico (2,66 g, 22,917 mmol) antes de calentar a 75 °C. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche antes de seguir enfriando a 0-5 °C durante 1 hora. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con etanol frío (6,5 ml x 2). La torta del filtro se secó a 50 °C durante toda la noche para proporcionar 5,7 g (rendimiento = 63 %) de producto con una pureza del 99,9 % por HPLC y >95 % por RMN.

Evaluación de los grados de deuteración

Esto se logró mediante LCMS-SIM (SIM = monitoreo de un solo ion), el análisis proporcionó un recuento de iones separado para cada masa de los tres compuestos de N,N-dimetiltriptamina deauterados (N,N-dimetiltriptamina (D0), a-deutero-N,N-dimetiltriptamina (D1) y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina (D2)) en el tiempo de retención para N,N-dimetiltriptamina. El porcentaje de cada componente se calculó después a partir de estos recuentos de iones.

Por ejemplo, %D0 = [D0/(D0 D1 D2)] x 100.

Parámetros de la HPLC

Sistema: Cromatógrafo de líquidos Agilent serie 1100/1200 o equivalente

Columna: Triart fenilo; 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,0 pm (Ejemplo: YMC, número de parte:

TPH12S03-1546PTH)

Fase móvil A: Agua: Ácido trifluoroacético (100:0,05 %)

Fase móvil B: Acetonitrilo : Ácido trifluoroacético 100:0,05 %

Parámetros de espectrometría de masas

Sistema: LC-MS cuadrupolo Agilent serie 6100 o equivalente

Flujo de gas de secado: 12,0 L/min Temperatura del gas de secado: 350 °C Presión del nebulizador: 35 psig

Fragmentador: 110 Ganancia: 1,00

Los datos ara las seis reacciones deuteradas se tabulan en la Tabla 1 más abao:

Aclaramiento intrínsecoin vitro de la DMT (SPL026) y 6 mezclas de compuestos deuterados

Objetivo

Usar hepatocitos humanos para evaluar el aclaramiento intrínseco in vitro de mezclas de análogos de la DMT deuterados con relación a la DMT.

Descripción del experimento

Se usaron hepatocitos humanos (género mixto) agrupados de 10 donantes (0,545 millones de células/ml) para investigar el aclaramiento intrínseco in vitro de la DMT y 6 análogos deuterados.

Se usó una concentración de 5 pM para todos los compuestos de prueba, así como también controles de sumatriptán, serotonina y bencilamina. Esta concentración se eligió para maximizar la relación señal/ruido, mientras permanecía por debajo de la constante de Michaelis (Km) para la enzima monoamino oxidasa (MAO). Se usaron controles de diltiazem y diclofenaco en una concentración validada de laboratorio de 1 pM.

Los compuestos de prueba se mezclaron con la suspensión de hepatocitos dentro de una placa de 96 pocillos y se incubaron durante un máximo de 60 minutos a 37 °C. La suspensión se agitó continuamente. En 7 puntos de tiempo, se extrajeron pequeñas alícuotas y se midió la concentración del compuesto de ensayo/mezcla en ellas mediante LC-MS/M^s. Los puntos de tiempo medidos fueron 2, 4, 8, 15, 30, 45 y 60 minutos.

Se usaron las siguientes condiciones de LC-MS/MS para el análisis:

Gradiente:

Parámetros de MS:

Transiciones de MRM:

• D0 = relación masa a carga 189,14 > 58,16.

• D1 = relación masa a carga 190,14 > 59,17.

• D2 = relación masa a carga 191,14 > 60,17.

Las transiciones MRM se determinaron a partir de un análisis preliminar de muestras de la DMT que no contenían deuterio (para la transición D0) o que tenían altos niveles de deuteración D1 o D2 (para las transiciones D1 y D2, respectivamente).

El perfil de concentración-tiempo resultante se usó después para calcular el aclaramiento intrínseco (CLint) y la vida media (t1^). Para hacer esto, el área del pico de MS o el área del pico de MS/respuesta IS de cada analito se representa en una escala logarítmica natural en el eje y frente al tiempo (min) de muestreo en el eje X. La pendiente de esta línea es la constante de velocidad de eliminación. Esto se convierte en una vida media mediante -ln(2)/pendiente. El aclaramiento intrínseco se calcula a partir de la constante pendiente/tasa de eliminación y la fórmula es CLint = (-1000*pendiente)/densidad celular en 1E6 células/ml, para dar unidades de microlitro/min/millón de células.

Resultados

Se calcularon los valores de depuración intrínseca y vida media para la DMT y las 6 mezclas deuteradas descritas anteriormente. Estos datos se ponderaron en función de la proporción de D0, D1 y D2 para obtener un aclaramiento intrínseco general y un valor de vida media para cada mezcla de compuestos (Tabla 2).

Tabla 2 aclaramiento intrínseco in vitro vida media calculada de la DMT 6 mezclas deuteradas

Los datos se ajustaron a un modelo lineal mediante el uso análisis de regresión, que reveló que el enriquecimiento de deuterio en el carbono a de la DMT disminuye la eliminación intrínseca linealmente con el aumento del peso molecular (PM), por lo tanto, permite la fabricación de sustancias farmacéuticas DMT con vidas medias que pueden predecirse con precisión en el rango identificado.

La mezcla 1, que contiene 96,6 % de D2-DMT, presenta el mayor cambio, con una tasa de eliminación intrínseca casi a la mitad en comparación con la DMT sin deuterar (Figura 3), casi duplicando la vida media (Figura 2). Las mezclas intermedias de deuteración (Mezclas 2 a 5) disminuyeron el aclaramiento intrínseco de una manera que se correlaciona con el peso molecular (Figura 3).

Conclusión

Estos datos demuestran que el aumento del enriquecimiento de deuterio en el carbono a de la DMT aumenta la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución del aclaramiento y a una vida media más prolongada. Existe una relación lineal entre el PM y la vida media, en particular cuando el agente reductor de entrada para la producción de la sustancia farmacológica que contiene DMT enriquecida en deuterio mediante métodos de la presente descripción comprende LiAlH.⁴y LiAlD⁴con una relación entre 1 : 2,5 y 2,5: 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende: (a) un compuesto de a,a-d¡deutero-N,N-d¡met¡ltr¡ptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (b) un compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-d¡met¡ltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (c) N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;

en donde la composición comprende 50 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. La composición de la reivindicación 1, que consiste esencialmente en:

a) a,a-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;

(b) a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; y

(c) N,N-dimetiltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;

en donde el peso molecular medio de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na, a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina y N,N-dimetiltr¡ptam¡na, presente en la composición es de 188,90 a 190,28.

3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que comprende 60 % o más en peso del compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de a,a-dideutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na es a,a-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4 que comprende un compuesto de a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na seleccionado del grupo que consiste en a,p,p-trideutero-N,N-dimetiltriptamina, a,p-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na y a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende a-protio, a-deutero-N,N-dimetiltriptamina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene una pureza mayor o igual al 99 % mediante HPLC, preferentemente una pureza mayor o igual al 99,9 % mediante HPLC.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los compuestos de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na y a,a-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na, y N,N-dimetiltr¡ptam¡na, están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de fumarato.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los compuestos de a-protio, adeutero-N,N-dimetiltr¡ptam¡na y a,a-dideutero-N,N-dimet¡ltr¡ptam¡na, y N,N-dimetiltr¡ptam¡na, están en forma de una sal de fumarato.

10. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en terapia.

11. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de un trastorno psicocognitivo en un paciente.

12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el trastorno psicocognitivo se selecciona del grupo que consiste en (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad, (iv) abuso de sustancias y (v) un trastorno de abulia.

13. La composición para el uso de la reivindicación 12, en donde el trastorno es un trastorno depresivo mayor, preferentemente, en donde el trastorno es depresión resistente al tratamiento.

14. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en la psicoterapia asistida por dimetiltriptamina.