CN114096246A - 包含氘代的或部分氘代的n,n-二甲基色胺化合物的治疗组合物 - Google Patents

包含氘代的或部分氘代的n,n-二甲基色胺化合物的治疗组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含N,N‑二甲基色胺、氘代的N,N‑二甲基色胺和/或部分氘代的N,N‑二甲基色胺的组合物。特别地，本发明涉及包含N,N‑二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自α,α‑二氘代‑N,N‑二甲基色胺和α,α,β,β‑四氘代‑N,N‑二甲基色胺的氘代的N,N‑二甲基色胺化合物的组合。本发明的另外的和可替代的组合物包含N,N‑二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自下述的部分氘代的N,N‑二甲基色胺化合物的组合：α,β,β‑三氘代‑N,N‑二甲基色胺、α,β‑二氘代‑N,N‑二甲基色胺和α‑氘代‑N,N‑二甲基色胺。还提供合成本发明的组合物的方法和使用本文描述的组合物治疗精神障碍或精神认知障碍诸如重度抑郁障碍的方法。

Description

包含氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的治疗组 合物
发明领域
本发明涉及包含选自N,N-二甲基色胺、氘代的N,N-二甲基色胺和部分氘代的N,N-二甲基色胺的两种或更多种化合物的组合物。
特别地，本发明涉及包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合的组合物，所述氘代的N,N-二甲基色胺化合物选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。本发明的另外的和可替代的组合物包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合，所述部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。还提供了合成本发明的组合物的方法，以及使用这样的组合物治疗精神障碍或精神认知障碍(诸如重度抑郁障碍)的方法。
发明背景
传统的致幻剂已经显示在治疗精神障碍(psychiatric disorder)方面是临床前和临床有希望的(Carhart-Harris和Goodwin(2017),The Therapeutic Potential ofPsychedelic Drugs:Past,Present and Future,Neuropsychopharmacology 42,2105-2113)。特别地，在随机双盲研究中，赛洛西宾已经证明在一系列抑郁和焦虑评定量表中有显著改善(Griffiths等人(2016),Psilocybin produces substantial and sustaineddecreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer:a randomised double-blind trial,Journal of Psychopharmacology 30(12),1181-1197)。
N,N-二甲基色胺(DMT)也被理解为作为短效致幻剂具有治疗价值，然而其作用持续时间(20分钟以下)如此短，以至于限制有效疗法。已经开发了施用方案以延长DMT的沉浸式致幻体验(Gallimore和Strassman(2016),A model for the application of target-controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelicexperience,Frontiers in Pharmacology,7:211)。然而，这些方案在DMT代谢不良的患者中具有毒性积累的风险(进一步的讨论参见Strassman等人(1994),Dose response studyof N,N-dimethyltryptamine in humans,Arch Gen Psychiatry 51,85)。
已知α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺表现出动力学同位素效应，与N,N-二甲基色胺相比，所述效应赋予其体内药代动力学特征显著性差异。已知在sp3碳中心用氘取代氢，由于CH和CD键之间的键强度差异，产生“动力学同位素效应”。在1982年首次证实(Barker等人(1982),Comparison of the brain levels of N,N-dimethyltryptamineandα,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine following intraperitonealinjection,Biochemical Pharmacology,31(15),2513-2516)，α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺在啮齿动物脑中的半衰期提示单独施用α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺将使患者在DMT空间中维持比治疗上必需的更长的时间。
发明简述
本发明部分地基于应用α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺显示出的动力学同位素效应的知识的能力，以便可控地改进N,N-二甲基色胺的药代动力学特征，从而允许更灵活的治疗应用。特别地，通过提供包含N,N-二甲基色胺和氘代的N,N-二甲基色胺类似物的混合物的单独的药物物质组合物，特别是在α位(即，连接到二甲基氨基部分连接的碳原子)包含至少一个氘原子，并且根据某些实施方案，在β位包含一个或两个氘原子的N,N-二甲基色胺，本发明提供了组合物和方法，其能够在临床上不依赖于输注方案或与单胺氧化酶抑制剂的组合疗法的情况下，精细调节单剂量给药以维持患者从外界完全解离(本文中称为“DMT空间”)持续治疗上优化的持续时间。本发明提供临床上可应用的解决方案，其在施用DMT辅助的精神疗法中降低了临床复杂性并且增加了临床灵活性。
此外，我们已经观察到氘代的程度(由本文公开的合成方法中进料还原剂的H:D比率代表)与对于增强母体化合物的代谢半衰期的效果之间的可量化关系。可以使用这种技术效果可量化地提高可以用其制备包含多种N,N-二甲基色胺化合物(即，包含多于一种类型的选自下述的化合物：N,N-二甲基色胺及其氘代类似物，特别是在α位和任选的β位氘代的那些，或这些的药学上可接受的盐)的组合物的精确度。
因此，从第一方面来看，本发明提供包含两种或更多种选自下述的化合物的组合物：N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α质子化(protio),α氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
从第二方面来看，本发明提供通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺(dimethylglyoxalamide)可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
从第三方面来看，本发明提供通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由按重量计至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
从第四方面来看，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的如根据第一至第三方面中任一项定义的组合物。
从第五方面来看，本发明提供如根据第一至第四方面中任一项所定义的组合物，用于疗法。
从第六方面来看，本发明提供如根据第一至第四方面中任一项所定义的组合物，用于治疗患者的精神认知障碍的方法。
从第七方面来看，本发明提供治疗精神认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用如根据第一至第四方面中任一项所定义的组合物。
从第八方面来看，本发明提供如根据第一至第四方面中任一项所定义的组合物在制备用于治疗患者的精神认知障碍的方法的药物中的用途。
从第九方面来看，本发明提供制备根据本发明的第一至第三方面中任一项的组合物的方法，其包括用还原剂接触2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺和/或2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
从第十方面来看，本发明提供选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺的化合物。
根据下面的讨论，本发明的其他方面和实施方案将是显而易见的。
附图简述
图1描绘了与DMT和完全氘代的DMT相比，部分氘代的DMT的预测药代动力学特性。预测的A)血浆浓度和B)脑组织浓度显示部分氘代的DMT的半衰期延长。散列区域描绘作为从外界完全解离(称为“DMT空间”)而经历的效应部位浓度(>60ng/mL)。
图2是计算DMT和实施例4中描绘的6种含氘组合物的体外半衰期的图。A)线性回归分析。半衰期的r2值为0.754；其中发现斜率与零有显著性差异，p＝0.01。B)氘代类似物的半衰期，呈相对于(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。
图3是DMT和实施例4中描绘的6种含氘组合物的体外固有清除率。A)线性回归分析。固有清除率的r2值为0.7648；其中发现斜率与零有显著性差异，p＝0.01。B)氘代类似物的固有清除率，呈相对于(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。
发明详述
在整个说明书中，本发明的一个或多个方面可以与说明书中描述的一个或多个特征组合以限定本发明的不同实施方案。
除非上下文另有暗示，否则本文提及单数名词涵盖复数名词，反之亦然。
在整个说明书中，词语“包含(comprise)”或变体诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组，但不排除任何其他要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组。
本发明提供了包含两种或更多种选自以下的化合物的组合物：N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
氘原子是具有额外的中子的氢原子。
在本文中，术语α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物和α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物通常分别被称为氘代的(或完全氘代的)N,N-二甲基色胺和部分氘代的N,N-二甲基色胺。因此，氘代的(或完全氘代的)N,N-二甲基色胺严格地指在α位的两个质子都被氘原子取代的N,N-二甲基色胺化合物。术语部分氘代的N,N-二甲基色胺严格地指其中α位的两个质子之一被氘原子取代的N,N-二甲基色胺化合物。本发明的氘代的N,N-二甲基色胺化合物是在α位被两个氘原子取代的任何N,N-二甲基色胺化合物，并且本发明的部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物是在α位具有一个氢原子和一个氘原子的任何N,N-二甲基色胺化合物。
因此，本发明提供包含选自N,N-二甲基色胺、氘代的N,N-二甲基色胺和部分氘代的N,N-二甲基色胺的两种或更多种化合物的组合物，即包含N,N-二甲基色胺和一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合的组合物。
N,N-二甲基色胺及所有其氘代类似物与阴离子抗衡离子自由形成加成盐。在整个说明书中，N,N-二甲基色胺化合物(特别是N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物和α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物)同样指任何药学上可接受的盐，例如富马酸盐。
通常，酸性试剂可用于制备N,N-二甲基色胺化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。合适的酸性试剂的实例选自富马酸、盐酸、酒石酸、柠檬酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、乳酸、酒石酸和葡萄糖酸。通常，当以盐的形式时，在本发明的组合物中或以其他方式根据本发明的各个方面及其实施方案使用的N,N-二甲基色胺化合物(特别是作为本发明的化合物)是富马酸盐、盐酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐，特别是富马酸盐。
因此，存在于本发明第一方面的组合物和实际上本发明第二和第三(以及其他的，视情况而定)方面的那些组合物中的化合物，可以以游离碱或盐形式(诸如本文所述的盐)的N,N-二甲基色胺化合物存在，特别是如本文定义的N,N-二甲基色胺或氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物，任选地以其溶剂化物(例如水合物)存在。
根据本发明的特定实施方案，α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物(完全氘代的化合物)在β位包含0、1或2个氘原子，但除了存在2、3或4个氘原子之外，与化合物N,N-二甲基色胺相同。根据本发明的这些特定和其他特定实施方案，α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物(部分氘代的化合物)还可以在β位包含0、1或2个氘原子，但是除了存在1、2或3个氘原子之外，与化合物N,N-二甲基色胺相同。根据本发明的这些特定实施方案的六种完全氘代的和部分氘代的化合物描绘在下表中：
Figure BDA0003463840350000061
Figure BDA0003463840350000071
在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计5％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计10％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计15％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计20％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计25％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计30％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计50％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计60％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计75％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计至多90％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计至多95％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计至多96％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计至多97％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计至多98％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。
因此，将从上文应当理解，根据本发明的第一方面的特定实施方案，特别是在以下八个段落中讨论的那些实施方案，组合物包含按重量计2％至90％、2％至95％、2％至96％、2％至97％、2％至98％，例如5％至90％、5％至95％、5％至96％、5％至97％、5％至98％；10％至90％、10％至95％、10％至96％、10％至97％、10％至98％；15％至90％、15％至95％、15％至96％、15％至97％、15％至98％；20％至90％、20％至95％、20％至96％、20％至97％、20％至98％；25％至90％、25％至95％、25％至96％、25％至97％、25％至98％；30％至90％、30％至95％、30％至96％、30％至97％、30％至98％；50％至90％、50％至95％、50％至96％、50％至97％、50％至98％；60％至90％、60％至95％、60％至96％、60％至97％、60％至98％；或75％至90％、75％至95％、75％至96％、75％至97％、75％至98％的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物。
在第一方面的实施方案中，所述组合物包含N,N-二甲基色胺和一种或多种选自下述的氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺，例如N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的组合，N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺的组合或N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的组合。
在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺的氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合。
在第一方面的其它实施方案中，组合物包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自下述的氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。
在第一方面的优选实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。
在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺。
在第一方面的某些实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺。
将理解，无论在何种情况下组合物包含按重量计2％或更多的一种或多种氘代的N,N-二甲基色胺化合物，则这样的组合物可以包含按重量计至多95％的一种或多种氘代的N,N-二甲基色胺化合物，或按重量计至多96％、按重量计至多97％或按重量计至多98％。
在第一方面的优选的实施方案中，组合物包含或进一步包含，例如进一步包含一种或多种选自下述的部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物：α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。优选地，所述部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物为α-氘代-N,N-二甲基色胺。
在优选的实施方案，一种或多种部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物占总组合物的按重量计至多50％。
根据本发明的第一方面的其它优选的实施方案，组合物包含按重量计至多50％(基于组合物的总重量)的一种或多种选自下述的化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物及其药学上可接受的盐。将理解，在这样的实施方案中，这样的组合物可以包含按重量计2％或更多，例如5％或更多、10％更多、15％更多、20％或更多、25％或更多或30％或更多(基于总组合物)的所述一种或多种化合物。
典型地，本发明的组合物包含N,N-二甲基色胺。
根据具体实施方案，本发明的组合物，包括本文所述的所有实施方案，包括但不限于包含N,N-二甲基色胺的那些实施方案，基本上由两种或更多种N,N-二甲基色胺化合物(即，选自N,N-二甲基色胺及其氘代类似物(特别是在α和任选的β位置氘代的那些)的化合物，或这些的药学上可接受的盐)组成。基本上由两种或更多种N,N-二甲基色胺化合物组成的组合物是指组合物可以包含另外的组分(除了N,N-二甲基色胺化合物之外)，但是这些另外的组分的存在不会实质上影响组合物的基本特征。特别地，基本上由N,N-二甲基色胺化合物组成的组合物将不包含实质量的其他药物活性物质(即，实质量的其他药物物质)。
甚至更典型地，本发明的组合物，包括本文所述的所有实施方案，包括但不限于包含N,N-二甲基色胺的那些实施方案，由两种或更多种N,N-二甲基色胺化合物组成。
本发明的组合物可包含按重量计2％至98％的N,N-二甲基色胺，并且优选包含按重量计5％至95％的N,N-二甲基色胺。本发明的优选组合物包含按重量计10％至90％的N,N-二甲基色胺，或按重量计15％至85％的N,N-二甲基色胺，或按重量计20％至80％的N,N-二甲基色胺，或按重量计25％至75％的N,N-二甲基色胺，或按重量计30％至70％的N,N-二甲基色胺，或按重量计40％至60％的N,N-二甲基色胺。
本发明的组合物优选包含按重量计5％至95％的选自下述的氘代的N,N-二甲基色胺化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。
本发明的第二方面提供通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由以下组成：至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂；并且，第三方面提供通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。在这两个方面，还原剂可以被溶解或悬浮在液体介质中。通常，由于与水和保护溶剂诸如醇的强反应性，尽管可以以固体(粉末)形式得到，但是氢化铝锂(或氘化铝锂)通常在惰性气氛下，通常在干燥的非质子溶剂诸如醚中操作。技术人员熟知这些预防措施和适当的方案。
将理解，本发明因此提供通过用还原剂还原包含2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺和2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种的组合物可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90摩尔％的氢化铝锂和10摩尔％或更多的氘化铝锂组成，其任选地被溶解或悬浮在液体介质中。本发明还提供通过这种还原得到的组合物，或者更一般地，通过根据本发明的第二或第三方面的还原得到的组合物。
还应理解，具体提及本发明的第一方面的组合物时本文所述的N,N-二甲基色胺化合物的量可以加以必要的变更被应用于本发明的第二方面和第三方面的组合物。
优选地，本文所述的还原剂，例如根据本发明的第二、第三和第九方面，而且如在前一段中所述的，基本上由85摩尔％的氢化铝锂和15摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由80摩尔％的氢化铝锂和20摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由25摩尔％的氢化铝锂和75摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由30摩尔％的氢化铝锂和70摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由65摩尔％的氢化铝锂和35摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由60摩尔％的氢化铝锂和40摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由55摩尔％的氢化铝锂和45摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由50摩尔％的氢化铝锂和50摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由45摩尔％的氢化铝锂和55摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由按重量计40摩尔％的氢化铝锂和60摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由35摩尔％的氢化铝锂和65摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由30摩尔％的氢化铝锂和70摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由25摩尔％的氢化铝锂和75摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由20摩尔％的氢化铝锂和80摩尔％的氘化铝锂组成，或基本上由按重量计15摩尔％的铝锂组成。
根据具体的实施方案，陈述还原剂基本上由氢化铝锂和氘化铝锂组成是指该还原剂可包含另外的组分，但是这些组分的存在不会实质上影响还原剂的基本特征(特别是稳定性和还原倾向)。
根据本发明的第四方面，提供药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂的组合的如根据本发明的第一至第三方面定义的组合物。
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的(根据本发明第一至第三方面中的任一方面的)本发明的组合物。合适的药物组合物可以由技术人员制备，其中药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于Gennaro et.al.,Remmington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott,Williams和Wilkins,2000(特别是part 5:pharmaceutical manufacturing)中描述的那些。合适的赋形剂也描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版；A.Wade和P.J.Weller编著，AmericanPharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994中。
本发明的药物组合物可以被压制成固体剂量单位，诸如片剂，或被加工成胶囊或栓剂。利用药学上合适的液体，化合物也可以被制备成溶液、悬浮液、乳液或喷雾剂的形式。为了制备剂量单位(包括片剂)，考虑使用常规的添加剂，诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以使用任何药学上可接受的添加剂。
可以用其制备和施用药物组合物的合适的填充剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或以合适的量使用的其混合物。对于肠胃外施用，可以使用水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌可注射溶液，其含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明还提供了本发明的药物组合物，其与适合用于该组合物的包装材料组合，所述包装材料包括药物组合物的使用说明。
本发明的组合物可用于疗法，并且可以施用于有此需要的患者。如本文使用的术语“患者”优选指人类患者，但也可以指家养哺乳动物。该术语不包括实验室哺乳动物。
根据本发明的第六方面，提供如根据第一至第四方面中任一方面所定义的组合物，用于治疗患者的精神认知障碍的方法中。本发明的第七方面提供治疗精神认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用如根据第一至第四方面中任一方面所定义的组合物，并且，第八方面提供如根据第一至第四方面中任一方面所定义的组合物在制备用于治疗患者的精神认知障碍的方法中的药物中的用途。
如本文使用的术语精神认知障碍包括可能与一种或多种认知损害相关的精神障碍。如本文使用的术语“精神障碍”是临床上显著的行为或心理综合征或模式，其发生在个体中并且与目前的痛苦(例如，疼痛症状)或残疾(即，一个或多个重要的功能区域中的损伤)或与遭受死亡、疼痛、残疾或重要的自由丧失的风险显著增加相关。
本文提及的精神障碍和精神认知障碍的诊断标准提供在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第五版，(DSM-5)中，将其内容通过引用并入本文。
如本文使用的术语“强迫障碍(obsessive-compulsive disorder)”定义为存在强迫观念(obsessions)或强迫行为(compulsions)，但通常存在两者。所述症状可导致显著的功能损害和/或痛苦。强迫观念定义为重复进入人的脑海中的不想要的侵入性想法、图像或冲动。强迫行为是人感觉被驱使执行的重复行为或心理行为。通常，强迫障碍(OCD)表现为一种或多种强迫观念，其驱使采取强迫行为。例如，对病菌的强迫观念可能会驱使清洁的强迫行为。强迫行为可以是公开的并且可以被其他人观察到，诸如检查门是否被锁上，或者是不能被观察到的隐蔽心理行为，诸如在一个人的脑海中重复某个短语。
如本文使用的术语“抑郁障碍”包括重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、双相障碍、双相抑郁和绝症(terminally ill)患者的抑郁。
如本文使用的术语“重度抑郁障碍”(MDD，也称为重度抑郁或临床抑郁)被定义为在两周或更长时间(在本文中也称为“重度抑郁发作”)的时间段内，每天大多数时间，几乎每天都存在以下症状中的五种或更多种：
·心境低落，诸如感到悲伤、空虚或流泪(在儿童和青少年中，心境低落可表现为持续的易激惹)；
·在所有或大多数活动中显著降低的兴趣或感觉不到乐趣；
·当不饮食时显著的体重减轻，体重增加或食欲降低或增加(在儿童中，未能如预期的那样体重增加)；
·失眠或睡眠欲望增加；
·其他人可以观察到的不安或行为缓慢；
·疲劳或能量损失；
·无价值的感觉，或过度或不适当的内疚；
·难以做出决定，或者难以思考或集中注意力；
·反复想到死亡或自杀，或自杀企图。
至少一种症状必须是心境低落或失去兴趣或乐趣。
持续性抑郁障碍，也称为心境恶劣，被定义为表现出以下两个特征的患者：
A.在几乎每天的大多数时间都有心境低落，持续至少两年。儿童和青少年可能具有易激惹情绪，并且时间范围为至少一年。
B.当抑郁时，人经历以下症状中的至少两种：
·饮食过量或缺乏食欲。
·睡眠过多或睡眠困难。
·疲劳，缺乏能量。
·自尊差。
·难以集中注意力或做决策。
如本文使用的术语“治疗抗性抑郁”描述了用标准护理疗法进行充分治疗未能实现足够应答的MDD。
如本文使用的“双相障碍”也称为躁狂抑郁症，是导致情感、精力、活动水平和进行日常任务的能力异常变化的障碍。
存在两种定义的双相障碍的亚类；所有这些都涉及情感、精力和活动水平的明显变化。这些情感的范围从极度“向上(up)”的、兴高采烈的和精力充沛的行为(称为躁狂发作，并在下面进一步定义)到非常悲伤的、“向下(down)”的或绝望的时期(称为抑郁发作)。不太严重的躁狂期称为轻躁狂发作。
双相I型障碍-被定义为持续至少7天的躁狂发作，或定义为如此严重以致人需要立即医院护理的躁狂症状。通常，抑郁发作也发生，通常持续至少2周。具有混合特征(同时具有抑郁和躁狂症状)的抑郁发作也是可能的。
双相II型障碍-被定义为抑郁发作和轻躁狂发作的模式，但不是上述完全躁狂发作。
如本文使用的“双相抑郁”被定义为经历具有先前的或共存的躁狂症状发作的抑郁症状，但不符合双相障碍的临床标准的个体。
如本文使用的术语“焦虑障碍”包括广泛性焦虑障碍、恐怖症、惊恐障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激障碍。
如本文使用的“广泛性焦虑障碍”(GAD)指以非集中于任何一种目标或情况的长期焦虑(long-lasting anxiety)为特征的慢性障碍。那些患有GAD的人经历了非特定的持续恐惧和担忧，并且变得过度关注日常事务。GAD的特征在于慢性过度担忧，伴有三种或更多种以下症状：不安、疲劳、集中问题、易激惹、肌肉紧张和睡眠干扰。
“恐怖症”被定义为对受影响的人将竭尽全力避免的物体或情况的持续恐惧，通常与实际构成的危险不成比例。如果恐惧的对象或情况不能被完全避免，则受影响的人将承受明显的痛苦，并严重干扰社会或职业活动。
患有“惊恐障碍”的患者被定义为经历强烈恐怖和忧虑的一次或多次短暂发作(也称为惊恐发作)的患者，通常以颤抖、摇晃、意识错乱、头晕、恶心和/或呼吸困难为特征。惊恐发作被定义为在不到十分钟内突然出现并达到峰值的恐惧或不适。
“社交焦虑障碍”被定义为强烈的恐惧和避免负面的公众审查、公众尴尬、羞辱或社交互动。社交焦虑通常表现为特定的身体症状，包括脸红、出汗和说话困难。
“创伤后应激障碍”(PTSD)是由创伤经历引起的焦虑障碍。创伤后应激可由极端情况引起，诸如战斗、自然灾害、强奸、被扣作人质的情况(hostage situation)、虐待儿童、欺凌或甚至严重事故。常见的症状包括过度警觉、闪回现象、回避行为、焦虑、愤怒和抑郁。
如本文使用的术语“物质滥用”指药物的模式化使用，其中使用者以这些物质对自身或其他人有害的量或方法消耗这些物质。
如本文使用的术语“动机缺乏障碍(avolition disorder)”指包括启动和进行自我导向的有目的活动的动机降低作为症状的障碍。
在本发明第六至第八方面的优选的实施方案中，精神认知障碍选自(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍。
根据本发明的第六至第八方面的具体实施方案，抑郁障碍是重度抑郁障碍。根据仍更具体的实施方案，重度抑郁障碍是治疗抗性的重度抑郁障碍。
包含本发明的部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合物可以按照以下方案1和方案2中提供的反应方案(合成方案)合成。方案中描述的化学是由PE Morris和C Chiao(Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals,Vol.XXXIII,No.6,455-465(1993))报道的。包含本发明的部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合物也可以按照以下方案3和实施例4中描绘的合成方案合成。
N,N-二甲基色胺相对于氘代的N,N-二甲基色胺化合物和部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的相对比例可以通过改变还原剂中氢化铝锂和氘化铝锂的比例来控制。可以通过将N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或多种加入到上文所述的组合物中进一步改变相对比例。
本发明(尤其是但不限于根据本发明的第二和第三方面可获得的组合物及其第九方面的方法)的一个特别的优点是根据本发明的这些方面描述的还原允许获得特别高的纯度，而无需随后的色谱纯化(例如，柱色谱法)，从而提高了可以通过其制备本发明的组合物的效率。此外，避免使用色谱法以实现高纯度的能力使得按比例放大更有效，因此更具成本效益。
如果需要，可以通过技术人员可处置的常规手段结合光谱和/或质谱分析对混合物的组分进行色谱分离来实现由方案1和2(其代表本发明的第二和第三方面的具体实施方案)中的还原步骤得到的组合物的鉴定。
Figure BDA0003463840350000171
方案1
Figure BDA0003463840350000172
方案2
本发明的替代组合物是通过将N,N-二甲基色胺(当还原剂仅为氢化铝锂时通过方案1或方案2可得到的)与氘代的N,N-二甲基色胺化合物(当还原剂仅为氘化铝锂时通过方案1或方案2可得到的)混合而获得。
上文所述的组合物可以通过加入一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物来进一步改进。这种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的储料可以例如从上述色谱分离获得。以这种方式，例如，可以获得本发明第十方面的化合物。根据第十方面的具体实施方案，化合物选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。
虽然可以通过混合物组分的色谱分离结合光谱和/或质谱分析来实现由本文所述的还原得到的组合物的鉴定，但是本发明的特别的益处是，根据特定实施方案，可以不必这样做。这是因为，超过根据本发明可实现的纯度，我们已经如上所述认识到，氘代的程度(或换句话说，本发明的组合物中N,N-二甲基色胺化合物中氘的量或比例)与得到的组合物的代谢半衰期之间存在可量化的关系。氘代的程度可以通过本发明方法中使用的含氘还原剂的量来控制，通过其(根据具体实施方案)可以获得本发明的组合物，因此以可预测的方式对母体化合物(未氘代的N,N-二甲基色胺)的代谢半衰期的增强进行控制。
特别地，如实施例4和相关图2和3中所述，我们已经证实，增加N,N-二甲基色胺的α-碳处的氘富集增加了代谢稳定性，导致清除率降低和半衰期更长。分子量和半衰期之间存在线性关系，特别是当用于产生本发明的含有富含氘的N,N-二甲基色胺的组合物的进料还原剂包含比例为约1:2.5至约2.5:1的LiAlH4和LiAlD4时。
这种类型的组合物构成本发明的第一方面的具体实施方案。根据这些具体实施方案，组合物基本上由N,N-二甲基色胺与α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或两种的混合物组成，该组合物任选地为药学上可接受的盐的形式，其中组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.28至190.28。
如本文使用的平均分子量指N,N-二甲基色胺以及α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或两种的分子量的加权平均值，如通过合适的质谱技术(例如LC-MS SIM(选择离子监测))测量的，在适用的情况下忽略由形成药学上可接受的盐引起的任何重量贡献。
应当理解，本领域技术人员通过本文的教导，特别是通过在本文所述的还原中调节氢化铝锂和氘化铝锂的相对比例，可以实现提供具有这种特定平均分子量的组合物。
在这方面，陈述所述组合物基本上由N,N-二甲基色胺与α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或两种的混合物组成是指所述组合物可以包含除这些之外的附加组分，但这样的附加组分的存在不会实质上影响组合物的基本特性。特别地，组合物将不包含实质量的其他药学活性化合物(包括其他N,N-二甲基色胺化合物)。因此，在这样的实施方案的组合物中不存在实质量的其它氘代的N,N-二甲基色胺化合物，特别是β-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和β，β-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物，诸如分别具有一个或两个氘原子代替α位置处的氢原子的β-氘代-N,N-二甲基色胺和β,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和β-氘代-N,N-二甲基色胺和β,β-二氘代-N,N-二甲基色胺。
换句话说，并且可替代地，根据这些具体实施方案的组合物构成包含生物活性成分的药物物质，所述生物活性成分基本上由N,N-二甲基色胺与α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或多种的混合物组成，其中所述生物活性成分具有188.28至190.28的平均分子量，并且其中所述药物物质任选地呈药学上可接受的盐的形式。
应当理解，根据这些具体实施方案的组合物包含α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或多种，其量大于同位素未富集的N,N-二甲基色胺中的量。还将理解，在这些具体实施方案中α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的比例越大，组合物的平均分子量越高。
根据更具体的实施方案，组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.9至189.7，例如188.90至189.70。
根据本文所述的具体实施方案的仍然更具体的实施方案，包括其中存在于组合物中的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.9至189.7，例如188.90至189.70的组合物，该组合物任选地为药学上可接受的盐的形式，由此将理解，组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺以药学上可接受的盐的形式存在。这样的盐可以如本文其他地方所述的，并且根据更具体的实施方案，组合物为富马酸盐的形式。
本文提及的每个专利和非专利参考文献通过引用整体并入本文中，如同每个参考文献的全部内容在本文中整体列出一样。
参考以下非限制性条款和以下实施例可以进一步理解本发明：
1.组合物，其包含选自N,N-二甲基色胺、氘代的N,N-二甲基色胺和部分氘代的N,N-二甲基色胺的两种或更多种化合物。
2.条款1的组合物，其包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的组合，其中氘代的N,N-二甲基色胺化合物在α位被两个氘原子取代，并且部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物是在α位具有一个氢原子和一个氘原子的N,N-二甲基色胺化合物。
3.条款1或2的组合物，其中所述氘代的N,N-二甲基色胺化合物选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。
4.条款3的组合物，其包含按重量计2％或更多的α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。
5.条款3或4的组合物，其包含按重量计2％或更多的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺。
6.条款1至5中任一项的组合物，其包含一种或多种选自下述的部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物：α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。
7.条款6的组合物，其中所述部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物为α-氘代-N,N-二甲基色胺。
8.条款1至7中任一项的组合物，其中所述一种或多种部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物占总组合物的按重量计至多50％。
9.条款1至8中任一项的组合物，其包含按重量计5％至95％的N,N-二甲基色胺。
10.条款1至9中任一项的组合物，其包含按重量计5％至95％的选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺的氘代的N,N-二甲基色胺化合物。
11.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由按重量计至多90％的氢化铝锂和10％或更多的氘化铝锂组成。
12.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由按重量计至多90％的氢化铝锂和10％或更多的氘化铝锂组成。
13.条款1至12中任一项的组合物，用于治疗患者的精神障碍或精神认知障碍。
14.用于根据条款13的用途的组合物，其中所述精神障碍或精神认知障碍选自(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍。
15.化合物，其选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。
实施例
实施例1：
2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺是如Morris和Chiao(1993)，Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals，第XXXIII卷，第6期中所述合成的。将0.063g LiAlH4和0.278g的LiAlD4(LiAlH4：LiAlD4的摩尔比为20：80)悬浮于25ml的无水Et2O中，同时磁性搅拌。将0.785g的2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺溶于300ml并滴加到搅拌的悬浮液中。将试剂在回流下加热3小时，然后在冰浴中冷却并用水滴加淬灭。将得到的混合物过滤，干燥，并在真空下除去溶剂，得到大约0.5g的由3摩尔％的N,N-二甲基色胺、28摩尔％的α-氘代-N,N-二甲基色胺和69摩尔％的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺组成的组合物。
实施例2：
将0.173g的LiAlH4和0.156g的LiAlD4(LiAlH4:LiAlD4的摩尔比为55:45)悬浮于25ml的无水Et2O中，同时磁性搅拌。将0.785g的2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺溶于300ml并滴加到搅拌的悬浮液中。将试剂在回流下加热3小时，然后在冰浴中冷却并用水滴加淬灭。将得到的混合物过滤，干燥，并在真空下除去溶剂，得到大约0.5g的由24摩尔％的N,N-二甲基色胺、50摩尔％的α-氘代-N,N-二甲基色胺和26摩尔％的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺组成的组合物。
实施例3：
将0.293g的LiAlH4和0.035g的LiAlD4(LiAlH4:LiAlD4的摩尔比为90:10)悬浮于25ml的无水Et2O中，同时磁性搅拌。将0.785g的2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺溶于300ml并滴加到搅拌的悬浮液中。将试剂在回流下加热3小时，然后在冰浴中冷却并用水滴加淬灭。将得到的混合物过滤，干燥，并在真空下除去溶剂，得到大约0.5g的由76摩尔％的N,N-二甲基色胺、22摩尔％的α-氘代-N,N-二甲基色胺和2摩尔％的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺组成的组合物。
实施例4：使用人肝细胞评估氘代的DMT类似物共混物相对于DMT的体外固有清除率
固有清除率的体外测定是预测体内肝清除率的有价值的模型。肝脏是体内药物代谢的主要器官，含有存在于完整细胞中的I相和II相药物代谢酶。
样品的合成
使用方案3中描绘的化学，将N,N-DMT 220.9g(作为游离碱)制备为N,N-DMT富马酸盐。还使用改进的条件产生另外4-6g的六种部分氘代的混合物。
Figure BDA0003463840350000231
方案3
DMT的合成
阶段1：吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联
在N2下，向5L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0g，1.467mol)、羟基苯并三唑(HOBt，～20％湿度)(297.3g，1.760mol)和二氯甲烷(2313mL)，得到乳白色悬浮液。然后，在16-22℃下，经5分钟分批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl，337.5g，1.760mol)。在环境温度下，搅拌反应混合物2小时，之后在20-30℃下，经20分钟滴加在THF中的2M二甲胺(1100mL，2.200mol)。在环境温度下，搅拌得到的溶液1小时，此时HPLC指示1.1％的吲哚-3-乙酸和98.1％的目标产物(称为阶段1))。然后，向反应混合物中加入10％的K2CO3(1285mL)，并搅拌5分钟。分离各层，并用二氯甲烷(643mL×2)萃取上面水层。合并有机萃取物，并用饱和盐水(643mL)洗涤。然后，将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在45℃下真空浓缩。这得到了303.1g呈灰白色粘性固体的粗阶段1。然后，在50℃下，在叔丁基甲基醚(TBME，2570mL)中，将该粗物质浆化2小时，然后冷却至环境温度，过滤并用TBME(514mL×2)洗涤。之后，将滤饼在50℃下真空干燥，得到呈灰白色固体的阶段1 266.2g(产率＝90％)，通过HPLC测得纯度为98.5％，通过NMR测得纯度＞95％。
阶段2：DMT的制备
在N2下，向5L的容器中加入阶段1(272.5g，1.347mol)和四氢呋喃(THF，1363mL)，得到灰白色悬浮液。然后，在20-56℃下经35分钟滴加在THF中的2.4M的LiAlH4(505.3mL，1.213mol)，得到琥珀色溶液。将溶液加热至60℃2小时，其中HPLC指示阶段1ND，目标产物(称为阶段2，92.5％)，杂质1(2.6％)，杂质2(1.9％)。将完全反应混合物冷却至环境温度，然后在20-30℃下经30分钟滴加到25％的罗谢尔盐(Rochelle’s salts)(aq)(2725mL)的溶液中。在20-25℃下，搅拌得到的乳白色悬浮液1小时，之后，分离各层，并用饱和盐水(681mL)洗涤上层有机层。然后。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在45℃下真空浓缩。使得到的粗油状物与乙醇(545mL×2)的共沸。这得到了234.6g(产率＝92％)的阶段2，通过HPLC测得纯度为95.0％，通过NMR测得纯度>95％。
阶段3a(i)-(iii)：DMT富马酸酯的晶种的制备
(i)将阶段2(100mg)吸纳到8体积的乙酸异丙酯中，并升温至50℃，之后加入富马酸(1当量)的乙醇溶液。然后，在50℃下，使烧瓶熟化1小时，之后冷却至室温并搅拌过夜，得到白色悬浮液。通过过滤分离固体，并在50℃下干燥4小时，得到161mg的产物(产率>99％)。通过HPLC测得纯度为99.5％，通过NMR测得纯度>95％。
(ii)在方法(i)中用异丙醇代替乙酸异丙酯，在搅拌过夜之后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体，并在50℃下干燥4小时，得到168mg的产物(产率>99％)。通过HPLC测得纯度为99.8％，通过NMR测得纯度>95％。
在方法(i)中用四氢呋喃代替乙酸异丙酯，在搅拌过夜之后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体，并在50℃下干燥4小时，得到161mg的产物(产率>99％)。通过HPLC测得纯度为99.4％，通过NMR测得纯度>95％。
通过X射线粉末衍射的分析显示方法9i)至(iii)中的每一种的产物都是相同的，其被标记为模式A。
阶段3b：DMT富马酸盐的制备
在N2下，向5L的法兰烧瓶中加入富马酸(152.7g，1.315mol)和阶段2(248.2g，1.315mol)的乙醇(2928mL)溶液。将该混合物加热至75℃，得到深褐色溶液。将该溶液抛光过滤(polish filter)到预热(80℃)的5L夹套容器(jacketed vessel)中。然后，将溶液冷却至70℃，并用模式A(0.1wt％)引晶，使晶种成熟30分钟，然后，以5℃/小时的速率冷却至0℃。在0℃下再搅拌4小时之后，将批料过滤并用冷乙醇(496mL x 2)洗涤，然后在50℃下干燥过夜。这得到了312.4g(产率＝78％)的阶段3，通过HPLC测得纯度为99.9％，通过NMR测得纯度>95％。XRPD：模式A。
DMT化合物的氘代的混合物的合成
采用在阶段2中使用固体LiAlH4/LiAlD4混合物的改进合成，使用1.8当量的LiAlH4/LiAlD4，相对于对未氘代的DMT使用上述方法的0.9当量。
进行六次氘代反应。
DMT化合物的氘代的混合物(使用1:1的LiAlH4:LiAlD4)的代表性合成
在N2下，向250mL的3颈烧瓶中加入LiAlH4(1.013g，26.7mmol)、LiAlD4(1.120g，26.7mmol)和THF(100mL)。将得到的悬浮液搅拌30分钟，之后在20-40℃下，经15分钟分批加入阶段1(6g，29.666mmol)。然后，将反应混合物加热至回流(66℃)2小时，其中HPLC指示没有阶段1剩余。将该混合物冷却至0℃，并在<30℃下，经30分钟用25％的罗谢尔盐(aq)(120mL)淬灭。将得到的乳状悬浮液搅拌1小时，然后使其分离。除去下层水层，并用饱和盐水(30ml)洗涤上层有机层。然后，将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。这得到了4.3g粗物质。然后，将粗物质吸纳到乙醇(52mL)中，并加入富马酸(2.66g，22.917mmol)，之后加热至75℃。使所得溶液冷却至环境温度过夜，之后进一步冷却至0-5℃1小时。通过过滤分离固体，并用冷乙醇(6.5mL×2)洗涤。在50℃下，将滤饼干燥过夜，得到5.7g(产率＝63％)的产物，通过HPLC测得纯度为99.9％，通过NMR测得纯度>95％。
氘代的程度的评估
这通过LCMS-SIM(SIM＝单离子监测)实现，该分析在N,N-二甲基色胺的保留时间得到三种氘代的N,N-二甲基色胺化合物(N,N-二甲基色胺(D0)、α-氘代-N,N-二甲基色胺(D1)和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺(D2))的各自质量的单独离子计数。然后，由这些离子计数计算每种组分的百分比。
例如，％D0＝[D0/(D0+D1+D2)]x 100.
Figure BDA0003463840350000261
Figure BDA0003463840350000271
Figure BDA0003463840350000272
MS-SIM范围是目标质量±0.1m/z
六个氘代反应的数据列于下表1中：
Figure BDA0003463840350000273
Figure BDA0003463840350000281
DMT(SPL026)和6种氘代化合物共混物的体外固有清除率
固有清除率的体外测定是预测体内肝清除率的有价值的模型。肝脏是体内药物代谢的主要器官，含有存在于完整细胞中的I相和II相药物代谢酶。
目的
为了使用人肝细胞评估氘代的DMT类似物共混物相对于DMT的体外固有清除率。
实验说明
使用从10个供体收集的人(混合性别)肝细胞(545000个细胞/ml)研究DMT和6种氘代类似物的体外固有清除率。
所有测试化合物以及舒马曲坦、5-羟色胺、苄胺对照使用5μM的浓度。选择该浓度以使信噪比最大化，同时保持在单胺氧化酶(MAO)的米氏常数(Km)下。地尔硫卓和双氯芬酸对照以1μM的实验室验证的浓度使用。
将测试化合物与肝细胞悬浮液在96孔板内混合，并在37℃下孵育长达60分钟。连续搅拌该悬浮液。在7个时间点，取出小等份试样，并通过LC-MS/MS测量其中的测试化合物/共混物浓度。测量的时间点为2、4、8、15、30、45和60分钟。
使用以下LC-MS/MS条件进行分析：
仪器：具有Thermo Vanquish UPLC系统的Thermo TSQ Quantiva
柱： Luna Omega 2.1x50mm 2.6μm
溶剂A： H2O+0.1％甲酸
溶剂B： 乙腈+0.1％甲酸
流速： 0.8ml/min
进样体积： 1μl
柱温： 65℃
梯度：
Figure BDA0003463840350000291
MS参数：
正离子喷雾电压： 4000V
蒸发器温度： 450℃
离子转移管温度： 365℃
鞘气体： 54
辅助气体： 17
吹扫气体： 1
停留时间： 8ms
MRM转换：
·D0＝质荷比189.14>58.16.
·D1＝质荷比190.14>59.17.
·D2＝质荷比191.14>60.17.
从不含氘(对于D0转换)或高水平的D1或D2氘代(分别对于D1和D2转换)的DMT样品的初步分析确定MRM转换。
然后，使用得到的浓度-时间曲线计算固有清除率(CLint)和半衰期(t1/2)。为此，将每种分析物的MS峰面积或MS峰面积/IS响应绘制相对于x轴上的采样时间(min)的在y轴上的自然对数标度上。这条线的斜率是消除速率常数。这通过-ln(2)/斜率转换为半衰期。由斜率/消除速率常数计算固有清除率，并且公式为CLint＝(-1000*斜率)/以1E6个细胞/ml计的细胞密度，得到微升/分钟/百万个细胞的单位。
结果
计算DMT和上述6种氘代混合物的固有清除率和半衰期值。根据D0、D1和D2的比率对这些数据进行加权，得到每种化合物共混物的总体固有清除率和半衰期值(表2)。
表2 DMT和6种氘代混合物的体外固有清除率和计算的半衰期
Figure BDA0003463840350000301
Figure BDA0003463840350000311
使用回归分析，用线性模型拟合数据，这揭示了DMT的α-碳处的氘富集随着分子量(MW)的增加而线性地降低固有清除率，因此能够制备具有可以在所鉴定的范围内精确预测半衰期的DMT药物物质。
含有96.6％的D2-DMT的混合物1看到最大的变化，与未氘代的DMT相比，固有清除率几乎减半(图3)，半衰期几乎加倍(图2)。氘代的中间共混物(混合物2至5)以与分子量相关的方式降低固有清除率(图3)。
结论
这些数据证实，增加DMT的α-碳处的氘富集提高了代谢稳定性，导致清除率降低和半衰期更长。MW和半衰期之间存在线性关系，特别是当用于通过本发明的方法生产含有富含氘的DMT的药物物质的进料还原剂包含比例为1:2.5至2.5:1的LiAlH4和LiAlD4时。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.药物物质组合物，包含两种或多种选自下述的化合物：N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自下述的化合物的组合：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺和其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的组合物，包含按重量计2％或更多的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项的组合物，包含一种或多种选自下述的α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物：α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和这些化合物的药学上可接受的盐。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，包含α-氘代-N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述组合物包含基于总组合物按重量计至多50％的一种或多种选自下述的化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和其药学上可接受的盐。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，包含按重量计5％至95％的N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至8中任一项的组合物，包含按重量计5％至95％的选自下述的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺和其药学上可接受的盐。
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其基本上由N,N-二甲基色胺与α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或两种的混合物组成，所述组合物任选地为药学上可接受的盐的形式，其中所述组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.28至190.28。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.9至189.7。
12.权利要求1至9中任一项的组合物，包含按重量计2％或更多的α,α,β,β-四氘代-N,N二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1至12中任一项的组合物，具有大于或等于99％的HPLC纯度。
14.权利要求13的组合物，具有大于或等于99.9％的HPLC纯度。
15.权利要求1至14中任一项的组合物，其为药学上可接受的盐的形式。
16.权利要求15的组合物，其中所述药学上可接受的盐为富马酸盐。
17.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺可得到的药物物质组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
18.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
19.权利要求18的组合物，其中所述还原剂中氢化铝锂：氘化铝锂的比例为1:2.5至2.5:1。
20.药物组合物，包含与药学上可接受的赋形剂组合的如权利要求1至19中任一项定义的组合物。
21.如权利要求1至20中任一项定义的组合物，用于疗法。
22.权利要求1至20中任一项定义的组合物，用于治疗患者的精神认知障碍的方法。
23.用于权利要求21的用途的组合物，其中所述精神认知障碍选自(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍。
24.用于权利要求23的用途的组合物，其中所述障碍为重度抑郁障碍。
25.用于权利要求24的用途的组合物，其中所述障碍是治疗抗性抑郁。
26.治疗精神认知障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如权利要求1至20中任一项定义的组合物。
27.权利要求26的方法，其为如权利要求23至25中任一项定义的方法。
28.制备如权利要求1至19中任一项定义的组合物的方法，其包括用还原剂接触2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺和/或2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
29.权利要求28的方法，其中所述组合物为如权利要求1至11中任一项定义的，并且所述方法包括用还原剂接触2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺，其中氢化铝锂:氘化铝锂的比例为1:2.5至2.5:1。
30.化合物，选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。

Claims (30)

1.组合物，包含两种或多种选自下述的化合物：N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，包含N,N-二甲基色胺和按重量计2％或更多的一种或多种选自下述的化合物的组合：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物选自α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺和其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的组合物，包含按重量计2％或更多的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项的组合物，包含一种或多种选自下述的α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物：α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和这些化合物的药学上可接受的盐。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，包含α-氘代-N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述组合物包含基于总组合物按重量计至多50％的一种或多种选自下述的化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物、α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物和其药学上可接受的盐。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，包含按重量计5％至95％的N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至8中任一项的组合物，包含按重量计5％至95％的选自下述的α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物：α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺和其药学上可接受的盐。
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其基本上由N,N-二甲基色胺与α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的一种或两种的混合物组成，所述组合物任选地为药学上可接受的盐的形式，其中所述组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.28至190.28。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物中存在的N,N-二甲基色胺、α-氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺的平均分子量为188.9至189.7。
12.权利要求1至9中任一项的组合物，包含按重量计2％或更多的α,α,β,β-四氘代-N,N二甲基色胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1至12中任一项的组合物，具有大于或等于99％的HPLC纯度。
14.权利要求13的组合物，具有大于或等于99.9％的HPLC纯度。
15.权利要求1至14中任一项的组合物，其为药学上可接受的盐的形式。
16.权利要求15的组合物，其中所述药学上可接受的盐为富马酸盐。
17.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
18.通过用还原剂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺可得到的组合物，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
19.权利要求18的组合物，其中所述还原剂中氢化铝锂：氘化铝锂的比例为1:2.5至2.5:1。
20.药物组合物，包含与药学上可接受的赋形剂组合的如权利要求1至19中任一项定义的组合物。
21.如权利要求1至20中任一项定义的组合物，用于疗法。
22.权利要求1至20中任一项定义的组合物，用于治疗患者的精神认知障碍的方法。
23.用于权利要求22的用途的组合物，其中所述精神认知障碍选自(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍。
24.用于权利要求23的用途的组合物，其中所述障碍为重度抑郁障碍。
25.用于权利要求24的用途的组合物，其中所述障碍是治疗抗性抑郁。
26.治疗精神认知障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如权利要求1至20中任一项定义的组合物。
27.权利要求26的方法，其为如权利要求23至25中任一项定义的方法。
28.制备如权利要求1至19中任一项定义的组合物的方法，其包括用还原剂接触2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙醛酰胺和/或2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺，所述还原剂基本上由至多90mol％的氢化铝锂和10mol％或更多的氘化铝锂组成。
29.权利要求28的方法，其中所述组合物为如权利要求1至11中任一项定义的，并且所述方法包括用还原剂接触2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺，其中氢化铝锂:氘化铝锂的比例为1:2.5至2.5:1。
30.化合物，选自α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺和α-氘代-N,N-二甲基色胺。
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