CN114555078A - 用于治疗抑郁症的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt) - Google Patents
用于治疗抑郁症的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt) Download PDFInfo
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Abstract
提供了用于治疗患有精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用的患者的组合物。进一步提供了用于治疗这些病症的给药方案。
Description
技术领域
本发明涉及治疗精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用的改进方法，包括给予向有需要的患者提供治疗有效量的5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
背景技术
致幻剂是化合物，有些是天然存在的，有些是合成的，它们的定义是它们在食用后诱导人类感官扭曲的能力，例如听觉和视觉感知的变化，以及情绪和认知的扭曲。术语致幻剂包括一组相当广泛的具有不同作用模式的精神活性分子。一些精神障碍被认为原则上适合用精神活性分子进行治疗。
发明内容
本发明涉及5-甲氧基-N，N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用，用于包括向有需要的患者施用治疗有效量的5-甲氧基-N，N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
本发明特别涉及5-甲氧基-N，N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，其用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断为患有重度抑郁症的患者。可以根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断该疾病。例如，患者可能患有中度或重度重度抑郁症，如分值为20或更高的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)或分值为17或更高的汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)。进一步认为患者可能患有严重的重度抑郁症，如分值为35或更高的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)或分值为25或更高的汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)。患者可能被诊断出患有重度抑郁症的抗治疗形式。
此外，患者可能会产生自杀意念，尤其是意图采取行动的自杀意念。患者甚至可能面临自杀的迫在眉睫的风险。
5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐可以以导致患者经历峰值迷幻体验的剂量或给药方案给药。可以施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT或等摩尔量的药学上可接受的盐的剂量。此外，剂量可以是约6mg；或约12毫克；或约18mg5-MeO-DMT或等摩尔量的药学上可接受的盐。
5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐可以以用于第一次给药的第一剂量给药；然后在0到6次后续给药中给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
此外，对于第一次给药，5-MeO-DMT可以以约2mg至约8mg的剂量给药，然后第二次给药时增加至约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后第三次给药时增加至约14mg至约20mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，其中可以施用等摩尔量的药学上可接受的盐而不是5-MeO-DMT。5-MeO-DMT的第一剂量约为6mg，5-MeO-DMT的第二剂量约为12mg，5-MeO-DMT的第三剂量约为18mg；或可以施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
两次给药之间的间隔可以不少于1小时且不多于24小时并且可以优选地为约2至4小时。
通过在30项修订后的神秘主义的四个分量表(神秘主义、积极情绪、时间和空间的超越性以及不可言喻性)中的每个分量表中达到至少60％的最高可能分数，可以确定是否发生了峰值迷幻体验。体验问卷(MEQ30)或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度的最高可能分数的至少60％来确定，或者最好通过实现峰值迷幻体验问卷来确定(PPEQ)总分至少为75。
5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐优选通过吸入给药。5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐尤其可以以气雾剂的形式给药，所述气雾剂包含(a)药学上可接受的气体；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度.气雾剂可以通过以下方式产生：a)将配置在固体载体上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能，和b)使空气经过薄层以产生气雾剂颗粒。气雾剂优选包含游离碱形式的5-MeO-DMT。
当通过吸入给药时，给予患者的5-MeO-DMT或药学上可接受的盐的剂量优选通过单次呼吸吸入。
用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐进行如上所示的治疗导致临床反应。可以通过临床总体印象-改善(CGI-I)得分或患者总体印象-改善(PGI-I)得分中至少“大大改善”的得分来评估响应，该改善优选地发生不迟于约最后一次给药5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后2小时。
临床反应，如通过CGI-I评分或PGI-I评分中至少“大大改善”的评分评估的，优选持续至至少6天，更优选至少14天，尤其是至少28天在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后。
还可以通过与施用5-MeO-DMT之前的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少50％来评估临床反应。该反应优选在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后不迟于约2小时发生。此外，通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解优选发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时。
与治疗前的相应评分相比，通过MADRS或HAM-D评分的至少50％改善来评估的临床反应优选持续至至少6天，更优选持续至至少14天，特别是直到在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后，优选地，在第7天，更优选在第14天，特别是在第28天，与治疗前的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％。进一步优选地，在最后一次给药5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后，在第7天，优选也在第14天，特别是在第28天，患者通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的MADRS评分评估抑郁症状缓解。
本发明的其他方面在下面的实施例部分中定义。
具体实施方式
致幻剂包括例如作用于大麻素受体的大麻素四氢大麻酚(THC)、作用于微量胺相关受体1(TAAR1)和囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的内源性3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA，“摇头丸”)，以及作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的解离麻醉剂氯胺酮。
另一组致幻剂需要与5-羟色胺(5-HT)受体或血清素受体结合的化合物(描述为7个家族5-HT1至5-HT7，具有14个亚型)，例如麦角酸二乙基酰胺(LSD)、裸盖菇素(psilocybin)和N,N-二甲基色胺(DMT)。后一组血清素能药物通常被称为“经典致幻剂”或“迷幻剂”，强调它们在诱导质量改变的意识状态(例如亢奋、恍惚、时间和空间的超越、精神体验、自我消解或甚至濒死体验)方面的主要能力，而其他影响，例如镇静、麻醉或过度刺激，则只是微乎其微。
在化学上，5-羟色胺迷幻剂是苯基烷胺或吲哚胺，吲哚胺类分为两个子集，麦角林和色胺，后者源自色胺，具有以下分子式：
各种血清素迷幻剂对各种血清素受体，特别是5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C，具有不同的结合亲和力和激活效力，它们的活性也可以通过与其他靶标(例如单胺转运蛋白和痕量胺)和相关受体相互作用来调节。
天然存在的迷幻剂，例如包含在南美灌木Psychotria viridis中的色胺DMT，或包含在200多种蘑菇中的色胺裸盖菇素，或包含在美国西南部和墨西哥北部的仙人掌中的苯基烷胺酶斯卡灵(mescaline)，一直被土著文化用于仪式或社会文化背景以及宗教圣礼。虽然在这些环境中使用天然存在的迷幻剂具有非特异性的“治愈”潜力，但直到1943年合成麦角林LSD被发现之后，才对其针对特定疾病实体的潜在治疗应用进行了更多的科学研究。
1950年代和1960年代的早期临床经验在方法论上仍然相对薄弱，但令人鼓舞的数据是例如来自酒精中毒治疗计划的报告，其中接受LSD和心理治疗的患者比单独接受心理治疗的患者有更高的戒酒率或改善率(Jensen SE,QJ Stud Talent.1962；23:315-20))，或来自观察患有人格障碍或焦虑症的患者，其中使用LSD作为心理治疗的辅助手段，在超过90％的患者中产生了“大大改善”或“改善”的结果(MacLean JR et al.，QJ StudTalent.1961；22:34-45)，或来自癌症晚期患者的治疗，其中大约三分之二接受LSD治疗的患者有不同程度的改善(Pahnke WN et al.,Psychedelic drugs.Proceedings of aHahnemann Medical College and Hospital Symposium.Editors:Richard E.Hicks,PaulJay Fink,Vanburen O.Hammett.Grune&Stratton,New York/London 1969,pp.33-42)。
随着有关血清素系统及其在大脑功能中作用的新知识的出现，研究人员越来越详细地说明迷幻药物的分子活性。然而，这种活动如何转化为他们在精神障碍中观察到的治疗效果尚不清楚。提出了两个主要概念：第一个概念被称为“精神溶解疗法”，它强调低剂量迷幻剂有助于放松心理防御机制的能力，与心理治疗相结合，可以进行深刻的内省洞察和创伤的恢复及其随后的宣泄。因此，心理治疗方法中考虑的基本机制是伴随心理治疗过程的激活和深化，它需要多次药物和治疗。第二个概念被称为“迷幻疗法”，它强调了在高单剂量下给予迷幻剂诱导所谓“峰值迷幻体验”的能力。峰值体验的主要特征是对时间和空间的判断力的丧失和自我界限的瓦解，这往往以一种幸福状态的体验和在宇宙统一中成为整体和谐存在的感觉而告终。因此，迷幻方法中考虑的基本机制是产生一种独特的、压倒性的体验，具有对心理整合与和谐的直觉感知，以及随后的自我改进和增强的生活乐趣和内心平静感。
虽然围绕使用迷幻剂治疗精神障碍的科学研究在1960年代蓬勃发展，但这些物质的娱乐用途也在迅速增长，很快迷幻剂在媒体上被描述为高度危险的滥用药物。对社会秩序感知到的危险导致了1970年美国受控物质法案的通过，根据该法案，LSD和其他迷幻剂被归入最严格的类别表1，其中包含被认为没有医疗用途且滥用可能性很高的药物。在接下来的30年中，迷幻药物的可能治疗用途几乎没有取得什么进展。
直到最近，人们对迷幻疗法领域的兴趣才重新抬头。例如，在一项随机、双盲、交叉试验中，在51名有焦虑和/或情绪症状的癌症患者中比较了非常低的安慰剂样单剂量的裸盖菇素与高单剂量，高剂量导致治疗后5周时临床医生和自我评估的抑郁、焦虑或情绪障碍指标大幅下降，生活质量指标增加，并且这些影响在6个月时持续(Griffiths RR et al.，JPsychopharmacol.2016；30(12):1181-1197)。在另一项随机、双盲、交叉试验中，在29名患有焦虑和抑郁的癌症患者中，单剂量的裸盖菇素和烟酸作为对照，显着改善了焦虑和抑郁症，并降低了与癌症相关的士气消沉和绝望，提高生活质量，在6.5个月的随访中具有持久影响(Ross S et al.，J Psychopharmacol.2016；30(12):1165-1180)。在一项开放标签、单臂可行性研究中产生了进一步的关于裸盖菇素的积极经验，其中20名患有难治性抑郁症(如研究中所具体定义的)相隔7天接受了低剂量和高剂量的裸盖菇素，并且在该研究中在治疗后第1周和第5周，试验中的抑郁症状从基线显著减少(Carhart-Harris RL et al.，Lancet Psychiatry.2016；3(7):619-27；Carhart-Harris RL et al.,Psychopharmacology(Berl).2018；235(2):399-408)。裸盖菇素在治疗强迫症(Moreno FAet al.,J Clin Psychiatry.2006；67(11):1735-40)和酒精依赖症(Bogenschutz MP etal.,J Psychopharmacol.2015；29(3):289-99)和烟草依赖症(Johnson MW et al.,JPsychopharmacol.2014；28(11):983-92；Johnson MW et al.,Am J Drug AlcoholAbuse.2017；43(1):55-60)。此外，对于5-羟色胺迷幻LSD，一项针对12名患有危及生命疾病的焦虑症患者的双盲、随机、活性安慰剂对照试点研究报告称，在两个月的随访中对焦虑测量产生了显著影响(Gasser P et al.,J Nerv Ment Dis.2014；202(7):513-20)。此外，对于包含精神活性剂DMT和单胺氧化酶(MAO)抑制剂去氢骆驼蓬碱(harmine)、二氢骆驼蓬碱(harmaline)和四氢骆驼蓬碱(tetrahydroharmine)的shamanic brew Ayahuasca，一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对35名具有难治性重度抑郁症(如试验中所具体定义的)的患者进行单次给药，与安慰剂相比，显示出快速的抗抑郁作用(Palhano-Fontes F et al.，bioRxiv 103531.2017；doi：https://doi.org/10.1101/103531)。
发明人认为，这些结果表明，某些血清素能迷幻剂的给药可能是治疗各种精神障碍的一种有前途的方法。然而，此时符合监管标准的功效和安全性研究尚未进行，并且没有任何迷幻剂获得任何监管机构的批准。进一步地，从目前已有的数据可以看出，没有一种受试药物会使所有患者得到缓解，部分患者在得到缓解后可能会失去反应，并且受试药物仍然存在相关的副作用。此外，目前建议用于治疗用途的迷幻剂口服给药后的急性迷幻效果持续数小时，这对患者和提供者来说是不方便的，并且对它们的实际使用造成了重大限制。例如，在Carhart-Harris等人发表的关于裸盖菇素治疗难治性抑郁症(如研究中所具体定义的)的研究中。20名患者中有9名在第5周有反应，但3名直到第6个月再次复发，经常报告焦虑、头痛和恶心等副作用，并且基于裸盖菇素的急性迷幻作用的持续时间约为5至6小时(Carhart-Harris RL et al.,Lancet Psychiatry.2016；3(7):619-27；Carhart-HarrisRL et al,Psychopharmacology(Berl).2018；235(2):399-408)，在给药后至少需要监测7小时。此外，与目前可用的治疗方法和目前研究的迷幻剂相比，不仅迷幻效果的持续时间更短，而且临床反应的发作也更快，这将是有益的。此外，虽然一些精神障碍被认为原则上适合用迷幻剂治疗，但仍有待确定特定的疾病实体和特定的疾病实体亚组。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于改进精神活性疗法和所述疗法的给药方案的化合物，其更有效(即，(a)更大比例的患者经历临床反应，b)更大的平均值临床反应，c)较早出现临床反应，d)比先前描述的疗法更持久的临床反应)。本发明的另一个目的是提供用于改进精神活性疗法和所述疗法的给药方案的化合物，其具有比先前描述的疗法更好的安全性和/或更好的耐受性。本发明的另一个目的是提供一种用于改进精神活性疗法和所述疗法的给药方案的化合物，其比先前描述的疗法更方便。本发明的另一个目的是提供用于改进精神活性疗法和所述疗法的给药方案的化合物，其与比先前描述的疗法更高的患者依从率(包括更高的治疗开始率)相关。本发明的另一个目的是鉴定受益于这种改进的精神活性疗法的特定疾病实体和疾病实体的特定亚组。
目前可用的精神障碍治疗方法并不令人满意，特别是对重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食障碍和精神活性物质滥用，因为治疗反应往往有限或不持久、反应发生较晚、副作用限制长期给药以及经常限制患者依从性的不方便的给药方案。
最近发表的临床研究在某些精神障碍中使用了血清素迷幻药物，例如LSD、裸盖菇素和DMT(使用shamanic brew Ayahuasca)，表明这些化合物可以替代目前可用的治疗方法。然而，即使对于那些药物，也不是所有的患者都会有反应，一些患者会随着时间的推移而失去反应，并且会出现特定的副作用。此外，迄今为止测试的化合物和给药方案的急性精神活性作用在给药后持续数小时，这是一个重要的实施和便利问题。此外，这些化合物的临床反应开始不够快，例如用于治疗非常有症状的患者或有积极的自杀意念并打算采取行动的患者，包括即将面临自杀风险的患者。最后，虽然一些适应症已被证明原则上适合用这些血清素迷幻剂进行治疗，但具体的疾病实体和疾病实体的具体亚组仍有待确定。
因此，本发明所要解决的技术问题在广义上是提供一种基于血清素迷幻剂在精神障碍患者中的应用的改进的精神活性疗法。技术问题还包括识别特定的精神障碍和适合用这种改进疗法治疗的精神障碍亚组。
尽管认为大多数血清素能迷幻剂主要通过5-HT2A受体介导其精神活性作用，但其他受体也起作用，并且完整的药理学相当复杂。由于各种精神状况与特定的5-HT受体系统之间没有明确的相关性，因此不容易预测迷幻剂的哪种特定受体亲和力特征将提供最佳治疗效果。
发明人已经认识到，在施用特定迷幻剂后的急性期期间出现峰值迷幻剂体验正在推动其治疗益处，无论是在因果关系中还是至少作为潜在未知治疗机制的替代行为标记。
发明人认为迷幻体验的类型和强度的相关性是例如Griffiths等人的研究支持危及生命的癌症患者的抑郁和焦虑。报道称，施用裸盖菇素后立即进行的神秘体验评分与5周后的各种治疗结果指标显著相关(Griffiths RR et al.,J Psychopharmacol.2016；30(12):1181-1197)。此外，在Ross等人报道的对患有焦虑和抑郁的癌症患者进行的可比性研究中，发现药物暴露期间主观神秘体验的强度显著介导(例如暗示因果关系)临床益处(Ross S et al.,JPsychopharmacol.2016；30(12):1165-1180)。在对难治性抑郁症(例如研究中所具体定义的)中裸盖菇素的研究中，发现海洋般无边无际感(OBN)(与神秘类型的体验的共同特征，例如团结和幸福状态的体验)对抑郁症状的减轻有显著的预测作用，而的视觉和听觉感知效果更为普遍(Roseman L et al.,Front Pharmacol.2018；8:974)。此外，在Bogenschutz等人对酒精依赖症中裸盖菇素的研究中，发现第一次裸盖菇素治疗的效果强度强烈预测了第5-8周饮酒的变化(Bogenschutz MP et al.,J Psychopharmacol.2015；29(3):289-99)。此外，在Johnson等人对烟草依赖症的研究中，结果发现，与复发者相比，六个月时不吸烟的人在裸盖菇素偶发神秘体验的测量中得分显著更高(Johnson MW et al.,J Psychopharmacol.2014；28(11):983-92；Garcia-Romeu A,Curr Drug Abuse Rev.2014；7(3):157-64)。在迷幻研究的早期已经进行了类似的观察，例如据报道，在接受过LSD治疗的具有酒精依赖症的患者中，“这些人中有50％发生了改变[即，他们停止饮酒或得到很大改善]......作为一般规则......那些没有超验经验的人不会改变；他们继续喝酒。然而，大部分患有这种疾病的人都发生了变化”(引用于Unger SM,Psychiatry.1963；26:111-25)。事实上，那些早期的经历激发了之前讨论的“迷幻疗法”的概念。
发明人认为，急性迷幻体验的类型和强度在如此广泛的精神状况下对长期临床改善的突出作用可以通过最近对人脑功能连接(FC)的观察来解释，即所谓的静息状态网络(RSN)。这些RSN已被证明负责复杂认知功能的各个方面，并且已经发现这些连接网络可能在精神障碍中受到干扰，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食障碍和精神活性物质滥用，以及可能与这些疾病共病的有自杀意念的患者。
发明人认为，RSN正常层次结构的破坏是这些疾病的最终共同途径，这也可以解释为什么许多涉及的疾病可以同时发生在同一患者身上。发明人认为进一步表明a)迷幻剂如裸盖菇素、LSD和DMT的施用可导致特定RSN内的连接性降低(Carhart-Harris RL et al，Sci Rep.2017；7(1):13187；Palhano-Fontes F et al.,PLoS One.2015；10(2):e0118143；Carhart-Harris RL et al，Proc Natl Acad Sci U S A.2016；113(17):4853-8)，即b)这种连接性降低与峰值体验评级相关(Carhart-Harris RL et al，Sci Rep.2017；7(1):13187；Carhart-Harris RL et al，Proc Natl Acad Sci U S A.2016；113(17):4853-8)，并且c)在峰值体验后，可以观察到特定RSN活性的重组(或标准化)增加(Carhart-HarrisRL et al，Sci Rep.2017；7(1):13187)，其中d)与治疗反应相关(Carhart-Harris RL etal.,Sci Rep.2017；7(1):13187)，解释了急性迷幻体验的类型和强度与治疗结果相关的观察结果。
发明人已经认识到，峰值体验的出现是迷幻药物治疗功效的潜在机制的重要机制或至少是替代行为标记。因此，本发明人已经认识到，与先前测试的迷幻剂和给药方案相比，在更大比例的患者中以及在个体患者中具有更好的再现性，更快地实现峰值体验将导致更好的治疗概况。
本发明人已将5-MeO-DMT(见下式)确定为一种血清素迷幻剂，与先前研究用于治疗精神障碍的血清素迷幻剂相比，具有更大的诱发峰值体验的倾向，并且本发明人还认识到在5-MeO-DMT下峰值体验，更常涉及自我边界的消解以及幸福状态和/或统一的体验。发明人还认识到，5-MeO-DMT可以比先前研究用于治疗精神障碍的血清素迷幻剂更快地诱导峰值体验，并且迷幻体验的持续时间更短。本发明人认为5-MeO-DMT的那些特征与改善的治疗特性相关，并且可以通过5-MeO-DMT治疗下RSN活性的特定改变来解释。
一方面，本发明涉及治疗有效量的5-MeO-DMT在治疗精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍中的用途、强迫症、饮食失调和精神活性物质滥用。使用治疗有效量的5-MeO-DMT治疗此类疾病包括在患有此类疾病和自杀意念的患者中使用治疗有效量的5-MeO-DMT。它特别包括在患有这种疾病的抗治疗形式的患者中使用治疗有效量的5-MeO-DMT，包括在有自杀意念的患者中使用。已知所有这些病症都与RSN的活性受到干扰有关，并且本发明人已经认识到这使得它们适合用5-MeO-DMT治疗。
另一方面，本发明涉及治疗有效量的5-MeO-DMT在治疗精神障碍中的用途，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食失调和精神活性物质滥用，在施用5-MeO-DMT后迅速获得临床反应。
另一方面，本发明涉及治疗有效量的5-MeO-DMT在治疗精神障碍中的用途，特别是重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食失调和精神活性物质滥用，其中在施用5-MeO-DMT后临床反应持续很长时间。
在另一方面，本发明涉及用于治疗精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食失调和精神活性物质滥用的新颖的给药方案，这种新颖的给药方案允许在大部分患者中实现峰值体验，并且在同一患者中具有良好的可重复性。除了允许高峰值体验并因此改善治疗效果之外，这些新的给药方案同时降低了过量给药的风险，从而提高了安全性。这种改进的给药方案依赖于对同一患者在同一天或直接在随后几天的后续给药中应用增加剂量的5-MeO-DMT。
通过这些方面中的每一个，特别是通过这些方面的组合，本发明解决了以下问题：1)基于迷幻剂在患有精神障碍的患者中的应用，提供改进的精神活性疗法；2)确定适合用这种改进疗法治疗的特定精神障碍和特定精神障碍亚组。
尽管5-MeO-DMT的急性致幻作用持续时间很短(吸入后5到20分钟，而口服裸盖菇素和口服LSD则需要几个小时)，这一事实令人惊讶，但实际上这种短暂的作用持续时间和相关耐受性的缺乏(即重新给药后没有减弱或没有迷幻效果)是启用频繁重新给药(例如每天一次以上或每天一次)的新型给药方案的基础，旨在增加峰值体验的发生率，从而增加治疗效果。这种在短时间内重复给药还允许进行个体内剂量优化，这降低了用药过量的风险，否则可能会导致躯体副作用，例如血清素综合征，负面心理反应，例如在以后的时间点经验的闪回，或对改变状态的记忆很少或没有记忆的不太有意义的迷幻体验(所谓的“白化”)。此外，通常从低剂量开始可以让患者熟悉迷幻体验，并允许为在更高剂量下出现更强烈的症状做准备，这将对那些更高剂量的体验产生积极影响。此外，能够以低剂量开始治疗的前景将增加患者对治疗方法的接受度，并提高患者群体水平的总体依从率。
现有技术中并未考虑频繁重新给药血清素能迷幻剂，以提高峰值体验的速率和可重复性，并改善治疗效果、减少副作用和提高依从率，事实上，他们可能无法使用目前测试的其他迷幻剂的给药方案，因为他们目前的给药方案观察到的迷幻效果发生较晚且持续时间长，并且由于耐受性的快速发展(即减少或没有迷幻效果)重新给药后，可持续数天。迄今为止描述的用于治疗环境中的迷幻药物的给药方案仅考虑单次给药或仅在几天后重复给药。因此，那些当前应用的给药方案不能可靠地实现峰值体验，并且它们不提供如上所述的额外益处。
5-MeO-DMT是一种天然存在的血清素能迷幻色胺，可作为5-HT1A和5-HT2A受体激动剂。5-MeO-DMT最早是从Dictyoloma incanescens的树皮中分离出来的，但也存在于其他植物中，已被确定为蟾蜍毒液中的主要活性成分。此外，5-MeO-DMT在人体松果体和视网膜中合成，在人体体液包括尿液、血液和脑脊液中均有发现。5-MeO-DMT主要通过单胺氧化酶A介导的脱氨途径失活，并被细胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶O-去甲基化，产生活性代谢物蟾毒色胺。蟾毒色胺与5-HT2A受体结合的亲和力比5-MeO-DMT本身高得多。
5-MeO-DMT和包含5-MeO-DMT以及其他活性成分的组合物迄今为止仅用于仪式或娱乐环境(erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml和erowid.org/chemicals/5meo_dm t/5meo_dmt_effects.shtml,accessed March 1,2018)。最近的一项旨在检查使用模式、消费动机、主观影响以及与使用5-MeO-DMT和除其他活性成分外还包含5-MeO-DMT的组合物相关的潜在益处和后果的互联网调查描述了大多数自我报告精神疾病的受访者，包括焦虑、抑郁、物质使用问题和创伤后应激障碍，认为与这些疾病相关的症状有所改善(Davis AK et al.,J Psychopharmacol.2018Jul；32(7):779-792)。然而，正如作者所指出的，“这项研究是横断面的，缺乏对精神症状的有效测量和对先前精神治疗的评估，包括许多多物质使用者，这限制了对5-MeO使用之间关系的任何因果推断-DMT和症状的改善，因此精神科益处的关联仍然是观察性的”。
5-MeO-DMT与MAO抑制剂一起应用会导致药物作用增强和延长，但也会导致更多的毒性。在仪式或娱乐环境中最常描述的5-MeO-DMT给药途径是吸入烟雾或蒸气或鼻内吹入，但也描述了其他途径，如静脉内、直肠或口服应用，通过后一种途径的吸收受到显著首过效应的限制，可能是通过肠道和肝脏中MAO酶的快速作用。
发明的有益效果
与相应适应症的当前护理标准相比，本发明的有利效果包括但不限于：a)更大比例的患者出现临床反应，b)更大的平均临床反应，c)更早出现临床反应，d)更持久的临床反应，e)相似或更好的临床反应，副作用更少或不同，因此依从性提高，以及f)相似或更好的临床反应和更方便的治疗方案，更少的药物给药，因此提高了依从性。与先前研究的迷幻剂相比，本发明可以另外提供，例如，g)相似或更好的临床反应，给药后急性精神作用的持续时间更短，因此提高了便利性和依从性，h)改进的给药方案实现峰值迷幻体验的更高倾向和更好的可重复性，同时避免不必要的高剂量和相关副作用，从而提高依从性。还应注意，特别是在本文定义的抗治疗患者中实现了有利效果。
定义
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则术语“5-MeO-DMT”是指游离碱5-MeO-DMT。预期也可使用5-MeO-DMT的药学上可接受的盐。这种盐的一个例子是盐酸盐。假定使用等摩尔量，可以从游离碱的重量计算待施用的盐的合适重量。
如在本发明的上下文中所使用的，待治疗的“患者”是根据公认的医学实践被有执照的专业人员诊断为患有重度抑郁症的人类受试者。例如，诊断可以根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5))作为患有精神疾病，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症精神障碍、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍或精神活性物质滥用。诊断将由医生或心理学家进行。人类受试者自己认为他患有其中一种障碍是不够的。
在本发明的上下文中，“自杀意念”是指考虑、考虑或计划自杀。医生或心理学家将使用用于诊断自杀倾向的既定方案和方法来诊断患者是否存在自杀意念。通常，患者自己认为他患有自杀意念是不够的。在某些情况下，出现自杀意念的患者将面临自杀的迫在眉睫的风险，或者被认为有“意图采取行动”。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，术语“治疗”和“治疗”应包括为了对抗疾病、病症或病症的目的而对患者的管理和护理，并且包括施用根据本发明的化合物和方法以减轻体征和/或症状或消除疾病、病症或障碍。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则术语“治疗有效量”是指研究人员、医生或其他临床医生正在寻求的在人体中引起生物学或临床反应的活性化合物或药物成分的量，包括减轻正在治疗的疾病、病症或障碍的体征和/或症状。
“临床反应”包括但不限于评分量表的改进，例如临床总体印象-严重程度量表(CGI-S)、患者总体印象-严重程度量表(PGI-S)、临床总体印象-改善量表(CGI-I)或患者总体印象-改善量表(PGI-I)并进一步包括但不限于端点，例如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)或17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)用于重度抑郁症和持续性抑郁症、焦虑症状，例如通过贝克焦虑量表(BAI)、汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)或状态-特质焦虑量表(STAI)测量焦虑症，临床医生管理的创伤后应激障碍量表(CAPS)用于创伤后应激障碍，耶鲁-布朗强迫症量表(BDD-YBOCS)用于身体变形障碍、耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)用于强迫症、神经性厌食症的体重增加、暴饮暴食的频率神经性贪食症的清除发作，暴食症的暴食发作频率，精神活性物质滥用中的禁欲或减少物质使用的持续时间和自杀评定量表，例如哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)或自杀念头项目自杀意念的MADRS或临床总体印象-自杀严重程度-修订版(CGI-SS-R)量表(CGI-SS-R源自CGI-S，评分为0＝正常，不完全有自杀倾向；1＝有自杀倾向；2＝轻度自杀；3＝中度自杀；4＝明显有自杀倾向；5＝严重自杀；6＝极度自杀)。当基于已为较长召回期(例如MADRS通常为7天)制定的终点在给药后的早期时间点(例如在2小时)评估临床反应时，对此类终点进行合理修改(例如改变可以应用MADRS回忆期至2小时，并结转在给药前基线记录的睡眠项目)。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“给药”(或“应用”)应指通过任何途径将一定量(可以是预定量)的活性化合物或药物成分引入患者体内。优选地，活性化合物通过吸入、鼻腔给药、口腔给药或舌下给药来给药。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，术语“剂量”和“剂量”和“剂量”应指在个体中给予患者的活性化合物或药物成分的量。术语“给药方案”(或“给药方案”)应表示一次或多次单独给药的确定顺序。
如本文所用，“气雾剂”是指由气态介质(药学上可接受的气体，例如空气)和微小悬浮固体和/或液体颗粒组成的稳定系统。
术语“降解产物”是指由5-MeO-DMT的化学改性产生的化合物，这是气雾剂形成过程中化学反应的结果。这种反应包括但不限于氧化。
当在本发明的上下文中描述“降解产物”的百分比时，这是指样品中存在的5-MeO-DMT降解产物的量除以样品中存在的5-MeO-DMT的量加上样品中所有存在的5-MeO-DMT降解产物乘以100％，即(样品中存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和)/((样品中存在的5-MeO-DMT的数量)+(样品中存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和))×100％。
如本文所用，术语“杂质”是指污染5-MeO-DMT(或其药学上可接受的盐)样品的不需要的化合物。杂质可能在气雾剂形成之前就包含在起始材料中，或者可能是降解产物。
术语“纯度”是指100％减去所有5-MeO-DMT降解产物和所有其他存在的杂质的百分比，即，(100％-(存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和+存在的所有其他杂质的数量总和)/(存在的5-MeO-DMT的数量+存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量的总和+存在的所有其他杂质的数量的总和)×100％。
术语“质量中值空气动力学直径”(MMAD)是气雾剂中50％的颗粒大于该计算直径时的直径，以及50％更小。
术语“气雾剂粒子质量密度”是指单位体积气雾剂中气雾剂粒子的质量。
术语“气雾剂颗粒形成率”是指每单位气雾剂时间的5-MeO-DMT气雾剂质量。
本发明的方面
本发明涉及治疗精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用的改进方法，以及涉及包括给予本文定义的患者治疗有效量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的方法。这些障碍的治疗包括但不限于在本文定义的具有此类障碍和自杀意念的患者中使用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。这些病症的治疗具体包括在本文定义的患有所述病症的治疗抗性形式的患者中使用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。如在本发明的上下文中使用的，“治疗抗性”对于重度抑郁症和持续性抑郁症被定义为在当前抑郁症发作中对至少两个适当疗程的药物治疗没有充分改善，对于焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍和强迫症，因为在至少一个足够的药物治疗和至少一个足够的心理治疗疗程后没有足够的改善，对于饮食失调和精神活性物质滥用，因为在有或没有药物治疗的心理治疗过程的至少一个足够的疗程后没有足够的改善。根据临床反应评估改善是否足够，并且根据方案、剂量、持续时间和依从性评估治疗过程是否足够。充分性由医生或心理学家使用一组定义的标准进行评估和记录，患者自己认为先前的治疗过程不充分或他没有充分反应是不够的。可以回顾性和前瞻性地评估充分性。
焦虑症患者的治疗包括但不限于恐慌症、恐惧性焦虑症、社交焦虑症和广泛性焦虑症患者。进食障碍患者的治疗包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症和暴食症。药物滥用患者的治疗包括但不限于患有酒精相关疾病、阿片类药物相关疾病、镇静剂、催眠药或抗焦虑药相关疾病、可卡因相关疾病、其他兴奋剂相关疾病和尼古丁依赖症的患者。
优选根据本发明治疗的疾病是重度抑郁症、广泛性焦虑症、强迫症和神经性厌食症，包括它们的抗治疗形式。根据本发明最优选治疗的病症是重度抑郁症，包括其抗治疗形式，并且包括患有具有自杀意念的重度抑郁症患者。
在一个实施例中，向患有精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍的患者施用如本文所定义的5-MeO-DMT的剂量，强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用，包括这些障碍的抗治疗形式，并且包括这些与自杀意念相关的障碍，在约1mg至约25mg的范围内，或其中的任何量范围，优选约2mg至约20mg，更优选约4mg至约20mg。有用的具体数量是例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。患者也可以用等摩尔剂量的药学上可接受的5-MeO-DMT盐进行治疗。请注意，在本说明书中，当列出范围时，例如“约1mg至约25mg”，发明人考虑了该范围内的所有离散值，其中一些被特别提及，但所有这些都不是——只是为了简洁的目的。
在优选的实施例中，用于治疗如本文所定义的患有精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症的患者的改进方法、饮食障碍和精神活性物质滥用，包括这些障碍的抗治疗形式，并包括这些与自杀意念相关的障碍，使用治疗有效量的5-MeO-DMT，包括不迟于5-MeO-DMT给药后约2小时。
在优选的实施例中，用于治疗如本文所定义的患有精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食障碍和精神活性物质滥用的患者的改进方法，包括这些障碍的抗治疗形式，并包括这些与自杀意念相关的障碍，使用治疗有效量的5-MeO-DMT，包括临床反应的持续性，包括不迟于施用5-MeO-DMT后约2小时发生的临床反应，直至最后一次施用5-MeO-DMT后至少约6天，优选直至最后一次施用5-MeO-DMT后至少约14天，更优选直到最后一次施用5-MeO-DMT后至少约28天。
在优选的实施例中，使用治疗有效量的5-MeO-DMT，用于治疗如本文所定义的患有精神障碍，特别是重度抑郁症、持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、饮食障碍和精神活性物质滥用患者的改进方法，包括这些障碍的抗治疗形式，并且包括这些与自杀意念相关的障碍，包括施用多于单剂量的5-MeO-DMT。
在一个优选的实施例中，以一个或多个治疗组的方式向患者施用多于单剂量的5-MeO-DMT，每个组由2至7次给药组成，其中每个治疗组内每次给药之间的时间间隔不少于约1小时且不超过约24小时，并且一个治疗组结束和下一个治疗组开始之间的时间间隔不少于约6天。
在一个甚至更优选的实施例中，以一个或多个治疗组的方式向患者施用多于单剂量的5-MeO-DMT，每个组由1至3次给药组成，每个治疗组内每次给药之间间隔约24小时，并且在一个治疗组结束和下一个治疗组开始之间不少于约6天。
在最优选的实施例中，以一个或多个治疗组的方式向患者施用多于单剂量的5-MeO-DMT，每个组由1至3次给药组成，每个治疗组内每次给药之间间隔约2至4小时，并且在一个治疗组结束和下一个治疗组开始之间不少于约6天。
在一个实施例中，在每次给药和每个治疗组中给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量对于个体患者是恒定的并且选自约1mg至约25mg，优选约2mg至约20mg，更优选约4mg至约20mg。有用的具体数量是例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。
在一个优选的实施例中，对于每个治疗组内的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后随着每个治疗组内的每次后续给药而增加，直至达到20mg或该治疗组内的所有给药中的较早者。
在更优选的实施例中，对于每个治疗组块内的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后随着在每个治疗组内每次后续给药而增加，直到达到20mg或该治疗组内的所有给药被给予或患者经历了峰值迷幻体验或给药医师根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，以较早者为准。
对于其中后续给药剂量增加的实施例，下一次给药的剂量通过将约2mg至约10mg，优选约4mg至约8mg，最优选约6mg添加至前次给药的剂量。例如，如果第一次给药的剂量为6mg，增加的剂量为6mg，除非达到前述停止标准之一，则第二次给药的剂量为12mg。优选地，第三次给药的剂量为18mg。
在一个优选的实施例中，在每个治疗组中给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量对于第一次给药选自约2mg至约8mg，然后增加，除非患者已经在该治疗组中经历了峰值迷幻体验，或者给药医师根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，第二次给药的剂量从约8mg到约14mg，以及第三次给药从约14mg到约20mg。用于第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。
在进一步优选的实施例中，对于第一治疗组的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后随着在第一个治疗组内每次后续给药而增加，直到达到20mg或该治疗组内的所有给药被给予或患者经历了峰值迷幻体验或监督医师根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，以较早者为准，将第一个治疗组中的最高剂量用作所有后续治疗组和在这些后续治疗组内给药的剂量。例如，如果第一个治疗组中的最高剂量是18mg，因为患者在该剂量下经历了峰值迷幻体验，那么所有后续治疗组和这些后续治疗组内的给药剂量将为18mg。
在最优选的实施例中，对于第一治疗组的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后增加，除非患者已经在该治疗组内经历了峰值迷幻体验，或者给药医师已根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，对于第一个治疗组的第二次给药，选择从约8mg到约14mg的剂量，并且对于第一个治疗组的第三次施用，约14mg至约20mg，该第一个治疗组中的最高剂量被用作所有后续治疗组和那些后续治疗组内的施用的剂量。用于第一治疗组中第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。
可以理解的是，5-MeO-DMT的药学上可接受的盐也可以用于所有上述给药方案中，并且，假设使用等摩尔量，可以从所述游离碱的重量量计算出要施用的盐的适当重量量。
根据本发明，5-MeO-DMT优选不与MAO抑制剂一起施用。
患者是否出现“最高迷幻体验”可以通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(描述在Barrett FS,J Psychopharmacol.2015；29(11):1182-90；示例4中显示的评分项目)在四个分量表(神秘、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每个分量表中达到最高可能分数的至少60％来确定。
也可以通过达到意识状态改变(ASC)(描述于Roseman L et al.,FrontPharmacol.2018；8:974)问卷中海洋无边般无边无际感(OBN)维度的最大可能分数的至少60％来确定患者是否出现“峰值迷幻体验”。
“迷幻高峰体验”也可以通过在迷幻高峰体验问卷(PPEQ)总分中获得至少75分来确定，其中患者对以下三个问题的答案平均分为0到100分：1.体验有多强烈；2.你在多大程度上失去了控制；3.体验有多深远(即，深刻和重要)？
治疗有效量的5-MeO-DMT通过吸入给药、鼻腔给药、口腔给药或舌下给药。通过这些途径给药可确保快速起效。最优选的给药途径是吸入给药。优选地，在单次呼吸内吸入治疗有效量的5-MeO-DMT。
对于鼻部给药，5-MeO-DMT可以作为纯物质或以用于鼻部给药的制剂的形式使用，其实例是本领域已知的。对于鼻腔给药，5-MeO-DMT可以作为药学上可接受的盐或药学上可接受的盐的制剂形式使用。适当装置的例子是本领域已知的。
口腔给药或舌下给药利用5-MeO-DMT本身或制剂形式，例如片剂、薄膜、喷雾剂、乳膏剂，其实例是本领域已知的。口腔给药或舌下给药也可以依赖于5-Meo-DMT的药学上可接受的盐本身或制剂形式，例如本领域公知的片剂、薄膜、喷雾剂、乳膏剂。
给药特别是通过吸入气雾剂。这种气雾剂包含(a)药学上可接受的气体；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度，优选约1.3mg/l至约10mg/l，特别是约2mg/l至约9mg/l。药学上可接受的气体优选为空气。
气雾剂颗粒优选含有小于1wt％的杂质，特别是小于0.5wt％的杂质。它们还优选含有小于0.5重量％的5-MeO-DMT降解产物，尤其是少于0.2wt％的5-MeO-DMT降解产物，这是由于气雾剂形成过程中的化学反应而导致的5-MeO-DMT化学改性。
在进一步优选的方面，气雾剂基本上由(a)空气；(b)5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒组成。
气雾剂颗粒优选含有游离碱形式的5-MeO-DMT。
气雾剂优选地以小于3微米且大于0.1微米的质量中值空气动力学直径为特征，特别是小于2微米且大于0.1微米的质量中值空气动力学直径。
气雾剂可以通过以下方式形成：a)将配置在固体支持上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能，和b)使空气通过5-MeO-DMT的薄层产生气雾剂颗粒。薄层可具有小于约10μm，特别是小于约7.5μm的厚度。它的厚度可在约0.1μm至约10μm的范围内，特别是在约0.3μm至约7.5μm的范围内。
5-MeO-DMT薄层配置在固体支持上，可通过空气通过薄层而暴露于热能。或者，配置在固体支持上的5-MeO-DMT薄层可以通过固体支持暴露于热能。
通过薄层的空气可以具有在大约180℃至大约260℃范围内的温度。通过薄层的空气可以特别地具有大约
的温度并且以大约12l/min的速率通过薄层持续大约15秒的持续时间。
气雾剂颗粒可以包含在等于或小于约3升的体积中，特别是在约2升至约3升的体积中。该气雾剂特别用于治疗。优选地通过单次吸入将其递送给患者。
本发明旨在提供在医学背景下适合吸入形式的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。本发明特别提供气雾剂形式的5-MeO-DMT及其药学上可接受的盐。这些气雾剂具有合适的气雾剂颗粒质量密度，从而可以通过单次吸入向患者施用治疗有效剂量的气雾剂。
可用于本发明的气雾剂可以使用热能形成。当使用热能形成化合物的气雾剂时，很难预测哪些条件适合安全、有效和可预测的气雾剂化，特别是如果气雾剂用于通过肺将化合物全身性地递送给患者。在此上下文中的相关变量包括a)化合物的剂量，b)使该化合物可用于气雾化的形态状态(例如，以晶体形式，或以薄层形式)，c)热能的量化合物所暴露于的环境(由温度和暴露时间定义)，以及d)为产生气雾剂而引入的空气量(由流速和气流持续时间定义)。
本发明旨在提供通过吸入将5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐安全、有效和可预测地全身递送至患者的组合物和方法。“安全”是指气雾剂颗粒应仅包含非常少量的杂质和5-MeO-DMT降解产物，“有效”是指剂量被雾化到规定的程度，优选几乎完全或完全，气雾剂具有5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐主要通过肺泡中的吸收全身递送的理想物理性质，并且气雾剂可以被患者单次吸入(即，在一个深度内呼吸)，“可预测”意味着降解产物的数量、气雾剂化程度和气雾剂的物理特性应该几乎没有或没有变化。
合适的气雾剂可以通过以下方式获得：a)在固体支持上提供作为薄层的治疗有效量的5-MeO-DMT，b)将5-MeO-DMT薄层持续时间短内暴露于升高的受控温度下，以及c)提供受控量的空气以形成气雾剂。
一种用于递送治疗有效量的5-MeO-DMT的组合物可包含气雾剂，其中该气雾剂是通过以下方式形成的：a)将配置在固体支持上的5-MeO-DMT薄层暴露于热b)将空气通过5-MeO-DMT薄层；其中所述气雾剂具有以下一项或多项特征：1)它含有气雾剂颗粒，其特征是质量中值空气动力学直径小于3微米，2)它含有气雾剂颗粒，其特征是小于1％wt的杂质和小于0.5％的5-MeO-DMT降解产物，3)它可以通过单次吸入输送给患者。
气雾剂颗粒的生成的特征在于，在气雾剂体积中，质量中值空气动力学直径小于3微米，具有小于1％wt的杂质和小于0.5％wt的5-MeO-DMT药物降解产物，可以是通过单次吸入递送给患者，气雾剂颗粒的生成通过以下限定来实现：a)5-MeO-DMT薄层中所含5-MeO-DMT的剂量，b)5-MeO-DMT薄层的厚度，c)5-MeO-DMT薄层暴露的热能(由温度和暴露时间定义)，以及d)通过5-MeO-DMT薄层的空气总量(由气流速率和气流持续时间限定)。
优选地，5-MeO-DMT薄层经由通过薄层空气而暴露于热能，在这种情况下，空气被加热。通过薄层的被加热的空气可以具有在大约180℃至大约260℃范围内的温度。通过薄层的空气可以特别地具有大约
的温度。
或者，5-MeO-DMT薄层通过固体支撑暴露于热能中，在这种情况下，通过薄层的空气不被加热，但固体载体被加热。加热的固体支持可具有约180℃至约420℃范围内的温度。
优选地，用于在固体支撑上形成薄层的5-MeO-DMT是高纯度的，纯度至少为99％，优选至少为99.5％。
优选地，在固体支持上配置的5-MeO-DMT薄层中所含的5-MeO-DMT的剂量为约1mg至约25mg，优选约2mg至约20mg，更优选约4mg至约20mg。有用的具体量为例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。优选的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。
在其上提供5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的固体支持可以具有多种形状。这种形状的例子包括但不限于直径小于1.0mm的圆柱体、厚度小于1.0mm的盒子和几乎被小孔(例如，小于1.0mm大小)渗透的任何形状。优选地，固体支持提供大的表面体积比(例如，大于100/米)和大的表面质量比(例如，大于1cm2/克)。
一种形状的固体载体也可以转变为具有不同性质的另一种形状。例如，一块0.25毫米厚的片材具有约8,000/米的表面积与体积比。将片材卷成直径为1厘米的空心圆柱体，产生的支撑物保持原始片材的高表面质量比，但具有较低的表面体积比(约400/米)。
许多不同的材料用于构建固体支持。此类材料包括但不限于金属、无机材料、含碳材料和聚合物。以下是材料类别的示例：铝、银、金、不锈钢、铜和钨、二氧化硅、玻璃、硅和氧化铝、石墨、多孔碳、碳纱和碳毡、聚四氟乙烯和聚乙二醇。材料的组合和材料的涂层变体也被使用。
当铝用作固体支持时，铝箔是合适的材料。二氧化硅、氧化铝和硅基材料的示例包括无水二氧化硅S-5631(Sigma，St.Louis，MO)、BCR171(来自Aldrich，St.Louis，Mo.的限定表面积大于2m2/g的氧化铝)以及用于半导体工业的硅晶片。碳纱线和毛毡可从AmericanKynol,Inc.,New York,N.Y.获得。
优选地，配置在固体支持上的5-MeO-DMT薄层的厚度小于约10μm，特别是小于约7.5μm。它的厚度可在约0.1μm至约10μm的范围内，特别是在0.3μm至7.5μm的范围内。
优选地，通过5-MeO-DMT薄层的空气总量定义为每分钟约6升至约40升之间，优选每分钟约8升至约16升/分钟并且选择气流的持续时间使得气雾剂的总体积不超过约3升，优选在约2升和3升之间。例如，在每分钟约6升的气流速率下，气流的持续时间应小于约30秒。有用的特定气流速率和持续时间约为每分钟12升和约15秒，导致气雾剂体积约为3升。另一有用的特定气流速率和持续时间为每分钟10升和约15秒，导致气雾剂体积约为2.5升。另一有用的特定气流速率和持续时间为每分钟8升和约15秒，导致气雾剂体积约为2升。另一有用的特定气流速率和持续时间为每分钟10升和约12秒，导致气雾剂体积约为2升。
气雾剂形成速率大于0.1mg/sec。
气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l、优选约1.3mg/l至约10mg/l、特别是约2mg/l至约9mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
5-MeO-DMT气雾剂颗粒的特征在于质量中值空气动力学直径小于3微米且大于0.1微米，优选小于2.5微米且大于0.1微米，最优选小于2微米且大于0.1微米。
5-MeO-DMT气雾剂颗粒特征在于，含有小于1wt％的杂质，特别是小于0.5wt％的杂质。5-MeO-DMT气雾剂颗粒特征在于，含有小于0.5wt％的5-MeO-DMT降解产物，特别是小于0.2wt％的5-MeO-DMT降解产物。
一种用于递送治疗有效量的5-MeO-DMT的组合物可包含气雾剂，其中该气雾剂通过以下方式形成：a)通过将加热空气通过薄层，暴露配置为在固体支持上小于5微米厚度的剂量为12mg的5-MeO-DMT至210℃的温度，持续15秒；其中所述气雾剂具有以下一项或多项特征：1)它含有气雾剂颗粒，其特征是质量中值空气动力学直径小于3微米，2)它含有气雾剂颗粒，其特征是小于1％的杂质和小于0.5％wt的5-MeO-DMT降解产物，3)它可以通过单次吸入输送给患者。
了解本发明中定义的气雾剂特性和气雾剂化条件的技术人员可以识别导致所需气雾剂特性的合适的汽化装置或系统。这种合适的汽化装置或系统的例子包括例如带有滴灌垫(Storz&bickel,Germany；公开于例如EP 0 933 093B1，和EP 1 884 254B1和注册社区设计(Registered Community Design)003387299-0001)和Staccato装置(AlexzaPharmaceuticals,Mountain View,USA；公开于例如US 7.458,374B2，US 9,370,629B2和US9,687,487B2)的相关给药胶囊的火山医生系统(Volcano Medic Vaporization System)。
产生的气雾剂可收集在球囊中并由患者从球囊吸入。
患者也可能接受心理治疗干预。
在一个具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，患者可能患有重度抑郁症的抗治疗形式。在这个相同的具体实施例中，患者也可能患有意图采取行动的自杀意念，并且他可能被认为有自杀的迫在眉睫的风险。在该相同的具体实施例中，向患有重度抑郁症的患者(如本文所定义)施用的5-MeO-DMT的剂量在约4mg至约20mg的范围内，并且通过吸入施用。在该具体实施例中5-MeO-DMT的有用具体量为例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。患者也可以用等摩尔剂量的药学上可接受的5-MeO-DMT盐进行治疗。
在一个具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，患者可能患有重度抑郁症的抗治疗形式。在这个相同的具体实施例中，患者也可能患有意图采取行动的自杀意念，并且他可能被认为有自杀的迫在眉睫的风险。在该相同的具体实施例中，向患有重度抑郁症的患者(如本文所定义)施用的5-MeO-DMT的剂量在约4mg至约20mg的范围内，并且通过吸入施用。在该具体实施例中5-MeO-DMT的有用具体量为例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。在该相同的具体实施例中，与施用5-MeO-DMT之前的相应评分相比，通过MADRS或HAM-D评分的至少50％改善评估的临床反应，或如在在CGI-I或PGI-I评分中至少出现“大大改善”的评分，发生在5-MeO-DMT给药后不迟于约2小时。
在一个具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，患者可能患有重度抑郁症的抗治疗形式。在这个相同的具体实施例中，患者也可能患有意图采取行动的自杀意念，并且他可能被认为有自杀的迫在眉睫的风险。在该相同的具体实施例中，向患有重度抑郁症的患者(如本文所定义)施用的5-MeO-DMT的剂量在约4mg至约20mg的范围内，并且通过吸入施用。在该具体实施例中5-MeO-DMT的有用具体量为例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。在该相同的具体实施例中，通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生不迟于施用5-MeO-DMT后约2小时。
在一具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，患者可能患有重度抑郁症的抗治疗形式。在这个相同的具体实施例中，患者也可能患有意图采取行动的自杀意念，并且他可能被认为有自杀的迫在眉睫的风险。在该相同的具体实施例中，向患有重度抑郁症的患者(如本文所定义)施用的5-MeO-DMT的剂量在约4mg至约20mg的范围内，并且通过吸入施用。在该具体实施例中5-MeO-DMT的有用具体量为例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。在该相同的具体实施例中，通过与施用5-MeO-DMT之前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分至少提高50％来评估临床反应，或通过评估为至少CGI-I或PGI-I评分“大大改善”的评分，包括不迟于施用5-MeO-DMT后约2小时发生的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT后至少约6天，优选直至最后一次施用5-MeO-DMT后至少约14天，更优选直至最后一次施用5-MeO-DMT后至少约28天。
在一具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在该相同的具体实施例中，对于第一治疗组的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后增加，除非患者已经在该治疗组中经历了峰值迷幻体验，或者主管医师根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，对于第一次治疗组的第二次给药，选择从约8mg至约14mg的剂量，并且对于第一个治疗组的第三次给药，从约14mg到约20mg，将第一个治疗组中的最高剂量用作所有后续治疗组和在这些后续治疗组内的给药的剂量。用于第一治疗组中第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。在该相同的具体实施例中，第一治疗组内每次给药之间的间隔为约3小时。在这个相同的具体实施例中，5-MeO-DMT通过吸入给药。在同一特定实施例中，通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(描述在Barrett FS,J Psychopharmacol.2015；29(11):1182-90)的四个子量表(神秘、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最大可能分数的至少60％或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75来确定峰值迷幻体验的发生。
在另一个具体的实施例中，待治疗的疾病是重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，在每个治疗组中给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量对于第一次给药从约2mg至约8mg中选择，然后增加，除非患者已经经历过在该治疗组内的峰值迷幻体验或主管医师已决定基于观察到的副作用进一步增加剂量是不合适的，第二次给药的剂量选择为约8mg至约14mg，以及第三次给药约14mg至约20mg。用于第一治疗组中第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。在该相同的具体实施例中，每个治疗组内每次给药之间的间隔为约3小时，并且一个治疗组结束和下一个治疗组开始之间的间隔为约6天。在这个相同的具体实施例中，5-MeO-DMT通过吸入给药。在同一特定实施例中，通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(描述在Barrett FS,J Psychopharmacol.2015；29(11):1182-90)的四个子量表(神秘、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最大可能分数的至少60％或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75来确定峰值迷幻体验的发生。
在一个具体的实施例中，待治疗的疾病是抗治疗性重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，患者可能患有意图采取行动的自杀意念，并且他可能被认为有自杀的迫在眉睫的风险。在该相同的具体实施例中，对于第一治疗组的第一次给药，给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量选自约2mg至约8mg，然后增加，除非患者已经在该治疗组中经历了峰值迷幻体验，或者主管医师根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，对于第一次治疗组的第二次给药，选择从约8mg至约14mg的剂量，并且对于第一个治疗组的第三次给药，从约14mg到约20mg，将第一个治疗组中的最高剂量用作所有后续治疗组和在这些后续治疗组内的给药的剂量。用于第一治疗组中第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。在该相同的具体实施例中，第一治疗组内每次给药之间的间隔为约3小时。在这个相同的具体实施例中，5-MeO-DMT通过吸入给药。在同一特定实施例中，通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(描述在Barrett FS,J Psychopharmacol.2015；29(11):1182-90)的四个子量表(神秘、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最大可能分数的至少60％或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75来确定峰值迷幻体验的发生。
在另一个具体的实施例中，待治疗的疾病是抗治疗性重度抑郁症。在这个相同的具体实施例中，在每个治疗组中给予个体患者的5-MeO-DMT的剂量对于第一次给药从约2mg至约8mg中选择，然后增加，除非患者已经经历过在该治疗组内的峰值迷幻体验或主管医师已决定基于观察到的副作用进一步增加剂量是不合适的，第二次给药的剂量选择为约8mg至约14mg，以及第三次给药约14mg至约20mg。用于第一治疗组中第一次、第二次和第三次给药的有用的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。在该相同的具体实施例中，每个治疗组内每次给药之间的间隔为约3小时，并且一个治疗组结束和下一个治疗组开始之间的间隔为约6天。在这个相同的具体实施例中，5-MeO-DMT通过吸入给药。在同一特定实施例中，通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(描述在Barrett FS,JPsychopharmacol.2015；29(11):1182-90)的四个子量表(神秘、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最大可能分数的至少60％或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75来确定峰值迷幻体验的发生。
具体实施方式
下面列出了本发明的具体实施例。
应当理解，本发明还包括所有通过限定替换诸如“5-甲氧基-N，N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐来治疗患者”的方法，以用于治疗如本文所述的实施例和权利要求中的“通过施用5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐来治疗患者的方法”来治疗患者。
需要强调的是，描述临床反应a)不迟于指定时间点发生，b)持续到至少指定时间点，或c)出现在“最后一次给药5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐”的特定时间，包括，通过从属于其他实施例和权利要求，例如实施例和权利要求，其中a)“最后一次给药”实际上是5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的第一次给药，和b)“最后一次给药”实际上是5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的给药，其中患者经历了峰值迷幻体验，这可以是5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的第一次给药，但也可以是以比第一次给予5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐更高的剂量随后给予5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
与治疗重度抑郁症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有重度抑郁症的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2，其中患者患有中度或重度重度抑郁症，如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)评分为20或更高，或通过17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)得分为17或更高。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例3，其中患者患有重度重度抑郁症，如MADRS评分为35或更高，或通过HAM-D得分为25或更高。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有重度抑郁症的治疗抗性形式。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例19中，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中，其中，通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分至少提高50％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不晚于2小时。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中，其中通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施方案38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38或42中，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表神秘主义、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过至少达到意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分60％确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给药随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组,5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗持续性抑郁症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有持续性抑郁症的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2，其中患者患有中度或重度抑郁症，如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)评分为20或更高，或通过17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)得分为17或更高。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有严重抑郁症，如MADRS评分为35或更高或HAM-D评分为25或更高。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有持续性抑郁症的治疗抗性形式。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验；或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例19中，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中，其中，通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分至少提高50％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐不迟于约2小时。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中，其中通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中，其中患者在抑郁症状缓解中，如通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施方案38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38或42中，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗焦虑症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有焦虑障碍的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2中，其中患者患有中度或重度焦虑，如贝克焦虑量表(BAI)评分为19或更高或汉密尔顿焦虑量表所表明的(HAM-A)分数为15或更高。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有严重焦虑，如BAI评分为30或更高或HAM-A评分为24或更高。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有抗治疗形式的焦虑症。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 05-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后第二次给药的剂量增加至约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后第三次给药的剂量增加至约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如在实施例18中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如在实施例19中，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中，其中，通过与治疗前的相应评分相比BAI或HAM-A评分至少提高50％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约不晚于2小时。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中，其中焦虑症状的缓解，如通过等于或小于9的BAI得分，或等于或小于7的HAM-A得分所评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时发生。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中，其中通过与治疗前的相应评分相比BAI或HAM-A评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的相应评分相比，BAI或HAM-A评分提高至少75％来评估。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中，其中患者在焦虑症状缓解中，如通过等于或小于9的MADRS评分或等于或小于7的HAM-A评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中，其中通过与治疗前的相应评分相比BAI或HAM-A评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的相应评分相比，BAI或HAM-A评分提高至少75％来评估。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中，其中患者在焦虑症状缓解中，如通过等于或小于9的MADRS评分或等于或小于7的HAM-A评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中，其中通过与治疗前的相应评分相比BAI或HAM-A评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天的相应评分相比，BAI或HAM-A评分提高至少75％来评估。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中，其中患者在焦虑症状缓解中，如通过等于或小于9的MADRS评分或等于或小于7的HAM-A评分评估的抑郁症状缓解，其在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施方案38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过至少意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐以0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给药随后的治疗组。
与治疗创伤后应激障碍有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有创伤后应激障碍的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2中使用，其中患者患有中度、重度或极端创伤后应激障碍，如临床医生管理的DSM-5(CAPS-5)的临床医生管理的创伤后应激障碍量表的20个严重性项目中的总分为23或更高。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例3，其中患者患重度或极端创伤后应激障碍，如(CAPS-5)的20个严重性项目中的总分为35或更高。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中使用，其中患者被诊断患有治疗抵抗形式的创伤后应激障碍。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中使用，其中通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少30％的改善评估的临床反应与相比于治疗前的评分不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约7天出现。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27，其中创伤后应激障碍症状的缓解，如通过以下20个严重性项目的总分中的等于或小于10的分数评估的CAPS-5，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约7天发生。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少30％改善评估的临床反应与与治疗前的评分持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中使用，其中存在临床反应，与治疗前的评分相比，如最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天，通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少50％改善所评估的。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中使用，其中患者在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天处于CAPS-5的20个严重性项目的总分中等于或小于10的评分评估的创伤后应激障碍症状缓解中。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少30％改善评估的临床反应与与治疗前的评分持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中使用，其中存在临床反应，与治疗前的评分相比，如最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天，通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少50％改善所评估的。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中使用，其中患者在最后一次施用5-MeO-后第14天处于CAPS-5的20个严重性项目的总分中等于或小于10的评分评估的创伤后应激障碍症状缓解中DMT或其药学上可接受的盐。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中使用，其中通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少30％改善评估的临床反应与与治疗前的评分持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中使用，其中存在临床反应，与治疗前的评分相比，如最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天，通过CAPS-5的20个严重性项目的总分的至少50％改善所评估的。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中使用，其中患者在最后一次施用5-MeO-后第28天处于CAPS-5的20个严重性项目的总分中等于或小于10的评分评估的创伤后应激障碍症状缓解中DMT或其药学上可接受的盐。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与躯体变形障碍治疗相关的实施例
1.一种5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有身体畸形障碍的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1或2中，其中患者患有中度或重度身体变形障碍，如在针对身体变形障碍修改的耶鲁-布朗强迫症量表(BDD-YBOCS)中的31分或以上所指示的。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有严重的身体变形障碍，如BDD-YBOCS的41分或更高所指示的。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中使用，其中患者被诊断患有治疗抵抗形式的身体畸形障碍。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中使用，其中，通过与治疗前的相应评分相比BDD-YBOCS至少提高30％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐不少于约7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27，其中身体畸形障碍症状的缓解，如通过BDD-YBOCS中等于或小于16评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约7天发生。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过与治疗前的评分相比BDD-YBOCS的至少30％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的评分相比，BDD-YBOCS提高至少50％来评估。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30，其中患者在身体畸形障碍症状的缓解，如通过BDD-YBOCS中等于或小于16评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第7天发生。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过与治疗前的评分相比BDD-YBOCS的至少30％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的评分相比，BDD-YBOCS提高至少50％来评估。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33，其中患者在身体畸形障碍症状的缓解，如通过BDD-YBOCS中等于或小于16评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第14天发生。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中使用，其中通过与治疗前的评分相比BDD-YBOCS的至少30％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天的评分相比，BDD-YBOCS提高至少50％来评估。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36，其中患者在身体畸形障碍症状的缓解，如通过BDD-YBOCS中等于或小于16评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第28天发生。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给药随后的治疗组。
与治疗强迫症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有强迫症障碍的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1或2中，其中患者患有中度或重度强迫症，如耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)中的26分或以上所指示的。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有严重的强迫症障碍，如Y-BOCS的总分35分或更高所指示的。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中使用，其中患者被诊断患有抗治疗形式的强迫症。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中使用，其中，通过与治疗前的相应评分相比YBOCS至少提高35％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐不少于约7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27，其中强迫症障碍症状的缓解，如通过YBOCS中等于或小于12评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约7天发生。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过与治疗前的评分相比YBOCS的至少35％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的评分相比，YBOCS提高至少50％来评估。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30，其中患者在强迫症障碍症状的缓解，如通过YBOCS中等于或小于12评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第7天发生。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过与治疗前的评分相比YBOCS的至少35％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至32中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的评分相比，YBOCS提高至少50％来评估。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33，其中患者在强迫症障碍症状的缓解，如通过YBOCS中等于或小于12评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第14天发生。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中使用，其中通过与治疗前的评分相比YBOCS的至少35％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至35中使用，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天的评分相比，YBOCS提高至少50％来评估。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36，其中患者在强迫症障碍症状的缓解，如通过YBOCS中等于或小于12评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后在第28天发生。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗神经性厌食症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有神经性厌食症的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2中使用，其中患者患有中度或重度或极度神经性厌食症，如由小于17kg/m2的体重指数所指示。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有严重或极度神经性厌食症，如小于16kg/m2的体重指数所示。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中使用，其中患者被诊断患有抗治疗形式的神经性厌食症。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中使用，其中通过与之前的体重指数相比体重指数增加至少1kg/m2评估的临床反应5-MeO-DMT的给药发生在不迟于最后一次给药5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约28天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中使用，其中通过至少18.5kg/m2的体重指数评估的神经性厌食症的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后不迟于约56天。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至28中，其中与施用5-MeO-DMT前的体重指数相比，通过体重指数增加至少1kg/m2评估的临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少56天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至29中，其中与施用5-MeO-DMT前的体重指数相比，通过体重指数增加至少1kg/m2评估的临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至30中，其中患者在最后一次给药后第56天处于如通过至少18.5kg/m2的体重指数评估的神经性厌食症的缓解中。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至31中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例32中，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例32至33中，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例32至34中，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例32至35中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例32或36，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
39. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至31中，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗神经性贪食症有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有贪食症的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2中使用，其中患者患有中度或重度神经性贪食症，如每周4次或更多次暴食症发作所指示。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例3中，其中患者患有重度神经性贪食症，如每周8次或更多次暴食症发作所指示。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中使用，其中患者被诊断患有抗治疗形式的贪食症。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例13中，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至26中，其中临床反应，如通过每周狂暴发作次数与施用5-MeO-DMT之前每周狂暴发作次数相比至少减少50％所评估的，发生不迟于约最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中使用，其中神经性贪食症状的缓解，如通过每周0次暴饮暴食发作所评估的，在不迟于最后一次给药后约14天发生5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过每周狂饮-清除发作次数与狂饮次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至29中，其中存在临床反应，如通过在第7天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴饮暴食发作次数相比每周暴饮暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中使用，其中患者在最后一次给药后第14天神经性贪食症症状缓解，通过每周0次暴食发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过每周狂饮-清除发作次数与狂饮次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至32中，其中存在临床反应，如通过在第14天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴饮暴食发作次数相比每周暴饮暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中使用，其中患者在最后一次给药后第21天神经性贪食症症状缓解，通过每周0次暴食发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中使用，其中通过每周狂饮-清除发作次数与狂饮次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至35中，其中存在临床反应，如通过在第28天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴饮暴食发作次数相比每周暴饮暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中使用，其中患者在最后一次给药后第28天神经性贪食症症状缓解，通过每周0次暴食发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组,5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与暴食症治疗相关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有暴食症障碍的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1或2中使用，其中患者患有中度或重度暴食症，如每周4次或更多次暴食症发作所指示。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例3中使用，其中患者患有中度或重度暴食症，如每周8次或更多次暴食症发作所指示。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有暴食症的治疗抗性形式。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 05-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至12中，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例13中，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至26中，其中临床反应，如通过每周暴食发作次数与施用5-MeO-DMT之前每周暴食发作次数相比至少减少50％所评估的，发生不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至27中使用，其中暴饮暴食症状的缓解，如通过每周0次暴食发作所评估的，在不迟于最后一次给药后约14天发生5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中，其中通过每周暴食-清除发作次数与暴食次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至29中，其中存在临床反应，如通过在第7天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴食发作次数相比每周暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至30中使用，其中患者在最后一次给药后第14天暴食症症状缓解，通过每周0次暴食症发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过每周暴食-清除发作次数与暴食次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至32中，其中存在临床反应，如通过在第14天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴食发作次数相比每周暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至33中使用，其中患者在最后一次给药后第21天暴食症症状缓解，通过每周0次暴食症发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中使用，其中通过每周暴食-清除发作次数与暴食次数相比减少至少50％评估的临床反应-在施用5-MeO-DMT之前每周清除一次，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至35中，其中存在临床反应，如通过在第28天与施用5-MeO-DMT之前每周的暴食发作次数相比每周暴食发作次数减少至少75％所评估的在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐之后。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至36中使用，其中患者在最后一次给药后第28天暴饮暴食症症状缓解，通过每周0次暴食症发作评估5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组,5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗精神活性物质滥用有关的实施例
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有精神活性物质滥用的患者。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1或2中，其中患者患有中度或重度精神活性物质滥用，如物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的至少4个诊断标准所示。
4. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例3中，其中患者患有重度精神活性物质滥用，如物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的至少6个诊断标准所示。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有精神活性物质滥用的治疗抗性形式。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中患者还患有自杀意念。
7. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6中，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中使用，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至8中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10. 05-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至9中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至10中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至12，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.如实施例13中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例12至14中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例9至15中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例16中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例18中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例19中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21. 5-MeO-DMT用于实施例18至20，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例18至21中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至26中，其中通过与施用5-MeO-DMT之前的数量相比，物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中存在的诊断标准的数量减少至少50％来评估的临床反应不晚于发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至27中，其中精神活性物质滥用的缓解，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的0个诊断标准所评估的，发生在最后一次施用5-MeO-DMT或药学上可接受的盐后不迟于约14天。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至28中，其中，与施用5-MeO-DMT之前的数量相比，通过11个DSM-5物质使用障碍诊断标准中存在的诊断标准的数量减少至少50％来评估的临床反应持续到在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至29中，其中，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中存在的诊断标准的数量与施用5-MeO-DMT之前的数量相比减少至少75％所评估的临床反应存在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至30中，其中精神活性物质滥用的缓解，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的0个诊断标准所评估的，发生在最后一次施用5-MeO-DMT或药学上可接受的盐后第14天。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至31中，其中，与施用5-MeO-DMT之前的数量相比，通过11个DSM-5物质使用障碍诊断标准中存在的诊断标准的数量减少至少50％来评估的临床反应持续到在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少21天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至32中，其中，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中存在的诊断标准的数量与施用5-MeO-DMT之前的数量相比减少至少75％所评估的临床反应存在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至33中，其中精神活性物质滥用的缓解，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的0个诊断标准所评估的，发生在最后一次施用5-MeO-DMT或药学上可接受的盐后第21天。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至34中，其中，与施用5-MeO-DMT之前的数量相比，通过11个DSM-5物质使用障碍诊断标准中存在的诊断标准的数量减少至少50％来评估的临床反应持续到在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至35中，其中，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中存在的诊断标准的数量与施用5-MeO-DMT之前的数量相比减少至少75％所评估的临床反应存在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至36中，其中精神活性物质滥用的缓解，如通过物质使用障碍的11个DSM-5诊断标准中的0个诊断标准所评估的，发生在最后一次施用5-MeO-DMT或药学上可接受的盐后第28天。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
39.如实施例38中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至39中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例38至40中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38至41中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
43. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例38或42，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
44. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至37，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组给药；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组,5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每个子量表中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分至少达到60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
45. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至37中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药中在第一治疗组给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
与治疗有自杀意念的重度抑郁症，或有自杀的迫在眉睫的风险相关的实施例。
1. 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由执业专业人员根据公认的医疗实践诊断患有重度抑郁症的患者，并且该患者还患有有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断出有自杀意念或有自杀的迫在眉睫的风险。
2. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1中，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1或2中，其中患者患有中度或重度重度抑郁症，如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)得分为20或更高或17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)得分为17或更高，并且根据临床总体印象-自杀严重程度-修订版(CGI-SS-R)量表，被视为中度自杀、明显自杀、严重自杀或极度自杀。
4.如实施例3中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者患有严重的重度抑郁症，如MADRS评分为35或更高或HAM-D评分为25或更高，并且根据临床总体印象-自杀的严重程度-修订(CGI-SS-R)量表被认为有明显自杀倾向、严重自杀倾向或极度自杀倾向。
5. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至4中，其中患者被诊断患有重度抑郁症的治疗抗性形式。
6. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至5中，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
7. 05-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至6中，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
8. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至6中，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
9. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至7中，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
10. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至9中使用，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
11.如实施例10中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
12. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例9至11中，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
13. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例6至12中使用，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
14. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例13中使用，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
15. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于任何前述实施例中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
16. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例15中使用，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
17. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，如在实施例16中使用，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
18. 5-MeO-DMT用于实施例15至17，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
19. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例15至18中所述的用途，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
20. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至19中使用，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
21. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至20中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
22. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至21中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
23. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至22中使用，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
24. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至23中使用，其中，通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分至少提高50％和CGI-SS-R量表上的至少一个水平降低来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不晚于约2小时。
25. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至24中使用，其中通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分以及CGI-SS-R等级的完全没有自杀或可疑自杀的分数进行评估的抑郁症状和自杀意念的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时。
26. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至25中使用，其中通过MADRS或HAM-D评分的至少50％改善和CGI-SS-R量表上至少一个水平的降低评估的临床反应，与治疗前的相应评分相比，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
27. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至26中，其中存在临床反应，如通过MADRS或HAM-D评分的至少75％的改善和CGI-SS-R量表上的至少两个水平与治疗前的相应评分相比的降低所评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
28. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至27中，其中患者的抑郁症状和自杀意念得到缓解，如通过等于或小于10的MADRS得分，或等于或小于7的HAM-D得分，以及完全没有在CGI-SS-R量表自杀或可疑自杀的得分进行评估，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后的第7天。
29. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至28中使用，其中通过MADRS或HAM-D评分的至少50％改善和CGI-SS-R量表上至少一个水平的降低评估的临床反应，与治疗前的相应评分相比，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
30. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至29中，其中存在临床反应，如通过MADRS或HAM-D评分的至少75％的改善和CGI-SS-R量表上的至少两个水平与治疗前的相应评分相比的降低所评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
31. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至30中，其中患者的抑郁症状和自杀意念得到缓解，如通过等于或小于10的MADRS得分，或等于或小于7的HAM-D得分，以及完全没有在CGI-SS-R量表自杀或可疑自杀的得分进行评估，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后的第14天。
32. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至31中使用，其中通过MADRS或HAM-D评分的至少50％改善和CGI-SS-R量表上至少一个水平的降低评估的临床反应，与治疗前的相应评分相比，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
33. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至32中，其中存在临床反应，如通过MADRS或HAM-D评分的至少75％的改善和CGI-SS-R量表上的至少两个水平与治疗前的相应评分相比的降低所评估的，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
34. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至33中，其中患者的抑郁症状和自杀意念得到缓解，如通过等于或小于10的MADRS得分，或等于或小于7的HAM-D得分，以及完全没有在CGI-SS-R量表自杀或可疑自杀的得分进行评估，在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后的第28天。
35. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例1至34中，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗组中给药。
36.如实施例35中使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中在前一治疗组之后不少于约6天施用随后的治疗组。
37. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例35至36中所述的用途，其中第一治疗组涉及施用如实施例9至22中所定义的5-MeO-DMT或其盐。
38. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例35至37中使用，其中第一治疗组块包括给予患者经历峰值体验的剂量的1至7次，且不少于约1小时且每次给药之间不超过约24小时。
39. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例35至38中，其中每个治疗组涉及1至7次给药，每个治疗组内的每次给药之间间隔不少于约1小时且不超过约24小时。
40. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于实施例35或39，其中第二个和任何随后的治疗组块包括在第一次治疗组块期间给予最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的一次或多次给药。
41. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药在；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘，积极的情绪，超越时空，不可言说)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或者通过至少达到意识状态改变(ASC)问卷中海洋般无边无际感(OBN)维度的最大可能得分60％来确定；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间的单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
42. 5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，用于如实施例1至34中所述的用途，其中所述5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐分两个或更多个治疗组施用；其中在第一治疗组中，5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；并且在第一治疗组，5-MeO-DMT或其盐在0至6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验；其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来确定峰值迷幻体验的发生；其中在第一治疗组中两次给药之间的间隔不小于约1小时且不大于约24小时；其中第二个和任何随后的治疗组包括在第一次治疗组期间给药单次给药最高剂量的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐；其中在前一治疗组之后不少于约6天给予随后的治疗组。
示例
列出以下示例以帮助理解本发明，并且不旨在且不应解释为以任何方式限制在其后的权利要求中阐述的本发明。
示例1
示例1A-通过吸入给药5-MeO-DMT
Volcano Medic汽化系统
5-MeO-DMT气雾剂是通过Volcano Medic汽化系统(Storz&bickel,德国)使药物挥发而产生的。该装置由热空气发生器和可拆卸的阀门气球组成，患者从中吸入气雾剂。热空气发生器可以产生在大约40℃到大约210℃之间可调的温度，其中气流速率大约为每分钟12升。该装置的中心部分是剂量胶囊，在其上施加相关剂量的5-MeO-DMT乙醇溶液，然后将其施加到装置的填充室中，在那里通过热空气加热。剂量胶囊包含一个由紧密包装的不锈钢丝网制成的小圆盘(称为滴灌垫或液体垫)。剂量胶囊的底部和盖子有孔，允许气流通过剂量胶囊。基于对10个样品胶囊的测量，剂量胶囊和滴液垫具有以下特性：
示例1A，表1.量胶囊和滴灌垫的特征。
| 项目 | 平均值(标准差)<sup>1</sup> |
| 无盖剂量胶囊(外径) | 14.3mm(0.03mm) |
| 无盖剂量胶囊(高度) | 8.0mm(0.03mm) |
| 无盖剂量胶囊(重量) | 236.3mg(2.6mg) |
| 有盖剂量胶囊(重量) | 361.9mg(2.6mg) |
| 带盖和滴水垫的剂量胶囊(重量) | 1323.4mg(52.5mg) |
| 盖(外径) | 14.4mm(0.06mm) |
| 盖(高度) | 3.2mm(0.03mm) |
| 盖(重量) | 125.6mg(0.8mg) |
| 孔的数目(盖) | 33(0) |
| (剂量胶囊底座)孔的数目(盖) | 33(0) |
| 盖和底座的孔的数目 | 1138μm(57μm) |
| 滴水垫(重量) | 961.9mg(52.2mg) |
| 滴水垫的不锈钢丝(直径) | 113μm(12μm) |
| 滴水垫的不锈钢丝(长度) | 1062.0cm(55.8cm) |
| 滴水垫中的不锈钢丝(计算表面积) | 37.78cm<sup>2</sup>(1.99cm<sup>2</sup>) |
| 滴水垫重量/长度指数(mg/cm) | 0.906(0.013) |
所有测量结果均显示了10个胶囊的测量值的平均值和标准偏差，但盖子和底座上的孔直径除外，这是基于2个胶囊的40次测量以及滴灌垫中不锈钢丝的直径，基于不同位置的40次测量。
5-MeO-DMT气雾剂的产生和给药
步骤1：在容量瓶中制备5-MeO-DMT游离碱在100％乙醇中的储备溶液，以便通过吸入给予志愿者或病人的5-MeO-DMT游离碱的目标剂量包含在200μl的溶液体积中。典型的目标剂量为1mg至25mg5-MeO-DMT。例如，对于18mg5-MeO-DMT的目标剂量，90mg5-MeO-DMT将溶解在100％乙醇中，最终溶液体积为1ml。然后可以将原液的等分试样储存在小瓶中直至进一步使用。
步骤2：将200μl溶液转移到含有滴垫(Storz&bickel，德国)的剂量胶囊中，然后用盖子盖上剂量胶囊。
步骤3：填充有5-MeO-DMT乙醇溶液的剂量胶囊被转移到第一个Volcano MedicVaporizer的填充室，该蒸发器已被预热，温度设置为55℃。然后以大约12l/min的预设速率开启蒸发器的气流60秒。加热的空气将流过剂量胶囊，使乙醇蒸发，目标剂量的5-MeO DMT留在胶囊中，作为覆盖不锈钢丝网的薄层。通过证明胶囊的最终重量增加与空胶囊的重量相比大约等于5-MeO-DMT的目标剂量，可以确认剂量胶囊的准确制备。
步骤4：从填充室中取出制备好的剂量胶囊。然后将其转移到第二个VolcanoMedic Vaporizer的填充室，该蒸发器已被预热，温度设定为210℃，空气流通至少5分钟，然后在转移前立即关闭。一个带阀门的吸入球囊(德国Storz&bickel)安装在填充室的插座上，填充室被紧紧关闭，然后立即以预设的流速打开气流15秒12l/min，然后关闭。这将使全剂量的5-MeO-DMT雾化并分布在吸入球囊中大约3升的空气中。5-MeO-DMT的准确雾化可以通过证明胶囊重量已恢复到其初始重量来确认。
步骤5：然后将球囊与填充室断开，填充室会自动关闭阀门。在将咬嘴连接到气球上后，气雾剂就可以立即给予志愿者或患者。
步骤6：为准备给药，要求患者最初进行1-2次深吸气并完全呼气，以深呼气结束该序列。然后，将咬嘴牢牢贴在嘴唇上，一口气吸入完整体积的吸入气球，屏气10(±2.5)秒，然后正常呼气。完成吸入程序后，将指示患者躺下。
示例1B-用5-MeO-DMT装载剂量胶囊，并确定雾化剂量
如示例1A步骤1至3中所述，使用以200μl等分试样储存在一次性小瓶中的5-MeO-DMT储备溶液制备具有2mg和18mg5-MeO-DMT目标剂量的三次给药胶囊。为了确认剂量胶囊准确装载目标剂量的5-MeO-DMT，从第3步之后的胶囊重量中减去空胶囊的基线重量，确认约94％的5-MeO-DMT目标剂量装载在胶囊上，只有最小的变化(示例1B，表1)。未达到100％目标剂量的事实可以通过用于储存5-MeO-DMT储备溶液的小瓶中的材料损失(残留量约为2μl)以及用于将溶液从小瓶转移到胶囊的移液管中的额外损失来解释。然而，可以通过从较大体积的储备溶液中移液和优化移液技术来防止这种损失。
5-MeO-DMT然后如示例1A的步骤4和5中所述从给药胶囊气雾化。为了确认给药胶囊中5-MeO-DMT的准确雾化，从步骤3后的重量中减去步骤4后的重量，确认96％至100％的加载剂量被雾化(示例1B，表1)。
示例1B，表1.用5-MeO-DMT装入剂量胶囊并随后雾化。
5-MeO-DMT目标剂量为2mg和18mg的三次给药胶囊的重量以mg为单位显示。1加载剂量＝空重-步骤3。2雾化剂量＝步骤3后的重量-步骤4后的重量。
不是通过在5-MeO-DMT层形成之前和之后称量给药胶囊来确定具有5-MeO-DMT目标剂量的给药胶囊的负载，或者，也可以通过从给药胶囊中提取药物并通过分析测量其量来确定负载量。。
不是通过在5-MeO-DMT层形成之前和之后称重胶囊并在雾化后再次称重来确定来自胶囊的5-MeO-DMT目标剂量的雾化程度，或者是发射剂量为5-MeO-DMT可以通过将含有5-MeO-DMT的气雾剂输送到密闭室中并分析测量在室中收集的5-MeO-DMT的量来确定。
示例1C.5-MeO-DMT层的厚度
乙醇溶剂蒸发后覆盖不锈钢丝网的5-MeO-DMT层的厚度可计算如下：5-MeO-DMT层厚度(μm)＝5-MeO-DMT加载剂量(mg)/[5-MeO-DMT密度(mg/cm3)×线表面积(cm2)]*10000。线表面积可以根据线的长度计算(可以测量或计算，从金属丝网的重量)和金属丝的直径(可以测量)。
对于如示例1B中制备的剂量胶囊，确定以下层厚度：
示例1C.表1.用于如示例1B中制备的剂量胶囊的5-MeO-DMT层的厚度。
| 2mg–1 | 2mg-2 | 2mg-3 | 18mg-1 | 18mg–2 | 18mg–3 | |
| 装载剂量(mg)<sup>1</sup> | 1.8 | 1.9 | 1.9 | 17.0 | 16.7 | 17.0 |
| 线表面积(cm<sup>2</sup>) | 36.58 | 37.35 | 35.29 | 36.49 | 34.21 | 36.81 |
| 厚度(μm) | 0.46 | 0.46 | 0.48 | 4.23 | 4.45 | 4.19 |
1来自示例1B的装载剂量；对于计算，假设5-MeO-DMT密度为1100mg/cm3。
对于2mg的目标负载剂量，基于37.78cm2的平均线表面积，5-MeO-DMT层的厚度可以计算为0.48μm；对于20mg的目标加载剂量，5-MeO-DMT层的厚度可以计算为4.8μm。
示例1D.气雾剂颗粒形成率和气雾剂5-MeO-DMT质量密度的测定
气雾剂颗粒形成率可以计算如下：气雾剂颗粒形成率＝气雾剂剂量/气雾剂时间。对于来自示例1B的气雾化剂量数据和15秒的气雾化时间，确定了以下气雾剂颗粒形成速率：
示例1D，表1。如示例1B中制备的剂量胶囊的气雾剂颗粒形成速率。
1来自示例1B的雾化剂量
对于2mg的目标气雾化剂量和15秒的气雾化时间，气雾剂颗粒形成速率可以计算为0.13mg/s；目标雾化剂量为20mg，雾化时间为15秒，粒子形成速率可计算为1.33mg/s。
气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算如下：气雾剂5-MeO-DMT质量密度＝气雾剂剂量/气雾剂体积。对于来自示例1B的气雾化剂量数据和约3升的气雾剂体积，确定了以下气雾剂5-MeO-DMT质量密度：
示例1D，表2.用于如示例1B中制备的剂量胶囊的气雾剂5-MeO-DMT质量密度。
1来自示例1B的雾化剂量。
对于3升中2mg的目标气雾化剂量，气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算为0.66mg/升；对于3升中20mg的目标气雾化剂量，气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算为6.66mg/升。对于2升中2mg的目标气雾化剂量，气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算为1mg/升；对于2升中20mg的目标气雾化剂量，气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算为10毫克/升。
示例1E.HPLC法测定5-MeO-DMT的纯度
开发了一种HPLC检测方法来确定5-MeO-DMT的纯度。测试了该测定的线性和精密度。根据结果，该方法被认为是适合的。
使用了以下方法参数：
示例1E，表1.梯度
| 时间(分)) | ％移动相A | ％移动相B |
| 0.0 | 80 | 20 |
| 18.0 | 26 | 74 |
| 20.0 | 26 | 74 |
| 20.1 | 80 | 20 |
| 25.0 | 80 | 20 |
5-MeO-DMT的典型保留时间：5.5分钟
HPLC方法的线性测试：
在甲醇中制备5-MeO-DMT储备溶液。采用0.15mg/ml的标称浓度。
示例1E，表2.HPLC方法的线性测试
所有重复进样均在±2％以内
HPLC方法的线性
标称浓度下的Y截距％确定为0.8％。认为方法是线性的。
HPLC方法的精密度测试：
以标称浓度(12-18mg在100ml甲醇中)制备六种样品溶液。纯度结果如下：
示例1E，表3.精密度测试的HPLC方法。
六个样品纯度值的可接受标准为1％RSD，实际读数为0.07％。因此，该分析方法被认为具有足够的精密度。
示例1F.5-MeO-DMT气雾剂纯度及降解产物评价
如示例1A中所述制备具有18mg5-MeO-DMT目标剂量的重复给药胶囊，步骤1至3，使用180.7mg5-MeO-DMT游离碱在2ml乙醇(90.4mg/ml)中的储备溶液，其中200μl移液到胶囊中的滴垫上。5-MeO-DMT原料的纯度，如通过HPLC测定的，为99.605％，含有三个小部分杂质(示例1F，表1)。
示例1F，表1.5-MeO-DMT原料的纯度。
| 峰名称 | 持续时间(分) | 面积(mAU*分) | 相对面积(％) |
| 5-MeO-DMT | 6.144 | 125.808 | 99.605 |
| 杂质1 | 7.659 | 0.125 | 0.099 |
| 杂质2 | 14.128 | 0.019 | 0.015 |
| 杂质3 | 14.337 | 0.354 | 0.281 |
5-MeO-DMT然后如示例1A的步骤4和5中所述从给药胶囊雾化，不同的是仅使用一个Volcano Medic Vaporizer(即步骤3和步骤4中的蒸发器相同，在胶囊制备和气雾剂生成之间按照说明进行预热)。
为了对气雾剂进行纯度分析，将每个包含气雾剂的重复阀球囊连接到固相萃取(SPE)小柱(
DSC-18)。然后施加真空直到球囊完全放气。将4等份的5ml甲醇加入到小柱中，然后通过HPLC进行纯分析提取物。提取物1进一步稀释(1ml至10ml)以获得线性范围内的响应。
对于重复1、提取物1(示例1F，表1)，发现气雾剂的纯度甚至高于起始材料的纯度(99.710％vs.99.605％)，预先存在的杂质2和3检测不到，而预先存在的杂质1仅略微增加(0.206％vs.0.099％)，并且只出现了极少量的新5-MeO-DMT降解产物(降解产物1：0.039％，降解产物2：0.044％)，气雾剂中5-MeO-DMT降解产物的总百分比为0.19％(包括额外的杂质1)。另一个重复的结果非常相似，其他提取物的结果没有改变结论。
示例1F，表2.5-MeO-DMT气雾剂的纯度，重复1，提取物1。
| 峰名称 | 持续时间(分) | 面积(mAU*分) | 相对面积(％) |
| 5-MeO-DMT | 6.096 | 138.196 | 99.710 |
| 杂质1<sup>1</sup> | 7.625 | 0.286 | 0.206 |
| 杂质2 | Not detected | - | - |
| 杂质3 | Not detected | - | - |
| 降解产物1 | 15.084 | 0.055 | 0.039 |
| 降解产物2 | 16.686 | 0.061 | 0.044 |
1气雾化后杂质1的量增加，额外的杂质1也被认为是降解产物。
总之，基于本文所述的方法和组合物可以产生仅具有最少量降解产物的高纯度气雾剂。
示例1G.起始材料的制备
5-MeO-DMT(2.0g)在35至40℃下溶解在MTBE(4mL，2.0体积)中，然后在30分钟内冷却至室温。在室温下搅拌50分钟后，未观察到结晶，因此，批料温度在30分钟内降至7至12℃。在7至
搅拌10分钟后发生结晶。随后在7至
下搅拌1小时后过滤该批料。在用MTBE(1mL，0.5体积)洗涤后，在7至12℃下，将批次真空干燥3.5小时，得到1.02g淡橙色固体(50％回收率)。通过HPLC分析分离的固体的纯度。发现纯度为99.74％面积。
下表显示了隔离材料的杂质分布。
示例1G，表1.隔离材料的杂质分布。
分析结果表明，材料的总纯度提高，RRT 1.18和RRT 1.24的杂质被吹扫至低于0.10％。RRT 2.38的杂质也减少到低于NMT 0.10％的目标。
样品的溶剂分析表明MTBE水平为17ppm，而NMT的预期限值为5000ppm。
示例2
5-MeO-DMT通过吸入给药至难治性重度抑郁症患者的临床试验
研究规划：
进行了一项临床试验，其中将5-MeO-DMT游离碱(纯度不低于99％)给予患有难治性重度抑郁症(TRD)的患者。该研究的目的是评估5-MeO-DMT单日给药的安全性和耐受性、剂量相关的迷幻作用以及对各种抑郁症的影响。本试验经国家有关主管部门和地方医学伦理委员会审查批准。招募到试验中的患者必须符合《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)对单发或复发性重度抑郁症的诊断标准，并且必须具有治疗抗性，这两个方面都由精神科医生或注册心理学家评估。正在使用任何精神药物或物质(如抗抑郁药物)的患者必须停止使用此类药物或物质，并且必须在5-MeO-DMT给药前观察清除期。在给药日，如示例1A中所述，通过单次吸入向患者给药单剂量的12mg5-MeO-DMT。给药后密切监测患者3.5小时，并在给药后1天和7天进行额外的随访。各种安全相关措施(例如，不良事件报告、安全实验室分析、生命体征、心电图(ECG)、临床医生管理的分离状态量表(CADSS)、精神运动警戒测试(PVT)、数字符号替代测试(DSST))、迷幻效果的强度(例如，峰值迷幻体验问卷(PPEQ)、意识状态改变(ASC)问卷、神秘体验问卷(MEQ30)、迷幻体验的主观描述)、抑郁严重程度的测量(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症)评定量表(MADRS)、患者的严重程度总体印象量表(PGI-S)、患者的总体改善印象量表(PGI-I)，以及其他心理测量(例如，哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)，在不同时间点记录简要精神病评定量表(BPRS)。在整个研究过程中，通过心理学家和/或精神科医生为患者提供心理支持，但没有应用特定的心理治疗，也没有提供额外的精神药物。
患者特征：
由精神科医生根据DSM-5诊断标准诊断出的两名患有重度抑郁症的患者被招募到研究中(示例2，表1)。这些患者被认为是治疗耐药的，因为他们在当前的抑郁症发作中没有表现出对至少两个适当疗程的药物治疗的充分改善。
示例2，表1。患者特征：
| 患者1 | 患者2 | |
| 性别 | 女 | 男 |
| 年龄 | 51岁 | 25岁 |
| 对足够疗程的反应不足(n)* | 2 | 2 |
*使用抗抑郁药治疗历史表-简表(ATHF-SF)评估的在当前抑郁症发作中对适当疗程的药物治疗反应不足(轻微改善；没有变化；轻微恶化；更糟；非常糟糕；改善很多或非常多，但在相同的治疗方案中复发)的试验数量。
结果：
患者完成了所有计划的就诊日。吸入程序由患者充分执行，并且耐受性良好，没有吸入相关的不良事件。第一个迷幻症状在吸入后几秒钟内发生。根据外部观察者的判断，患者1的迷幻体验持续时间为16分钟，患者2为40分钟。
除了在施用5-MeO-DMT后不久出现暂时的、与临床无关的心率和血压升高外，其他重要参数没有发生其他值得注意的变化。心电图评估(给药后3小时)、安全实验室分析(3小时和7天)、CADSS(3小时、1天和7天)和认知测试(PVT、DSST；1天和7天)不起眼。少数报告的不良事件是轻微的、持续时间短的并且在研究结束时自发解决(示例2，表2)。
示例2，表2.报告的不良事件。
| 患者1 | 患者2 | |
| 给药日 | 头晕 | 无报告 |
| 第1天 | 头痛，闪回 | 头痛 |
| 第7天 | 头痛 | 无报告 |
所有报告的不良事件都是轻微的，并在研究结束时自行解决。
关于迷幻体验的强度，患者1满足基于所有三个评估分数的峰值迷幻体验标准，而患者2满足MEQ30和PPEQ的标准，但不满足ASC(示例2，表3)。
示例2，表3。迷幻效果强度的测量
MEQ30，30项修订的神秘体验问卷；ASC，意识状态改变问卷；PPEQ，峰值迷幻体验问卷；PPE，巅峰迷幻体验。1在MEQ30的四个子量表(神秘、积极情绪、超越时空和不可言说)中的每个子量表中至少达到最高可能分数的60％；2在ASC的海洋般无边无际感维度的最大可能得分中至少达到60％；3PPEQ总分至少达到75。
令人惊讶的是，根据MADRS、PGI-S和PGI-I评估，患者在给药后2小时的第一个评估时间点报告他们的抑郁症状有了重大改善，并且随着时间的推移效果进一步加深(示例2，表4)。患者还满足MADRS反应(比基线至少改善50％)和MADRS缓解(MADRS总分等于或小于10)的标准准则，在PGI-S上评级为“正常，完全没有病”，并报告说在给药后的所有评估时间点他们的，PGI-I的抑郁症状“非常好”或“非常好”，这是一个非常令人惊讶的结果。
使用MADRS的自杀意念项目和C-SSRS自杀意念项目进行评估，患者在给药后的自杀倾向评分也有所改善。bPRS评估的其他一般精神症状，例如躯体担忧、焦虑、内疚和紧张，在给药后也有所改善。
重要的是，患者1和患者2具有非常相似的迷幻效果强度，这与非常相似的抗抑郁临床反应相关。这一观察结果支持峰值体验的发生是一个重要的机制，或者至少是一个替代行为标志物5-MeO-DMT治疗功效的潜在机制。
示例2，表4。5-MeO-DMT给药后，在基线、2小时、1天和7天时出现症状。
B、基线；2h、2小时；1d，1天；7d，7天；1MADRS是一个十项诊断问卷，用于测量情绪障碍患者抑郁发作的严重程度，其中每项得分为0到6，总分范围为0到60。通常的截止点是：0到6-正常/无症状，7到19-轻度抑郁，20到34-中度抑郁，>34-重度抑郁；MADRS在基线时的回忆期是最后一周，而在给药后2小时、1天和7天的回忆期是从给药后急性致幻效应消退的时间点到评估时间点。在2小时时间点，未评估睡眠项目。相反，在给药前基线记录的睡眠项目的给药前MADRS评分被结转；2抑郁症的PGI-S是一个7分制的量表，要求患者在评估时对他/她的抑郁症状的严重程度进行评分。可能的评级是：1、正常，没有生病；2、边缘病；3、轻症；4、中度病；5、病重；6、重病；7、病重；3抑郁症的PGI-I是一个7分制的量表，要求患者评估他/她的抑郁症状相对于干预开始时的基线状态有多少改善或恶化。PGI-I量表被评为与基线的比较：1、大大提高；2、大大提高；3、微乎其微的改进；4、无变化；5、差一点点；6、差很多；7、非常糟糕；4MADRS自杀念头项目对患者的自杀倾向进行评分，范围从0、享受生活并就其而言6、有机会时明确的自杀计划。积极准备自杀；5C-SSRS是一份评估自杀行为和自杀意念的详细问卷，该表显示是否存在任何自杀意念项目；6BPRS旨在以结构化的方式筛查各种精神症状的存在。18种症状(躯体关注、焦虑、情绪退缩、概念混乱、内疚感、紧张、习惯和姿势、自大、抑郁情绪、敌意、多疑、幻觉行为、运动迟缓、不合作、不寻常的思想内容、迟钝的情感、兴奋和迷失方向)进行评分，每个症状按1-7的等级评分。除了总BPRS之外，还显示了给药后具有最有意义变化的个体BPRS症状评分。
总结和结论：
A.通过吸入给药的单剂量12mg5-MeO-DMT具有良好的耐受性，并在正式诊断出患有难治性重度抑郁症的患者中产生惊人且非常显著的临床反应。在抗药性患者中如此显著的临床反应使得临床反应也发生在以前未经治疗的患者中是有道理的。
B.给药后2小时内迅速出现临床反应。这种快速起效是不寻常的，在传统类别的抗抑郁药中是不常见的，包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等，通常需要4到6周以显示其效果。
C.患者在单次5-MeO-DMT给药后2小时内出现临床缓解。这远远优于任何其他批准的重度抑郁症治疗方法，也优于所有先前测试过的迷幻剂。
D.在7天的随访期间，临床反应进一步加深，尽管5-MeO-DMT仅给药一次并且在此时间范围内不再有效存在于体内(参见下面示例3中的药代动力学数据)。这一观察结果支持5-MeO-DMT的卓越临床特征，并允许方便的给药间隔。所有常规类别的抗抑郁药都是用于长期日常给药的口服药物。
E.除了抗抑郁作用外，评估自杀意念的终点也受到积极影响，支持在有自杀意念的患者中使用5-MeO-DMT，包括有主动自杀意念并打算采取行动的患者，以及即将发生自杀意念的患者。
F.除了抗抑郁作用外，评估其他精神症状(如躯体问题、焦虑、内疚和紧张)的终点也受到积极影响，支持在其他精神疾病患者中使用5-MeO-DMT。
G.观察到5-MeO-DMT给药后急性迷幻效果的强度与急性和长期抗抑郁治疗效果的相关性。这证明了在更大比例的患者中更快地达到峰值体验以及在单个患者中具有更好的可重复性的优势将导致更好的治疗方案。观察到在某些患者中使用低5-MeO-DMT剂量(例如6mg，参见下面的示例3)已经可以出现峰值迷幻体验，而其他患者需要高剂量(例如18mg，参见下面的示例3)支持广泛的5-MeO-DMT剂量的治疗效果，并支持这样一个概念，即在第一剂5-MeO-DMT后未达到峰值体验的患者中，任何后续给药都应使用高于之前的剂量直到患者体验到最高的迷幻体验。上述A)到G)方面的每一个都是出乎意料的，并且在医学上高度相关。方面A)至G)表明，当根据本发明使用时，5-MeO-DMT与批准的用于重度抑郁症的药物疗法和所有先前测试的迷幻剂相比具有显著改善的功效特征。连同急性致幻作用的短持续时间和有利的安全性特征，这些数据表明本发明解决了在患有重度抑郁症的患者中提供改进的精神活性疗法的技术问题。基于5-MeO-DMT对观察到的特定精神症状的影响，针对持续性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、强迫症、进食障碍和精神活性物质滥用，该技术问题在这个研究中也似乎得到了解决。
示例3
通过吸入对健康志愿者进行5-MeO-DMT的临床试验
研究规划：
进行了一项临床试验，其中将不同剂量水平的5-MeO-DMT游离碱(纯度不低于99％)在一天内通过吸入给药(如示例1中所述)给先前有使用合成或天然存在的迷幻剂经验的健康志愿者。本试验经国家有关主管部门和地方医学伦理委员会审查批准。试验由两部分组成：A部分，其中施用了2mg、6mg、12mg和18mg的单剂量5-MeO-DMT剂量；和B部分，其中施用6mg的初始5-MeO-DMT剂量，然后，除非参与者已经经历了基于PPEQ的峰值迷幻体验，或者主管医生根据观察到的副作用决定进一步增加剂量是不合适的，否则后续剂量为12mg和18mg，每次给药之间间隔约为3小时。A部分的参与者只接受了一剂，不允许在A部分的后面部分接受更高的剂量，也不允许参加B部分。在最后一次剂量后对参与者进行密切监测3.5小时，并进行额外的随访给药后1天和7天。记录了各种安全相关措施(例如，不良事件报告、安全实验室分析、生命体征、ECG、CADSS、PVT、DSST、前瞻性记忆任务(PMT))以及迷幻效果强度的测量(MEQ30、ASC、PPEQ、迷幻体验的主观描述)。在A部分给药后1小时和3小时，以及B部分给药后3小时，对5-MeO-DMT和蟾毒色胺的血浆水平进行药代动力学分析。
参与者特征：
18名参与者被招募到研究的A部分，4名参与者被招募到B部分。9名参与者是女性，13名参与者是男性。平均年龄为29岁(范围：19至42岁)。在A部分，4名参与者接受2mg，6名参与者接受6mg，4名参与者接受12mg，4名参与者接受18mg5-MeO-DMT。在B部分，1名参与者接受了6mg，2名参与者接受了6mg，然后是12mg，一名参与者接受了6mg、12mg和18mg的5-MeO-DMT。
结果：
所有参与者都完成了所有计划的访问日。在A部分，18名参与者中的14名充分执行了吸入程序，而2名参与者执行了2次吸入序列以吸入总吸入量，2名参与者仅吸入了总吸入量的3/4。在B部分，4名参与者中的3名充分执行了吸入程序，而1名参与者在第一剂量水平进行了充分吸入，但在第二剂量水平仅吸入了总吸入量的约3/4。没有报告吸入相关的不良事件。
所有参与者在吸入后几秒钟内出现第一个迷幻症状。根据外部观察者的判断，迷幻体验的持续时间在7分钟到30分钟之间，显然没有与剂量相关的趋势。
除了在施用5-MeO-DMT后不久出现暂时的、与临床无关的心率和血压升高外，生命参数没有发生显著变化。心电图、安全实验室分析、CADSS和认知测试(PVT、DSST、PMT)的评估无异常。
报告的不良事件都是轻微的(除了一个中度事件)，并且在研究结束时都自发解决(示例3，A部分的表1；示例3，B部分的表2)。虽然5-MeO-DMT的总体耐受性非常好，据观察，A部分中的18mg剂量组的不良事件数量最多，并且这是唯一一个在第1天和第7天时间点分别报告幻觉和经验闪回的剂量组。在B部分，尽管在一天内最多施用3次5-MeO-DMT，但仅报告了很少的不良事件，事实上，18mg剂量(随后是6mg和12mg剂量)没有报告任何不良事件。
示例3，表1.研究A部分报告的不良事件
显示可能相关和可能相关的不良事件。1该事件为中度，所有其他事件的严重程度为轻度。
示例3，表2.研究B部分报告的不良事件。
显示了可能相关和可能相关的不良事件。所有事件的严重程度都是轻微的。
关于由A部分中的PPEQ衡量的迷幻体验的强度，对于2mg、6mg和12mg剂量水平，观察到单个PPEQ问题、PPEQ总分和经历过最高的迷幻体验的患者比例的剂量相关趋势。然而，对于18mg剂量水平，这种与剂量相关的趋势仅在失控问题中继续存在(示例3，表3)。根据参与者的主观描述，发现18mg剂量水平的迷幻体验与非常快的发作有关，但在一些参与者中只有很少的意识状态改变记忆，这可以解释这一观察结果(符合所谓的“白化”现象)。在B部分，参与者以6mg剂量开始，并接受进一步的后续剂量12mg和18mg，如果他们没有在较低剂量下达到峰值迷幻体验，则观察到迷幻体验的强度随着所有参与者的剂量增加而增加。此外，所有参与者都能够在其最大个体剂量水平下达到峰值迷幻体验，即1名参与者6mg，2名参与者12mg和1名参与者18mg。在该最大个体剂量水平下，个体PPEQ问题和PPEQ总分的得分高于A部分的所有剂量组(示例3，表3)。无法确定达到峰值迷幻体验所需的最大个体剂量水平的预测因子。
示例3，表3.在A部分和B部分中使用PPEQ测量的迷幻效果强度
显示的是相应组中所有参与者的平均结果。在A部分，参与者只接受了1剂。在B部分，一名参与者接受了6mg，然后PPE，两名参与者接受了6mg，然后是12mg，然后PPE，一名参与者接受了6mg，然后是12mg，然后是18mg，然后是PPE.PPEQ，峰值迷幻体验问卷；PPE，峰值迷幻体验。1显示的是每位参与者的最高剂量数据。2显示的是达到至少75分的PPEQ总分的参与者比例。
关于5-MeO-DMT的血浆水平，发现对于A部分的任何剂量，血浆水平在1小时时间点已经非常低，而A部分和B部分的血浆水平达到较低水平5-MeO-DMT测定(0.014ng/ml)在3小时时间点的定量(LLOQ)(示例3，表4)。关于5-MeO-DMT代谢物蟾毒色胺的血浆水平，在1小时时间点在三名参与者中观察到低于蟾毒色胺测定的LLOQ(0.016ng/ml)的最小量，但在所有参与者中都检测不到蟾毒色胺其他样品。
示例3，表4.给药后1小时和3小时的5-MeO-DMT血浆水平
显示的是5-MeO-DMT血浆水平的组中值(范围最小到最大)，单位为ng/ml。
总结和结论：
A.A部分中测试的5-MeO-DMT剂量水平为2mg、6mg和12mg，B部分中的个体剂量递增方案在所有参与者中在一天内最多给予3次5-MeO-DMT的耐受性良好，并且只有少数发生，主要是轻微和短暂的不良事件。
B.在A部分，最初可测量的迷幻体验发生在2mg剂量水平。更显著的迷幻体验和第一个峰值迷幻体验发生在6mg剂量水平。在12mg剂量水平发生了更强烈的迷幻体验，但仍然只有2/4的参与者达到了峰值迷幻体验。对未选择的参与者组施用更高剂量的18mg并没有显示迷幻体验评分和迷幻体验峰值率的进一步增加，这可能与在这种高剂量水平下某些患者出现“白化”现象有关。此外，在A部分的18mg组中，给予未选择组的不良事件发生率最高。
C.B部分中应用的个人递增滴定方案优于A部分中的所有个人剂量水平，具有更高的平均迷幻体验评级，4/4的参与者在个人最高剂量下实现了峰值迷幻体验。在B部分中服用高达18mg的一名参与者没有出现任何不良事件，这再次证明了个人滴定具有优越的治疗效果并避免了不必要的高剂量。
D.给药后1小时，5-MeO-DMT的血浆水平已经非常低，并且在3小时后几乎无法测量。5-MeO-DMT代谢物蟾毒色胺的血浆水平在1小时时几乎检测不到，在3小时时检测不到。该药代动力学数据与施用5-MeO-DMT后短暂的迷幻效果非常吻合。
总之，通过吸入给药2mg和18mg之间的研究剂量能够诱发迷幻体验，通过吸入给药6mg、12mg和18mg5-MeO-DMT的剂量能够在健康参与者中诱导峰值迷幻体验。因为示例2使被诊断患有重度抑郁症和其他精神疾病的患者的迷幻体验峰值与治疗益处相关联是合理的，可以预测，通过吸入给药的5-MeO-DMT的剂量在4mg和20mg之间，特别是6mg和18mg之间是治疗有效量。在B部分中应用的个性化滴定方案提供了更高的机会实现峰值迷幻体验以及卓越的耐受性，因此，与单一固定剂量的给药相比，提供了更好的治疗效果。
示例4
30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(Barrett FS,J Psychopharmacol.2015 Nov；29(11):1182-90)
以下问卷适用于需要量化5-MeO-DMT治疗后的急性迷幻体验的情况。在相关治疗课程结束时，患者会收到一份纸质表格，并要求患者在该课程期间的任何时间使用下列量表对他经历下列任何现象的程度进行评分。然后计算MEQ30，然后按照评分说明中的描述评估迷幻体验峰值的出现。
评级:
0–无；一点不
1–如此轻微无法决定
2–轻微
3–中等
4–强(在程度上等同于任何其他强经验)
5–极端(比我生命中的任何时候都多，而且比4强)
现象:
1.失去平常的时间感。
2.惊奇的体验。
3.感觉无法用语言充分描述这种体验。
4.在直觉层面获得有见地的知识。
5.感觉永恒或无限被体验。
6.与周围环境中感知到的物体和/或人的一体或统一的体验。
7.失去通常的空间感。
8.温柔和温柔的感觉。
9.与终极实相相遇的确定性(从某种意义上说，能够“知道”和“看到”在您的体验中的某个时刻真正真实的东西)。
10.感觉无法通过用语言描述体验来公正地对待体验。
11.失去对自己所在位置的通常意识。
12.和平与安宁的感觉。
13.“超越”时间，超越过去和未来的感觉。
14.摆脱个人自我的限制，并与被认为比个人自我更伟大的事物建立统一或联系。
15.处于精神高度的感觉。
16.纯粹存在和纯粹意识的体验(超越感官印象的世界)。
17.狂喜的经历。
18.体验“一切为一”的洞察力。
19.在一个没有空间界限的领域。
20.与内在“内在世界”相关的一体性体验。
21.敬畏感。
22.永恒的体验。
23.在回顾这段经历时确信，遇到了最终的现实(即，患者或先证者“知道”并“看到”真正真实的东西)。
24.感觉体验到了某种极其神圣而神圣的东西。
25.对所有事物中的生命或活生生的存在的觉知。
26.个人自我融合成一个更大整体的体验。
27.敬畏或敬畏的感觉。
28.体验与终极现实的统一。
29.感觉很难将自己的经历传达给没有类似经历的其他人。
30.喜悦的感觉。
评分说明：
每个子量表的分数是通过计算属于下面列出的子量表的现象的平均分数(从0到5的量表)来计算的。
| 分量表 | 属于分量表的现象 | 最大可能得分 |
| 神秘 | 4,5,6,9,14,15,16,18,20,21,23,24,25,26,28 | 75 |
| 积极心情 | 2,8,12,17,27,30 | 30 |
| 超越时间和空间 | 1,7,11,13,19,22 | 30 |
| 不可言说 | 3,10,29 | 15 |
MEQ30总分是通过对所有现象的平均响应来计算的。在MEQ30的四个子量表中的每个子量表中，得分≥60％的最大可能得分的患者或先证者被认为经历了“峰值迷幻体验”。
示例5
高峰迷幻体验问卷(PPEQ)
峰值迷幻体验问卷(PPEQ)由发明者开发，作为ASC和MEQ30的海洋无边维度的改进替代方案，可以更简单、更快速地评估迷幻体验的强度。PPEQ由三个问题组成，所有问题都通过标记介于0和100毫米之间的视觉模拟量表从0到100进行评分：
1.体验有多强烈？
2.你在多大程度上失去了控制？
3.体验有多深远(即，深刻和重要)？
PPEQ总分是三个问题的平均分。通过达到至少75的PPEQ总分来确定“峰值迷幻体验”。在示例3中描述的数据集中观察到PPEQ总分与ASC的海洋无边无际感维度(分别是MEQ30总分)之间的统计学显著相关性。
示例6
5-MeO-DMT在重度抑郁症中的疗效-临床试验预言性例子
本研究的目的是评估5-MeO-DMT与安慰剂相比在改善重度抑郁症症状方面的功效。第一项研究将在患有难治性重度抑郁症的患者中进行，但这不能理解为5-MeO-DMT没有疗效，不能用于未经治疗的重度抑郁症患者。该研究包括筛选阶段、随机、双盲、安慰剂对照治疗阶段、评估阶段和可选开放标签再治疗的随访阶段。
筛选阶段：精神病学家将根据一套全面的纳入和排除标准对患者进行筛选，以确定是否符合本研究的资格。患者还将详细了解研究程序、药物的作用和潜在副作用以及其他潜在风险。患者将通过签署同意书来确认他们是否愿意参与研究。该研究的关键纳入标准是参与者1)必须符合《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)重度抑郁症的诊断标准，没有精神病特征，以及2)必须至少对2种抗抑郁药，其中至少一种在当前的抑郁症发作中。关键排除标准是1)患者或直系亲属当前或之前被DSM-5诊断为精神病，2)之前一年内有药物滥用史的患者，3)之前(娱乐性)使用5-MeO-DMT，4)之前参与任何使用任何其他致幻剂的临床研究，5)已知过敏或超敏反应或任何其他对5-MeO-DMT或研究药物制剂中使用的任何赋形剂的禁忌症，6)使用单胺氧化酶抑制剂的当前治疗，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰或反苯环丙胺，和7)妊娠试验阳性，缺乏适当的避孕措施。
治疗阶段：该研究是比较5-MeO-DMT的给药和安慰剂的给药的一项双盲、随机、安慰剂对照研究。两种化合物均在蒸发后通过吸入提供。5-MeO-DMT和安慰剂的汽化是通过市售的汽化器实现的。患者将在早上进入研究地点。首先，患者的研究资格将由负责研究的医生重新确认，该医生对指定的治疗组不知情。其次，主要终点(蒙哥马利阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)总分)和所有相关次要终点的基线评估将由受过训练的评估者进行，该评估者对指定的治疗组不知情。第三，患者将被告知吸入装置的使用情况，并被指示执行完全呼气，然后在完全深吸气的情况下吸入研究药物，然后屏气10秒(可接受范围7.5至12.5秒)，然后执行正常到期。第四，研究药物的第一剂(5-MeO-DMT或安慰剂)将在负责研究的医生的监督下通过吸入自我给药。任何研究药物摄入不完全的迹象(例如第一次呼气不完全、吸气浅、咳嗽)将由负责医师记录。本研究中应用的初始剂量为6mg5-MeO-DMT或安慰剂。吸入后，患者将躺在舒适的位置和安全的环境中(例如在地板上的床垫上)，并由研究医师和第二位训练有素的观察员监督。迷幻症状的发作预计会在通过吸入5-MeO-DMT给药后几秒钟内发生。吸入5-MeO-DMT后急性迷幻症状的正常持续时间为5至20分钟。主观症状消退后，主观体验强度将通过评估对30项修订后的神秘体验问卷(MEQ30)和峰值迷幻体验问卷(PPEQ)的回答进行评估。如果出现迷幻体验高峰(定义为至少60％的MEQ30的4个子量表中的每个子量表的最高可能分数或至少PPEQ总分75)，患者可以排放，但最早在最后一次给药后两小时。如果没有出现最高的迷幻体验，更高剂量的5-MeO-DMT或安慰剂，现在12mg，将在第一次给药后3小时按照与第一次给药相同的程序给药。第三剂，现在18mg，可以在另一个3小时间隔后给予，如果没有达到峰值迷幻体验，并且之前的任何剂量都没有发生无法忍受的副作用。
评估阶段：患者将在最后一剂研究药物后第7、14和28天进行随访。将在每次访问时进行功效和安全性评估。研究的主要终点将是MADRS总分从基线到第7天的变化。关键的次要终点将是第28天MADRS总分的持续反应(MADRS总分比基线降低50％)和在第7天和第28天16项抑郁症状快速清单-自我报告(QIDS-SR16)相对于基线的变化。进一步的疗效评估包括缓解的实现，定义为MADRS总分<＝10、汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)、临床总体印象-严重程度(CGI-S)和患者总体印象-严重程度(PGI-S)和广泛性焦虑症7项量表(GAD-7)。所有终点将在每个时间点由训练有素的评估者进行评估，该评估者对指定的治疗组不知情。
后续阶段和可选的开放标签再治疗：在28天访问后，患者和医生将在治疗组关联方面揭盲，但将进行与盲法阶段评估类似的疗效和安全性评估的进一步每月随访。在主要终点时MADRS总分比基线降低至少50％的患者将有资格使用在盲法阶段给予的最高剂量5-MeO-DMT进行三个月的再治疗，其中第一次重新治疗在第28天的治疗。
分析：如果可以检测到与安慰剂组相比，活性5-MeO-DMT组MADRS总分从基线到第7天的变化存在显著差异，如研究的统计分析计划中所定义，则治疗将被视为有效。次要终点的分析可以提供临床疗效的进一步证据。
示例7
5-MeO-DMT在焦虑中的疗效-临床试验预言性例子
本研究的目的是评估5-MeO-DMT与主动控制相比在改善焦虑症症状方面的功效。第一项研究将在患有难治性焦虑症的患者中进行，但这不能理解为5-MeO-DMT没有疗效，不能用于未经治疗的焦虑症患者。该研究包括一个筛选阶段、一个随机的、主动控制的治疗阶段、一个评估阶段、参与者交叉到另一个研究组，然后另一个主动控制治疗阶段和评估阶段，以及一个带有可选的开放标签再处理的随访阶段。
筛选阶段：精神病学家将根据一套全面的纳入和排除标准对患者进行筛选，以确定是否符合本研究的资格。患者还将详细了解研究程序、药物的作用和潜在副作用以及其他潜在风险。患者将通过签署同意书来确认他们是否愿意参与研究。该研究的关键纳入标准是参与者1)必须满足社交焦虑症、广泛性焦虑症和/或恐慌症的DSM-5诊断标准，并且2)必须在使用至少一种足够的先前抗焦虑药物(例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)意味着至少8周的治疗剂量，包括至少4周的稳定剂量，并且必须在之前的认知行为疗法中未能达到缓解，或者必须已经拒绝了当前的认知行为疗法。关键排除标准是1)患者或直系亲属当前或之前被DSM-5诊断为精神病，2)之前一年内有药物滥用史的患者，3)之前(娱乐性)使用5-MeO-DMT，4)之前参与任何使用任何其他致幻剂的临床研究，5)已知过敏或超敏反应或任何其他对5-MeO-DMT或咪达唑仑或研究药物配方制剂中使用的任何赋形剂的禁忌症，6)当前治疗单胺氧化酶抑制剂，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰或反苯环丙胺，和7)妊娠试验阳性，缺乏适当的避孕措施。
治疗阶段：该研究是一项随机、活性对照研究，比较了5-MeO-DMT的给药和咪达唑仑的给药。5-MeO-DMT将在蒸发后通过吸入提供。5-MeO-DMT的汽化是通过市售的汽化器实现的。咪达唑仑将通过静脉输注提供。患者将在早上进入研究地点。首先，患者的研究资格将由负责研究的医生重新确认，该医生对指定的治疗组不知情。其次，主要终点(汉密尔顿焦虑量表(HAM-A))和所有相关次要终点的基线评估将由训练有素的评估者进行，该评估者对指定的治疗组不知情。第三，如示例6所述，研究药物将以6mg的初始剂量给药，并且咪达唑仑以0.045mg/kg咪达唑仑的剂量经40分钟静脉内输注给药。研究药物给药后，患者将躺在舒适的位置和安全的环境中(例如在地板上的床垫上)，并由研究医师和第二位训练有素的观察员监督。
5-MeO-DMT组的幻症状的发作预计会在通过吸入5-MeO-DMT给药后几秒钟内发生。吸入5-MeO-DMT后急性迷幻症状的正常持续时间为5至20分钟。在两组主观症状消退后，将通过评估对30项修订后的神秘体验问卷(MEQ30)和峰值迷幻体验问卷(PPEQ)的回答来评估主观体验的强度。咪达唑仑组现在可以出院，但最早在最后一次给药后两小时。5-MeO-DMT组也可以在出现峰值迷幻体验(定义为MEQ30的4个子量表中的每一个的最大可能分数的至少60％或PPEQ总分至少为75)时出院，但最早在最后一次给药后两小时。如果没有出现最高的迷幻体验，更高剂量的5-MeO-DMT，现在12mg，将在第一次给药后3小时按照与第一次给药相同的程序给药。第三剂，现在18mg，可以在另一个3小时间隔后给予，如果没有达到峰值迷幻体验，并且之前的任何剂量都没有发生无法忍受的副作用。
评估阶段：患者将在最后一剂研究药物后第1、7、14和28天进行随访。将在每次访问时进行功效和安全性评估。研究的主要终点将是HAM-A总分从基线到第28天的变化。关键的次要终点将是临床总体印象-改善(CGI-I)和患者总体印象-改善(PGI-I)从基线到第1、7、14和28天的变化。所有终点将在每个时间点由训练有素的评估者进行评估，该评估者对指定的治疗组不知情。
交叉和第二评估阶段：患者将在第28天转移到另一个研究组，并且患者将接受另一个研究组的治疗和如上所述的评估。
后续阶段和可选的开放标签再治疗：在56天访问后，患者和医生将在治疗组关联方面揭盲，但将进行与初始阶段评估类似的疗效和安全性评估的进一步每月随访。在主要终点(或在第56天交叉后)的HAM-A总分比基线降低至少50％的患者将有资格使用在盲阶段给予的最高剂量的5-MeO-DMT进行三个月的再治疗。
分析：如果可以检测到与咪达唑仑组相比，活性5-MeO-DMT组HAM-A总分从基线到第28天的变化存在显著差异，如研究的统计分析计划中所定义，则治疗将被视为有效。次要终点的分析可以提供临床疗效的进一步证据。
示例8
5-MeO-DMT在神经性厌食症中的疗效-临床试验预言性例子
本研究的目的是评估5-MeO-DMT在改善神经性厌食症症状方面的功效。该研究由筛选阶段、治疗阶段、评估阶段和可选择的再治疗的随访阶段组成。
筛选阶段：精神病学家将根据一套全面的纳入和排除标准对患者进行筛选，以确定是否符合本研究的资格。患者还将详细了解研究程序、药物的作用和潜在副作用以及其他潜在风险。患者将通过签署同意书来确认他们是否愿意参与研究。该研究的关键纳入标准是参与者1)必须符合DSM-5神经性厌食症的诊断标准，2)必须具有小于19kg/m2和大于14kg/m2的体重指数和3)必须有至少5年的病程。关键排除标准是1)患者或直系亲属当前或之前被DSM-5诊断为精神病，2)之前一年内有药物滥用史的患者，3)之前(娱乐性)使用5-MeO-DMT，4)之前参与任何使用任何其他致幻剂的临床研究，5)已知过敏或超敏反应或任何其他对5-MeO-DMT或研究药物制剂中使用的任何赋形剂的禁忌症，6)当前治疗单胺氧化酶抑制剂，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰或反苯环丙胺，和7)妊娠试验阳性，缺乏适当的避孕措施。
治疗阶段：该研究是一项单组研究。5-MeO-DMT将通过舌下给药提供。患者将在第一个治疗日的早上进入研究地点。首先，患者的研究资格将由负责研究的医生重新确认。其次，主要终点和所有相关次要终点的基线评估将由受过培训的评估员进行。第三，将通过舌下给药告知患者研究药物的应用。第四，研究药物的第一剂将在负责研究的医生的监督下给药。本研究中应用的初始剂量为6mg5-MeO-DMT。给药后，患者将躺在舒适的位置和安全的环境中(例如在地板上的床垫上)，并由研究医师和第二位训练有素的观察员监督。迷幻症状的发作预计会在舌下给药后几分钟内发生。舌下给药5-MeO-DMT后急性迷幻症状的正常持续时间为约45至60分钟。主观症状消退后，主观体验强度将通过评估对30项修订后的神秘体验问卷(MEQ30)和峰值迷幻体验问卷(PPEQ)的回答进行评估。如果出现迷幻体验高峰(定义为至少60％的MEQ30的4个子量表中的每个子量表的最高可能分数或至少PPEQ总分75)，患者可以排放，但最早在最后一次给药后3小时。如果没有出现最高的迷幻体验，更高剂量的5-MeO-DMT，现在12mg，将在第一次给药后3小时按照与第一次给药相同的程序给药。第三剂，现在18mg，可以在另一个3小时间隔后给予，如果没有达到峰值迷幻体验，并且之前的任何剂量都没有发生无法忍受的副作用。
评估阶段：患者将在最后一剂研究药物后第7、14、28和56天进行随访。将在每次访问时进行功效和安全性评估。研究的主要终点将是病人的BMI从基线到第56天的变化。关键次要终点将是饮食障碍量表(EDI)量表从基线到第56天的变化，以及MADRS总分从基线到第56天的变化。进一步的疗效评估包括临床总体印象-严重程度(CGI-S)和患者总体印象-严重程度(PGI-S)。所有终点将由训练有素的评估员在每个时间点进行评估。
后续阶段和可选的再治疗：在56天的访问后，将进行每月进行一次有疗效的后续访问，以及与初始阶段评估类似的安全评估。在主要终点时BMI比基线增加至少1点的患者将有资格使用与第一次治疗相同的递增计划，来接受每三个月一次5-MeO-DMT再治疗，其中在第56天进行第一次再治疗。
分析：如果第56天BMI的平均变化显著大于0.5kg/m2，则认为治疗有效。次要终点的分析可以提供临床疗效的进一步证据。
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Claims (37)
1.5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐，用于治疗由有执照的专业人员根据公认的医疗实践诊断患有重度抑郁症的患者。
2.根据权利要求1所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中根据美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册-第五版》(DSM-5)诊断所述疾病。
3.根据权利要求1或2所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者患有中度或重度抑郁症，如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)评分为20或更高，或通过17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)得分为17或更高。
4.根据权利要求3所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者患有重度抑郁症，如MADRS评分为35或更高，或通过HAM-D得分为25或更高。
5.根据权利要求1-4所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者被诊断患有重度抑郁症的治疗抗性形式。
6.根据权利要求1-5所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者还患有自杀意念。
7.根据权利要求6所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者患有意图采取行动的自杀意念。
8.根据权利要求1-7所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者处于自杀的迫近风险中。
9.根据权利要求1-8所述的使用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT或其盐以引起患者经历峰值迷幻体验的剂量或剂量方案来给药。
10.根据权利要求1-9所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中施用约4mg至约20mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
11.根据权利要求1-9所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中施用约6mg；或约12mg；或18mg的5-MeO-DMT的剂量，或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐来代替5-MeO-DMT。
12.根据权利要求1-10所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中所述5-MeO-DMT或其盐以第一剂量给药用于第一次给药；5-MeO-DMT或其盐分0-6次后续给药；其中每次后续给药使用高于前一次给药的剂量，除非患者经历峰值迷幻体验。
13.根据权利要求1-12所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT以约2mg至约8mg的剂量首次施用，然后增加至第二次给药的剂量为约8mg至约14mg的剂量，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，然后增加至第三次给药的剂量为约14mg至约20mg，除非患者已经经历了峰值迷幻体验，或其中给予等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
14.根据权利要求13所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT的第一剂量为约6mg，5-MeO-DMT的第二剂量为约12mg，以及第三剂量5-MeO-DMT的用量约为18mg；或其中施用等摩尔量的药学上可接受的盐代替5-MeO-DMT。
15.根据权利要求12-14所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中两次给药之间的间隔不小于1小时且不大于24小时，例如约2至4小时。
16.根据权利要求9-15所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中峰值迷幻体验的发生是通过在30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)的四个子量表(神秘的、积极情绪、超越时间和空间以及不可言喻)中的每一个中达到最高可能分数的至少60％来确定的，或通过达到意识状态改变(ASC)问卷的海洋般无边无际感(OBN)维度最高可能分数的至少60％确定，或通过达到峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分至少75确定。
17.根据权利要求16所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过达到至少75的峰值迷幻体验问卷(PPEQ)总分来识别峰值迷幻体验的发生。
18.根据前述权利要求中任一项所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
19.根据权利要求18所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐以包含(a)药学上可接受的气体的气雾剂的形式给药；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中该气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
20.根据权利要求19所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中气雾剂通过a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能量，和b)让空气通过薄层以产生气雾剂颗粒。
21.根据权利要求18-20所述的使用的5-MeO-DMT，其中5-MeO-DMT以游离碱的形式使用。
22.根据权利要求18-21所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中施用给患者的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的剂量是单次吸入。
23.根据权利要求1-22所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中，如通过临床总体印象-改善(CGI-I)评分或患者总体印象-改善(PGI-I)评分中的至少“大大改善”的评分来评估的临床反应，不迟于最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后约2小时发生。
24.根据权利要求1-23所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
25.根据权利要求1-24所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
26.根据权利要求1-25所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过CGI-I评分或PGI-I评分中的至少“大大改善”的评分评估的临床反应，持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
27.根据权利要求1-26所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中，通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分至少提高50％来评估的临床反应发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不晚于2小时。
28.根据权利要求1-27所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后不迟于约2小时。
29.根据权利要求1-28所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少6天。
30.根据权利要求1-29所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
31.根据权利要求1-30所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第7天。
32.根据权利要求1-31所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少14天。
33.根据权利要求1-32所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中存在临床反应，通过与治疗前、最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天的相应评分相比，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
34.根据权利要求1-33所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第14天。
35.根据权利要求1-34所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中通过与治疗前的相应评分相比MADRS或HAM-D评分的至少50％的改善来评估临床反应持续到最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后至少28天。
36.根据权利要求1-35所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中存在临床反应，通过与治疗前的相应评分相比，最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天，MADRS或HAM-D评分提高至少75％来评估。
37.根据权利要求1-36所述的使用的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其中患者通过等于或小于10的MADRS评分或等于或小于7的HAM-D评分评估的抑郁症状的缓解发生在最后一次施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐后第28天。
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