CN115427019A - 包含5-甲氧基-n,n-二甲基色胺的气雾剂 - Google Patents

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Abstract

提供5‑甲氧基‑N,N‑二甲基色胺(5‑MeO‑DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂，其用于通过吸入途径向患者给药。气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l范围内的气雾剂颗粒质量密度。

Description

包含5-甲氧基-N,N-二甲基色胺的气雾剂
技术领域
本发明涉及药物气雾剂。更具体地，本发明涉及可用于通过吸入途径施用于患者的5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂，其中5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐通过肺全身递送给患者。
背景技术
5-MeO-DMT是一种天然存在的5-羟色胺能色胺(serotonergic tryptamine)，可作为5-HT1A和5-HT2A受体激动剂。5-MeO-DMT和包含5-MeO-DMT和其他活性成分的组合物具有悠久的娱乐用途历史，其中它们引起强烈改变的意识状态(包括欣快、恍惚、超越时空、精神体验、自我边界的消融，甚至濒死体验；所谓的“迷幻”效应)的能力已被应用于精神或自我探索的环境中。
在娱乐环境中，最常描述的5-MeO-DMT给药途径是将包含5-MeO-DMT的“蒸汽(vapor)”吸入肺部，最终导致5-MeO-DMT吸收到血液和全身分布中。包含5-MeO-DMT的“蒸汽”最常通过将含5-MeO-DMT的材料长时间暴露于高温下产生，例如，在玻璃管中使用打火机。
基于其药理活性，最近人们对5-MeO-DMT的潜在医疗用途产生了兴趣，例如，研究人体临床试验中的潜在医疗用途。对于人类临床试验中的此类用途，以及在批准的医疗产品中用于治疗患者的潜在用途，需要以高纯度施用5-MeO-DMT。
上述“汽化(vaporization)”不适用于任何医疗用途。它不允许使用限定量的5-MeO-DMT。在许多情况下，即使是经过“汽化”的材料的5-MeO-DMT确切含量及其纯度也是未知的。
“汽化”的5-MeO-DMT的比例同样未知，“蒸汽”的性质也不清楚。
此外，如上所述，目前在娱乐环境中应用的条件涉及将5-MeO-DMT在较长时间内暴露于不确定的高温下。这会导致形成5-MeO-DMT热降解产物，这些产物也会被吸入。这样的降解产物具有未知的药理作用并且它们可能是有害的。它们还会引起刺鼻的味道。目前在娱乐环境中产生5-MeO-DMT“蒸汽”的条件的另一个缺点是吸入这些“蒸汽”通常会导致咳嗽，这会阻止单次吸入的总5-MeO-DMT目标剂量的摄入，这限制了5-MeO-DMT对肺组织的暴露持续时间，因此限制了其吸收。
这些问题中的每一个都独立地和组合地导致5-MeO-DMT的低效和不可预测的全身给药，这在5-MeO-DMT作为药物的潜在用途的背景下是不可接受的，因为它可能导致次优的临床疗效并增加副作用的风险。对于潜在的医疗用途，例如用于人体临床试验或用于已批准的治疗患者的医疗产品中，重要的是在一次吸入(即，在一次深呼吸内)向患者提供完整或几乎完整的5-MeO-DMT目标剂量，因为迷幻效果的开始是如此之快，以至于患者通常无法准确地进行第二次吸入(即，进行第二次深呼吸)。5-MeO-DMT必须在受控、标准化和可重复的条件下提供。这在现有技术中尚未解决。
尽管例如在US7,090,830B2、EP1389098B1和US8,955,512B2中公开了一些药物的热生成冷凝气雾剂和用于递送此类气雾剂的装置，但这些专利并未教导或建议含有5-MeO-DMT的气雾剂。对于所测试的化合物，报道称，所产生的气雾剂的降解产物的量(例如，大于80％到小于1％的降解产物的量)、产率(例如，小于25％到大于90％的产率)和物理特性(例如，质量中值空气动力学直径)极其不同。
在这种背景下，仍然需要一种可重现的方法来施用5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，特别是通过吸入途径。特别需要具有合适的气雾剂颗粒质量密度的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的气雾剂，从而可以通过单次吸入将治疗有效剂量的气雾剂施用于患者。
发明内容
本发明涉及一种气雾剂，其包含(a)药学上可接受的气体；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度，优选约1.3mg/l至约10mg/l，特别是约2mg/l至约9mg/l。药学上可接受的气体优选是空气。
气雾剂颗粒优选包含小于1wt％的杂质，特别是小于0.5wt％的杂质。它们进一步优选包含小于0.5wt％的5-MeO-DMT降解产物，特别是小于0.2wt％的5-MeO-DMT降解产物，该降解产物是由于气雾剂形成期间的化学反应而对5-MeO-DMT进行化学改性而产生。
在本发明的另一个优选方面，气雾剂基本上由以下组成：(a)空气；(b)5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒。
气雾剂颗粒优选含有游离碱形式的5-MeO-DMT。
气雾剂优选地以小于3微米且大于0.1微米的质量中值空气动力学直径为特征，特别是以小于2微米且大于0.1微米的质量中值空气动力学直径为特征。
气雾剂可以通过以下形成：a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能，和b)使空气通过5-MeO-DMT薄层产生气雾剂颗粒。薄层可以具有小于约10μm，特别是小于约7.5μm的厚度。它可以具有约0.1μm至约10μm范围内的厚度，特别是约0.3μm至约7.5μm范围内的厚度。
配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层可借由通过薄层的空气暴露于热能。或者，配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层可借由固体支持物暴露于热能。
通过薄层的空气可以具有在约180℃至约260℃范围内的温度。通过薄层的空气可以特别地具有约210℃的温度并且以约12l/min的速率通过薄层，持续约15秒。
气雾剂颗粒可以包含在等于或小于约3升的体积中，例如约1.5至约2升的体积，特别是约2至约3升的体积。气雾剂特别用于治疗。优选通过单次吸入将其递送给患者。
附图说明
图1是通过HPLC测定的峰面积与样本中5-MeO-DMT浓度的关系图。
图2显示了下一代冲击器(NGI)USP<601>装置6。
图3显示了典型的剂量取样装置USP<601>装置A。
具体实施方式
本发明旨在提供5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，其形式适合在医学环境中吸入。本发明特别提供气雾剂形式的5-MeO-DMT及其药学上可接受的盐。这些气雾剂具有合适的气雾剂颗粒质量密度，从而可以通过单次吸入将治疗有效剂量的气雾剂施用于患者。
可使用热能形成可用于本发明的气雾剂。当使用热能形成化合物的气雾剂时，很难预测哪些条件适合安全、有效和可预测的雾化，特别是如果气雾剂要用于将该化合物通过肺全身递送给患者。在此情况下的相关变量包括a)化合物的剂量，b)化合物可用于雾化的形貌状态(例如，以晶体形式，或以薄层形式)，c)化合物所暴露的热能的量(由温度和暴露持续时间限定)，以及d)为产生气雾剂而引入的空气量(由流速和空气流持续时间限定)。
一般而言，本发明旨在提供用于通过吸入向患者安全、有效和可预测地全身递送5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的组合物和方法。在技术问题的上下文中，“安全”是指气雾剂颗粒应仅含有极少量的杂质和5-MeO-DMT降解产物，“高效”是指剂量被雾化到限定的程度，优选是几乎完全或完全地，气雾剂具有理想的物理性质，可通过肺(主要通过肺泡的吸收)来全身递送5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐，并且气雾剂可以被患者通过单次吸入(即在一次深呼吸内)而吸入，“可预测”意味着降解产物的量、雾化程度和气雾剂的物理特性几乎没有变化或没有变化。
在更具体的意义上，本发明旨在提供以下具体参数：a)5-MeO-DMT的剂量，b)5-MeO-DMT可用于雾化的形貌状态，b)5-MeO-DMT所暴露的热能的量，以及c)为产生5-MeO-DMT气雾剂而引入的空气量。
发明人已经认识到通过以气雾剂形式提供5-MeO-DMT可以实现向患者安全、有效和可预测地全身递送5-MeO-DMT。本发明的气雾剂包含每单位体积限定的质量的5-MeO-DMT，限定的质量中值空气动力学直径，以及限定的最大量的杂质，例如5-MeO-DMT降解产物。气雾剂通过吸入给药进入肺部，最好是单次吸入。
合适的气雾剂：a)在固体支持物上提供治疗有效量的作为薄层的5-MeO-DMT，b)将5-MeO-DMT薄层暴露于升高的受控温度下，持续短的时间，以及c)提供受控量的空气以形成气雾剂。
本发明提供组合物和方法以提供可用于患者吸入疗法的包含5-MeO-DMT的气雾剂，其中包含在组合物中的治疗有效的5-MeO-DMT剂量被完全或几乎完全雾化，气雾剂颗粒仅含有极少量的杂质和5-MeO-DMT降解产物，该气雾剂具有理想的物理性质，可通过肺递送5-MeO-DMT，主要通过呼吸肺泡吸收，并且该气雾剂可以由患者在单次吸入中吸入，在雾化程度、降解产物的量和气雾剂的物理性质方面具有有限的可变性，所有这些在现有技术中尚未实现。
定义
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“5-MeO-DMT”是指游离碱5-MeO-DMT。在本发明的构思中，也可以使用5-MeO-DMT的药学上可接受的盐。这种盐的一个例子是盐酸盐。假设使用等摩尔量，可以从游离碱的重量计算待施用的盐的适当重量。
如本文所用，“气雾剂”是指由气态介质(药学上可接受的气体，例如空气)和微小悬浮固体和/或液体颗粒组成的稳定系统，本文也称为液滴。
如在本发明的上下文中使用，除非另有说明，否则术语“降解产物”是指由于气雾剂形成期间的化学反应而对5-MeO-DMT进行化学改性而产生的化合物。这种反应包括但不限于氧化。
当在本发明的上下文中描述“降解产物”的百分比时，这是指样本中存在的5-MeO-DMT降解产物的量除以样本中存在的5-MeO-DMT加上5-MeO-DMT降解产物的量乘以100％，即(样本中存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和)/((样本中存在的5-MeO-DMT的数量)+(样本中存在的所有5-MeO-DMT降解产物的总量))x100％。
如本文所用，术语“杂质”是指污染5-MeO-DMT(或其药学上可接受的盐)样本的不想要的化合物。杂质可能在气雾剂形成之前包含在起始材料中或可能是降解产物。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“纯度”是指100％减去所有5-MeO-DMT降解产物和所有其他存在的杂质的百分比，即(100％-(存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和+存在的所有其他杂质的数量总和)/(存在的5-MeO-DMT的数量+存在的所有5-MeO-DMT降解产物的数量总和+存在的所有其他杂质的数量总和)x100％。
如在本发明的上下文中使用的，待治疗的“患者”是指根据由具有执照的专业人士根据医学实践诊断为患有疾病、失调或病症的人类受试者，以及可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗或将接受治疗的人类受试者。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“治疗”和“正在治疗”和“疗法”应包括为对抗疾病、病症或失调而对患者进行管理和护理，并且包括施用根据本发明的化合物和方法以减轻体征和/或症状或消除疾病、病症或失调。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“治疗有效量”应指在患者中引起临床反应的活性化合物或药物成分的量，包括减轻正在治疗的疾病、病症或失调的体征和/或症状。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“给药”是指通过吸入将一定量的活性化合物或药物成分引入患者进入肺部，该量可以是预定量。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“剂量”和“用量”和“剂量用量”应指在单次给药中给予患者的活性化合物或药物成分的量。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“质量中值空气动力学直径”(MMAD)是气雾剂中存在的50％的颗粒大于(并且50％小于)该计算直径时的直径。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“气雾剂颗粒质量密度”是指每单位体积气雾剂的气雾剂颗粒质量。
如在本发明的上下文中使用的，除非另有说明，否则术语“气雾剂颗粒形成速率”是指每单位雾化时间的5-MeO-DMT雾化质量。
应注意，在本说明书中，当列出范围时，例如“约1mg至约25mg”，发明人设想了该范围内的所有离散值，其中一些被具体提及，但所有这些值都不是——仅仅为了简洁的目的。
在本发明的组合物方面，用于递送治疗有效量的5-MeO-DMT的组合物包含气雾剂，其中气雾剂通过以下方式形成：a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层暴露于热能，和b)使空气通过5-MeO-DMT薄层；其中所述气雾剂具有以下一种或多种特征：1)它含有以质量中值空气动力学直径小于3微米为特征的气雾剂颗粒，2)它含有以杂质少于1％wt和5-MeO-DMT降解产物少于0.5％为特征的气雾剂颗粒，3)它可以通过单次吸入递送给患者。
在本发明的方法方面，治疗有效量的5-MeO-DMT通过吸入途径递送给患者。该方法包括：a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层暴露于热能，和b)使空气通过5-MeO-DMT薄层；其中所述气雾剂具有以下一种或多种特征：1)它含有以质量中值空气动力学直径小于3微米为特征的气雾剂颗粒，2)它含有以杂质少于1％wt和5-MeO-DMT降解产物少于0.5％为特征的气雾剂颗粒，3)它可以通过单次吸入递送给患者。
在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，气雾剂颗粒的特征在于质量中值空气动力学直径小于3微米，杂质少于1％wt和5-MeO-DMT药物降解产物少于0.5％，具有能够通过单次吸入递送给患者的气雾剂体积，该气雾剂颗粒的产生通过限定以下实现：a)包含在5-MeO-DMT薄层中的5-MeO-DMT的剂量，b)5-MeO-DMT薄层的厚度，c)5-MeO-DMT薄层所暴露的热能(由温度和暴露持续时间限定)，以及d)通过5-MeO-DMT薄层的空气的总量(由空气流速率和空气流持续时间限定)。
优选地，在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，5-MeO-DMT薄层借由通过薄层的空气暴露于热能，在这种情况下空气被加热。通过薄层的热空气可以具有在约180℃至约260℃范围内的温度。通过薄层的空气尤其可以具有约210℃的温度。
或者，在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，5-MeO-DMT薄层通过固体支持物暴露于热能，在这种情况下，通过薄层的空气不被加热，但固体支持物被加热。加热的固体支持物可具有约180℃至约420℃范围内的温度。
优选地，在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，用于在固体支持物上形成薄层的5-MeO-DMT是高纯度的，纯度至少为99％，优选地至少为99.5％。
优选地，在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层中包含的5-MeO-DMT的剂量为约1mg至约25mg，优选约2mg至约20mg，更优选约4mg至约20mg。可用的具体量是例如约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg和约20mg。优选的具体量是例如约6mg、约12mg和约18mg。
其上提供了5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的固体支持物可以具有多种形状。这种形状的例子包括但不限于直径小于1.0mm的圆柱体、厚度小于1.0mm的盒子和具有小(例如小于1.0mm尺寸)孔的几乎任何形状。优选地，固体支持物提供大的表面积与体积比(例如，大于100每米)和大的表面积与质量比(例如，大于1cm2每克)。
一种形状的固体支持物也可以转化为具有不同性质的另一种形状。例如，0.25mm厚的平板的表面积与体积之比约为8,000/米。将板卷成直径为1厘米的空心圆柱体会产生这样的支持物：该支持物保留了原始板的高表面质量比，但具有较低的表面体积比(约400/米)。
许多不同的材料用于构建固体支持物。此类材料的类别包括但不限于金属、无机材料、碳质材料和聚合物。以下是材料类别的示例：铝、银、金、不锈钢、铜和钨；二氧化硅、玻璃、硅和氧化铝；石墨、多孔碳、碳纱和碳毡；聚四氟乙烯和聚乙二醇。也使用材料的组合和材料的涂层变体。
在用铝作为固体载体的情况下，铝箔是合适的材料。二氧化硅、氧化铝和硅基材料的示例包括无定形二氧化硅S-5631(Sigma，圣路易斯，密苏里州)、BCR171(一种限定为表面积大于2m2/g的氧化铝，来自Aldrich，圣路易斯，密苏里州)以及用于半导体工业的硅晶片。碳纱和毡可从美国纽约州纽约市Kynol公司获得。
优选地，配置在固体支持物上的5-MeO-DMT薄层的厚度小于约10μm，特别是小于约7.5μm。它的厚度可以在大约0.1μm到大约10μm的范围内，特别是在0.3μm到7.5μm的范围内。
优选地，在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，通过5-MeO-DMT薄层的空气总量由约每分钟6升至约每分钟80升的流速限定，例如约每分钟6升和约每分钟40升，优选在约每分钟8升和约每分钟16升之间，并且选择空气流的持续时间使得气雾剂的总体积不超过约3升，优选地在约2升和3升之间。例如，在大约每分钟6升的空气流速率下，空气流的持续时间应该小于大约30秒。可用的特定空气流速率和持续时间是大约每分钟12升和大约15秒，从而产生大约3升的气雾剂体积。另一个可用的特定空气流速率和持续时间是每分钟10升和约15秒，导致产生约为2.5升的气雾剂体积。另一个可用的特定气流速率和持续时间是每分钟8升和约15秒，导致产生约为2升的气雾剂体积。另一个可用的特定空气流速率和持续时间是每分钟10升和约12秒，导致产生约为2升的气雾剂体积。
气雾剂形成速率大于0.1mg/sec。
在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度，优选约1.3mg/l至约10mg/l，特别是约2mg/l至约9mg/l。
在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，5-MeO-DMT气雾剂颗粒的特征在于质量中值空气动力学直径小于3微米且大于0.1微米，优选小于2.5微米且大于0.1微米，最优选小于2微米且大于0.1微米。
在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，5-MeO-DMT气雾剂颗粒的特征在于小于1％wt的杂质，优选小于0.5％wt的杂质。在本发明的组合物、方法和试剂盒方面，5-MeO-DMT气雾剂颗粒的特征在于小于0.5％wt的5-MeO-DMT降解产物，优选小于0.2％wt的5-MeO-DMT降解产物.
在本发明的具体组合物方面，用于递送治疗有效量的5-MeO-DMT的组合物包含气雾剂，其中气雾剂通过以下形成：a)将配置为在固体支持物上的厚度小于5微米的薄层的剂量为12mg的5-MeO-DMT暴露于210℃的温度，借由使加热的空气通过该薄层持续15秒的时间；其中所述气雾剂具有以下一种或多种特征：1)它含有气雾剂颗粒，其特征在于质量中值空气动力学直径小于3微米，2)它含有气雾剂颗粒，其特征在于小于1％的杂质和少于0.5％wt的5-MeO-DMT降解产物，3)它可以通过单次吸入输送给患者。
知道本发明中定义的气雾剂特性和雾化条件的技术人员可以识别合适的雾化装置或系统，其产生需要的气雾剂特性。这种合适的雾化装置或系统的示例包括例如具有相关的带有液滴垫的配量胶囊的Volcano医用雾化系统(Storz&Bickel，德国；如在例如EP0933093B1和EP1884254B1和注册共同体外观设计(Registered Community Design)003387299-0001中所公开的)和Staccato装置(Alexza Pharmaceuticals，山景城，美国；如在例如US7.458,374B2、US9,370,629B2和US9,687,487B2中公开的)。
产生的气雾剂可以收集在球囊中并由患者从球囊中吸入。
实施例
实施例1.5-MeO-DMT气雾剂的产生和给药
Volcano医用雾化系统
5-MeO-DMT气雾剂是通过Volcano医用雾化系统(Storz&Bickel，德国)使药物挥发产生的。该装置由热空气发生器和可拆卸的阀门球囊组成，患者从该阀门球囊吸入气雾剂。热空气发生器可以产生可在约40℃至约210℃之间调节的温度，空气流速率为每分钟约12升。该装置的中心部分是配量胶囊，在其中加入相应剂量的乙醇溶液中的5-MeO-DMT，然后将其加入该装置的填充室，在该填充室中通过热空气对其进行加热。配量胶囊包含由紧密包装的不锈钢丝网制成的小圆盘(称为液滴垫或液体垫)。配量胶囊的底部和盖有孔，允许空气流通过配量胶囊。基于10个样本胶囊的测量结果，配量胶囊和液滴垫具有以下特性：
实施例1，表1.配量胶囊和液滴垫的特性。
条目 平均值(标准差)<sup>1</sup>
无盖配量胶囊(外径) 14.3mm(0.03mm)
无盖配量胶囊(高度) 8.0mm(0.03mm)
无盖配量胶囊(重量) 236.3mg(2.6mg)
带盖配量胶囊(重量) 361.9mg(2.6mg)
带盖和带液滴垫的计量胶囊(重量) 1323.4mg(52.5mg)
盖(外径) 14.4mm(0.06mm)
盖(高度) 3.2mm(0.03mm)
盖(重量) 125.6mg(0.8mg)
孔数(盖) 33(0)
孔数(配量胶囊底部) 33(0)
盖和底部的孔直径 1138μm(57μm)
液滴垫(重量) 961.9mg(52.2mg)
液滴垫的不锈钢丝(直径) 113μm(12μm)
液滴垫的不锈钢丝(长度) 1062.0cm(55.8cm)
液滴垫的不锈钢丝(计算的表面积) 37.78cm<sup>2</sup>(1.99cm<sup>2</sup>)
液滴垫重量/长度指数(mg/cm) 0.906(0.013)
所有测量值均显示10个胶囊的测量值的平均值和标准偏差，但盖和底部的孔直径以及液滴垫的不锈钢丝直径除外，盖和底部的孔直径基于2个胶囊的40次测量值，液滴垫的不锈钢丝直径基于在不锈钢丝的不同位置的40次测量值。
5-MeO-DMT气雾剂的产生和给药
步骤1：在容量瓶中制备5-MeO-DMT游离碱在100％乙醇中的原液，以便通过吸入给予患者的5-MeO-DMT游离碱的目标剂量包含在200μl的溶液体积中。典型的目标剂量为1mg至25mg 5-MeO-DMT。例如，对于18mg的5-MeO-DMT的目标剂量，90mg的5-MeO-DMT将溶解在100％乙醇中，最终溶液体积为1ml。然后可以将原液的等分试样储存在小瓶中，直到进一步使用。
第2步：将200μl溶液转移到包括液滴垫的配量胶囊(Storz&Bickel，德国)中，然后用配量胶囊的盖封闭。
第3步：将填充有5-MeO-DMT乙醇溶液的配量胶囊转移到第一Volcano医用雾化器的填充室，其已预热到设定为55℃的温度。然后雾化器的空气流以约12l/min的预设速率开启60秒。加热的空气将流动穿过配量胶囊，使乙醇蒸发，目标剂量的5-MeODMT留在胶囊中，作为覆盖不锈钢丝网的薄层。可以通过证明相比于空胶囊重量的最终重量增加对应于5-MeO-DMT的目标剂量来确认配量胶囊的准确制备。
第4步：将制备好的配量胶囊从填充室中取出。然后将其转移到第二Volcano医用雾化器的填充室，其已预热到设定为210℃的温度，空气流开启至少5分钟，然后在转移前立即关闭。带阀门的吸入球囊(Storz&Bickel，德国)安装在填充室的槽上，将填充室紧紧封闭，然后立即以约12l/min的预设流速开启气流，持续刚好15秒，然后关闭。这将使全剂量的5-MeO-DMT雾化并分布在吸入球囊中约3升的空气中。5-MeO-DMT的准确雾化可以通过证明胶囊重量已恢复到约其初始重量来确认。
第5步：然后将球囊与填充室断开连接，从而自动关闭阀门。在将接口管附接至球囊后，气雾剂就可以立即施用于患者，或用于即时分析程序。
第6步：为准备给药，要求患者首先进行1-2次深吸气并完全呼气，最后以深呼气结束此序列。然后，将接口管紧紧地贴在嘴唇上，一次吸气时吸入该吸入球囊的全部和完整体积，屏住呼吸10(±2.5)秒，然后正常呼气。完成吸入程序后，将指示患者躺下。
实施例2.用5-MeO-DMT加载配量胶囊，并确定雾化剂量
如实施例1步骤1至3中所描述，使用作为200μl等分试样储存在一次性小瓶中的5-MeO-DMT原液制备一式三份具有目标剂量为2mg和18mg的5-MeO-DMT的配量胶囊。为了确认以5-MeO-DMT的目标剂量准确加载配量胶囊，将步骤3后的胶囊重量减去空胶囊的基线重量，确认约94％的目标剂量5-MeO-DMT加载在胶囊上，可变性最小(实施例2，表1)。未达到100％目标剂量的事实可以通过用于储存5-MeO-DMT原液的小瓶中的材料损失(其具有约2μl剩余体积)和用于将溶液从小瓶转移到胶囊的移液管吸头中的额外损失来解释。然而，这种损失可以通过从更大体积的原液中移液和优化移液技术来防止。
然后如实施例1步骤4和5中所描述，从配量胶囊中雾化5-MeO-DMT。为了确认从配量胶囊中准确地雾化5-MeO-DMT，将步骤3后的重量减去步骤4后的重量，确认96％至100％的负载剂量被雾化(实施例2，表1)。
实施例2，表1.用5-MeO-DMT加载配量胶囊并随后雾化。
2mg–1 2mg–2 2mg–3 18mg-1 18mg-2 18mg–3
空(mg) 1291.1 1312.1 1255.5 1288.5 1225.9 1297.4
步骤3后(mg) 1292.9 1314.0 1257.4 1305.4 1242.6 1314.4
负载剂量<sup>1</sup>(mg) 1.8 1.9 1.9 17.0 16.7 17.0
目标剂量百分比 92.0 94.0 93.0 94.3 92.9 94.3
步骤4后 1291.1 1312.1 1255.5 1289.1 1226.5 1298.1
雾化剂量<sup>2</sup>(mg) 1.9 1.9 1.9 16.3 16.2 16.3
负载剂量百分比 100.5 99.5 99.5 96.3 96.5 95.9
对于5-MeO-DMT目标剂量为2mg和18mg的一式三份配量胶囊，重量以mg显示。
1加载剂量＝空重量-步骤3后的重量。2雾化剂量＝步骤3后的重量-步骤4后的重量。
作为通过在形成5-MeO-DMT层之前和之后称量配量胶囊来确定配量胶囊负载有目标剂量的5-MeO-DMT的替代方案，或者也可以通过从配量胶囊中提取药物并分析测量数量来确定负载量。
作为通过在5-MeO-DMT层形成之前和之后以及在雾化之后再次称量胶囊来确定来自胶囊的5-MeO-DMT目标剂量的雾化程度的替代方案，或者可以通过将含有5-MeO-DMT的气雾剂递送到密闭室中并分析测量在室中收集的5-MeO-DMT的量来确定5-MeO-DMT的发射剂量。
实施例3.5-MeO-DMT层的厚度
乙醇溶剂蒸发后覆盖不锈钢丝网的5-MeO-DMT层的厚度可计算如下：5-MeO-DMT层厚度(μm)＝5-MeO-DMT加载剂量(mg)/[5-MeO-DMT密度(mg/cm3)x丝表面积(cm2)]*10000。丝表面积可以根据丝的长度(可以根据丝网的重量测量或计算)和丝的直径(可以测量)来计算。
对于如实施例2中制备的配量胶囊，确定以下层厚度：
实施例3，表1.如实施例2中制备的配量胶囊的5-MeO-DMT层的厚度。
Figure BDA0003812069360000111
Figure BDA0003812069360000121
1来自实施例2的负载剂量；对于计算，假设5-MeO-DMT密度为1100mg/cm3。
对于2mg的目标负载剂量，37.78cm2的平均丝表面积可计算出5-MeO-DMT层的厚度为0.48μm；对于20mg的目标负载剂量，5-MeO-DMT层的厚度可以计算为4.8μm。
实施例4.气雾剂颗粒形成速率和气雾剂5-MeO-DMT质量密度的测定
气雾剂颗粒形成速率可以计算如下：气雾剂颗粒形成速率＝雾化剂量/雾化时间。对于来自实施例2的雾化剂量数据和15秒的雾化时间，确定以下气雾剂颗粒形成速率：
实施例4，表1.实施例2中制备的配量胶囊的气雾剂颗粒形成速率。
Figure BDA0003812069360000122
1来自实施例2的雾化剂量
对于2mg的目标雾化剂量和15秒的雾化时间，可以计算出气雾剂颗粒形成速率为0.13mg/s；对于20mg的目标雾化剂量和15秒的雾化时间，可以计算出颗粒形成速率为1.33mg/s。
气雾剂5-MeO-DMT质量密度可计算如下：气雾剂5-MeO-DMT质量密度＝雾化剂量/气雾剂体积。对于来自实施例2的雾化剂量数据和约3升的气雾剂体积，确定以下气雾剂5-MeO-DMT质量密度：
实施例4，表2.实施例2中制备的配量胶囊的气雾剂5-MeO-DMT的质量密度。
Figure BDA0003812069360000123
1来自实施例2的雾化剂量。
对于3升中2mg的目标气雾剂剂量，气雾剂5-MeO-DMT质量密度可计算为0.66mg/l；对于3升中20mg的目标气雾剂剂量，气雾剂5-MeO-DMT的质量密度可以计算为6.66mg/l。对于2升中2mg的目标雾化剂量，气雾剂5-MeO-DMT质量密度可以计算为1mg/l；对于2升中20mg的目标气雾剂剂量，气雾剂5-MeO-DMT质量密度可以计算为10mg/l。
实施例5.确定5-MeO-DMT纯度的HPLC测定法
开发了一种HPLC测定法以测定5-MeO-DMT的纯度。测试了该测定法的线性和精确度。根据结果，该方法被认为适合目的。
使用了以下方法参数：
仪器：配备UV检测的合适HPLC系统，与实验室数据处理系统相连
柱：ACE C18(150x4.6x3μm)
注射量：5μl
流速：0.75ml/min
探测器：在227nm处的UV
运行时间：25分钟
柱温：30℃
稀释液：甲醇
流动相A：0.013M醋酸铵水溶液
流动相B：乙腈
实施5，表1.梯度
时间(分钟) ％流动相A ％流动相B
0.0 80 20
18.0 26 74
20.0 26 74
20.1 80 20
25.0 80 20
5-MeO-DMT的典型保留时间：5.5分钟
HPLC方法的线性测试：
在甲醇中制备5-MeO-DMT原液。采用0.15mg/ml的标称浓度。
实施例5，表2.HPLC方法的线性测试
Figure BDA0003812069360000141
所有重复注射均在±2％以内
HPLC方法的线性
标称浓度下的Y截距百分比确定为0.8％。方法被认为是线性的，如图1所示。
HPLC方法的精确度测试：
以标称浓度制备六种样品溶液(100ml甲醇中12-18mg)。纯度结果如下：
实施例5，表3.HPLC方法的精确度测试。
精确 纯度(％面积)
1 99.21
2 99.02
3 99.18
4 99.21
5 99.17
6 99.17
平均 99.16
SD 0.07
RSD(％) 0.07
六个样品的纯度值的可接受标准为1％RSD，实际读数为0.07％。因此，该分析方法被认为具有足够的精确度。
实施例6.5-MeO-DMT气雾剂纯度和降解产物的评价
如实施例1步骤1至3中所描述，使用180.7mg的5-MeO-DMT游离碱在2ml乙醇(90.4mg/ml)的原液，制备了一式两份的5-MeO-DMT目标剂量为18mg的配量胶囊，其中200μl移液到胶囊中的滴液垫上。由HPLC测定的5-MeO-DMT起始材料的纯度为99.605％，具有三个小部分的杂质(实施例6，表1)。
实施例6，表1.5-MeO-DMT起始材料的纯度。
峰名 保留时间(分钟) 面积(mAU*min) 相对面积(％)
5-MeO-DMT 6.144 125.808 99.605
杂质1 7.659 0.125 0.099
杂质2 14.128 0.019 0.015
杂质3 14.337 0.354 0.281
然后如实施例1步骤4和5中所描述，从配量胶囊中雾化5-MeO-DMT，不同之处在于仅使用一个Volcano医用雾化器(即，步骤3和步骤4中的雾化器相同，根据说明进行胶囊制备和气雾剂生成之间的预加热)。
对于气雾剂的纯度分析，将每个包含气雾剂的一式两份的阀门球囊连接到固相萃取(SPE)小柱(
Figure BDA0003812069360000161
DSC-18)。然后施加真空直到球囊完全放气。将4等分的5ml甲醇加入小柱中，并通过HPLC对提取物进行纯分析。将提取物1进一步稀释(1毫升至10毫升)以实现线性范围内的响应。
对于重复样本1，提取物1(实施例6，表1)，发现气雾剂的纯度甚至高于起始材料的纯度(99.710％vs.99.605％)，预先存在的杂质2和3未检测到，而预先存在的杂质1仅略有增加(0.206％vs.0.099％)，并且仅出现了最少量的新5-MeO-DMT降解产物(降解产物1：0.039％，降解产物2：0.044％)，气雾剂中5-MeO-DMT降解产物的总百分比为0.19％(包括杂质1的附加量)。其他重复样本的结果非常相似，其他提取物的结果没有改变结论。
实施例6，表2.5-MeO-DMT气雾剂的纯度，重复样本1，提取物1。
峰名 保留时间(分钟) 面积(mAU*min) 相对面积(％)
5-MeO-DMT 6.096 138.196 99.710
杂质1<sup>1</sup> 7.625 0.286 0.206
杂质2 没有检测到 - -
杂质3 没有检测到 - -
降解产物1 15.084 0.055 0.039
降解产物2 16.686 0.061 0.044
1雾化后杂质1的量增加，杂质1的附加量也被视为降解产物。
结论是，可以基于本文所述的方法和组合物产生仅具有最少量降解产物的高纯度气雾剂。
实施例7.单次吸入5-MeO-DMT目标剂量和快速全身吸收的临床证据
进行了临床试验，其中给予患者5-MeO-DMT游离碱(纯度不低于99％)用于治疗难治性重度抑郁症(TRD)。招募到试验中的患者必须符合单发或复发性重度抑郁症DSM-5的诊断标准，并且必须对治疗有抗性，这两个方面均由精神科医生或注册心理学家评估。在给药当天，如实施例1所述，通过单次吸入将单剂量12mg 5-MeO-DMT给予患者。给药后对患者进行3.5小时的密切监测，并在给药后1天和7天随访。
两名患有重度抑郁症的患者被招募到研究中。吸入过程由两名患者单次吸入即可充分执行，并且耐受性良好，没有与吸入相关的不良事件，尤其是没有咳嗽。由观察者评估的第一个迷幻症状在吸入后立即发生。通过30项修订的神秘体验问卷(MEQ30)(如BarrettFS,J Psychopharmacol.2015；29(11):1182-90中所述)评估，两位患者的迷幻体验都非常强烈。根据外部观察者的判断，患者1的迷幻体验的持续时间为16分钟，患者2为40分钟。
惊人地，在给药后2小时的第一个评估时间点，根据蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的评分等于或小于10分，两名患者都报告了其抑郁症状的正式缓解，在第1天和第7天随访时效果进一步加深。
该数据表明，，吸入含有如实施例1所述产生的5-MeO-DMT气雾剂颗粒的气雾剂(即，加热到210℃的空气流以12升/分钟通过薄层持续15秒来雾化5-MeO-DMT薄层)具有良好的耐受性，可在单次吸入内吸入。它还表明，来自此类气雾剂颗粒的5-MeO-DMT被迅速全身吸收，在开始吸入后几秒钟内迅速出现迷幻效果就证明了这一点。认为这种快速全身吸收是通过肺泡发生的。
实施例8.5-MeO-DMT气雾剂的质量中值空气动力学直径的评估
根据本发明的组合物和方法产生的5-MeO-DMT气雾剂颗粒的粒度分布根据美国药典(USP)方法使用下一代冲击器(NGI)(美国药典(USP)<601>装置6)来确定，如图2所示。
该装置根据颗粒或液滴惯性将推注气雾剂分成一系列离散的尺寸范围，并提供产生的气雾剂液滴的空气动力学直径的测量。NGI中每个阶段捕获的液滴大小范围可能取决于所使用的测量空气流。对于本分析，使用30升/分钟(实验1和3)和15升/分钟(实验2和4)的空气流进行实验。
基于颗粒尺寸的对数正态分布，空气动力学尺寸分布由质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)表征。此外，微粒分数(FPF)被确定为空气动力学直径小于或等于5μm的液滴相对于冲击器上液滴总数的重量百分比。
实施例8-实验1
第一个实验是使用如实施例1中所述的Volcano医用雾化系统进行，配量胶囊具有6mg 5-MeO-DMT游离碱/胶囊的标称载药量。使用以30升/分钟的流速运行的NGI测量在球囊中回收的气雾剂。
实验一式三份进行。
结果如下表所示。
MMAD(μm) GSD FPF(％)
运行1 0.33 4.70 96.19
运行2 0.46 3.05 98.35
运行3 0.42 2.71 99.31
平均值 0.40 3.49 97.95
实施例8-实验2
还使用如实施例1中所述的Volcano医用雾化系统进行第二个实验，其中配量胶囊具有6mg 5-MeO-DMT游离碱/胶囊的标称载药量。使用以15升/分钟的流速运行的NGI测量在球囊中回收的气雾剂。
在该实验中，NGI杯涂有甘油以防止可能的液滴重新夹带。此外，将大约8滴30％甘油水溶液添加到位于相应NGI阶段喷嘴下方的各个过滤器中。
实验一式三份进行。
结果如下表所示。
MMAD(μm) GSD FPF(％)
运行1* 0.17 7.49 95.22
运行2 0.84 3.26 93.54
运行3 0.70 3.14 95.79
平均值(运行1-3) 0.57 4.63 94.85
平均值(运行2、3) 0.77 3.20 94.67
*由于杯子涂层的实验问题，数据可能不可靠。
实施例8-实验3
使用标称载药量为18mg/胶囊的胶囊重复实验1。结果如下表所示。
MMAD(μm) GSD FPF(％)
运行1 0.98 2.98 93.13
运行2 1.19 2.52 94.08
运行3 0.97 2.44 96.72
平均值 1.05 2.65 94.64
实施例8-实验4
使用标称载药量为18mg/胶囊的胶囊重复实验2。结果如下表所示。
MMAD(μm) GSD FPF(％)
运行1 1.16 2.66 93.23
运行2 1.14 2.77 92.66
运行3 1.82 2.10 91.40
平均值 1.37 2.51 92.43
上述数据表明，MMAD小于3微米且大于0.1微米，特别是小于2.5微米且大于0.1微米，尤其是小于2微米且大于0.1微米。至少80wt％，特别是至少85wt％，尤其是至少90wt％的气雾剂颗粒(液滴)具有小于或等于5μm的空气动力学直径。
实施例9.递送剂量确定-预测实施例
根据美国药典(USP)方法，通过将气雾剂收集在合适的气雾剂取样装置如图3所示的美国USP<601>装置A，确定递送给患者的根据本发明的组合物和方法的5-MEO-DMT的量。气雾剂通常以28.3升/分钟的流速进行采样。一旦气雾剂采样完成，剂量管的两端都被盖上，使用合适的回收溶剂从过滤器中提取药物，并使用经过适当验证的分析技术进行测定。
实施例10.起始材料的制备
在35至40℃下将5-MeO-DMT(2.0g)溶解在MTBE(4mL，2.0体积)中，然后在30分钟内冷却至室温。在室温下搅拌50分钟后，未观察到结晶，因此，在30分钟内将批料温度降至7至12℃。在7至12℃搅拌10分钟后发生结晶。随后在7至12℃搅拌1小时后过滤该批料。用MTBE(1mL，0.5体积)在7至12℃洗涤后，将该批料在真空下抽干3.5小时以产生1.02g的淡橙色固体(50％回收率)。通过HPLC分析分离的固体的纯度。发现纯度为99.74％面积。
下表显示了分离材料的杂质分布。
实施例10，表1.分离材料的杂质分布。
Figure BDA0003812069360000201
分析结果表明，材料的总纯度提高了，RRT 1.18和RRT 1.24的杂质被清除至0.10％以下。RRT 2.38的杂质也降低到低于NMT 0.10％的目标。
样品的溶剂分析表明MTBE水平为17ppm，而NMT的预期限值为5000ppm。

Claims (19)

1.一种气雾剂，包含(a)药学上可接受的气体；(b)5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒，其中气雾剂具有约0.5mg/l至约12.5mg/l的气雾剂颗粒质量密度。
2.根据权利要求1所述的气雾剂，其中所述气雾剂颗粒质量密度在约1.3mg/l和约10mg/l之间，特别是在约2mg/l和约9mg/l之间。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂，其中，所述药学上可接受的气体是空气。
4.根据权利要求1至3所述的气雾剂，其中，微粒分数(FPF)为至少90wt％，所述微粒分数由空气动力学直径小于或等于5μm的气雾剂颗粒相对于气雾剂颗粒总质量的重量百分比确定。
5.根据权利要求1至4所述的气雾剂，其中，所述气雾剂颗粒含有小于1wt％的杂质，特别是小于0.5wt％的杂质。
6.根据权利要求1至5所述的气雾剂，其含有少于0.5wt％的5-MeO-DMT降解产物，特别是少于0.2wt％的5-MeO-DMT降解产物，所述5-MeO-DMT降解产物由气雾剂形成期间的化学反应对5-MeO-DMT化学改性产生。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的气雾剂，其基本上由以下组成：(a)空气；(b)5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的气雾剂颗粒。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的气雾剂，其中，所述气雾剂颗粒含有游离碱形式的5-MeO-DMT。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的气雾剂，其特征在于，其质量中值空气动力学直径小于3微米且大于0.1微米，特别是质量中值空气动力学直径小于2微米且大于0.1微米。
10.根据前述权利要求中任一项所述的气雾剂，其中所述气雾剂通过以下形成：a)将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的薄层暴露于热能，和b)使空气通过5-MeO-DMT的薄层以产生气雾剂颗粒。
11.根据权利要求10所述的气雾剂，其中所述薄层具有小于约10μm，特别是小于约7.5μm的厚度，其中所述厚度基于5-MeO-DMT或其药学上可接受的盐的量和支持物的表面积计算。
12.根据权利要求11所述的气雾剂，其中，所述薄层的厚度在0.1μm至10μm的范围内，特别是在0.3μm至7.5μm的范围内。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的气雾剂，其中将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT的薄层借由通过所述薄层的空气暴露于热能。
14.根据权利要求10至12中任一项所述的气雾剂，其中将配置在固体支持物上的5-MeO-DMT的薄层借由所述固体支持物暴露于热能。
15.根据权利要求14所述的气雾剂，其中通过薄层的空气具有在约180℃至约240℃范围内的温度。
16.根据权利要求15所述的气雾剂，其中通过薄层的空气具有约210℃的温度并且以约12l/min的速率通过薄层，持续约15秒。
17.根据前述权利要求中任一项所述的气雾剂，其中，所述气雾剂颗粒包含在等于或小于约3升的体积中，特别是在约2至约3升的体积中。
18.根据前述权利要求中任一项所述的气雾剂，其用于治疗。
19.根据权利要求18所述的气雾剂，其中所述气雾剂通过单次吸入递送给患者。
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