BR112021016153A2 - 5-metóxi-n,n-dimetiltriptamina (5-meo-dmt) para tratar depressão - Google Patents
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Abstract
5-metóxi-n,n-dimetiltriptamina (5-meodmt) para tratar depressão. a presente invenção refere-se a composições para uso no tratamento de um paciente que sofre de um transtorno mental, em particular, transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas. além disso, são fornecidos regimes de dosagem para o tratamento desses transtornos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5- METÓXI-N,N-DIMETILTRIPTAMINA (5-MEO-DMT) PARA TRATAR DEPRESSÃO". Campo Técnico
[001] A presente invenção é direcionada a métodos melhorados para o tratamento de transtornos mentais, em particular transtorno de- pressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansie- dade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abu- so de substâncias psicoativas, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT). Antecedentes da Invenção
[002] Alucinógenos são compostos químicos, alguns de ocorrên- cia natural, outros sintéticos, definidos por sua capacidade de induzir em humanos após o consumo distorções sensoriais, como alterações na percepção auditiva e visual, bem como distorções de humor e cog- nição. O termo alucinógeno abrange um grupo bastante amplo de mo- léculas psicoativas com diferentes modos de ação. Alguns transtornos mentais foram sugeridos como, em princípio, passíveis de tratamento com moléculas psicoativas. Sumário da Invenção
[003] A presente invenção refere-se a 5-metóxi-N,N- dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de transtornos mentais, em particu- lar transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, trans- torno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas, compreendendo a ad-
ministração a um paciente em necessidade de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT).
[004] A invenção, em particular, refere-se a 5-metóxi-N,N- dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnostica- do com transtorno depressivo maior por um profissional licenciado de acordo com as práticas médicas aceitas. O transtorno pode ser diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Men- tal Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychi- atric Association. Por exemplo, o paciente pode sofrer de transtorno depressivo maior moderado ou grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) de 20 ou mais ou por uma pontuação da Hamilton Depres- sion Rating Scale (HAM-D) de 17 ou mais. É ainda considerado que o paciente pode sofrer de transtorno depressivo maior grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgomery-Åsberg Depression Ra- ting Scale (MADRS) de 35 ou mais ou por uma pontuação da Hamil- ton Depression Rating Scale (HAM-D) de 25 ou mais. O paciente po- de ser diagnosticado com uma forma de transtorno depressivo maior resistente ao tratamento.
[005] Além disso, o paciente pode sofrer de ideação suicida, em particular de ideação suicida com intenção de agir. O paciente pode até estar em risco iminente de suicídio.
[006] 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma dose ou em um regime de do- sagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psi- codélica de pico. Pode ser administrada uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT ou uma quantidade equimolar de um sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, a dosagem pode ser de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg de 5-
MeO-DMT ou uma quantidade equimolar de um sal farmaceuticamente aceitável.
[007] 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e então ser administrado em zero a seis admi- nistrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração ante- rior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[008] Além disso, o 5-MeO-DMT pode ser administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira admi- nistração e, em seguida, aumentado, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosa- gem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda adminis- tração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosa- gem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira adminis- tração, em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável podem ser administradas em vez de 5-MeO-DMT. A primeira dosagem de 5-MeO-DMT pode ser de cerca de 6 mg, a segunda do- sagem de 5-MeO-DMT pode ser de cerca de 12 mg e a terceira dosa- gem de 5-MeO-DMT pode ser de cerca de 18 mg; ou quantidades e- quimolares do sal farmaceuticamente aceitável podem ser administra- das em vez de 5-MeO-DMT.
[009] O intervalo entre duas administrações não pode ser inferior a 1 hora e não superior a 24 horas e pode, de preferência, ser de cer- ca de 2 a 4 horas.
[0010] A ocorrência de uma experiência psicodélica de pico pode ser identificada através do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mysti- cal Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é iden- tificada através da obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxi- ma possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do ques- tionário Altered States of Consciousness (ASC) ou preferencialmente é identificada através da realização de uma Pontuação Total de Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[0011] 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preferencialmente administrado por inalação. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode em particular ser administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente aceitável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi- N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l. O aerossol pode ser gerado por a) exposição de uma camada fina de 5- MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, configu- rado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produzir partículas de aerossol. O aerossol contém preferencialmente 5-MeO-DMT na forma de base livre.
[0012] Quando administrado por inalação, a quantidade de dosa- gem de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é preferencialmente inalado com uma única respiração.
[0013] O tratamento conforme indicado acima com 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo leva a uma resposta clínica. A resposta pode ser avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou na pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), cuja melhora ocorre preferencialmente não de-
pois de cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] A resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou na pontua- ção de PGI-I, de preferência persiste até pelo menos 6 dias, mais pre- ferencialmente pelo menos 14 dias e, em particular, pelo menos 28 dias, após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0015] A resposta clínica também pode ser avaliada por pelo me- nos 50% de melhora da pontuação de MADRS ou HAM-D, em compa- ração com a respectiva pontuação antes da administração de 5-MeO- DMT. Esta resposta ocorre preferencialmente não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, uma remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, ocorre de preferência não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMTou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0016] A resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhora da pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, de preferência persiste até pelo menos 6 dias, mais preferencialmente até pelo menos 14 di- as, em particular até pelo menos 28 dias, após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] De preferência, há uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria da pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 7, mais preferencialmente também no dia 14 e, em particular, também no dia 28, após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal far-
maceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferencialmente, o paci- ente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontua- ção de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 7, de preferência também no dia 14, em particular também no dia 28, após a última administra- ção de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[0018] Outros aspectos da presente invenção são definidos abaixo na seção de modalidades. Descrição Detalhada da Invenção
[0019] Os alucinógenos incluem, por exemplo, o canabinoide tetra- hidrocanabinol (THC), que atua nos receptores de canabinoides, o en- tactogênio 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, "Ecstasy") que atua no receptor associado à amina traço 1 (TAAR1) e no transporta- dor de monoamina vesicular 2 (VMAT2) e o anestésico dissociativo cetamina que atua como um antagonista do receptor N-metil-D- aspartato (NMDA).
[0020] Um outro grupo de alucinógenos envolve os compostos que se ligam aos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) ou receptores de serotonina (descritos são 7 famílias 5-HT1 a 5-HT7 com 14 subtipos), como dietilamida de ácido lisérgico (LSD), psilocibina e N,N- dimetiltriptamina (DMT). Este último grupo de agentes serotonérgicos é frequentemente referido como "alucinógenos clássicos" ou "psicodé- licos", o que enfatiza sua capacidade predominante de induzir estados de consciência qualitativamente alterados, como euforia, transe, trans- cendência de tempo e espaço, experiências espirituais, dissolução dos próprios limites, ou mesmo experiências de quase morte, enquanto outros efeitos como sedação, narcose ou estimulação excessiva são mínimos.
[0021] Quimicamente, os psicodélicos serotonérgicos são fenilal-
quilaminas ou indolaminas, com a classe da indolamina sendo dividida em dois subconjuntos, ergolinas e triptaminas, sendo a última derivada da triptamina com a seguinte fórmula: Triptamina
[0022] Os vários psicodélicos serotonérgicos têm afinidade de li- gação e potência de ativação diferentes para vários receptores de se- rotonina, particularmente 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT2C, e sua atividade também pode ser modulada pela interação com outros alvos, como transportadores de monoamina e receptores associados à amina tra- ço.
[0023] Psicodélicos de ocorrência natural, como a triptamina DMT, que está contida no arbusto Sul Americano Psychotria viridis, ou a trip- tamina psilocibina, que está contida em mais de 200 espécies de co- gumelos, ou a fenilalquilamina mescalina, que está contida no cacto Peiote do Sudoeste Americano e Norte do México, foram usados durante séculos por culturas indígenas em contextos rituais ou socio- culturais e no contexto de sacramentos religiosos. Embora um poten- cial de "cura" inespecífico tenha sido atribuído ao uso de psicodélicos de ocorrência natural nesses ambientes, mais investigações científicas sobre sua aplicação terapêutica potencial para entidades de doença definidas não foram realizadas até depois da descoberta do Ergolina sintética LSD em 1943.
[0024] Essas primeiras experiências clínicas das décadas de 1950 e 1960 eram metodologicamente ainda relativamente fracas, mas os dados encorajadores eram, por exemplo, relatado a partir de um pro- grama de tratamento de alcoolismo, onde os pacientes que receberam LSD junto com psicoterapia tiveram maiores taxas de abstinência ou melhora do que os pacientes que receberam psicoterapia sozinha (Jensen SE, QJ Stud Alcohol. 1962; 23: 315-20), ou a partir de obser- vações em pacientes com transtornos de traços de personalidade ou ansiedade, onde a administração de LSD como um auxílio à psicote- rapia produziu um resultado de "muito melhorada" ou "melhorado" em mais de 90% dos pacientes (MacLean JR et al., QJ Stud Alcohol. 1961; 22: 34 -45), ou de tratamento de pacientes que sofrem de esta- do terminal de câncer, onde cerca de dois terços dos pacientes que receberam tratamento com LSD melhoraram em vários graus (Pahnke WN et al., Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune& Stratton, New York/London 1969, pp.33-42).
[0025] Com o conhecimento emergente sobre o sistema da sero- tonina e seu papel na função cerebral, os pesquisadores cada vez mais especificaram a atividade molecular das drogas psicodélicas. No entanto, como essa atividade se traduzia em seus efeitos terapêuticos observados nos transtornos mentais era menos claro. Dois conceitos principais foram propostos: O primeiro conceito foi cunhado "terapia psicolítica" e enfatizava a capacidade dos psicodélicos administrados em baixas doses para facilitar o afrouxamento dos mecanismos psico- lógicos de defesa, que em combinação com a psicoterapia permite um profundo insight introspectivo e o renascimento dos traumas e sua subsequente catarse. O mecanismo básico considerado na aborda- gem psicolítica era, portanto, a ativação e o aprofundamento do pro- cesso psicoterapêutico concomitante, e isso exigia múltiplas sessões de drogas e terapia. O segundo conceito foi cunhado como "terapia psicodélica" e enfatizou a capacidade dos psicodélicos administrados em altas doses únicas para induzir as chamadas "experiências psico- délicas de pico". As experiências de pico são predominantemente ca- racterizadas pela perda de julgamento para o tempo e espaço e a dis- solução das fronteiras do ego, que muitas vezes culmina na experiên- cia de um estado de êxtase e sentimentos de ser uma existência com- pleta e harmoniosa na unidade cósmica. O mecanismo básico consi- derado na abordagem psicodélica era, portanto, produzir uma experi- ência única e avassaladora com uma percepção intuitiva de integração e harmonia psicológica e subsequentes auto-aperfeiçoamentos e mai- or alegria de viver e uma sensação de paz interior.
[0026] Enquanto a pesquisa científica sobre o uso de psicodélicos para o tratamento de transtornos mentais floresceu na década de 1960, também houve um rápido crescimento do uso recreativo dessas substâncias, e logo os psicodélicos foram descritos na mídia como drogas de abuso altamente perigosas. Um perigo percebido para a or- dem social levou à aprovação do United States Controlled Substances Act de 1970, segundo o qual o LSD e outros psicodélicos foram colo- cados na categoria mais restritiva Tabela 1, que contém drogas consi- deradas sem uso médico e com alto potencial por abuso. Muito pouco progresso foi feito em relação aos possíveis usos terapêuticos de dro- gas psicodélicas nos próximos 30 anos.
[0027] Apenas recentemente o interesse no campo da terapia psi- codélica ressurgiu. Por exemplo, em um estudo randomizado, duplo- cego e cruzado comparando uma dose única muito baixa semelhante a um placebo de psilocibina com uma dose única alta em 51 pacientes com câncer com sintomas de ansiedade e/ou humor, a dose alta pro- duziu grandes reduções em medidas clínicas e autoavaliadas de de- pressão, ansiedade ou transtornos do humor e aumentos nas medidas de qualidade de vida cinco semanas após o tratamento, e esses efei-
tos se mantiveram em 6 meses (Griffiths RR et al., J Psychopharma- col. 2016; 30 (12): 1181-1197). Em outro estudo randomizado, duplo- cego e cruzado de uma única dose de psilocibina com niacina como comparador em 29 pacientes com câncer com ansiedade e depressão, a psilocibina produziu melhorias imediatas e substanciais na ansieda- de e depressão e levou a diminuições na desmoralização relacionada ao câncer e desesperança e aumento da qualidade de vida, com efei- tos duradouros no seguimento de 6,5 meses (Ross S et al., J Psycho- pharmacol. 2016; 30 (12): 1165-1180). Outras experiências positivas com psilocibina foram geradas em um estudo de viabilidade de braço único aberto, onde 20 pacientes com depressão resistente ao trata- mento (conforme definido especificamente no estudo) receberam uma dose baixa e uma dose alta de psilocibina com sete dias de intervalo, e neste os sintomas depressivos do ensaio foram significativamente re- duzidos desde o início de uma e cinco semanas após o tratamento (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3 (7): 619-27; Carhart-Harris RL et al., Psychopharmacology (Berl). 2018; 235 (2): 399-408). A psilocibina também se mostrou promissora no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (Moreno FA et al., J Clin Psychia- try. 2006; 67 (11): 1735-40) e álcool (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29 (3): 289-99) e dependência de tabaco (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28 (11): 983-92; John- son MW et al., Am J Drug Alcohol Abuse. 2017; 43 (1) : 55-60). Além disso, para o LSD psicodélico serotonérgico, um estudo piloto duplo- cego, randomizado e ativo controlado por placebo em 12 pacientes com ansiedade associada a doenças potencialmente fatais relatou e- feitos significativos nas medidas de ansiedade em dois meses de a- companhamento (Gasser P et al., J NervMent Dis. 2014;202(7):513- 20). Além disso, para a bebida xamânica Ayahuasca, que contém o agente psicoativo DMT junto com os inibidores da monoamina oxidase
(MAO), harmina, harmalina e tetra-hidroarmina, um ensaio randomiza- do, duplo-cego, controlado por placebo de uma única sessão de dosa- gem em 35 pacientes com depressão maior resistente ao tratamento (conforme definido especificamente no ensaio) mostrou um efeito anti- depressivo rápido em comparação com o placebo (Palhano-Fontes F et al., bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531).
[0028] O inventor considera que esses resultados mostram que a administração de certos psicodélicos serotonérgicos pode ser uma a- bordagem promissora para o tratamento de vários transtornos mentais. No entanto, neste ponto, os estudos de eficácia e segurança em con- formidade com os padrões regulatórios ainda não foram realizados e nenhuma droga psicodélica foi aprovada por qualquer agência regula- dora. Além disso, é evidente a partir dos dados atualmente disponíveis que nenhuma das drogas testadas alcançará remissões em todos os pacientes, que alguns pacientes podem perder a resposta após atingir a remissão e que as drogas testadas ainda sofrem de efeitos colate- rais relevantes. Além disso, os efeitos psicodélicos agudos após a do- sagem oral de psicodélicos atualmente propostos para uso terapêutico têm uma duração de várias horas, o que é inconveniente para o paci- ente e o provedor e que apresenta limitações significativas em seu uso prático. Por exemplo, no estudo da psilocibina na depressão resistente ao tratamento (conforme definido especificamente no estudo) publica- do por Carhart-Harris et al. 9 de 20 pacientes tiveram uma resposta na semana 5, mas 3 recaíram novamente até o mês 6, com efeitos colate- rais frequentemente relatados de ansiedade, dor de cabeça e náusea, e requisitos de monitoramento por pelo menos 7 horas após a adminis- tração da droga, com base na duração da crise aguda efeitos psicodé- licos da psilocibina de aproximadamente 5 a 6 horas (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3 (7): 619-27; Carhart-Harris RL et al, Psychopharmacology (Berl). 2018; 235 (2): 399-408). Além disso,
seria benéfico não apenas uma duração mais curta dos efeitos psico- délicos, mas também um início mais rápido da resposta clínica em comparação com os tratamentos atualmente disponíveis e os psicodé- licos atualmente estudados. Além disso, embora alguns transtornos mentais tenham sido sugeridos como, em princípio, passíveis de tra- tamento com psicodélicos, entidades de doenças específicas e sub- grupos específicos de entidades de doenças ainda precisam ser identi- ficados.
[0029] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um composto para terapias psicoativas e regimes de dosagem melhora- dos para as referidas terapias que são mais eficazes (ou seja, (a) mai- or porcentagem de pacientes que experimentam uma resposta clínica, b) uma resposta clínica média maior, c) um início mais precoce da resposta clínica; d) uma resposta clínica mais durável) do que as tera- pias descritas anteriormente. Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um composto para terapias psicoativas e regimes de dosa- gem melhorados para as referidas terapias que têm um melhor perfil de segurança e/ou são melhor toleradas do que as terapias descritas anteriormente. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um composto para terapias psicoativas melhoradas e regimes de dosa- gem para as referidas terapias que são mais convenientes do que as terapias descritas anteriormente. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um composto para terapias psicoativas e regimes de dosa- gem melhorados para as referidas terapias que estão associadas a taxas mais altas de adesão do paciente (incluindo taxas mais altas de início do tratamento) do que as terapias descritas anteriormente. Ainda um outro objetivo da presente invenção é identificar entidades de do- ença específicas e subgrupos específicos de entidades de doença que se beneficiam de tais terapias psicoativas melhoradas.
[0030] Os tratamentos atualmente disponíveis para transtornos mentais, em particular para transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estres- se pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessi- vo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoati- vas são insatisfatórios por causa do frequentemente limitado ou não resposta ao tratamento durável, o início tardio da resposta, efeitos co- laterais que limitam a administração da droga a longo prazo e regimes de dosagem inconvenientes que muitas vezes limitam a adesão do paciente.
[0031] Estudos clínicos publicados recentemente que usaram dro- gas psicodélicas serotonérgicas como LSD, psilocibina e DMT (usando a bebida xamânica Ayahuasca) em alguns desses transtornos mentais sugerem que esses compostos podem fornecer uma alternativa aos tratamentos atualmente disponíveis. No entanto, mesmo para essas drogas nem todos os pacientes responderão, alguns pacientes perde- rão a resposta com o tempo e ocorrerão efeitos colaterais específicos. Além disso, os efeitos psicoativos agudos dos compostos até agora testados e regimes de dosagem persistem por várias horas após a administração, o que é um problema significativo de implementação e conveniência. Além disso, o início da resposta clínica com esses com- postos não é suficientemente rápido, por exemplo, para tratamento de pacientes muito sintomáticos ou para pacientes com ideação suicida ativa com intenção de agir, incluindo pacientes que estão em risco imi- nente de suicídio. Finalmente, embora algumas indicações tenham se mostrado, em princípio, passíveis de tratamento com esses agentes psicodélicos serotonérgicos, entidades de doença específicas e sub- grupos específicos de entidades de doença ainda precisam ser identi- ficados.
[0032] O problema técnico a ser resolvido pela presente invenção é, portanto, em um sentido amplo, fornecer uma terapia psicoativa me-
lhorada com base na aplicação de um psicodélico serotonérgico em um paciente com um transtorno mental. O problema técnico abrange ainda a identificação de transtornos mentais específicos e subgrupos de transtornos mentais passíveis de tratamento com essa terapia me- lhorada.
[0033] Embora se acredite que a maioria dos psicodélicos seroto- nérgicos media seus efeitos psicoativos principalmente por meio de receptores 5-HT2A, outros receptores também desempenham um pa- pel e a farmacologia completa é bastante complexa. Como não há, a- lém disso, nenhuma correlação clara entre as várias condições men- tais e sistemas específicos de receptor 5-HT, não é facilmente previsí- vel qual perfil de afinidade de receptor específico de um psicodélico proporcionará os efeitos terapêuticos ideais.
[0034] O inventor reconheceu que a ocorrência de uma experiên- cia psicodélica de pico durante a fase aguda após a administração de um psicodélico específico está conduzindo seu benefício terapêutico, seja em uma relação causal ou pelo menos como um marcador com- portamental substituto para o mecanismo terapêutico desconhecido subjacente.
[0035] O inventor considera que a relevância do tipo e intensidade das experiências psicodélicas é, por exemplo, apoiado pelo estudo so- bre depressão e ansiedade em pacientes com câncer com risco de vida, onde Griffiths et al. relataram que a pontuação de experiência mística pós-sessão imediata após a administração de psilocibina mos- trou uma associação significativa com várias medidas de resultados terapêuticos 5 semanas depois (Griffiths RR et al., J Psychopharma- col. 2016; 30 (12): 1181-1197). Além disso, no estudo comparável em pacientes com câncer com ansiedade e depressão, relatado por Ross et al. verificou-se que a intensidade da experiência mística subjetiva durante a exposição à droga mediou significativamente (por exemplo,
sugestiva de causalidade) o benefício clínico (Ross S et al., J Psycho- pharmacol. 2016; 30 (12): 1165-1180). No estudo da psilocibina na depressão resistente ao tratamento (conforme definido especificamen- te no estudo), foi descoberto que o Oceanic Boundlessness (OBN) (compartilhando características com experiências do tipo místico, por exemplo, experiências de unidade e estado de êxtase) foi significati- vamente mais preditivo de reduziu os sintomas depressivos do que os efeitos perceptuais visuais e auditivos mais genéricos da psilocibina (Roseman L et al., Front Pharmacol. 2018; 8: 974). Além disso, no es- tudo da psilocibina na dependência de álcool por Bogenschutz et al. verificou-se que a intensidade dos efeitos na primeira sessão de psilo- cibina previu fortemente mudanças no consumo de álcool durante as semanas 5-8 (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29 (3): 289-99). Além disso, no estudo sobre dependência do tabaco de Johnson et al. constatou-se que aqueles que não fumavam aos seis meses pontuaram significativamente mais alto em uma medida de ex- periência mística ocasionada pela psilocibina em comparação com a- queles que tiveram recaída (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28 (11): 983- 92; Garcia-Romeu A, curr Drug Abuse Rev. 2014; 7 (3): 157-64). Observações semelhantes já haviam sido feitas nos primeiros dias da pesquisa psicodélica, onde, por exemplo, em pacien- tes com dependência de álcool que receberam terapia com LSD, foi relatado que "50 por cento dessas pessoas mudaram [isto é, pararam de beber ou melhoraram muito]... Como regra geral... aqueles que não o fizeram se a experiência transcendental não tivesse mudado; eles continuam a beber. No entanto, a grande proporção daqueles que o tiveram são alterados "(citado em Unger SM, Psychiatry. 1963; 26: 111-25). Na verdade, essas primeiras experiências estimularam o con- ceito discutido anteriormente de "terapia psicodélica".
[0036] O inventor acredita que o papel proeminente do tipo e in-
tensidade da experiência psicodélica aguda para melhora clínica de longo prazo em uma ampla gama de condições mentais pode ser ex- plicado por observações recentes sobre conectividade funcional do cérebro humano (FC) por meio do chamado redes em estado de re- pouso (RSNs). Foi demonstrado que essas RSNs são responsáveis por vários aspectos da função cognitiva complexa e verificou-se que essas redes de conectividade podem ser perturbadas em transtornos mentais, em particular transtorno depressivo maior, transtorno depres- sivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós- traumático, corpo transtorno dismórfico, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas, e também em pacientes com ideação suicida que podem ser comórbidos com essas doenças.
[0037] O inventor acredita que a interrupção da arquitetura hierár- quica normal de RSNs é uma via final comum dessas doenças, o que também pode explicar por que muitas das doenças envolvidas podem ocorrer no mesmo paciente ao mesmo tempo. O inventor considera que as outras demonstrações de que a) administração de psicodélicos, como psilocibina, LSD e DMT pode levar a uma diminuição da conecti- vidade dentro de RSNs específicos (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017;7(1):13187; Palhano-Fontes F et al., PLoS One. 2015;10(2):e0118143; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(17):4853-8), que b) esta conectividade diminuída se cor- relaciona com classificações de experiências de pico (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017; 7 (1): 13187; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (17): 4853-8), e que c) após a experi- ência de pico, uma reorganização (ou normalização) aumentada da atividade RSN específica pode ser observada (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017; 7 (1) : 13187), que d) se correlaciona com a resposta ao tratamento (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep. 2017; 7 (1): 13187),
explica as observações de que o tipo e a intensidade da experiência psicodélica aguda estão correlacionados com o resultado terapêutico.
[0038] O inventor reconheceu que a ocorrência de uma experiên- cia de pico é um mecanismo importante ou, pelo menos, um marcador comportamental substituto para o mecanismo subjacente para a eficá- cia terapêutica de uma droga psicodélica. Portanto, o inventor reco- nheceu que alcançar experiências de pico mais rapidamente, em uma proporção maior de pacientes e com melhor reprodutibilidade em um paciente individual, em comparação com agentes psicodélicos testa- dos anteriormente e regimes de dosagem, levará a um melhor perfil terapêutico.
[0039] O inventor identificou o 5-MeO-DMT (veja, a fórmula abai- xo) como um psicodélico serotonérgico com maior propensão para in- duzir experiências de pico do que os psicodélicos serotonérgicos pre- viamente estudados para o tratamento de transtornos mentais, e o in- ventor também reconheceu que as experiências de pico abaixo de 5- MeO-DMT envolvem mais frequentemente a dissolução dos limites do ego e experiências de um estado e/ou unidade de felicidade. O inven- tor também reconheceu que 5-MeO-DMT pode induzir experiências de pico mais rapidamente do que os psicodélicos serotonérgicos previa- mente estudados para o tratamento de transtornos mentais e que a duração da experiência psicodélica é mais curta. O inventor considera que essas características de 5-MeO-DMT estão associadas a um perfil terapêutico melhorado e podem ser explicadas por alterações especí- ficas da atividade RSN sob o tratamento com 5-MeO-DMT.
[0040] Em um aspecto, a invenção se refere ao uso de quantida- des terapeuticamente eficazes de 5-MeO-DMT no tratamento de trans- tornos mentais, em particular transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estres- se pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessi- vo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoati- vas. O uso de quantidades terapeuticamente eficazes de 5-MeO-DMT no tratamento de tais transtornos inclui o uso de quantidades terapeu- ticamente eficazes de 5-MeO-DMT em pacientes com tal transtorno e ideação suicida. Em particular, inclui o uso de quantidades terapeuti- camente eficazes de 5-MeO-DMT em pacientes com uma forma resis- tente ao tratamento de tal transtorno, incluindo o uso em pacientes com ideação suicida. Todas essas condições são conhecidas por esta- rem associadas à atividade perturbada de RSNs, e o inventor reco- nheceu que isso os torna passíveis de tratamento com 5-MeO-DMT.
[0041] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de quanti- dades terapeuticamente eficazes de 5-MeO-DMT no tratamento de transtornos mentais, em particular transtorno depressivo maior, trans- torno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno ob- sessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psi-
coativas, em que uma resposta clínica é alcançada rapidamente após a administração de 5-MeO-DMT.
[0042] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de quanti- dades terapeuticamente eficazes de 5-MeO-DMT no tratamento de transtornos mentais, em particular transtorno depressivo maior, trans- torno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno ob- sessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psi- coativas, em que uma resposta clínica persiste por longos períodos de tempo após a administração de 5-MeO-DMT.
[0043] Em outro aspecto, a invenção se refere a novos regimes de dosagem de 5-MeO-DMT para uso no tratamento de transtornos men- tais, em particular transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas, cujo novo regime de dosagem permite atingir experiências de pico em uma grande proporção de pacientes e com boa reprodutibilidade no mesmo paciente. Além de permitir uma alta taxa de experiências de pico e, consequentemente, melhores efeitos terapêuticos, esses novos regimes de dosagem reduzem ao mesmo tempo o risco de superdo- sagem, o que melhora o perfil de segurança. Esses regimes de dosa- gem melhorados baseiam-se na aplicação de dosagens crescentes de 5-MeO-DMT ao mesmo paciente em administrações subsequentes no mesmo dia ou em dias diretamente subsequentes.
[0044] Por meio de cada um desses aspectos e, em particular, por uma combinação desses aspectos, a invenção resolve os problemas de 1) fornecer uma terapia psicoativa melhorada com base na aplica- ção de um psicodélico em um paciente com um transtorno mental e 2) identificar transtornos mentais específicos e específicos subgrupos de transtornos mentais passíveis de tratamento com essa terapia melho- rada.
[0045] O fato de que 5-MeO-DMT melhorou os efeitos terapêuti- cos, apesar de sua curta duração de efeitos psicodélicos agudos (5 a 20 minutos após a inalação em comparação com várias horas para, por exemplo, psilocibina oral e LSD oral) é surpreendente, mas na verdade esta curta duração de ação, e a ausência de tolerância rele- vante (ou seja, a ausência de efeitos psicodélicos diminuídos ou sem efeitos psicodélicos após a re-administração), é uma base para permi- tir o novo regime de dosagem com readministrações frequentes (como mais de uma vez ao dia ou diariamente), que são projetados para au- mentar a taxa de ocorrência de experiências de pico, aumentando as- sim o benefício terapêutico. Essas administrações repetidas em um curto espaço de tempo também permitem uma otimização da dose in- traindividual que reduz o risco de superdosagem, o que pode levar a efeitos colaterais somáticos, como a síndrome da serotonina, reações psíquicas negativas, como flashbacks da experiência em momentos posteriores, ou a experiências psicodélicas menos significativas com poucas ou nenhuma memória do estado alterado (os chamados "apa- gões"). Além disso, começar com uma dose baixa permite a familiari- zação do paciente com a experiência psicodélica em geral e permite a preparação para que os sintomas mais intensos ocorram com as do- ses mais altas, o que influenciará positivamente a experiência nessas doses mais altas. Além disso, a perspectiva de ser capaz de iniciar o tratamento com uma dose baixa aumentará a aceitação da abordagem terapêutica pelo paciente e melhorará as taxas gerais de adesão ao nível da população de pacientes.
[0046] As readministrações frequentes de um psicodélico seroto- nérgico com o objetivo de aumentar a taxa e adaptar a reprodutibilida- de das experiências de pico e para melhorar o efeito terapêutico, redu-
zir os efeitos colaterais e melhorar as taxas de conformidade não fo- ram contempladas na técnica anterior, e de fato eles podem não ser possíveis com os regimes de administração testados atualmente para outros psicodélicos, devido ao início tardio e longa duração dos efeitos psicodélicos observados com seus regimes de dosagem atuais e devi- do ao rápido desenvolvimento de tolerância (ou seja, diminuição ou ausência de efeitos psicodélicos após a repetição administração), que pode durar vários dias. Os regimes de dosagem até agora descritos para drogas psicodélicas utilizadas no contexto terapêutico contem- plam apenas uma única administração ou repetem as administrações apenas após vários dias. Portanto, os regimes de dosagem atualmente aplicados não permitem que experiências de pico sejam alcançadas de forma confiável e não oferecem os benefícios adicionais descritos acima.
[0047] 5-MeO-DMT é uma triptamina serotonérgica psicodélica de ocorrência natural que atua como um agonista dos receptores 5-HT1A e 5-HT2A. O 5-MeO-DMT foi isolado pela primeira vez da casca de Dictyoloma incanescens, mas também está contido em outras plantas e foi identificado como o principal ingrediente ativo no veneno de sa- pos Bufo alvarius. Além disso, o 5-MeO-DMT é sintetizado na pineal e na retina humana e foi encontrado em fluidos corporais humanos, in- cluindo urina, sangue e líquido cefalorraquidiano. O 5-MeO-DMT é principalmente inativado por meio de uma via de desaminação media- da pela monoamina oxidase A e é O-desmetilado pela enzima cito- cromo P450 2D6 (CYP2D6) para produzir um metabólito ativo, a bufo- tenina. A bufotenina se liga ao receptor 5-HT2A com afinidade muito maior do que o próprio 5-MeO-DMT.
[0048] 5-MeO-DMT e composições compreendendo 5-MeO-DMT além de outros componentes ativos, até agora só foram usados no contexto ritual ou recreativo (e-
rowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml e e- rowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, acessado em 1 de março de 2018). Uma recente pesquisa na Internet que teve co- mo objetivo examinar os padrões de uso, motivações para consumo, efeitos subjetivos e potenciais benefícios e consequências associados ao uso de 5-MeO-DMT e composições compreendendo 5-MeO-DMT além de outros ingredientes ativos, descreveu que a maioria dos en- trevistados com condições psiquiátricas autorreferidas, incluindo ansi- edade, depressão, problemas de uso de substâncias e transtorno de estresse pós-traumático, perceberam melhorias nos sintomas relacio- nados a esses transtornos (Davis AK et al., J Psychopharmacol. 2018 Jul; 32 (7) : 779-792). No entanto, como observado pelos autores, "es- te estudo é transversal, faltou uma medida validada de sintomas psi- quiátricos e avaliação de tratamento psiquiátrico anterior, incluiu mui- tos usuários de polissubstâncias, o que limita quaisquer inferências causais na relação entre o uso de 5-MeO-DMT e uma melhora nos sin- tomas e, portanto, as associações de benefícios psiquiátricos perma- necem observacionais".
[0049] A aplicação de 5-MeO-DMT junto com um inibidor da MAO leva a um efeito da droga aumentado e prolongado, mas também pode levar a mais toxicidade. As vias de administração mais comumente descritas para 5-MeO-DMT no contexto ritual ou recreativo são inala- ção de fumaça ou vapor ou insuflação intranasal, mas outras vias, co- mo aplicação intravenosa, retal ou oral também foram descritas, com absorção pela última via sendo limitado por um efeito de primeira pas- sagem substancial, provavelmente pela rápida ação das enzimas MAO no intestino e no fígado. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0050] Os efeitos vantajosos da invenção, em comparação com o padrão atual de atendimento na respectiva indicação incluem, mas não estão limitados a: a) uma maior porcentagem de pacientes experimen- tando uma resposta clínica, b) uma resposta clínica média maior, c) um início mais precoce da resposta clínica, d) uma resposta clínica mais durável, e) uma resposta clínica semelhante ou melhor com me- nos ou diferentes efeitos colaterais e, portanto, melhor adesão, e f) uma resposta clínica semelhante ou melhor com um regime terapêuti- co mais conveniente com menos administrações de medicamentos e, portanto, melhor conformidade. Em comparação com os psicodélicos previamente estudados, a invenção pode fornecer adicionalmente, por exemplo, para g) uma resposta clínica semelhante ou melhor com uma duração mais curta dos efeitos psicoativos agudos após a dosagem e, portanto, conveniência e conformidade melhoradas, h) um regime de dosagem melhorado com maior propensão e melhor reprodutibilidade de obtenção de experiências psicodélicas de pico, evitando altas do- ses desnecessárias e efeitos colaterais associados e, portanto, melhor adesão. É ainda notado que os efeitos vantajosos são, em particular, alcançados em pacientes resistentes ao tratamento, como aqui defini- do. Definições
[0051] Conforme usado no contexto da presente invenção, a me- nos que indicado de outra forma, o termo "5-MeO-DMT" refere-se à base livre 5-MeO-DMT. Está contemplado que sais farmaceuticamente aceitáveis de 5-MeO-DMT também podem ser usados. Um exemplo desse sal é o cloridrato. A quantidade em peso apropriada de um sal a ser administrado pode ser calculada a partir da quantidade em peso da base livre, assumindo que sejam usadas quantidades equimolares.
[0052] Conforme usado no contexto da presente invenção, um "paciente" a ser tratado é um indivíduo humano que é diagnosticado com transtorno depressivo maior por um profissional licenciado de a- cordo com a prática médica aceita. O diagnóstico pode, por exemplo,
estar de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Di- sorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association como portador de um transtorno mental, em particular transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, trans- torno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno ali- mentar ou abuso de substâncias psicoativas. O diagnóstico será feito por um médico ou psicólogo. Não é suficiente que o próprio indivíduo humano considere que sofre de uma das doenças.
[0053] Conforme usado no contexto da presente invenção, "idea- ção suicida" refere-se a pensar, considerar ou planejar o suicídio. A presença de ideação suicida em um paciente será diagnosticada por um médico ou psicólogo, usando protocolos e métodos estabelecidos para o diagnóstico de suicídio. Geralmente não é suficiente que o pró- prio paciente considere que está sofrendo de ideação suicida. Em al- gumas situações, um paciente com ideação suicida estará em risco iminente de cometer suicídio, ou será considerado como tendo 'inten- ção de agir'.
[0054] Conforme usado no contexto da presente invenção, a me- nos que indicado de outra forma, os termos "tratando" e "tratamento" devem incluir o manejo e os cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma doença, condição ou transtorno e inclui a adminis- tração de compostos e métodos de acordo com a presente invenção para aliviar os sinais e/ou sintomas ou eliminar a doença, condição ou transtorno.
[0055] Conforme usado no contexto da presente invenção, a me- nos que indicado de outra forma, o termo "quantidade terapeuticamen- te eficaz" deve significar a quantidade de composto ativo ou ingredien- te farmacêutico que elicia a resposta biológica ou clínica em um ser humano que está sendo procurada por um pesquisador, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sinais e/ou sintomas da doença, condição ou transtorno sendo tratado.
[0056] "Resposta clínica" inclui, mas não se limita a, melhorias nas escalas de avaliação, como a escala Clinical Global Impression - Se- verity (CGI-S), a escala Patient Global Impression - Severity (PGI-S), a escala Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a escala Patient Global Impression - Improvement (PGI-I) e inclui ainda, mas não está limitada a, metas como a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) ou a Escala de Classificação Hamilton Depres- sion de 17 itens (HAM-D) para transtorno depressivo maior e transtor- no depressivo persistente, sintomas de ansiedade, por exemplo, con- forme medido pelo Beck Anxiety Inventory (BAI), a Escala Hamilton Anxiety (HAM-A) ou o State-Trait Anxiety Inventory (STAI) para trans- torno de ansiedade, a Clinician-Administered Posttraumatic Stress Di- sorder Scale (CAPS) para transtorno de estresse pós-traumático, a Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Body Dysmor- phic Disorder (BDD-YBOCS) para transtorno dismórfico corporal, a Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) para transtorno obsessivo-compulsivo, ganho de peso para anorexia nervosa, fre- quência de episódios de binge-purge para bulimia nervosa, frequência de episódios de compulsão alimentar periódica, duração da abstinên- cia ou uso reduzido de substâncias no abuso de substâncias psicoati- vas e escalas de classificação de suicídio, como a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ou o item de pensamentos suicidas de a MADRS para ideação suicida ou a escala Clinical Global Impres- sion - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R) (o CGI-SS-R é deri- vado do CGI-S, e é pontuado 0 = Normal, Nem um Pouco Suicida; 1 = Suicida questionável; 2 = Questionavelmente Suicida; 3 = Moderada- mente Suicida; 4 = Marcadamente suicida; 5 = Suicida Grave; 6 = Ex- tremamente Suicida). Ao avaliar uma resposta clínica em um ponto de tempo inicial após a administração da droga (por exemplo, em duas horas) com base em metas que foram desenvolvidas para um período de recordação mais longo (por exemplo, normalmente 7 dias para a MADRS), uma modificação racional de tal meta (por exemplo, mudan- ça do período de recordação de MADRS para duas horas e o transpor- te do item sono registrado na linha de base antes da administração do medicamento) pode ser aplicada.
[0057] Conforme usado no contexto da presente invenção, a me- nos que indicado de outra forma, o termo "administração" (ou "aplica- ção") deve significar a introdução de uma quantidade, que pode ser uma quantidade predeterminada, de composto ativo ou ingrediente farmacêutico em um paciente por meio de qualquer rotina. De prefe- rência, o composto ativo é administrado por inalação, nasal, por admi- nistração bucal ou por administração sublingual.
[0058] Conforme usado no contexto da presente invenção, a me- nos que indicado de outra forma, os termos "dose" e "dosagem" e "quantidade de dosagem" devem significar a quantidade de composto ativo ou ingrediente farmacêutico que é administrado a um paciente em uma administração individual. O termo "regime de dosagem" (ou "regime de dosagem") deve significar uma sequência definida de uma ou mais administrações individuais.
[0059] Como usado aqui, "aerossol" significa um sistema estável que consiste em um meio gasoso (um gás farmaceuticamente aceitá- vel, como o ar) e partículas sólidas e/ou líquidas minúsculas suspen- sas.
[0060] O termo "produto de degradação" se refere a um composto resultante de uma modificação química de 5-MeO-DMT como resulta- do de uma reação química durante a formação de aerossol. Tal reação inclui, sem limitação, oxidação.
[0061] Quando uma porcentagem de um "produto de degradação"
é descrita no contexto da presente invenção, então isso se refere à quantidade de produtos de degradação de 5-MeO-DMT presentes em uma amostra dividida pela quantidade de 5-MeO-DMT mais produtos de degradação de 5-MeO-DMT presentes na amostra multiplicados por 100%, ou seja, (soma das quantidades de todos os produtos de degra- dação 5-MeO-DMT presentes na amostra)/((Quantidade de 5-MeO- DMT presente na amostra) + (Soma das quantidades de todos os pro- dutos de degradação de 5-MeO-DMT presentes na amostra) x 100%.
[0062] Tal como aqui utilizado, o termo "impureza" refere-se a compostos indesejados que contaminam uma amostra de 5-MeO-DMT (ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável). As impurezas podem estar contidas no material de partida antes da formação do aerossol ou podem ser produtos de degradação.
[0063] O termo "pureza" refere-se a 100% menos a porcentagem de todos os produtos de degradação de 5-MeO-DMT e todas as outras impurezas presentes, ou seja, (100% - (soma das quantidades de to- dos os produtos de degradação de 5-MeO-DMT presentes + soma de quantidades de todas as outras impurezas presentes)/(Quantidade de 5-MeO-DMT presente + Soma das quantidades de todos os produtos de degradação de 5-MeO-DMT presentes + Soma das quantidades de todas as outras impurezas presentes) x 100%.
[0064] O termo "diâmetro aerodinâmico médio de massa" (MMAD), é o diâmetro no qual 50% das partículas presentes em um aerossol são maiores do que este diâmetro calculado e 50% são menores.
[0065] O termo "densidade de massa de partícula de aerossol" re- fere-se à massa de partículas de aerossol por unidade de volume de aerossol.
[0066] O termo "taxa de formação de partículas de aerossol" refe- re-se à massa aerossolizada de 5-MeO-DMT por unidade de tempo de aerossolização.
Aspectos da Invenção
[0067] A presente invenção é direcionada a métodos melhorados para o tratamento de transtornos mentais, em particular transtorno de- pressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansie- dade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abu- so de substâncias psicoativas compreendendo a administração a um paciente conforme aqui definido, uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O tratamento destes transtornos inclui, mas não está limitado a, o uso de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes como aqui definido com tal transtorno e ideação suicida. O tratamento destes transtornos inclui especificamente o uso de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes, conforme definido neste documento, com uma forma resis- tente ao tratamento de um transtorno mencionado. Conforme usado no contexto da presente invenção, "resistente ao tratamento" é definido para transtorno depressivo maior e transtorno depressivo persistente como nenhuma melhora adequada a pelo menos dois cursos adequa- dos de terapia farmacológica no episódio atual de depressão, para transtorno de ansiedade pós-traumático transtorno de estresse, trans- torno dismórfico corporal e transtorno obsessivo-compulsivo como ne- nhuma melhora adequada a pelo menos um curso adequado de tera- pia farmacológica e pelo menos um curso adequado de psicoterapia, e para transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas como nenhuma melhora adequada após pelo menos um curso adequado curso de psicoterapia com ou sem terapia farmacológica. Se uma me- lhora é adequada é avaliada em termos de resposta clínica e se um curso de terapia é adequado é avaliado em termos de regime, dose, duração e adesão. A adequação é avaliada e documentada por um médico ou psicólogo usando um conjunto definido de critérios e não é suficiente que o próprio paciente considere que um curso de terapia anterior não foi adequado ou que ele não respondeu adequadamente. A adequação pode ser avaliada retrospectivamente e prospectivamen- te.
[0068] O tratamento de pacientes com transtorno de ansiedade inclui, mas não está limitado a, pacientes com transtorno do pânico, transtorno de ansiedade fóbica, transtorno de ansiedade social e trans- torno de ansiedade generalizada. O tratamento de pacientes com transtorno alimentar inclui, mas não está limitado a anorexia nervosa, bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar periódica. O tra- tamento de pacientes com abuso de substâncias inclui, mas não está limitado a, pacientes com transtornos relacionados ao álcool, transtor- nos relacionados com opioides, transtornos relacionados com sedati- vos, hipnóticos ou ansiolíticos, transtornos relacionados com cocaína, outros transtornos relacionados com estimulantes e dependência de nicotina.
[0069] Os transtornos tratados preferencialmente de acordo com a invenção são transtorno depressivo maior, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo e anorexia nervosa in- cluindo suas formas resistentes ao tratamento. O transtorno tratado com maior preferência de acordo com a invenção é o transtorno de- pressivo maior, incluindo a sua forma resistente ao tratamento, e inclu- indo pacientes com transtorno depressivo maior com ideação suicida.
[0070] Em uma modalidade, a quantidade de dosagem de 5-MeO- DMT administrada a um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno mental, em particular transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psicoativas, incluindo uma forma resistente ao tratamento desses transtornos, e incluindo esses transtornos associados à ideação suici- da, está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, ou qualquer quantidade de intervalo, de preferência de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, mais preferencialmente de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg. Quantidades específicas úteis são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Os pacientes também podem ser tratados com uma dose equimolar de um sal far- maceuticamente aceitável de 5-MeO-DMT. Observe que nesta especi- ficação, quando as faixas são estabelecidas, como "cerca de 1 mg a cerca de 25 mg", o inventor contempla todos os valores discretos den- tro dessa faixa, alguns dos quais são especificamente mencionados, mas todos os quais não são - simplesmente para o propósito de brevi- dade.
[0071] Em modalidades preferidas, os métodos melhorados para o tratamento de um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno mental, em particular transtorno depressivo maior, trans- torno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno ob- sessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psi- coativas, incluindo uma forma resistente ao tratamento desses trans- tornos, e incluindo esses transtornos associados à ideação suicida, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT, com- preende a ocorrência de uma resposta clínica não mais tarde do que cerca de duas horas após administração de 5-MeO-DMT.
[0072] Em modalidades preferidas, os métodos melhorados para o tratamento de um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno mental, em particular transtorno depressivo maior, trans- torno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno ob- sessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psi- coativas, incluindo uma forma resistente ao tratamento desses trans- tornos, e incluindo esses transtornos associados à ideação suicida, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT, com- preende a persistência de uma resposta clínica, incluindo uma respos- ta clínica que ocorreu não mais do que cerca de duas horas após a administração de 5-MeO-DMT, até pelo menos cerca de 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT, de preferência até pelo menos cerca de 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT, mais preferencialmente até pelo menos cerca de 28 dias após a última ad- ministração de 5-MeO-DMT.
[0073] Em modalidades preferidas, os métodos melhorados para o tratamento de um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno mental, em particular transtorno depressivo maior, trans- torno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dismórfico corporal, transtorno ob- sessivo-compulsivo, transtorno alimentar e abuso de substâncias psi- coativas, incluindo uma forma resistente ao tratamento desses trans- tornos, e incluindo esses transtornos associados à ideação suicida, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT com- preendendo a administração de mais de uma dose única de 5-MeO- DMT.
[0074] Em uma modalidade preferida, mais do que uma única do- se de 5-MeO-DMT é administrada a um paciente em um ou mais blo- cos de tratamento, cada bloco consistindo em 2 a 7 administrações, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de trata- mento, e não menos do que cerca de 6 dias entre o final de um bloco de tratamento e o início do próximo bloco de tratamento.
[0075] Em uma modalidade ainda mais preferida, mais do que uma única dose de 5-MeO-DMT é administrada a um paciente em um ou mais blocos de tratamento, cada bloco consistindo de 1 a 3 admi- nistrações, com cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento, e não menos do que cerca de 6 dias entre o final de um bloco de tratamento e o início do próximo bloco de trata- mento.
[0076] Em uma modalidade mais preferida, mais do que uma dose única de 5-MeO-DMT é administrada a um paciente em um ou mais blocos de tratamento, cada bloco consistindo de uma a 3 administra- ções, com cerca de duas a 4 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento, e não menos do que cerca de 6 dias entre o final de um bloco de tratamento e o início do próximo bloco de trata- mento.
[0077] Em uma modalidade, a quantidade de dosagem de 5-MeO- DMT administrada a um paciente individual em cada uma das adminis- trações e em cada um dos blocos de tratamento é constante para esse paciente individual e é selecionada de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de preferência de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, mais preferen- cialmente de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg. Quantidades específi- cas úteis são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg.
[0078] Em uma modalidade preferida, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração den- tro de cada bloco de tratamento e, em seguida, aumenta com cada administração subsequente dentro de cada bloco de tratamento até o mais cedo de 20 mg sendo atingido ou todas as administrações dentro desse bloco de tratamento sendo administradas.
[0079] Em uma modalidade ainda mais preferida, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual é se- lecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira adminis- tração dentro de cada bloco de tratamento e, em seguida, aumenta com cada administração subsequente dentro de cada tratamento blo- quear até que o primeiro de 20 mg seja atingido ou todas as adminis- trações dentro desse bloqueio de tratamento sejam administradas ou o paciente ter experimentado uma experiência psicodélica de pico ou o médico supervisor ter decidido que aumentos de dose adicionais são inadequados com base nos efeitos colaterais observados.
[0080] Para modalidades em que a quantidade de dosagem au- menta para administrações subsequentes, a quantidade de dosagem para a próxima administração é determinada pela adição de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de preferência cerca de 4 mg a cerca de 8 mg, mais preferencialmente cerca de 6 mg, à quantidade de dosagem da administração anterior. Por exemplo, se a quantidade de dosagem da primeira administração foi de 6 mg e o aumento da quantidade de do- sagem é de 6 mg, a menos que um dos critérios de interrupção menci- onados anteriormente tenha sido alcançado, então a quantidade de dosagem da segunda administração será de 12 mg. De preferência, a quantidade de dosagem para a terceira administração será de 18 mg.
[0081] Em uma modalidade preferida, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual em cada bloco de tratamento é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o pa- ciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o médico supervisor decidiu que aumentos de dose adicionais são inadequados com base nos efeitos colaterais observados, para uma dosagem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segunda administração, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a terceira administração. Quantidades es- pecíficas úteis para as primeira, segunda e terceira administrações são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg.
[0082] Em outra modalidade preferida, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração do primeiro bloco de tratamento e, em seguida, aumenta com cada admi- nistração subsequente naquele primeiro bloqueio de tratamento até que o primeiro de 20 mg seja atingido ou todas as administrações den- tro desse bloqueio de tratamento sejam administradas ou o paciente tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico ou o médico supervisor tenha decidido que aumentos de dose adicionais são ina- dequados com base nos efeitos colaterais observados, com aquela dosagem mais alta sendo aquele primeiro bloco de tratamento usado como a dosagem para todos os blocos de tratamento subsequentes e administrações dentro desses blocos de tratamento subsequentes. Por exemplo, se a dosagem mais alta no primeiro bloco de tratamento foi de 18 mg porque o paciente experimentou uma experiência psicodéli- ca de pico com essa dose, então a dosagem para todos os blocos de tratamento subsequentes e administrações dentro desses blocos de tratamento subsequentes será de 18 mg.
[0083] Em uma modalidade mais preferida, a quantidade de dosa- gem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual é selecio- nada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração do primeiro bloco de tratamento e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o médico supervisor decidiu que aumentos de dose adicionais são inadequados com base nos efei- tos colaterais observados, para uma dosagem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segunda administração do primeiro bloco de tratamento, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a ter- ceira administração do primeiro bloco de tratamento, com a dosagem mais alta nesse primeiro bloco de tratamento sendo usada como a do- sagem para todos os blocos de tratamento subsequentes e adminis- trações dentro desses blocos de tratamento subsequentes. Quantida- des específicas úteis para as primeira, segunda e terceira administra- ções no primeiro bloco de tratamento são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg.
[0084] Entende-se que um sal farmaceuticamente aceitável de 5- MeO-DMT também pode ser usado em todo o regime de dosagem a- cima, e que as quantidades em peso apropriadas de um sal a ser ad- ministrado podem ser calculadas a partir das quantidades em peso declaradas da base livre, assumindo que quantidades equimolares são usadas.
[0085] De acordo com a invenção, 5-MeO-DMT não é preferenci- almente administrado em conjunto com um inibidor da MAO.
[0086] A ocorrência de uma "experiência psicodélica de pico" em um paciente pode ser identificada através do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subes- calas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire revisado com 30 itens (MEQ30) (conforme descrito em Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015; 29 (11): 1182-90; itens de pontuação mostrados no Exemplo 4).
[0087] A ocorrência de uma "experiência psicodélica de pico" em um paciente também pode ser identificada por meio do alcance de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Ocea- nic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC) (conforme descrito em Roseman L et al., Front Phar- macol. 2018; 8: 974).
[0088] A ocorrência de uma "experiência psicodélica de pico" em um paciente também pode ser identificada através da obtenção de uma pontuação de pelo menos 75 na Pontuação de Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ), que tem em média as respostas marcadas pelo paciente de 0 a 100 para o seguinte três questões: 1. Quão intensa foi a experiência; 2. Até que ponto você perdeu o controle; 3. Quão profunda (ou seja, profunda e significativa) foi a experiência?
[0089] A quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT é administrada por inalação, por administração nasal, por administração bucal ou por administração sublingual. A administração por meio des- sas rotas pode garantir um rápido início de ação. A via de administra- ção mais preferida é a administração por inalação. De preferência, a inalação da quantidade terapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT ocorre em uma única respiração.
[0090] Para administração nasal, o 5-MeO-DMT pode ser empre- gado como uma substância pura ou na forma de uma formulação para administração nasal, cujos exemplos são conhecidos na técnica. Para administração nasal, o 5-MeO-DMT pode ser empregado como um sal farmaceuticamente aceitável ou na forma de uma formulação de um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de dispositivos apropria- dos são conhecidos na técnica.
[0091] A administração bucal ou sublingual utiliza 5-MeO-DMT como tal ou na forma de formulações, por exemplo, comprimidos, fil- mes, sprays, cremes, exemplos dos quais são conhecidos na técnica. A administração bucal ou sublingual também pode contar com um sal farmaceuticamente aceitável de 5-Meo-DMT como tal ou na forma de formulações, por exemplo, comprimidos, filmes, sprays, cremes, como geralmente conhecido na técnica.
[0092] A administração é em particular por inalação de um aeros- sol. Tal aerossol compreende (a) um gás farmaceuticamente aceitável;
(b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO- DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l, de preferência de cerca de 1,3 mg/l a cerca de 10 mg/l, em particular de cerca de 2 mg/l a cerca de 9 mg/l. O gás farmaceuticamente aceitável é preferencialmente o ar.
[0093] As partículas de aerossol contêm preferencialmente menos de 1 % em peso de impurezas, em particular menos de 0,5% em peso de impurezas. Além disso, contêm preferencialmente menos de 0,5% em peso de produtos de degradação de 5-MeO-DMT, em particular menos de 0,2 % em peso de produtos de degradação de 5-MeO-DMT resultantes de uma modificação química de 5-MeO-DMT como resul- tado de uma reação química durante formação de aerossol.
[0094] Em um outro aspecto preferido, o aerossol consiste essen- cialmente em (a) ar; (b) partículas de 5-MeO-DMT em aerossol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] As partículas de aerossol contêm preferencialmente 5- MeO-DMT na forma de base livre.
[0096] O aerossol é preferencialmente caracterizado por um diâ- metro aerodinâmico médio de massa inferior a 3 mícron e superior a 0,1 mícron, em particular por um diâmetro aerodinâmico médio de massa inferior a 2 mícron e superior a 0,1 mícron.
[0097] O aerossol pode ser formado por a) exposição de uma ca- mada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina de 5-MeO-DMT para produzir partículas de aerossol. A camada fina pode ter uma espessura inferior a cerca de 10 µm, em particular inferior a cerca de 7,5 µm. Pode ter uma espessura na faixa de cerca de 0,1 µm a cerca de 10 µm, em par- ticular na faixa de cerca de 0,3 µm a cerca de 7,5 µm.
[0098] A fina camada de 5-MeO-DMT, configurada em um suporte sólido, pode ser exposta à energia térmica por meio do ar que passa sobre a camada fina. Alternativamente, a fina camada de 5-MeO-DMT, configurada em um suporte sólido, pode ser exposta à energia térmica por meio do suporte sólido.
[0099] O ar que passa sobre a camada fina pode ter uma tempera- tura na faixa de cerca de 180°C a cerca de 260°C. O ar que passa so- bre a camada fina pode, em particular, ter uma temperatura de cerca de 210°C e passar sobre a camada fina a uma taxa de cerca de 12 l/min por uma duração de cerca de 15 segundos.
[00100] As partículas de aerossol podem estar contidas em um vo- lume igual ou inferior a cerca de 3 litros, em particular em um volume de cerca de 2 a cerca de 3 litros. O aerossol é em particular para uso em terapia. É preferencialmente administrado a um paciente por meio de uma única inalação.
[00101] A presente invenção visa fornecer 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma forma adequada para inalação em um contexto médico. A invenção, em particular, fornece 5- MeO-DMT e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de ae- rossóis. Estes aerossóis têm uma densidade de massa de partícula de aerossol adequada, de modo que uma dose terapeuticamente eficaz do aerossol pode ser administrada a um paciente por meio de uma ú- nica inalação.
[00102] Aerossóis úteis na presente invenção podem ser formados usando energia térmica. Ao usar energia térmica para formar um ae- rossol de um composto, é muito difícil prever quais condições são a- dequadas para uma aerossolização segura, eficiente e previsível, em particular se o aerossol for usado para a liberação sistêmica desse composto a um paciente através dos pulmões. As variáveis relevantes neste contexto incluem a) a dose do composto, b) o estado morfológi-
co em que esse composto é disponibilizado para aerossolização (por exemplo, na forma de cristal ou na forma de uma camada fina), c) a quantidade de energia térmica ao qual o composto é exposto (definido pela temperatura e duração da exposição), e d) o volume de ar intro- duzido para criar o aerossol (definido pela taxa de fluxo e duração do fluxo de ar).
[00103] A presente invenção visa fornecer composições e métodos para administração sistêmica segura, eficiente e previsível de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente por inalação. "Seguro" significa que as partículas de aerossol devem conter apenas uma quantidade muito pequena de impurezas e produ- tos de degradação de 5-MeO-DMT, "eficiente" significa que a dosagem é aerossolizada em uma extensão definida e de preferência quase completamente ou completamente, que o aerossol tem propriedades físicas desejáveis para liberação de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo sistemicamente através dos pulmões, principalmente através da absorção nos alvéolos pulmonares, e que o aerossol pode ser inalado pelo paciente em uma única inalação (ou seja, dentro de uma respiração profunda), e "previsível" significa que não deve haver quase nenhuma ou nenhuma variabilidade na quanti- dade de produtos de degradação, na extensão da aerossolização e nas propriedades físicas do aerossol.
[00104] Um aerossol adequado pode ser alcançado por a) fornecer as quantidades terapeuticamente eficazes de 5-MeO-DMT como uma camada fina, em um suporte sólido, b) expor a camada fina de 5-MeO- DMT a temperaturas controladas elevadas por um curto período de tempo, ec) fornecer uma quantidade controlada de ar para que um ae- rossol seja formado.
[00105] Uma composição para distribuição de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT pode compreender um aeros-
sol, em que o aerossol é formado por a) exposição de uma camada fina de 5-MeO-DMT, configurada em um suporte sólido, à energia tér- mica, e b) passagem de ar sobre a camada fina de 5-MeO-DMT; em que o referido aerossol tem uma ou mais das seguintes característi- cas: 1) contém partículas de aerossol que são caracterizadas por um diâmetro aerodinâmico médio de massa de menos de 3 mícrons, 2) contém partículas de aerossol que são caracterizadas por menos de 1% em peso de impurezas e menos de 0,5% de produtos de degrada- ção de 5-MeO-DMT; 3) pode ser administrado a um paciente por meio de uma única inalação.
[00106] A geração de partículas de aerossol caracterizada por um diâmetro aerodinâmico médio de massa de menos de 3 mícrons, com menos de 1% em peso de impurezas e menos de 0,5% em peso de produtos de degradação da droga 5-MeO-DMT, em um volume de ae- rossol que pode ser liberado a um paciente através de uma única ina- lação, é obtida definindo a) a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT contida na camada fina de 5-MeO-DMT, b) a espessura da camada fina de 5-MeO-DMT, c) a energia térmica à qual a fina camada de 5- MeO-DMT é exposta (definida pela temperatura e duração da exposição), e d) a quantidade total de ar que passa sobre a fina camada de 5-MeO- DMT (definida pela taxa de fluxo de ar e duração do fluxo de ar).
[00107] De preferência, a camada fina de 5-MeO-DMT é exposta à energia térmica através do ar que passa sobre a camada fina, caso em que esse ar é aquecido. O ar aquecido que passa sobre a camada fina pode ter uma temperatura na faixa de cerca de 180°C a cerca de 260°C. O ar que passa sobre a camada fina pode, em particular, ter uma temperatura de cerca de 210°C.
[00108] Alternativamente, a fina camada de 5-MeO-DMT é exposta à energia térmica através do suporte sólido, caso em que o ar que passa sobre a camada fina não é aquecido, mas o suporte sólido é aquecido. O suporte sólido aquecido pode ter uma temperatura na fai- xa de cerca de 180°C a cerca de 420°C.
[00109] De preferência, o 5-MeO-DMT utilizado para a formação da camada fina, sobre o suporte sólido, é altamente puro, com uma pure- za de pelo menos 99%, de preferência pelo menos 99,5%.
[00110] De preferência, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT contida na camada fina de 5-MeO-DMT, configurada no suporte sólido, é de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de preferência de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, mais preferencialmente de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg. Quantidades específicas úteis são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Quantidades específicas preferidas são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg.
[00111] Os suportes sólidos, nos quais 5-MeO-DMT ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é fornecido, podem ter uma vari- edade de formas. Exemplos de tais formas incluem, sem limitação, ci- lindros de menos de 1,0 mm de diâmetro, caixas de menos de 1,0 mm de espessura e virtualmente qualquer forma permeada por poros pe- quenos (por exemplo, menos de 1,0 mm). De preferência, os suportes sólidos fornecem uma grande relação de superfície para volume (por exemplo, maior que 100 por metro) e uma grande relação de superfí- cie para massa (por exemplo, maior que 1 cm2 por grama).
[00112] Um suporte sólido de uma forma também pode ser trans- formado em outra forma com propriedades diferentes. Por exemplo, uma folha plana de 0,25 mm de espessura tem uma relação superfí- cie/volume de aproximadamente 8.000 por metro. Enrolar a folha em um cilindro oco de 1 cm de diâmetro produz um suporte que retém a alta proporção entre superfície e massa da folha original, mas tem uma proporção menor entre superfície e volume (cerca de 400 por metro).
[00113] Vários materiais diferentes são usados para construir os suportes sólidos. As classes de tais materiais incluem, sem limitação, metais, materiais inorgânicos, materiais carbonosos e polímeros. A seguir estão exemplos das classes de materiais: alumínio, prata, ouro, aço inoxidável, cobre e tungstênio; sílica, vidro, silício e alumina; grafi- te, carbonos porosos, fios de carbono e feltros de carbono; politetraflu- oroetileno e polietilenoglicol. Combinações de materiais e variantes de materiais revestidos também são usadas.
[00114] Onde o alumínio é usado como suporte sólido, a folha de alumínio é um material adequado. Exemplos de sílica, alumina e mate- riais à base de silício incluem sílica amforosa S-5631 (Sigma, St. Louis, Mo.), BCR171 (uma alumina de área de superfície definida su- perior a 2 m2/g de Aldrich, St. Louis, Mo.) e um wafer de silício usado na indústria de semicondutores. Inhames e feltros de carbono estão disponíveis em American Kynol, Inc., New York, N.Y.
[00115] De preferência, a espessura da camada fina de 5-MeO- DMT, configurada no suporte sólido, é inferior a cerca de 10 µm, em particular inferior a cerca de 7,5 µm. Pode ter uma espessura na faixa de cerca de 0,1 µm a cerca de 10 µm, em particular na faixa de 0,3 µm a 7,5 µm.
[00116] De preferência, a quantidade total de ar que passa sobre a camada fina de 5-MeO-DMT é definida por uma taxa de fluxo entre cerca de 6 litros por minuto e cerca de 40 litros por minuto, de prefe- rência entre cerca de 8 litros por minuto e cerca de 16 litros por minuto e a duração do fluxo de ar são escolhidos de modo que o volume total do aerossol não exceda cerca de 3 litros, de preferência está entre cerca de 2 litros e 3 litros. Por exemplo, a uma taxa de fluxo de ar de cerca de 6 litros por minuto, a duração do fluxo de ar deve ser inferior a cerca de 30 segundos. Uma taxa de fluxo de ar e duração específi- cas úteis é de cerca de 12 litros por minuto e cerca de 15 segundos,
levando a um volume de aerossol de cerca de 3 litros. Outra duração e taxa de fluxo de ar específica útil é de 10 litros por minuto e cerca de 15 segundos, levando a um volume de aerossol de cerca de 2,5 litros. Outra duração e taxa de fluxo de ar específica útil é de 8 litros por mi- nuto e cerca de 15 segundos, levando a um volume de aerossol de cerca de 2 litros. Outra duração e taxa de fluxo de ar específica útil é de 10 litros por minuto e cerca de 12 segundos, levando a um volume de aerossol de cerca de 2 litros.
[00117] A taxa de formação de aerossol é superior a 0,1 mg/seg.
[00118] O aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l, de preferência de cerca de 1,3 mg/l a cerca de 10 mg/l, em particular de cerca de 2 mg/l a cerca de 9 mg/l.
[00119] As partículas de 5-MeO-DMT em aerossol são caracteriza- das por um diâmetro aerodinâmico médio de massa inferior a 3 mícron e superior a 0,1 mícron, de preferência inferior a 2,5 mícron e superior a 0,1 mícron, mais preferencialmente inferior a 2 mícron e superior a 0,1 mícron.
[00120] As partículas de 5-MeO-DMT em aerossol são caracteriza- das por menos de 1 % em peso de impurezas, preferencialmente por menos de 0,5% em peso de impurezas. As partículas de 5-MeO-DMT em aerossol são caracterizadas por menos de 0,5% em peso de pro- dutos de degradação de 5-MeO-DMT, de preferência por menos de 0,2 % em peso de produtos de degradação de 5-MeO-DMT.
[00121] Uma composição para distribuição de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de 5-MeO-DMT pode compreender um aeros- sol, em que o aerossol é formado por a) exposição de uma quantidade de dosagem de 12 mg de 5-MeO-DMT, configurada como uma cama- da fina de menos de 5 mícrons espessura em um suporte sólido, a uma temperatura de 210°C passando ar aquecido sobre a camada fina por um período de 15 segundos; em que o referido aerossol tem uma ou mais das seguintes características: 1) contém partículas de aeros- sol que são caracterizadas por um diâmetro aerodinâmico médio de massa inferior a 3 mícrons, 2) contém partículas de aerossol que são caracterizadas por menos de 1 % de impurezas e menos do que 0,5% em peso de produtos de degradação de 5-MeO-DMT, 3) pode ser ad- ministrado a um paciente por meio de uma única inalação.
[00122] Um especialista, conhecendo as características do aerossol e as condições de aerossol definidas na presente invenção, pode iden- tificar dispositivos ou sistemas de vaporização adequados, que condu- zem às características do aerossol requeridas. Exemplos de tais dis- positivos ou sistemas de vaporização adequados incluem, por exem- plo, o Volcano Medic Vaporization System com as cápsulas de dosa- gem associadas com almofada de gotejamento (Storz & Bickel, Ale- manha; conforme descrito em, por exemplo, EP 0 933 093 B1, e EP 1 884 254 B1 e Registered Community Design 003387299-0001) e o dispositivo Staccato (Alexza Pharmaceuticals, Mountain View, USA; conforme descrito, por exemplo, em US 7.458.374 B2, US 9.370.629 B2 e US 9.687.487 B2).
[00123] O aerossol gerado pode ser coletado em um balão e inala- do pelo paciente a partir do balão.
[00124] O paciente também pode receber intervenções psicotera- pêuticas.
[00125] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade específica, o paciente pode sofrer de uma forma de transtorno depressivo maior re- sistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, o pacien- te também pode sofrer de ideação suicida com intenção de agir e pode ser considerado em risco iminente de suicídio. Nesta mesma modali- dade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT adminis-
trada a um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno depressivo maior, está na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg e é administrada por inalação. Quantidades específicas úteis de 5-MeO-DMT nesta modalidade específica são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Os pacientes também podem ser tratados com uma dose equimolar de um sal farmaceuticamente aceitável de 5-MeO-DMT.
[00126] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade específica, o paciente pode sofrer de uma forma de transtorno depressivo maior re- sistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, o pacien- te também pode sofrer de ideação suicida com intenção de agir e pode ser considerado em risco iminente de suicídio. Nesta mesma modali- dade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT adminis- trada a um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno depressivo maior, está na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg e é administrada por inalação. Quantidades específicas úteis de 5-MeO-DMT nesta modalidade específica são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Nesta mesma modalidade específica, uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhora da pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes da admi- nistração de 5-MeO-DMT, ou uma resposta clínica avaliada como em pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" nas pontuações de CGI-I ou PGI-I, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas a- pós a administração de 5-MeO-DMT.
[00127] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade específica, o paciente pode sofrer de uma forma de transtorno depressivo maior re- sistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, o pacien- te também pode sofrer de ideação suicida com intenção de agir e pode ser considerado em risco iminente de suicídio. Nesta mesma modali- dade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT adminis- trada a um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno depressivo maior, está na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg e é administrada por inalação. Quantidades específicas úteis de 5-MeO-DMT nesta modalidade específica são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Nesta mesma modalidade específica, uma remissão dos sintomas de- pressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a administração de 5-MeO-DMT.
[00128] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade específica, o paciente pode sofrer de uma forma de transtorno depressivo maior re- sistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, o pacien- te também pode sofrer de ideação suicida, com intenção de agir, e po- de ser considerado em risco iminente de suicídio. Nesta mesma moda- lidade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT adminis- trada a um paciente, conforme definido neste documento, com um transtorno depressivo maior, está na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg e é administrada por inalação. Quantidades específicas úteis de 5-MeO-DMT nesta modalidade específica são, por exemplo, cerca de 4 mg, cerca de 6 mg, cerca de 8 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 16 mg, cerca de 18 mg e cerca de 20 mg. Nesta mesma modalidade específica, uma resposta clínica avaliada por pelo menos 50% de melhora da pontuação de MADRS ou HAM-D em comparação com a respectiva pontuação antes da administração de 5-MeO-DMT, ou uma resposta clínica avaliada como pelo menos um pontuação de "muito melhorada" nas pontuações de CGI-I ou PGI- I, incluindo uma resposta clínica que ocorreu não mais do que cerca de duas horas após a administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos cerca de 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT, de preferência até pelo menos cerca de 14 dias após a última adminis- tração de 5-MeO-DMT, mais preferencialmente até pelo menos cerca de 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT.
[00129] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um paciente individual é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a pri- meira administração do primeiro bloco de tratamento e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentou uma expe- riência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o mé- dico supervisor decidiu que aumentos de dose adicionais são inade- quados com base nos efeitos colaterais observados, para uma dosa- gem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segunda administração do primeiro bloco de tratamento, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a terceira administração do primeiro bloco de tra- tamento, com a dosagem mais alta nesse primeiro bloco de tratamento sendo usada como a dosagem para todos os blocos de tratamento subsequentes e administrações dentro desses blocos de tratamento subsequentes. Quantidades específicas úteis para as primeira, segun- da e terceira administrações no primeiro bloco de tratamento são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg. Nesta mesma modalidade específica, o intervalo entre cada administração dentro do primeiro bloco de tratamento é de cerca de 3 horas. Nesta mesma modalidade específica, o 5-MeO-DMT é administrado por ina- lação. Nesta mesma modalidade específica, a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire revisado com 30 itens (MEQ30) (conforme descrito em Barrett FS, J Psycho- pharmacol. 2015; 29 (11): 1182-90) ou pela realização de uma Pontu- ação Total de Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00130] Em uma outra modalidade específica, a doença a ser trata- da é o transtorno depressivo maior. Nesta mesma modalidade especí- fica, a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT administrada a um pa- ciente individual em cada bloco de tratamento é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma ex- periência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o médico supervisor decidiu que aumentos de dose adicionais são ina- dequados com base nos efeitos colaterais observados, para uma do- sagem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segun- da administração, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a tercei- ra administração. Quantidades específicas úteis para as primeira, se- gunda e terceira administrações no primeiro bloco de tratamento são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg. Nesta mesma modalidade específica, o intervalo entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento é de cerca de 3 horas e o intervalo entre o final de um bloco de tratamento e o início do próximo bloco de tratamento é de cerca de 6 dias. Nesta mesma modalidade específica, o 5-MeO-DMT é administrado por inalação. Nesta mesma modalidade específica, a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é i-
dentificada através da obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mysti- cal Experience Questionnaire revisado com 30 itens (MEQ30) (con- forme descrito em Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015; 29 (11): 1182-90) ou pela realização de uma Pontuação Total de Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00131] Em uma modalidade específica, a doença a ser tratada é o transtorno depressivo maior resistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, o paciente pode sofrer de ideação suicida com intenção de agir e pode ser considerado em risco iminente de suicídio. Nesta mesma modalidade específica, a quantidade de dosagem de 5- MeO-DMT administrada a um paciente individual é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primeira administração do pri- meiro bloco de tratamento e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentou uma experiência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o médico supervisor decidiu que aumentos de dose adicionais são inadequados com base nos efeitos colaterais observados, para uma dosagem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segunda administração do primeiro bloco de tratamento, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a terceira administração do primeiro bloco de tratamento, com a dosagem mais alta nesse primeiro bloco de tratamento sendo usada como a dosagem para todos os blocos de tratamento subsequentes e administrações dentro desses blocos de tratamento subsequentes. Quantidades espe- cíficas úteis para as primeira, segunda e terceira administrações no primeiro bloco de tratamento são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg. Nesta mesma modalidade específica, o intervalo entre cada administração dentro do primeiro bloco de trata- mento é de cerca de 3 horas. Nesta mesma modalidade específica, o
5-MeO-DMT é administrado por inalação. Nesta mesma modalidade específica, a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é i- dentificada através da obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mysti- cal Experience Questionnaire revisado com 30 itens (MEQ30) (con- forme descrito em Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015; 29 (11): 1182-90) ou pela realização de uma Pontuação Total de Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00132] Em uma outra modalidade específica, a doença a ser trata- da é o transtorno depressivo maior resistente ao tratamento. Nesta mesma modalidade específica, a quantidade de dosagem de 5-MeO- DMT administrada a um paciente individual em cada bloco de trata- mento é selecionada de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para a primei- ra administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico dentro desse bloco de tratamento ou o médico supervisor decidiu que aumen- tos de dose adicionais são inadequados com base nos efeitos colate- rais observados, para uma dosagem selecionada de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para a segunda administração, e de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para a terceira administração. Quantidades específi- cas úteis para as primeira, segunda e terceira administrações no pri- meiro bloco de tratamento são, por exemplo, cerca de 6 mg, cerca de 12 mg e cerca de 18 mg. Nesta mesma modalidade específica, o inter- valo entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento é de cerca de 3 horas e o intervalo entre o final de um bloco de trata- mento e o início do próximo bloco de tratamento é de cerca de 6 dias. Nesta mesma modalidade específica, o 5-MeO-DMT é administrado por inalação. Nesta mesma modalidade específica, a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire revisado com 30 itens (MEQ30) (conforme descrito em Barrett FS, J Psycho- pharmacol. 2015; 29 (11): 1182-90) ou pela realização de uma Pontu- ação Total de Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[1] Modalidades
[00133] As modalidades específicas da presente invenção são lis- tadas abaixo.
[00134] Será apreciado que a presente invenção abrange, além disso, todos os métodos de tratamento que são definidos pela substi- tuição de linguagem como "5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO- DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente "por" método de tratamento de um paciente por administração de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo "nas modalidades e reivindicações aqui estabelecidas.
[00135] É enfatizado que modalidades e reivindicações que descre- vem que uma resposta clínica a) ocorre não mais tarde do que um ponto de tempo especificado, b) persiste até pelo menos um ponto de tempo especificado, ou c) está presente em um ponto de tempo espe- cificado "após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ", incluem, através de dependên- cias de outras modalidades e reivindicações, tais como modalidades e reivindicações onde a) a" última administração "é na verdade a primei- ra administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e b) a "última administração" é na verdade a adminis- tração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o paciente experimentou uma experiência psicodélica de pico, que pode ser a primeira administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas também pode ser uma administração posterior de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose mais elevada do que a primeira administração de 5-MeO-DMT ou um produto farmacêutico seu sal ceuticamente aceitável.
[2] Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno de- pressivo maior
[00136] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno depressivo maior por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00137] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00138] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno depressivo maior moderado ou grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgomery-Åsberg Depression Ra- ting Scale (MADRS) de 20 ou mais ou por uma pontuação da Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) de 17 itens de 17 ou mais.
[00139] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno depressivo maior grave, conforme indicado por uma pontu- ação de MADRS de 35 ou mais ou por uma pontuação de HAM-D de 25 ou mais.
[00140] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno depressivo maior resisten- te ao tratamento.
[00141] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00142] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00143] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00144] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00145] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00146] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00147] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00148] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO-DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração, e então aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira admi- nistração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamen- te aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00149] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00150] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00151] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através do al- cance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00152] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00153] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo é administrado por inalação.
[00154] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00155] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00156] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00157] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00158] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Pati- ent Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00159] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00161] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00162] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação an- terior ao tratamento, ocorre não mais tarde do que cerca de duas ho- ras após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00163] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual a ou menos de 7, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu- ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 6 dias após a úl- tima administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00165] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00166] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00167] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu- ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu- ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00171] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00172] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00173] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00174] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00175] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração do 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00176] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de 1 hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração.
[00177] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de 1 hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada ad- ministração dentro de cada bloco de tratamento.
[00178] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00179] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de 1 hora e não é su-
perior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tra- tamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00180] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de 1 hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer blo- co de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não me- nos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[3] Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno de- pressivo persistente
[00181] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno depressivo persis- tente por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00182] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00183] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de depressão moderada ou grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) de 20 ou mais ou por uma pontuação de 17 ou mais na Hamilton De- pression Rating Scale (HAM-D).
[00184] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de depressão grave, conforme indicado por uma pontuação de MADRS de 35 ou mais ou por uma pontuação de HAM-D de 25 ou mais.
[00185] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno depressivo persistente resistente ao tratamento.
[00186] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00187] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00188] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00189] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00190] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00191] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00192] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00193] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico-
délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00194] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00195] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a 1 hora e não mais do que 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00196] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através do al- cance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00197] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75
[00198] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00199] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00200] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00201] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00202] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00203] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00204] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00205] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00206] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00207] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação an- terior ao tratamento, ocorre não mais tarde do que cerca de duas ho- ras após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00208] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual a ou menos de 7, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00209] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu- ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 6 dias após a úl- tima administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00210] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00211] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00212] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu-
ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00213] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00214] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00215] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontu- ação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00216] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00217] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00218] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00219] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00220] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração do 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00221] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de 1 hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração.
[00222] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de 1 hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada ad- ministração dentro de cada bloco de tratamento.
[00223] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00224] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de 1 hora e não é su- perior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tra- tamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00225] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente acei- tável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior. Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno de ansiedade
[00226] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno de ansiedade por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00227] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00228] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de ansiedade moderada ou grave, conforme indicado por uma pontuação do Beck Anxiety Inventory (BAI) de 19 ou mais ou por uma Pontuação da Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) de 15 ou mais.
[00229] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de ansiedade severa, conforme indicado por uma pontuação de BAI de 30 ou mais ou por uma pontuação de HAM-A de 24 ou mais.
[00230] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno de ansiedade resistente ao tratamento.
[00231] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00232] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00233] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00234] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00235] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00236] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00237] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00238] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00239] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO-
DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00240] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não mais do que 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00241] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada por meio do al- cance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificado através da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00242] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00243] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo é administrado por inalação.
[00244] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00245] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00246] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00247] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quan- tidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00248] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00249] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00250] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00251] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00252] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria do BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tratamento, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última ad- ministração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00253] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas de ansiedade, conforme avaliado por uma pontuação de BAI igual ou inferior a 9, ou uma pontuação de HAM-A igual a ou me- nos de 7, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00254] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontu- ação de BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00255] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00256] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de ansiedade, conforme avaliado por uma pontuação de BAI igual ou inferior a 9, ou uma pontuação de HAM-A igual ou inferior a 7, no dia 7 após a última administração de 5- MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00257] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria no BAI ou pontuação de HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00258] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00259] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de ansiedade, conforme avaliado por uma pontuação de BAI igual ou inferior a 9, ou uma pontuação de HAM-A igual ou inferior a 7, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00260] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontu- ação de BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00261] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de BAI ou HAM-A, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00262] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de ansiedade, conforme avaliado por uma pontuação de BAI igual ou inferior a 9, ou uma pontuação de HAM-A igual ou inferior a 7, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00263] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00264] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00265] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00266] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00267] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos que cerca de uma hora e não mais que cerca de 24 horas entre cada administra- ção dentro de cada bloco de tratamento.
[00268] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00269] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o
5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00270] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qual- quer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administra- ção da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceutica- mente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de trata- mento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anteri- or.
[4] Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno de es- tresse pós-traumático
[00271] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno de estresse pós- traumático por um profissional licenciado de acordo com a prática mé- dica aceita.
[00272] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00273] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno de estresse pós-traumático moderado, grave ou extremo, conforme indicado por uma pontuação total de 23 ou mais nos 20 itens de gravidade da Clinician-Administered Posttraumatic Stress Disorder Scale for DSM-5 (CAPS-5).
[00274] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno de estresse pós-traumático grave ou extremo, conforme in- dicado por uma pontuação total de 35 ou mais nos 20 itens de gravi- dade do CAPS- 5
[00275] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno de estresse pós- traumático resistente ao tratamento.
[00276] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00277] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00278] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00279] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00280] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00281] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00282] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00283] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00284] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00285] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de duas a 4 horas.
[00286] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00287] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00288] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00289] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00290] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00291] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00292] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00293] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00294] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00295] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00296] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00297] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na pontuação total dos 20 itens de gravidade do CAPS-5, em comparação com a pontua- ção antes do tratamento, ocorre não mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00298] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático, conforme ava- liado por uma pontuação igual ou inferior a 10 na pontuação total da gravidade 20 itens do CAPS-5, ocorre o mais tardar cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00299] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 30% de melhoria na pontu- ação total dos 20 itens de gravidade do CAPS-5, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 14 dias a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00300] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontuação total dos 20 itens de gravidade do CAPS- 5, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00301] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno de estresse pós- traumático, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 10 na pontuação total de os 20 itens de gravidade do CAPS-5, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00302] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na pontuação total dos 20 itens de gravidade do CAPS-5, em comparação com a pontua- ção antes do tratamento, persiste até pelo menos 21 dias após a últi- ma administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00303] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontuação total dos 20 itens de gravidade do CAPS- 5, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00304] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno de estresse pós- traumático, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a
10 na pontuação total de os 20 itens de gravidade do CAPS-5, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00305] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 30% de melhoria na pontu- ação total dos 20 itens de gravidade do CAPS-5, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 28 dias a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00306] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pon- tuação total dos 20 itens de gravidade do CAPS- 5, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última ad- ministração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00307] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno de estresse pós- traumático, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 10 na pontuação total de os 20 itens de gravidade do CAPS-5, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00308] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00309] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata-
mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00310] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00311] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00312] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos que cerca de uma hora e não mais que cerca de 24 horas entre cada administra- ção dentro de cada bloco de tratamento.
[00313] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00314] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra-
tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00315] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex-
periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qual- quer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administra- ção da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceutica- mente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de trata- mento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anteri- or.
[5] Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno dis- mórfico corporal
[00316] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno dismórfico corporal por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00317] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00318] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno dismórfico corporal moderado ou grave, conforme indicado por uma pontuação de 31 ou mais na Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Body Dysmorphic Disorder (BDD- YBOCS).
[00319] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno dismórfico corporal grave, conforme indicado por uma pon- tuação de 41 ou mais na BDD-YBOCS.
[00320] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno dismórfico corporal resis- tente ao tratamento.
[00321] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00322] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00323] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00324] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00325] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00326] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00327] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00328] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração, e então aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00329] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00330] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de duas a 4 horas.
[00331] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00332] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00333] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo é administrado por inalação.
[00334] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00335] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00336] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00337] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00338] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00339] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00340] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00341] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00342] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na BDD-YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, ocorre não mais do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00343] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas do transtorno dismórfico corporal, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 16 na BDD-YBOCS, não ocorre mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00344] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na BDD-YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00345] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na BDD- YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[00346] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno dismórfico corporal, con- forme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 16 na BDD- YBOCS, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00347] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na BDD-YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 21 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00348] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na BDD- YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00349] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno dismórfico corporal, con- forme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 16 na BDD- YBOCS, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00350] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 30% de melhoria na BDD-YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00351] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhoria na BDD- YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00352] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno dismórfico corporal, con- forme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 16 na BDD- YBOCS, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00353] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00354] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00355] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração do 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00356] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00357] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos que cerca de uma hora e não mais que cerca de 24 horas entre cada administra- ção dentro de cada bloco de tratamento.
[00358] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00359] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri-
meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00360] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tratamento em zero a seis administrações subsequentes; em que ca- da administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente expe- rimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obten- ção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Ques- tionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administrações no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única ad- ministração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal far- maceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro blo- co de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tra- tamento anterior.
[6] Modalidades relacionadas ao tratamento do transtorno ob- sessivo-compulsivo
[00361] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno obsessivo-compulsivo por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00362] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00363] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno obsessivo-compulsivo moderado ou grave, confor- me indicado por uma pontuação de 26 ou mais na Yale-Brown Obses- sive Compulsive Scale (Y-BOCS).
[00364] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno obsessivo-compulsivo grave, conforme indicado por uma pontuação total de 35 ou mais na Y-BOCS.
[00365] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno obsessivo-compulsivo re- sistente ao tratamento.
[00366] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00367] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00368] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00369] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00370] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00371] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00372] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00373] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00374] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00375] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00376] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado por meio do al- cance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimen- são de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00377] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00378] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00379] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00380] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00381] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00382] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00383] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00384] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00385] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00386] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00387] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 35% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, não ocorre mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00388] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 12 no YBOCS, ocorre não mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00389] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 35% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00390] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, em dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00391] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 12 no YBOCS, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00392] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 35% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até em pelo menos 21 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00393] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, em dia 14 a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00394] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 12 no YBOCS, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00395] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 35% de melhoria no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, persiste até em pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00396] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 50% de melhora no YBOCS, em comparação com a pontuação antes do tratamento, em dia 28 a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00397] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo, conforme avaliado por uma pontuação igual ou inferior a 12 no YBOCS, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00398] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00399] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00400] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00401] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00402] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento.
[00403] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos como administrado durante o pri- meiro bloco de tratamento.
[00404] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00405] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente a- ceitável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[7] Modalidades relacionadas ao tratamento de anorexia nervosa
[00406] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com anorexia nervosa por um profissio- nal licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00407] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00408] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de anorexia nervosa moderada ou grave ou extrema, conforme indicado por um índice de massa corporal inferior a 17 kg/m2.
[00409] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de anorexia nervosa severa ou extrema, conforme indicado por um índice de massa corporal inferior a 16 kg/m2.
[00410] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de anorexia nervosa resistente ao tra- tamento.
[00411] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00412] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00413] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00414] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00415] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00416] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad-
ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00417] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00418] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00419] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira do- sagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5- MeO-DMT.
[00420] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não superior a 24 horas, tal como cerca de duas a 4 horas.
[00421] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através do al- cance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00422] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00423] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00424] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00425] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00426] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00427] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00428] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00429] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00430] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00431] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00432] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos um aumento de 1 kg/m2 no índice de massa corporal, em comparação com o índice de massa corporal an- tes da administração de 5-MeO-DMT, ocorre não mais tarde do que cerca de 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00433] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão da anorexia nervosa, avaliada por um índice de massa corporal de pe- lo menos 18,5 kg/m2, ocorre não depois de cerca de 56 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00434] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos um aumento de 1 kg/m2 no índice de massa corporal, em comparação com o índice de massa corporal antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo me- nos 56 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00435] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos um aumento de 1 kg/m2 no ín- dice de massa corporal, em comparação com o corpo índice de massa antes da administração de 5-MeO-DMT, no dia 28 após a última admi- nistração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00436] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão da anorexia nervosa, conforme avaliado por um ín- dice de massa corporal de pelo menos 18,5 kg/m2, no dia 56 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00437] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00438] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 32, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00439] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 32 a 33, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração do 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00440] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 32 a 34, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00441] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 32 a 35, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento.
[00442] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 32 ou 36, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00443] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri-
meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00444] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tratamento em zero a seis administrações subsequentes; em que ca- da administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente expe- rimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obten- ção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Ques- tionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administrações no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única ad- ministração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal far- maceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro blo- co de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é ad- ministrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de trata- mento anterior.
[8] Modalidades relacionadas ao tratamento de bulimia nervosa
[00445] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com bulimia nervosa por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00446] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00447] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de bulimia nervosa moderada ou grave, conforme indicado por 4 ou mais episódios de binge-purge por semana.
[00448] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de bulimia nervosa grave, conforme indicado por 8 ou mais episódios de compulsão por semana.
[00449] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é di- agnosticado com uma forma resistente ao tratamento de bulimia nervosa.
[00450] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00451] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00452] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00453] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00454] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00455] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00456] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00457] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00458] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00459] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não mais do que 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00460] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00461] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00462] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo é administrado por inalação.
[00463] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00464] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00465] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00466] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00467] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00468] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00469] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00470] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00471] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episó- dios de binge-purge por semana, em comparação com o número de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, ocorre não mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00472] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas de bulimia nervosa, conforme avaliado por 0 episódios de binge-purge por semana, ocorre não mais tarde do que cerca de 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[00473] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episó- dios de binge-purge por semana, em comparação com o número de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, persiste até pelo menos 14 dias após a última administra- ção de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[00474] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de binge-purge por semana, em comparação com o número de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00475] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de bulimia nervosa, conforme avaliado por 0 episódios de binge-purge por semana, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00476] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episódios de binge-purge por semana, em comparação com o nú-
mero de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 21 dias após a última admi- nistração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00477] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de binge-purge por semana, em comparação com o número de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00478] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de bulimia nervosa, conforme avaliado por 0 episódios de binge-purge por semana, no dia 21 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00479] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episódios de binge-purge por semana, em comparação com o nú- mero de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 28 dias após a última admi- nistração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00480] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de binge-purge por semana, em comparação com o número de episódios de binge-purge por semana antes da administração de 5-
MeO-DMT, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00481] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de bulimia nervosa, conforme avaliado por 0 episódios de binge-purge por semana, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00482] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00483] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00484] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00485] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o pa- ciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada ad- ministração.
[00486] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos que cerca de uma hora e não mais que cerca de 24 horas entre cada administra- ção dentro de cada bloco de tratamento.
[00487] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00488] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00489] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qual- quer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não me- nos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[9] Modalidades relacionadas ao tratamento de transtorno da compulsão alimentar periódica
[00490] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno da compulsão alimentar periódica por um profissional licenciado de acordo com a prática médi- ca aceita.
[00491] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00492] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno de compulsão alimentar periódica moderada ou grave, conforme indicado por 4 ou mais episódios de compulsão por semana.
[00493] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno da compulsão alimentar periódica grave, conforme indicado por 8 ou mais episódios de compulsão por semana.
[00494] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma resistente ao tratamento de transtorno da compulsão alimentar periódica.
[00495] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00496] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00497] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00498] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00499] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00500] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00501] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00502] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração, e então aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00503] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00504] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00505] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00506] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00507] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00508] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00509] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00510] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00511] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00512] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00513] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo me- nos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00514] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00515] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00516] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episó- dios de compulsão por semana, em comparação com o número de e- pisódios de compulsão por semana antes da administração de 5-MeO- DMT, ocorrem não mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00517] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar periódica, confor- me avaliado por 0 episódios de compulsão por semana, ocorre não mais tarde do que cerca de 14 dias após a última administração de 5- MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00518] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o núme- ro de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 14 dias após a última adminis- tração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00519] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o número de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00520] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar periódica, conforme avaliado por 0 episódios de compulsão por sema- na, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00521] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clí- nica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o número de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5-MeO- DMT, persiste até pelo menos 21 dias após a última administração de 5- MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00522] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o número de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00523] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar periódica, conforme avaliado por 0 episódios de compulsão por sema- na, no dia 21 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00524] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o núme- ro de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 28 dias após a última adminis- tração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00525] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de episódios de compulsão por semana, em comparação com o número de episódios de compulsão por semana antes da administração de 5- MeO-DMT, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00526] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar periódica, conforme avaliado por 0 episódios de compulsão por sema- na, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00527] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00528] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00529] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00530] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00531] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos que cerca de uma hora e não mais que cerca de 24 horas entre cada administra- ção dentro de cada bloco de tratamento.
[00532] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00533] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00534] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administrações no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[10] Modalidades relacionadas ao tratamento de abuso de substâncias psicoativas
[00535] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com abuso de substâncias psicoativas por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00536] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00537] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de abuso moderado ou grave de substâncias psicoativas, con- forme indicado por pelo menos 4 critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico do DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substâncias.
[00538] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de abuso grave de substâncias psicoativas, conforme indicado por pelo menos 6 critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnós- tico do DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substâncias.
[00539] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de abuso de substâncias psicoativas resistente ao tratamento.
[00540] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o paciente também sofre de ideação suicida.
[00541] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 6, em que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
[00542] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o paciente está em risco iminente de suicídio.
[00543] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 8, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00544] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00545] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00546] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 10, em que o 5-MeO- DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00547] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 12, em que o 5-MeO- DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psico- délica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00548] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00549] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 12 a 14, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00550] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 15, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00551] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Question- naire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00552] 18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00553] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 18, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00554] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 19, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produ- zir partículas de aerossol.
[00555] 21. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 18 a 20, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00556] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 18 a 21, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00557] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00558] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00559] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00560] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00561] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 50% de redução no número de crité- rios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o nú- mero antes da administração de 5-MeO-DMT, ocorre não mais tarde do que cerca de 7 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00562] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que uma remissão do abuso de substâncias psicoativas, conforme avaliado por 0 critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico do DSM-5 pa- ra o Transtorno de Uso de Substâncias, ocorre não mais tarde do que cerca de 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00563] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00564] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00565] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão do abuso de substâncias psicoativas, conforme ava- liado por 0 critério de diagnóstico presente nos 11 critérios de diagnós- tico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, no dia 14 a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00566] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 21 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00567] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00568] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão do abuso de substâncias psicoativas, conforme ava- liado por 0 critério de diagnóstico presente nos 11 critérios de diagnós- tico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, no dia 21 a- pós a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00569] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que a resposta clíni- ca, conforme avaliada por pelo menos 50% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00570] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 35, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de redução no número de critérios de diagnóstico presentes dos 11 critérios de diagnóstico de DSM-5 para o Transtorno de Uso de Substância, em comparação com o número antes da administração de 5-MeO-DMT, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00571] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 36, em que o paciente está em remissão do abuso de substâncias psicoativas, conforme ava- liado por 0 critério de diagnóstico presente nos 11 critérios de diagnós- tico de DSM-5 para Transtorno de Uso de Substância, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00572] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00573] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00574] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 39, em que o primeiro bloco de tratamento envolve a administração de 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00575] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 38 a 40, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00576] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 a 41, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento.
[00577] 43. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 38 ou 42, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00578] 44. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri- meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00579] 45. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 37, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administra- ções no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qual- quer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administra- ção da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceutica- mente aceitável como administrado durante o primeiro bloco de trata- mento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anteri- or. Modalidades relacionadas ao tratamento do transtorno depressi- vo maior com ideação suicida com intenção ou com risco iminen- te de suicídio.
[00580] 1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno depressivo maior por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita, e que também tem ideação suicida com intenção ou risco iminente de suicí- dio, conforme diagnosticado por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
[00581] 2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 1, em que o transtorno é diag- nosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) publicado pela American Psychiatric Association.
[00582] 3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 ou 2, em que o paciente sofre de transtorno depressivo maior moderado ou grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgomery-Åsberg Depression Ra- ting Scale (MADRS) de 20 ou mais ou por uma pontuação da Hamilton Depression Rating Scale de 17 itens (HAM-D) de 17 ou mais e é con- siderada moderadamente suicida, marcadamente suicida, gravemente suicida ou extremamente suicida com base na escala Clinica Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R).
[00583] 4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 3, em que o paciente sofre de transtorno depressivo maior grave, conforme indicado por uma pontu- ação de MADRS de 35 ou mais ou por uma pontuação de HAM-D de 25 ou mais e é considerado Marcadamente Suicida, Severamente Sui- cida ou Extremamente Suicida com base na escala Clinical Global Im- pression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-R).
[00584] 5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 4, em que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno depressivo maior resisten- te ao tratamento.
[00585] 6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 5, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00586] 7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 6, em que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administrados em vez de 5-MeO-DMT.
[00587] 8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 6, em que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é ad- ministrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceutica- mente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00588] 9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 7, em que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de do- sagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de do- sagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00589] 10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 9, em que o 5-MeO-DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda administração e, em seguida, aumentada, a menos que o pa- ciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico,
para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO- DMT.
[00590] 11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 10, em que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO- DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantidades equimolares do sal farmaceu- ticamente aceitável são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
[00591] 12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 9 a 11, em que o intervalo entre duas administrações não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
[00592] 13. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 6 a 12, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da ob- tenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Question- naire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obten- ção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consciousness (ASC) ou é identificada através da realização de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00593] 14. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 13, em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
[00594] 15. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como em qualquer uma das modalidades anteriores, em que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
[00595] 16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 15, em que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente acei- tável; (b) partículas de aerossol de 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5- MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
[00596] 17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 16, em que o aerossol é gerado por a) expor uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, configurado em um suporte sólido, à energia térmica, e b) passagem de ar sobre a camada fina para produzir partícu- las de aerossol.
[00597] 18. 5-MeO-DMT para uso como nas modalidades 15 a 17, em que o 5-MeO-DMT é usado na forma de base livre.
[00598] 19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 15 a 18, em que a quantidade de dosagem de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
[00599] 20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 19, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou a pontuação de Patient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00600] 21. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 20, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00601] 22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 21, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00602] 23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 22, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontuação de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00603] 24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 23, em que uma resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, e uma redução de pelo menos um nível na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, ocorre não mais tarde do que cerca de duas ho- ras após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00604] 25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 24, em que uma remissão dos sintomas depressivos e ideação suicida, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, e uma pontuação de Nada Suicida ou Questionavelmente Suicida na escala de CGI-SS-R, ocorre no máximo cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
[00605] 26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 25, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu- ação de MADRS ou HAM-D, e uma redução de pelo menos um nível na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 6 dias após a última ad- ministração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00606] 27. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 26, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D e uma redução de pelo menos dois níveis na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação an- tes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00607] 28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 27, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos e ideação suicida, con- forme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma Pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7 e uma pontuação de Nada Suicida ou Questionavelmente Suicida na escala de CGI-SS-R, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00608] 29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 28, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria da pontu-
ação de MADRS ou HAM-D, e uma redução de pelo menos um nível na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00609] 30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 29, em que há uma res- posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D e uma redução de pelo menos dois níveis na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação an- tes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00610] 31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 30, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos e ideação suicida, con- forme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma Pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7 e uma pontuação de Nada Suicida ou Questionavelmente Suicida na escala de CGI-SS-R, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00611] 32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 31, em que a resposta clínica, conforme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontu- ação de MADRS ou HAM-D, e uma redução de pelo menos um nível na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00612] 33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 32, em que há uma res-
posta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D e uma redução de pelo menos dois níveis na escala de CGI-SS-R, em comparação com a respectiva pontuação an- tes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO- DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00613] 34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 33, em que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos e ideação suicida, con- forme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma Pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7 e uma pontuação de Nem um Pouco Suicida ou Questionavelmente Suicida na escala de CGI-SS-R, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00614] 35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ou mais blocos de tratamento.
[00615] 36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como na modalidade 35, em que um bloco de trata- mento subsequente é administrado não menos que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00616] 37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 35 a 36, em que o primeiro blo- co de tratamento envolve a administração do 5-MeO-DMT ou sal do mesmo, conforme definido nas modalidades 9 a 22.
[00617] 38. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 35 a 37, em que o primeiro bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações da dosagem na qual o paciente experimentou uma experiência de pico, com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre ca- da administração.
[00618] 39. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 35 a 38, em que cada bloco de tratamento envolve 1 a 7 administrações com não menos do que cerca de uma hora e não mais do que cerca de 24 horas entre cada administração dentro de cada bloco de tratamento.
[00619] 40. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 35 ou 39, em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma ou mais administrações da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o sal farma- ceuticamente aceitável destes como administrado durante o primeiro bloco de tratamento.
[00620] 41. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tra- tamento em zero a seis administrações subsequentes; em que cada administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma ex- periência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de pe- lo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das qua- tro subescalas (mística, humor positivo, transcendência de tempo e espaço e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens ou é identificada por meio do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oce- anic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Consci- ousness (ASC); em que o intervalo entre duas administrações no pri-
meiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única administração da dosa- gem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal farmaceuticamente aceitá- vel como administrado durante o primeiro bloco de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tratamento anterior.
[00621] 42. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como nas modalidades 1 a 34, em que o 5-MeO- DMT ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em dois ou mais blocos de tratamento; em que no primeiro bloco de tratamento, o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma primeira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado no primeiro bloco de tratamento em zero a seis administrações subsequentes; em que ca- da administração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente expe- rimente uma experiência psicodélica de pico; em que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obten- ção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Ques- tionnaire (PPEQ) de pelo menos 75; em que o intervalo entre duas administrações no primeiro bloco de tratamento não é inferior a cerca de uma hora e não é superior a cerca de 24 horas; em que o segundo e qualquer bloco de tratamento subsequente envolve uma única ad- ministração da dosagem mais alta de 5-MeO-DMT ou o seu sal far- maceuticamente aceitável como administrado durante o primeiro blo- co de tratamento; em que um bloco de tratamento subsequente é administrado não menos do que cerca de 6 dias após o bloco de tra- tamento anterior.
Exemplos
[00622] Os exemplos seguintes são listados para auxiliar a compre- ensão da invenção e não se destinam e não devem ser interpretados como limitante de qualquer forma a invenção apresentada nas reivin- dicações que se seguem. Exemplo 1 Exemplo 1A - Administração de 5-MeO-DMT por inalação Volcano Medic Vaporization System
[00623] Um 5-MeO-DMT em aerossol foi gerado pela volatilização da droga por meio do Volcano Medic Vaporization System (Storz & Bi- ckel, Germany). O dispositivo consiste em um gerador de ar quente e um balão com válvula destacável, do qual o aerossol é inalado pelo paciente. O gerador de ar quente pode gerar temperaturas ajustáveis entre cerca de 40°C a cerca de 210°C, com uma taxa de fluxo de ar de cerca de 12 litros por minuto. A parte central do dispositivo é a cápsula dosadora à qual são aplicadas as doses relevantes de 5-MeO-DMT em uma solução de etanol e que é então aplicada na câmara de en- chimento do dispositivo, onde é aquecida através do ar quente. As cápsulas dosadoras contêm um pequeno disco feito de malha de ara- me de aço inoxidável bem embalada (denominada almofada de gote- jamento ou almofada líquida). O fundo e a tampa das cápsulas de do- sagem têm furos, permitindo o fluxo de ar através das cápsulas de do- sagem. As cápsulas de dosagem e a almofada de gotejamento têm as seguintes características, com base em medições de 10 cápsulas de amostra:
Exemplo 1A, Tabela 1. Características das cápsulas de dosagem e almofadas de gotejamento.
Item Média (desvio pa- drão)1 Cápsula de dosagem sem tampa (diâmetro externo) 14,3 mm (0,03 mm) Cápsula de dosagem sem tampa (altura) 8,0 mm (0,03 mm) Cápsula de dosagem sem tampa (peso) 236,3 mg (2,6 mg) Cápsula de dosagem com tampa (peso) 361,9 mg (2,6 mg) Cápsula de dosagem com tampa e almofada de gotejamento 1323,4 mg (52,5 mg) (peso) Tampa (diâmetro externo) 14,4 mm (0,06 mm) Tampa (altura) 3,2 mm (0,03 mm) Tampa (peso) 125,6 mg (0,8 mg) Número de furos (tampa) 33 (0) Número de furos (base da cápsula de dosagem) 33 (0) Diâmetro dos furos na tampa e na base 1138 µm (57 µm) Almofada de gotejamento (peso) 961,9 mg (52,2 mg) Fio de aço inoxidável na almofada de gotejamento (diâmetro) 113 µm (12 µm) Fio de aço inoxidável na almofada de gotejamento (comprimento) 1062,0 cm (55,8 cm) Fio de aço inoxidável na almofada de gotejamento (área de su- 37,78 cm2 (1,99 cm2) perfície calculada) Índice de peso/comprimento da almofada de gotejamento 0,906 (0,013) (mg/cm)
[00624] Todas as medições mostram a média e o desvio padrão para medições de 10 cápsulas, exceto para o diâmetro dos furos na tampa e na base, que é baseado em 40 medições em 2 cápsulas e para o diâmetro do fio de aço inoxidável na almofada de gotejamento, que é baseado em 40 medições em diferentes locais. Geração e administração de 5-MeO-DMT em aerossol
[00625] Etapa 1: Uma solução mãe de base livre de 5-MeO-DMT em etanol 100% é preparada em um frasco volumétrico, de modo que a dosagem alvo de base livre de 5-MeO-DMT a ser administrada por inalação ao voluntário ou paciente seja contida em um volume de so- lução de 200 µl. As dosagens alvo típicas são de 1 mg a 25 mg de 5- MeO-DMT. Por exemplo, para uma dosagem alvo de 18 mg de 5- MeO-DMT, 90 mg de 5-MeO-DMT serão dissolvidos em etanol 100% para um volume final de solução de 1 ml. As alíquotas da solução mãe podem então ser armazenadas em frascos até o uso posterior.
[00626] Etapa 2: 200 µl da solução são transferidos para uma cáp- sula de dosagem contendo a almofada de gotejamento (Storz & Bickel, Germany), e então a cápsula de dosagem é fechada com sua tampa.
[00627] Etapa 3: A cápsula de dosagem cheia com a solução de etanol 5-MeO-DMT é transferida para a câmara de enchimento de um primeiro vaporizador Volcano Medic, que foi pré-aquecido com a tem- peratura ajustada para 55 °C. Em seguida, o fluxo de ar do vaporiza- dor é ligado por 60 segundos na taxa predefinida de cerca de 12 l/min. O ar aquecido fluirá através da cápsula de dosagem, permitindo que o etanol evapore, com a dosagem alvo de 5-MeO DMT sendo deixada na cápsula, como uma camada fina cobrindo a tela de arame de aço inoxidável. A preparação precisa da cápsula de dosagem pode ser confirmada demonstrando que o aumento de peso final da cápsula em comparação com o peso da cápsula vazia é aproximadamente igual à dosagem alvo de 5-MeO-DMT.
[00628] Etapa 4: A cápsula de dosagem preparada é removida da câmara de enchimento. Ele é então transferido para a câmara de en- chimento de um segundo vaporizador Volcano Medic, que foi pré- aquecido com a temperatura ajustada para 210°C e o fluxo de ar liga- do por pelo menos 5 minutos e então desligado imediatamente antes da transferência. Um balão de inalação com uma válvula (Storz & Bi- ckel, Germany) é montado no encaixe da câmara de enchimento, a câmara de enchimento é fechada hermeticamente e imediatamente a seguir o fluxo de ar é ligado por exatamente 15 segundos na taxa de fluxo predefinida de cerca de 12 l/min e, em seguida, desligado. Isso permitirá que a dose total de 5-MeO-DMT seja aerossolizada e distri- buída em aproximadamente 3 litros de ar no balão de inalação. A ae- rossolização precisa do 5-MeO-DMT pode ser confirmada pela de- monstração de que o peso da cápsula voltou ao seu peso inicial.
[00629] Etapa 5: O balão é então desconectado da câmara de en- chimento, que fecha automaticamente a válvula. Após a fixação do bo- cal ao balão, o aerossol está pronto para administração imediata ao voluntário ou paciente.
[00630] Etapa 6: Para se preparar para a administração, o paciente é solicitado a realizar inicialmente 1-2 inalações profundas com exala- ções completas, terminando esta sequência com uma exalação pro- funda. A seguir, com o bocal firmemente pressionado contra os lábios, todo o volume do balão de inalação é inalado, prendendo a respiração por 10 (± 2,5) segundos, seguido por uma exalação normal. Após con- cluir o procedimento de inalação, o paciente será instruído a se deitar. Exemplo 1B - Carregamento de cápsulas de dosagem com 5-MeO- DMT e determinação da dose de aerossol
[00631] Triplicatas de cápsulas de dosagem com uma dosagem al- vo de 5-MeO-DMT de 2 mg e 18 mg foram preparados conforme des- crito no Exemplo 1A, Etapas 1 a 3, usando uma solução mãe de 5- MeO-DMT armazenada como alíquotas de 200 µl em frascos de uso único. Para confirmação do carregamento preciso das cápsulas de do- sagem com a dosagem alvo de 5-MeO-DMT, o peso da linha de base das cápsulas vazias foi subtraído do peso das cápsulas após a Etapa 3, confirmando que cerca de 94% da dose alvo de 5-MeO-DMT foi car- regado nas cápsulas, apenas com variabilidade mínima (Exemplo 1B, Tabela 1). O fato de que não 100% da dose alvo foi atingida pode ser explicado pela perda de material nos frascos usados para armazena- mento da solução mãe de 5-MeO-DMT (que tinha cerca de 2 µl de vo- lume residual) e pela perda adicional nas pontas de pipeta utilizadas para a transferência da solução dos frascos para as cápsulas. Essa perda, no entanto, pode ser evitada pipetando a partir de um volume maior de solução mãe e otimizando a técnica de pipetagem.
[00632] 5-MeO-DMT foi então aerossolizado a partir das cápsulas de dosagem, conforme descrito no Exemplo 1A, Etapas 4 e 5. Para confirmação da aerossolização precisa de 5-MeO-DMT das cápsulas de dosagem, o peso após a Etapa 4 foi subtraído do peso após a Eta- pa 3, confirmando que entre 96 % e 100% da dose carregada foi ae- rossolizada (Exemplo 1B, Tabela 1). Exemplo 1B, Tabela 1. Carregamento de cápsulas de dosagem com 5-MeO-DMT e aerossolização subsequente. 2 mg – 1 2 mg – 2 2 mg – 3 18 mg - 1 18 mg - 2 18 mg – 3 Vazio (mg) 1291,1 1312,1 1255,5 1288,5 1225,9 1297,4 Após a etapa 3 (mg) 1292,9 1314,0 1257,4 1305,4 1242,6 1314,4 Dose1 carregada (mg) 1,8 1,9 1,9 17,0 16,7 17,0 % da dose alvo 92,0 94,0 93,0 94,3 92,9 94,3 Após a Etapa 4 1291,1 1212,1 1255,5 1289,1 1226,5 1298,1 Dose2 em aerossol (mg) 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 % da dose carregada 100,5 99,5 99,5 96,3 96,5 95,9
[00633] Os pesos são apresentados em mg para triplicatas de cáp- sulas de dosagem com uma dosagem alvo de 5-MeO-DMT de 2 mg e 18 mg. 1Dose carregada = Peso vazio - Peso após a Etapa 3. 2Dose aerossolizada = Peso após a Etapa 3 - Peso após a Etapa 4.
[00634] Em vez de determinar a carga das cápsulas de dosagem com a dose alvo de 5-MeO-DMT pesando as cápsulas de dosagem antes e depois da formação da camada de 5-MeO-DMT, alternativa- mente, a carga também pode ser determinada extraindo a droga da cápsula de dosagem e medindo a quantidade analiticamente.
[00635] Em vez de determinar a extensão da aerossolização da do- se alvo de 5-MeO-DMT das cápsulas pesando as cápsulas antes e após a formação da camada de 5-MeO-DMT e novamente após a ae- rossolização, alternativamente a dose emitida de 5-MeO-DMT pode ser determinada liberando o aerossol contendo 5-MeO-DMT em uma câmara confinada e medindo a quantidade de 5-MeO-DMT coletado na câmara analiticamente. Exemplo 1C. Espessura da camada de 5-MeO-DMT
[00636] A espessura da camada de 5-MeO-DMT cobrindo a malha de arame de aço inoxidável após a evaporação do solvente de etanol pode ser calculada da seguinte forma: espessura da camada de 5- MeO-DMT (µm) = dose carregada de 5-MeO-DMT (mg)/[Densidade de 5-MeO-DMT (mg/cm3) x área de superfície do fio (cm2)] * 10000. A á- rea da superfície do fio pode ser calculada com base no comprimento do fio (que pode ser medido, ou calculado, a partir do peso da malha de fio) e diâmetro do fio (que pode ser medido).
[00637] Para as cápsulas de dosagem preparadas no Exemplo 1B, foi determinada a seguinte espessura de camada: Exemplo 1C, Tabela 1. Espessura da camada de 5-MeO-DMT para cápsulas de dosagem preparadas no Exemplo 1B.
2 mg – 1 2 mg - 2 2 mg - 3 18 mg - 1 18 mg – 2 18 mg – 3 Dose carregada (mg) 1 1,8 1,9 1,9 17,0 16,7 17,0 A área de superfície 36,58 37,35 35,29 36,49 34,21 36,81 do fio é (cm2) Espessura (µm) 0,46 0,46 0,48 4,23 4,45 4,19 1 Dose carregada do Exemplo 1B; Para os cálculos, foi assumida uma densidade de 5-MeO-DMT de 1100 mg/cm3.
[00638] Para uma dose alvo carregada de 2 mg, a espessura da camada de 5-MeO-DMT com base em uma área de superfície média do fio de 37,78 cm2 pode ser calculada como 0,48 µm; e para uma do-
se alvo carregada de 20 mg, a espessura da camada de 5-MeO-DMT pode ser calculada como 4,8 µm. Exemplo 1D. Determinação da taxa de formação de partículas de aerossol e densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol
[00639] A taxa de formação de partícula de aerossol pode ser cal- culada como segue: Taxa de formação de partícula de aerossol = dose aerossolizada/tempo de aerossolização. Para os dados de dose ae- rossolizada e o tempo de aerossolização de 15 segundos do Exemplo 1B, foi determinada a seguinte taxa de formação de partícula de ae- rossol: Exemplo 1D, Tabela 1. Taxa de formação de partículas de aeros- sol para cápsulas de dosagem preparadas no Exemplo 1B. 2 mg - 1 2 mg - 2 2 mg - 3 18 mg - 1 18 mg – 2 18 mg – 3 Dose de aerossol (mg) 1 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 Taxa de formação de partícu- 0,12 0,12 0,12 1,09 1,08 1,09 las de aerossol (mg/s) 1 Dose aerossolizada do Exemplo 1B
[00640] Para uma dose alvo de aerossol de 2 mg e um tempo de aerossolização de 15 segundos, a taxa de formação de partículas de aerossol pode ser calculada como 0,13 mg/s; e para uma dose alvo de aerossol de 20 mg e um tempo de aerossolização de 15 segundos, a taxa de formação de partículas pode ser calculada como 1,33 mg/s.
[00641] A densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol pode ser calculada como segue: Densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol = Dose de aerossol/volume de aerossol. Para os dados de dose de aerossol e o volume de aerossol de cerca de 3 litros do E- xemplo 1B, foi determinada a seguinte densidade de massa de 5- MeO-DMT em aerossol:
Exemplo 1D, Tabela 2. Densidade de massa do 5-MeO-DMT em aerossol para cápsulas de dosagem preparadas no Exemplo 1B.
Pesos/Dose 2 mg - 1 2 mg – 2 2 mg - 3 18 mg - 1 18 mg – 2 18 mg – 3 Dose de aerossol (mg) 1 1,9 1,9 1,9 16,3 16,2 16,3 Densidade de massa do 5- 0,62 0,62 0,62 5,45 5,38 5,43 MeO-DMT em aerossol (mg/l) 1 Dose de aerossol do Exemplo 1B.
[00642] Para uma dose alvo em aerossol de 2 mg em 3 litros, a densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol pode ser calculada como 0,66 mg/l; para uma dose alvo em aerossol de 20 mg em 3 litros, a densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol pode ser calcula- da como 6,66 mg/l. Para uma dose alvo em aerossol de 2 mg em 2 litros, a densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol pode ser calculada como 1 mg/l; para uma dose alvo em aerossol de 20 mg em 2 litros, a densidade de massa de 5-MeO-DMT em aerossol pode ser calculada como 10 mg/l. Exemplo 1E. Ensaio de HPLC para determinação da pureza de 5- MeO-DMT
[00643] Um ensaio de HPLC foi desenvolvido para permitir a deter- minação da pureza de 5-MeO-DMT. O ensaio foi testado quanto à li- nearidade e precisão. Com base nos resultados, o método foi conside- rado adequado para o propósito. Os seguintes parâmetros do método foram usados: Instrumento: Um sistema de HPLC adequado equipado com detecção de UV, ligado ao sistema de manipula- ção de dados de laboratório Coluna: ACE C18 (150 x 4,6 x 3μm) Volume de injeção: 5 µl Taxa de vazão: 0,75 ml/minuto Detector: UV a 227 nm Tempo de execução: 25 minutos Temperatura da coluna: 30°C Diluente: Metanol Fase móvel A: 0,013 M de acetato de amônio em água Fase móvel B: Acetonitrila Exemplo 1E, Tabela 1. Gradiente Tempo (minutos) % de Fase Móvel A % de Fase Móvel B 0,0 80 20 18,0 26 74 20,0 26 74 20,1 80 20 25,0 80 20 Tempo de retenção típico de 5-MeO-DMT: 5,5 min Teste do método de HPLC para linearidade:
[00644] Uma solução mãe de 5-MeO-DMT foi preparada em meta- nol. Foi obtida uma concentração nominal de 0,15 mg/ml.
Exemplo 1E, Tabela 2. Teste do método de HPLC para linearidade Concentração Área de Pico % Nominal atual (mg/ml) Injeção 1 Injeção 2 média % de RD 150 0,226 132,511 134,435 133,473 1,4 125 0,181 109,305 108,094 108,700 -1,1 100 0,151 91,466 92,675 92,070 1,3 80 0,121 73,543 72,295 72,919 -1,7 50 0,075 46,871 46,891 46,881 0,0 25 0,038 23,965 24,056 24,011 0,4 10 0,015 9,675 9,706 9,690 0,3 5 0,008 4,670 4,694 4,682 0,5 1 0,000 0,982 0,989 0,985 0,7 0,1 0,002 0,468 0,472 0,470 0,8 0,01 0,000 0,097 0,095 0,096 -2,1 Todas as injeções duplicadas estavam dentro de ± 2 % Linearidade do método de HPLC
[00645] A % de interceptação de Y na concentração nominal foi de- terminada como sendo 0,8%. O método é considerado linear. Teste do método de HPLC para precisão:
[00646] Seis soluções de amostra foram preparadas em concentra- ção nominal (12-18 mg em 100 ml de metanol). Os resultados de pu- reza foram os seguintes: Exemplo 1E, Tabela 3. Teste do método de HPLC para precisão. Precisão Pureza (% de área) 1 99,21 2 99,02 3 99,18 4 99,21 5 99,17 6 99,17 Média 99,16 SD 0,07 RSD (%) 0,07
[00647] Os critérios de aceitação para os valores de pureza nas seis amostras seriam 1% de RSD, a leitura real era 0,07%. Portanto, o método analítico é considerado para exibir precisão adequada. Exemplo 1F. Avaliação da pureza e produtos de degradação do 5- MeO-DMT em aerossol
[00648] Duplicatas de cápsulas de dosagem com uma dosagem alvo de 5-MeO-DMT de 18 mg foram preparadas conforme descrito no Exemplo 1A, Etapas 1 a 3, usando uma solução mãe de 180,7 mg de base livre de 5-MeO-DMT em 2 ml de etanol (90,4 mg/ml), dos quais 200 μl foram pipetados para a almofada de gotejamento nas cápsulas. A pureza do material de partida 5-MeO-DMT, conforme determinado por HPLC, foi de 99,605%, com três frações menores de impurezas (Exemplo 1F, Tabela 1). Exemplo 1F, Tabela 1. Pureza do material de partida 5-MeO-DMT.
Nome de Pico Tempo de Retenção Área Área Relativa (min) (mAU*min) (%) 5-MeO-DMT 6,144 125,808 99,605 Impureza 1 7,659 0,125 0,099 Impureza 2 14,128 0,019 0,015 Impureza 3 14,337 0,354 0,281
[00649] 5-MeO-DMT foi então aerossolizado a partir das cápsulas de dosagem, conforme descrito no Exemplo 1A, Etapas 4 e 5, exceto que apenas um vaporizador Volcano Medic tenha sido usado (ou seja, o vaporizador na etapa 3 e etapa 4 era o mesmo, com pré- aquecimento entre o preparo da cápsula e a geração do aerossol rea- lizada de acordo com as instruções).
[00650] Para análise de pureza do aerossol, cada balão de válvula replicado contendo o aerossol foi conectado a um cartucho de Extra- ção de Fase Sólida (SPE) (Discovery® DSC-18). Um vácuo foi então aplicado até que o balão estivesse totalmente desinflado. 4 alíquotas de 5 ml de metanol foram adicionadas ao cartucho e os extratos foram analisados puros por HPLC. O extrato 1 foi posteriormente diluído (1 ml a 10 ml) para obter uma resposta na faixa linear.
[00651] Para o Replicado 1, Extrato 1 (Exemplo 1F, Tabela 1), veri- ficou-se que a pureza do aerossol era ainda maior do que a pureza do material de partida (99,710% vs. 99,605%), que as Impurezas 2 e 3 foram indetectáveis enquanto a Impureza 1 pré-existente aumentou apenas minimamente (0,206 % vs. 0,099 %), e que apenas uma quan- tidade mínima de novos produtos de degradação de 5-MeO-DMT ocor- reu (produto de degradação 1: 0,039 %, produto de degradação 2: 0,044 %), com uma porcentagem total de produtos de degradação de 5-MeO-DMT no aerossol de 0,19 % (incluindo a quantidade adicional de Impureza 1). Os resultados para a outra réplica foram muito seme- lhantes e os resultados para os outros extratos não alteraram as con- clusões. Exemplo 1F, Tabela 2. Pureza do 5-MeO-DMT em aerossol, Repli- cado 1, Extrato 1.
Nome de Pico Tempo de Re- Área Área Rela- tenção (min) (mAU*min) tiva (%) 5-MeO-DMT 6,096 138,196 99,710 Impureza 11 7,625 0,286 0,206 Impureza 2 Não detectado - - Impureza 3 Não detectado - - Produto de degradação 1 15,084 0,055 0,039 Produto de degradação 2 16,686 0,061 0,044 1 A quantidade de Impureza 1 aumentou após a aerossolização e a quantidade adicional de Impureza 1 também é considerada um produ- to de degradação.
[00652] Em conclusão, um aerossol altamente puro com apenas uma quantidade mínima de produtos de degradação pode ser gerado com base nos métodos e composições aqui descritos. Exemplo 1G. Preparação do material inicial
[00653] 5-MeO-DMT (2,0 g) foi dissolvido em MTBE (4 mL, 2,0 vo- lumes) a 35 a 40°C antes de ser resfriado em temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Após agitação em temperatura ambiente du- rante 50 minutos não foi observada cristalização, portanto, a tempera- tura da batelada foi diminuída para 7 a 12°C ao longo de 30 minutos. Após agitação a 7 a 12°C durante 10 minutos ocorreu a cristalização. A batelada foi subsequentemente filtrada após uma hora de agitação a 7 a 12°C. Após lavagem com MTBE (1 mL, 0,5 volumes), a 7 a 12°C, a batelada foi retirada a seco sob vácuo durante 3,5 horas para produzir um sólido laranja claro em 1,02 g (50% de recuperação). O sólido iso- lado foi analisado quanto à pureza por HPLC. Verificou-se que a pure- za era de 99,74 % da área.
[00654] A tabela abaixo exibe o perfil de impureza do material iso- lado.
Exemplo 1G, Tabela 1. Perfil de impureza do material isolado.
Perfil de Impureza Pureza de HPLC (área %) RRT Matéria-prima Material Isolado 0,87 0,07 0,06 0,90 0,04 0,02 0,92 0,03 - 5-MeO-DMT 1,00 99,21 99,74 1,18 0,13 0,04 1,24 0,15 0,02 1,28 0,02 <0,01 1,64 - 0,02 1,67 - <0,01 1,72 - - 1,96 0,02 - 2,08 - - 2,11 - - 2,34 0,03 - 2,38 0,29 0,08 2,42 - - 2,61 - - 2,76 0,01 - 2,82 - - 2,90 - -
[00655] Os resultados da análise indicaram que a pureza geral do material foi aumentada e as impurezas em RRT 1,18 e RRT 1,24 fo- ram purgadas abaixo de 0,10%. A impureza em RRT 2,38 também foi reduzida abaixo do alvo de NMT 0,10%.
[00656] A análise do solvente da amostra indicou um nível de MTBE de 17 ppm contra um limite esperado de NMT 5000 ppm. Exemplo 2 Ensaio clínico de 5-MeO-DMT administrado por inalação a pacien- tes com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento Projeto de estudo:
[00657] Foi realizado um ensaio clínico no qual a base livre de 5- MeO-DMT (pureza não inferior a 99 %) foi administrada a pacientes com transtorno depressivo maior (TRD) resistente ao tratamento. Os objetivos do estudo foram avaliar a segurança e tolerabilidade, os efei- tos psicodélicos relacionados à dose e os efeitos em várias medidas de depressão da administração de 5-MeO-DMT em um único dia. O estudo foi revisado e aprovado pela autoridade competente nacional relevante e pelo comitê de ética médica local. Os pacientes recrutados para o estudo deveriam atender aos critérios de diagnóstico do Diag- nostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM- 5) para transtorno depressivo maior recorrente ou episódio único e de- veriam ser resistentes ao tratamento, ambos os aspectos avaliados por um psiquiatra ou psicólogo registrado. Os pacientes que faziam uso de qualquer medicamento ou substância psicoativa (como medi- camentos antidepressivos) tiveram que descontinuar tal medicamento ou substância e observar um período de wash-out antes da adminis- tração de 5-MeO-DMT. No dia da administração, uma dose única de 12 mg de 5-MeO-DMT foi administrada aos pacientes por meio de uma única inalação, conforme descrito no Exemplo 1A. Os pacientes foram monitorados de perto por 3,5 horas após a administração, com visitas de acompanhamento adicionais 1 dia e 7 dias após a dosagem. Várias medidas relacionadas à segurança (por exemplo, relatórios de eventos adversos, análises laboratoriais de segurança, sinais vitais, eletrocar- diograma (ECG), Escala de Estados Dissociativos Administrados pelo Clínico (CADSS), Teste de Vigilância Psicomotora (PVT), Teste de Substituição de Símbolo de Dígito (DSST)), medidas da intensidade dos efeitos psicodélicos (por exemplo, Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ), Questionário Altered States of Consciousness (ASC), Mystical Experience Questionnaire (MEQ30), descrição subjeti- va da experiência psicodélica), medidas de gravidade da depressão (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), escala Pati- ent’s Global Impression of Severity (PGI-S), Patient’s Global Impressi- on of Improvement (PGI-I)) e medidas psicológicas adicionais (por e- xemplo, Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)) foram registrados em diferentes pon- tos de tempo. Apoio psicológico por meio de um psicólogo e/ou psiqui- atra esteve disponível para os pacientes durante todo o estudo, mas nenhuma psicoterapia específica foi aplicada e nenhuma medicação psicoativa adicional foi fornecida. Características do Paciente:
[00658] Dois pacientes com transtorno depressivo maior diagnosti- cado por um psiquiatra de acordo com os critérios de diagnóstico do DSM-5 foram recrutados para o estudo (Exemplo 2, Tabela 1). Os pa- cientes foram considerados resistentes ao tratamento porque não a- presentaram melhora adequada a pelo menos dois cursos adequados de terapia farmacológica no episódio atual de depressão.
Exemplo 2, Tabela 1. Características do paciente Paciente 1 Paciente 2 Sexo Feminino Masculino Idade 51 anos 25 anos Resposta inadequada ao curso 2 2 adequado de terapia (n) * *Número de ensaios com uma resposta inadequada (melhorando mi- nimamente; nenhuma mudança; minimamente pior; pior; muito pior; muito ou muitíssimo melhorado, mas com recidiva no mesmo regime) para um curso adequado de terapia farmacológica no episódio atual de depressão, conforme avaliado usando o Antidepressant Treatment History Form - Short Form (ATHF-SF). Resultados:
[00659] Os pacientes completaram todos os dias de visita planeja- dos. O procedimento inalatório foi realizado adequadamente pelos pa- cientes e bem tolerado, sem eventos adversos relacionados à inala- ção. Os primeiros sintomas psicodélicos ocorreram alguns segundos após a inalação. A duração da experiência psicodélica avaliada por um observador externo foi de 16 minutos para o paciente 1 e 40 minutos para o paciente 2.
[00660] Exceto por um aumento temporário e não clinicamente re- levante da freqüência cardíaca e da pressão arterial logo após a admi- nistração de 5-MeO-DMT, nenhuma outra alteração notável nos parâ- metros vitais ocorreu. Avaliações de ECG (3 horas após a administra- ção), análises laboratoriais de segurança (3 horas e 7 dias), CADSS (3 horas, 1 dia e 7 dias) e testes cognitivos (PVT, DSST; 1 dia e 7 dias) eram normais. Os poucos eventos adversos relatados foram leves, de curta duração e resolvidos espontaneamente no final do estudo (E- xemplo 2, Tabela 2).
Exemplo 2, Tabela 2. Eventos adversos relatados.
Paciente 1 Paciente 2 Dia de administração Tontura Nenhum relatado Dia 1 Dor de cabeça, flashback Dor de cabeça Dia 7 Dor de cabeça Nenhum relatado Todos os eventos adversos relatados foram leves e resolvidos espon- taneamente no final do estudo.
[00661] Com relação à intensidade da experiência psicodélica, o paciente 1 atendeu aos critérios para uma experiência psicodélica de pico com base em todas as três pontuações avaliadas, enquanto o pa- ciente 2 atendeu aos critérios para MEQ30 e PPEQ, mas não para o ASC (Exemplo 2, Tabela 3). Exemplo 2, Tabela 3. Medidas da intensidade dos efeitos psicodé- licos Paciente 1 Paciente 2 MEQ30 Mística (0 a 5) 3,5 3,1 Humor positivo (0 a 5) 4,5 4,0 Tempo/espaço de transcendência (0 a 5) 3,7 3,5 Inefabilidade (0 a 5) 4,7 3,3 Média da pontuação total (0 a 5) 3,8 3,4 PPE alcançado 1 Sim Sim
ASC Oceanic Boundlessness (0-2700) 1696 1297 PPE obtido2 Sim Não
PPEQ Intensidade (0-100) 94 100 Perda de controle (0-100) 45 58 Profundidade (0-100) 87 80 Pontuação Total de PPEQ (0-100) 75,3 79,3 PPE alcançado 3 Sim Sim
MEQ30, Mystical Experience Questionnaire revisado com 30 itens; ASC, Questionário Altered States of Consciousness; PPEQ, Peak Psychedelic Experience Questionnaire; PPE, experiência Psicodélica de Pico. 1Obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possí- vel em cada uma das quatro subescalas (mística, humor positivo, transcendência do tempo e espaço e inefabilidade) do MEQ30; 2 Obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da di- mensão de Oceanic Boundlessness do ASC; 3Obtenção de uma Pon- tuação Total de PPEQ de pelo menos 75.
[00662] Surpreendentemente, os pacientes relataram uma grande melhora de seus sintomas depressivos, conforme avaliado por MADRS, PGI-S e PGI-I já no ponto de tempo da primeira avaliação duas horas após a administração da droga, com o efeito se aprofun- dando ainda mais ao longo do tempo (Exemplo 2, Tabela 4). Os paci- entes também preencheram os critérios padrão para resposta de MADRS (pelo menos 50% de melhora da linha de base) e remissão de MADRS (pontuação total de MADRS igual ou inferior a 10), classifica- do como "Normal, nem um pouco doente" no PGI-S e relatou que seus sintomas depressivos "melhoraram muito" ou "melhoraram muitíssimo" no PGI-I em todos os momentos de avaliação após a administração da droga, o que é um resultado altamente surpreendente.
[00663] Os pacientes também melhoraram em suas classificações de suicídio após a administração de drogas, conforme avaliado usando o item pensamentos suicidas do MADRS e os itens Ideação suicida C- SSRS. Outros sintomas psiquiátricos gerais avaliados pelo BPRS, por exemplo, preocupação somática, ansiedade, culpa e tensão, também melhoraram após a administração da droga.
[00664] É importante ressaltar que o paciente 1 e o paciente 2 tive- ram uma intensidade muito semelhante de efeitos psicodélicos, que se correlacionou com uma resposta clínica antidepressiva muito seme-
lhante. Esta observação suporta que a ocorrência de uma experiência de pico é um mecanismo importante ou, pelo menos, um marcador comportamental substituto para o mecanismo subjacente para a eficá- cia terapêutica de 5-MEO-DMT. Exemplo 2, Tabela 4. Escalas de sintomas na linha de base, duas horas, 1 dia e 7 dias após a administração de 5-MeO-DMT. Paciente 1 Paciente 2 B 2h 1d 7d B 2h 1d 7d MADRS1 31 10 8 3 33 9 5 5 % de mudança de MADRS vs. linha - -68 -74 -90 - -73 -85 -85 de base PGI-S2 5 1 1 1 5 1 1 1 PGI-I3 - 1 1 1 - 2 2 2 MADRS, item de pensamentos sui- 1 0 0 0 1 0 1 0 cidas4 Ideação Suicida de C-SSRS5 Sim Não Não Não Não Não Não Não BPRS6 42 27 18 18 45 26 19 18 Preocupação somática 3 2 1 1 4 1 1 1 Ansiedade 7 2 1 1 5 2 1 1 Sentimentos de culpa 5 1 1 1 5 1 1 1 Tensão 4 3 1 1 3 1 1 1 Humor depressivo 6 2 1 1 5 3 1 1 Conteúdo de pensamento incomum 1 1 1 1 6 1 1 1 1
[00665] B, linha de base; 2h, duas horas; 1d, 1 dia; 7d, 7 dias; O MADRS é um questionário de diagnóstico de dez itens usado para medir a gravidade dos episódios depressivos em pacientes com trans- tornos do humor, onde cada item rende uma pontuação de 0 a 6 e a pontuação geral varia de 0 a 60. Os pontos de corte usuais são: 0 a 6 - normal/ausência de sintomas, 7 a 19 - depressão leve, 20 a 34 - de- pressão moderada, > 34 - depressão grave; o período de recordação para MADRS no início do estudo foi a última semana, enquanto o pe- ríodo de recordação em duas horas, 1 dia e 7 dias após a dosagem estendeu-se do ponto de tempo em que os efeitos psicodélicos agudos após a dosagem diminuíram até o ponto de tempo de avaliação.
No ponto de tempo de duas horas, o item sono não foi avaliado.
Em vez disso, a pontuação de MADRS pré-dose para o item sono registrado na linha de base antes da dosagem foi levada adiante; 2A PGI-S para depressão é uma escala 7 pontos que exige que o paciente avalie a gravidade de seus sintomas depressivos no momento da avaliação.
As classificações possíveis são: 1, Normal, nem um pouco doente; 2, Do- ente limítrofe; 3, Ligeiramente doente; 4, Moderadamente doente; 5, Marcadamente doente; 6, Gravemente doente; 7, Extremamente doen- te; 3O PGI-I para depressão é uma escala 7 pontos que exige que o paciente avalie o quanto seus sintomas depressivos melhoraram ou pioraram em relação ao estado inicial no início da intervenção.
A esca- la PGI-I é avaliada em comparação com a linha de base: 1, Muitíssimo melhorado; 2, muito melhorado; 3, Minimamente melhorado; 4, sem 4 alteração; 5, Minimamente pior; 6, muito pior; 7, muitíssimo pior; O item pensamentos suicidas de MADRS pontua o comportamento suici- da do paciente e varia de 0, Gosta da vida e o considera como indo até 6, Planos explícitos para o suicídio quando há uma oportunidade.
Preparações ativas para suicídio; 5O C-SSRS é um questionário deta- lhado que avalia tanto o comportamento suicida quanto a ideação sui- cida.
A tabela mostra se algum dos itens de ideação suicida estava 6 presente; O BPRS se destina a rastrear a presença de vários sinto- mas psiquiátricos de uma forma estruturada.18 sintomas (preocupação somática, ansiedade, retraimento emocional, desorganização concei- tual, sentimentos de culpa, tensão, maneirismos e postura, grandiosi- dade, humor depressivo, hostilidade, desconfiança, comportamento alucinatório, retardo motor, falta de cooperação, conteúdo de pensa-
mento incomum, afeto embotado, excitação e desorientação) são pon- tuados e cada sintoma é classificado em uma escala 1-7. Além do BPRS total, são mostradas as pontuações individuais dos sintomas de BPRS com as alterações mais significativas após a administração da droga. Sumário e Conclusões:
[00666] A. Uma dose única de 12 mg de 5-MeO-DMT adminis- trada por inalação é bem tolerada e induz uma resposta clínica surpre- endente e muito significativa em pacientes formalmente diagnostica- dos com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento. Essa resposta clínica significativa em pacientes resistentes ao tratamento torna plausível que uma resposta clínica também ocorra em pacientes não tratados anteriormente.
[00667] B. A resposta clínica ocorre rapidamente dentro de duas horas após a administração de 5-MeO-DMT. Esse início rápido é in- comum e não foi observado com classes convencionais de antidepres- sivos, incluindo antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamina oxidase, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), ini- bidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs) e outros, que geralmente levam 4 a 6 semanas para mostrar seu efeito.
[00668] C. Os pacientes apresentaram remissão clínica dentro de duas horas após uma única administração de 5-MeO-DMT. Isso é altamente superior a qualquer outra terapia aprovada para transtorno depressivo maior e também a todos os agentes psicodélicos testados anteriormente.
[00669] D. A resposta clínica aprofundou-se ainda mais ao longo do período de acompanhamento de 7 dias, embora 5-MeO-DMT tenha sido administrado apenas uma vez e não esteja mais presente de for- ma eficaz no corpo durante este período de tempo (veja dados farma- cocinéticos no Exemplo 3 abaixo). Esta observação apoia o perfil clíni-
co superior de 5-MeO-DMT e permite intervalos de administração con- venientes. Todas as classes convencionais de antidepressivos têm sido medicamentos orais para administração diária crônica.
[00670] E. Além dos efeitos antidepressivos, também as metas que avaliam a ideação suicida foram positivamente impactados, apoi- ando o uso de 5-MeO-DMT em pacientes com ideação suicida, inclu- indo pacientes com ideação suicida ativa com intenção de agir, e inclu- indo pacientes que estão em risco iminente de suicídio.
[00671] F. Além dos efeitos antidepressivos, também as metas que avaliam outros sintomas psiquiátricos (como preocupação somáti- ca, ansiedade, culpa e tensão) foram impactados positivamente, apoi- ando o uso de 5-MeO-DMT em pacientes com outras doenças men- tais.
[00672] G. Foi observada uma correlação da intensidade dos efeitos psicodélicos agudos após a administração de 5-MeO-DMT com os efeitos agudos e de longo prazo do tratamento antidepressivo. Isso demonstra a vantagem de que atingir experiências de pico mais rapi- damente, em uma proporção maior de pacientes e com melhor repro- dutibilidade em um paciente individual, levará a um melhor perfil tera- pêutico. A observação de que experiências psicodélicas de pico já po- dem ocorrer com baixas doses de 5-MeO-DMT em alguns pacientes (como 6 mg, veja exemplo 3 abaixo), enquanto outros pacientes preci- sam de altas doses (como 18 mg, veja exemplo 3 abaixo) apoia a efi- cácia terapêutica de uma ampla faixa de dosagens de 5-MeO-DMT e apoia o conceito de que em pacientes que não atingiram um pico de experiência após uma primeira dose de 5-MeO-DMT, qualquer admi- nistração subsequente deve usar uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior até que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
[00673] Cada um dos aspectos acima mencionados de A) a G) é inesperado e é altamente relevante do ponto de vista médico. Os as- pectos A) a G) mostram que 5-MeO-DMT tem um perfil de eficácia significativamente melhorado em comparação com terapias farmaco- lógicas aprovadas para transtorno depressivo maior e com todos os agentes psicodélicos previamente testados, quando usados de acordo com a presente invenção. Juntamente com a curta duração dos efeitos psicodélicos agudos e o perfil de segurança favorável, estes dados mostram que o problema técnico para fornecer uma terapia psicoativa melhorada em um paciente com um transtorno depressivo maior é re- solvido pela presente invenção. O problema técnico também é plausi- velmente resolvido para transtorno depressivo persistente, transtorno de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno dis- mórfico corporal, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno alimen- tar e abuso de substâncias psicoativas, com base nos efeitos do 5- MeO-DMT em sintomas psiquiátricos específicos observados neste estudo. Exemplo 3 Ensaio clínico de 5-MeO-DMT administrado por inalação a volun- tários saudáveis Projeto de estudo:
[00674] Um ensaio clínico foi realizado em que a base livre de 5- MeO-DMT (pureza não inferior a 99%) em diferentes níveis de dose foi administrado por inalação (como descrito no Exemplo 1) em um único dia para voluntários saudáveis que tiveram experiências anteriores com o uso de psicodélicos sintéticos ou naturais. O estudo foi revisado e aprovado pela autoridade competente nacional relevante e pelo co- mitê de ética médica local. O ensaio consistiu em duas partes: Parte A, onde doses únicas de quantidades de dosagem de 5-MeO-DMT de 2 mg, 6 mg, 12 mg e 18 mg foram administradas; e a Parte B, onde uma quantidade de dosagem inicial de 5-MeO-DMT de 6 mg foi administra-
da e, então, a menos que o participante já tivesse experimentado uma experiência psicodélica de pico com base no PPEQ ou o médico su- pervisor tivesse decidido que aumentos adicionais de dose eram ina- dequados sobre os efeitos colaterais observados, outras quantidades de dosagem subsequentes de 12 mg e 18 mg foram administradas com cerca de 3 horas entre cada administração. Os participantes da Parte A receberam apenas uma dose e não foram autorizados a rece- ber doses mais altas nas partes posteriores da Parte A e não foram autorizados a participar da Parte B. Os participantes foram monitora- dos de perto por 3,5 horas após a última dose, com visitas de acom- panhamento adicionais 1 dia e 7 dias após a administração. Várias medidas relacionadas à segurança (por exemplo, relato de eventos adversos, análises laboratoriais de segurança, sinais vitais, ECG, CADSS, PVT, DSST, Tarefa de Memória Prospectiva (PMT)), bem como medidas da intensidade dos efeitos psicodélicos (MEQ30, ASC, PPEQ , descrição subjetiva da experiência psicodélica) foram registra- das. A análise farmacocinética dos níveis plasmáticos de 5-MeO-DMT e bufotenina foi realizada uma hora e 3 horas após a administração da droga na Parte A e 3 horas após a administração da droga na Parte B. Características do participante:
[00675] 18 Participantes foram recrutados para a Parte A do estudo e 4 participantes foram recrutados para a Parte B. 9 Participantes e- ram mulheres e 13 participantes eram homens. A idade média foi de 29 anos (variação: 19 a 42 anos). Na Parte A, 4 participantes recebe- ram 2 mg, 6 participantes receberam 6 mg, 4 participantes receberam 12 mg e 4 participantes receberam 18 mg de 5-MeO-DMT. Na Parte B, 1 participante recebeu 6 mg, 2 participantes receberam 6 mg e, em seguida, 12 mg e um participante recebeu 6 mg, 12 mg e, em seguida, 18 mg de 5-MeO-DMT.
Resultados:
[00666] Todos os participantes completaram todos os dias de visita planejados. Na Parte A, o procedimento de inalação foi realizado ade- quadamente por 14 dos 18 participantes, enquanto 2 participantes rea- lizaram 2 sequências de inalação para inalar o volume de inalação to- tal e 2 participantes inalaram apenas cerca de ¾ do volume de inala- ção total. Na Parte B, o procedimento de inalação foi realizado ade- quadamente por 3 dos 4 participantes, enquanto 1 participante realizou uma inalação adequada no primeiro nível de dose, porém, inalou ape- nas cerca de ¾ da inalação total no segundo nível de dose. Nenhum evento adverso relacionado à inalação foi relatado.
[00667] Os primeiros sintomas psicodélicos ocorreram alguns se- gundos após a inalação em todos os participantes. A duração da expe- riência psicodélica avaliada por um observador externo foi entre 7 mi- nutos e 30 minutos, aparentemente sem tendências relacionadas à dose.
[00668] Exceto por um aumento temporário e não clinicamente re- levante da frequência cardíaca e pressão arterial logo após a adminis- tração de 5-MeO-DMT, não ocorreram alterações dignas de nota nos parâmetros vitais. A avaliação de ECG, análises laboratoriais de segu- rança, CADSS e testes cognitivos (PVT, DSST, PMT) foram normais.
[00669] Os eventos adversos relatados foram todos leves (exceto um evento moderado) e todos resolvidos espontaneamente no final do estudo (Exemplo 3, Tabela 1 para a Parte A; Exemplo 3, Tabela 2 para a Parte B). Embora o perfil de tolerabilidade geral de 5-MeO-DMT fos- se muito bom, foi observado que o grupo de dose de 18 mg na Parte A teve o maior número de eventos adversos e que este foi o único grupo de dose em que alucinações e flashbacks da experiência foram relata- dos nos pontos de tempo do dia 1 e do dia 7, respectivamente. Na Parte B, apenas alguns eventos adversos foram relatados, apesar de até três administrações de 5-MeO-DMT em um único dia, e de fato ne- nhum evento adverso foi relatado para a dose de 18 mg (que seguiu uma dose de 6 mg e 12 mg). Exemplo 3, Tabela 1. Eventos adversos relatados na Parte A do estudo Dose (número de Dia da Dia 1 Dia 7 voluntários) administração 2 mg (n = 4) Náusea 2 Taquicardia 1 Visão turva 1 6 mg (n = 6) Ansiedade 1 Falta de jeito 1 Com calor 1 Dor de cabeça 1 1 Náusea 1 12 mg (n = 4) Ansiedade 1 Aumento da fre- 11 quência cardíaca 18 mg (n = 4) Náusea 1 Dor de cabeça 1 Hiperacusia 1 Fadiga mental 1 Flashback 1 Alucinação 1 Sonhos anormais 1 Insônia 1 Fadiga 1
[00670] São mostrados eventos adversos possivelmente relaciona- dos e provavelmente relacionados. 1Este evento foi moderado, todos os outros eventos foram de gravidade leve. Exemplo 3, Tabela 2. Eventos adversos relatados na Parte B do estudo. Dose (número de voluntários) Dia da Dia 1 Dia 7 administração 6 mg (n = 4) Náusea 1 12 mg (n = 3), após 6 mg Dor de cabeça 1 Náusea 1 Fadiga 1 Desconforto na cabeça 1 18 mg (n = 1), após 12 mg e 6 mg Nenhum relatado
[00671] São mostrados eventos adversos possivelmente relaciona- dos e provavelmente relacionados. Todos os eventos foram de gravi- dade leve.
[00672] No que diz respeito à intensidade da experiência psicodéli- ca medida pelo PPEQ na Parte A, uma tendência relacionada à dose para as perguntas do PPEQ individuais, para a Pontuação Total do PPEQ e para a fração de pacientes que alcançaram uma experiência psicodélica de pico, foi observada para os níveis de dose de 2 mg, 6 mg e 12 mg. Para o nível de dose de 18 mg, no entanto, esta tendên- cia relacionada à dose continuou apenas para a questão da Perda de Controle (Exemplo 3, Tabela 3). Com base nas descrições subjetivas dos participantes, verificou-se que a experiência psicodélica para o nível de dose de 18 mg foi associada a um início muito rápido, porém, apenas algumas memórias do estado alterado de consciência em al-
guns participantes, o que pode explicar esta observação (em linha com o fenômeno denominado "white-out"). Na Parte B, onde os participan- tes começaram com uma quantidade de dosagem de 6 mg e recebe- ram outras quantidades de dosagem subsequentes de 12 mg e 18 mg, se não tivessem alcançado uma experiência psicodélica de pico com a dose mais baixa, foi observado que a intensidade da experiência psi- codélica aumentou com o aumento das quantidades de dosagem em todos os participantes. Além disso, todos os participantes foram capa- zes de atingir uma experiência psicodélica de pico em seu nível de do- se individual máxima, que foi de 6 mg para 1 participante, 12 mg para 2 participantes e 18 mg para 1 participante. Neste nível de dose indivi- dual máxima, as pontuações para as questões do PPEQ individual e para a Pontuação Total do PPEQ foram mais altas do que em todos os grupos de dose da Parte A (Exemplo 3, Tabela 3). Nenhum preditor para o nível de dose individual máximo necessário para atingir uma experiência psicodélica de pico pôde ser identificado. Exemplo 3, Tabela 3. Intensidade dos efeitos psicodélicos medi- dos com o PPEQ na Parte A e Parte B Parte A Parte A Parte A Parte A Parte B do- 2 mg 6 mg 12 mg 18 mg se1 máx. (n=4) (n=6) (n=4) (n=4) (n=4)
PPEQ Intensidade (0-100) 16 53 78 62 97 Perda de controle (0-100) 4 37 69 80 94 Profundidade (0-100) 7 42 51 36 78 Pontuação Total do PPEQ (0-100) 9,0 43,8 65,5 59,2 89,3 PPE alcançado 2 0/4 1/6 2/4 1/4 4/4
[00673] São mostrados os resultados médios de todos os partici- pantes no respectivo grupo. Na Parte A, os participantes receberam apenas 1 dose. Na Parte B, um participante recebeu 6 mg e, em se- guida, teve um PPE, dois participantes receberam 6 mg e depois 12 mg e, em seguida, um PPE e um participante recebeu 6 mg, depois 12 mg e depois 18 mg e, em seguida, teve um PPE. PPEQ, Peak Psychedelic Experience Questionnaire; PPE, experiência Psicodélica de Pico. 1São mostrados os dados da dose mais alta para cada parti- cipante. 2Mostrada é a fração de participantes que alcançou uma Pon- tuação Total do PPEQ de pelo menos 75.
[00674] No que diz respeito aos níveis plasmáticos de 5-MeO-DMT, verificou-se que para qualquer dose na Parte A, os níveis plasmáticos já estavam muito baixos no ponto de tempo de 1 hora, e que os níveis plasmáticos na Parte A e Parte B atingiram o nível mais baixo nível de quantificação (LLOQ) do ensaio com 5-MeO-DMT (0,014 ng/ml) no ponto de tempo de 3 horas (Exemplo 3, Tabela 4). No que diz respeito aos níveis plasmáticos do metabólito 5-MeO-DMT bufotenina, quanti- dades mínimas abaixo do LLOQ do ensaio de bufotenina (0,016 ng/ml) foram observadas em três participantes no ponto de tempo de 1 hora, porém, a bufotenina foi indetectável em todos outras amostras. Exemplo 3, Tabela 4. Níveis plasmáticos de 5-MeO-DMT em uma hora e 3 horas após a administração da droga Parte A Parte A Parte A Parte A Parte B Parte B Parte B 2mg 6mg 12 mg 18 mg 6 mg 6 mg, 12 mg 6 mg, 12 mg, 18 (n=4) (n=6) (n=4) (n=4) (n=4) (n=3) mg (n=1) 1 0,38 0,33 0,19 0,65 - - hora (0,03- (0,09- (0,13- (0,15- 0,69) 0,64) 0,29) 2,42) 3 0,03 0,02 0,01 0,04 0,01 0,03 0,05 ho- (0,01- (0,00- (0,01- (0,01- (0,00- (0,01-0,05) (0,05-0,05) ras 0,04) 0,06) 0,01) 0,24) 0,09)
[00675] É mostrada a mediana do grupo (faixa mínima à máxima) dos níveis plasmáticos de 5-MeO-DMT em ng/ml. Sumário e Conclusões:
[00676] Os níveis de dose testados de 5-MeO-DMT de 2 mg, 6 mg e 12 mg na Parte A e o esquema de escalonamento de dose individual na Parte B com até três administrações de 5-MeO-DMT em um único dia foram bem tolerados em todos os participantes e apenas alguns eventos adversos, principalmente leves e de curta duração ocorreram.
[00677] Na Parte A, as experiências psicodélicas mensuráveis inici- ais ocorreram com o nível de dose de 2 mg. Experiências psicodélicas mais significativas e uma primeira experiência psicodélica de pico o- correram com o nível de dose de 6 mg. Experiências psicodélicas ain- da mais fortes ocorreram no nível de dose de 12 mg, porém, ainda as- sim apenas 2/4 participantes alcançaram uma experiência psicodélica de pico. A administração de uma dose ainda maior de 18 mg a um grupo não selecionado de participantes não mostrou um aumento adi- cional nas pontuações de experiência psicodélica e nas taxas de expe- riências psicodélicas de pico, o que está possivelmente relacionado a um fenômeno de "white-out" em alguns pacientes neste nível de dose alta. Além disso, as taxas de eventos adversos quando administradas a um grupo não selecionado foram mais altas no grupo de 18 mg da Parte A.
[00678] O regime de titulação ascendente individual conforme apli- cado na Parte B foi superior a todos os níveis de dose individual na Parte A com classificações de experiência psicodélica média mais alta e 4/4 participantes alcançando uma experiência psicodélica de pico na dose individual mais alta. O único participante que recebeu a dose de até 18 mg na Parte B não apresentou nenhum evento adverso, nova- mente apoiando que uma titulação ascendente individual tem um perfil terapêutico superior e evita altas doses desnecessárias.
[00679] Os níveis plasmáticos de 5-MeO-DMT já são muito baixos uma hora após a administração e mal mensuráveis em 3 horas. Os níveis plasmáticos do metabólito 5-MeO-DMT bufotenina são dificilmente de- tectáveis no ponto de tempo de uma hora e indetectáveis em 3 horas. Estes dados farmacocinéticos se alinham bem com a curta duração dos efeitos psicodélicos após a administração de 5-MeO-DMT.
[00680] Em conclusão, as quantidades de dosagem estudadas en- tre 2 mg e 18 mg administradas por inalação foram capazes de induzir experiências psicodélicas, e as quantidades de dosagem de 6 mg, 12 mg e 18 mg de 5-MeO-DMT administradas por inalação foram capazes de induzir experiências psicodélicas de pico em participantes saudá- veis. Como o Exemplo 2 torna plausível que as experiências psicodéli- cas de pico estejam associadas a um benefício terapêutico em pacien- tes diagnosticados com transtorno depressivo maior e outras doenças mentais, pode-se prever que a dosagem esteja entre 4 mg e 20 mg, em particular entre 6 mg e 18 mg, de 5-MeO-DMT administrado por inalação são quantidades terapeuticamente eficazes. Um regime de titulação ascendente individualizado, conforme aplicado na Parte B, oferece uma chance maior de atingir experiências psicodélicas de pico junto com tolerabilidade superior e, portanto, fornece um perfil terapêu- tico superior em comparação com a administração de uma única dose fixa. Exemplo 4 O Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 i- tens (Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015 Nov; 29(11):1182-90)
[00681] O questionário a seguir é aplicado em situações em que a experiência psicodélica aguda após o tratamento com 5-MeO-DMT precisa ser quantificada. No final das sessões de tratamento relevan- tes, o paciente recebe um formulário de papel e é solicitado a avaliar o grau em que, a qualquer momento durante aquela sessão, ele experi- mentou qualquer um dos fenômenos listados abaixo usando a escala listada abaixo. O MEQ30 é, então, calculado e a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é, então, avaliada conforme descrito nas instruções de pontuação. Escala: 0 - nenhum; de modo algum
1 - tão leve não consegue decidir 2 - leve 3 - moderado 4 - forte (equivalente em grau a qualquer outra experiência forte) 5 - extremo (mais do que qualquer outra época da minha vida e mais forte do que 4) Fenômenos:
1. Perda do senso comum de tempo.
2. Experiência de espanto.
3. Sente que a experiência não pode ser descrita adequadamente em palavras.
4. Ganho de conhecimento perspicaz experimentado em um nível in- tuitivo.
5. Sensação que a eternidade ou o infinito foi experimentado.
6. Experiência de unicidade ou unidade com objetos e/ou pessoas percebidas ao seu redor.
7. Perda da sensação usual de espaço.
8. Sentimentos de ternura e gentileza.
9. Certeza de encontro com a realidade última (no sentido de ser ca- paz de "saber" e "ver" o que é realmente real em algum momento du- rante sua experiência.
10. Sentir-se incapaz de fazer justiça à experiência descrevendo-a com palavras.
11. Perda de consciência usual de onde se estava.
12. Sentimentos de paz e tranquilidade.
13. Sensação de estar "fora" do tempo, além do passado e do futuro.
14. Liberdade das limitações do eu pessoal e sentimento de unidade ou vínculo com o que era considerado maior do que o eu pessoal.
15. Sensação de estar no auge espiritual.
16. Experiência de ser puro e consciência pura (além do mundo das impressões dos sentidos).
17. Experiência de êxtase.
18. Experiência do insight de que "tudo é Um".
19. Estar em um reino sem limites de espaço.
20. Experiência de unicidade em relação a um "mundo interior" dentro.
21. Sentido de reverência.
22. Experiência de atemporalidade.
23. Estar convencido ao olhar para trás na experiência, que a realida- de final foi encontrada (ou seja, que o paciente ou probando "sabia" e "via" o que era realmente real).
24. Sentir que algo profundamente sagrado e santo foi experimentado.
25. Consciência da vida ou presença viva em todas as coisas.
26. Experiência da fusão do eu pessoal em um todo maior.
27. Sensação de admiração ou grandiosidade.
28. Experiência de unidade com a realidade última.
29. Sensação que seria difícil comunicar a própria experiência a outras pessoas que não tiveram experiências semelhantes.
30. Sentimentos de alegria. Instruções de Pontuação:
[00682] A pontuação para cada subescala individual é computada calculando a pontuação média (da escala de 0 a 5) para os fenômenos pertencentes à subescala conforme listado abaixo.
Subescala Fenômenos pertencen- Pontuação máxi- tes à subescala ma possível Mística 4, 5, 6, 9, 14, 15, 16, 18, 75 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28 Humor positivo 2, 8, 12, 17, 27, 30 30 Transcendência de tempo e espa- 1, 7, 11, 13, 19, 22 30 ço Inefável 3, 10, 29 15
[00683] A pontuação total do MEQ30 é calculada tomando a res- posta média para todos os fenômenos. Pacientes ou probandos com uma pontuação ≥60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subescalas do MEQ30 são considerados como tendo expe- rimentado um "experiência psicodélica de pico". Exemplo 5 Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ)
[00684] O Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) foi desenvolvido pelo inventor como uma alternativa melhorada para a dimensão da oceanic boundlessness de ASC e de MEQ30 para permi- tir uma avaliação mais simples e rápida da intensidade de uma experi- ência psicodélica. O PPEQ é composto por três questões, todas a se- rem pontuadas de 0 a 100 marcando uma Escala Análoga Visual entre 0 e 100 mm:
1. Quão intensa foi a experiência?
2. Até que ponto você perdeu o controle?
3. Quão profunda (ou seja, profunda e significativa) foi a experiência?
[00685] A Pontuação Total do PPEQ é a média das pontuações das três questões. Uma "experiência psicodélica de pico" é identificada a- través da obtenção de uma Pontuação Total do PPEQ de pelo menos
75. Uma correlação estatisticamente significativa entre a Pontuação Total do PPEQ e a dimensão da oceanic boundlessness de ASC, res- pectivamente a Pontuação Total do MEQ30, foi observada no conjunto de dados descrito no Exemplo 3. Exemplo 6 Eficácia de 5-MeO-DMT no transtorno depressivo maior - Exemplo profético do ensaio clínico
[00686] O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do 5-MeO-DMT em comparação com o placebo na melhora dos sintomas do transtorno depressivo maior. Este primeiro estudo será realizado em pacientes com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento, porém, isso não deve ser entendido que o 5-MeO-DMT não tem eficácia e não po- de ser usado em pacientes não tratados com transtorno depressivo maior. O estudo consiste em uma fase de rastreamento, uma fase de tratamento randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, uma fase de avaliação e uma fase de acompanhamento com retratamento de rótulo aberto opcional.
[00676] Fase de rastreamento: Os pacientes serão avaliados por um psiquiatra quanto à elegibilidade para o estudo com base em um conjunto abrangente de critérios de inclusão e exclusão. Os pacientes também serão informados em detalhes sobre os procedimentos do es- tudo, e efeitos e colaterais potenciais da medicação e outros riscos potenciais. Os pacientes confirmarão sua disposição em participar do estudo, assinando um termo de consentimento. Os principais critérios de inclusão para o estudo são: participante 1) deve atender aos crité- rios de diagnóstico do Diagnostic and Statistical manual of mental Di- sorders – Fifth Ediiton (DSM-5) para Transtorno Depressivo Maior, sem características psicóticas, e 2) deve ter tido uma resposta inade- quada a pelo menos 2 antidepressivos, pelo menos um deles está no episódio atual de depressão. Os principais critérios de exclusão são 1) paciente ou membro da família imediata com diagnóstico atual ou an- terior de um transtorno psicótico no DSM-5, 2) pacientes com histórico de abuso de substâncias no ano anterior, 3) qualquer uso anterior (re- creativo) de 5- MeO-DMT, 4) participação anterior em qualquer estudo clínico com qualquer outro alucinógeno, 5) alergias conhecidas ou hi- persensibilidade ou qualquer outra contraindicação para 5-MeO-DMT ou qualquer um dos excipientes usados na formulação da droga em estudo, 6) tratamento atual com um inibidor da monoamina oxidase, como isocarboxazida, fenelzina, selegilina ou tranilcipromina, e 7) teste de gravidez positivo, falta de contracepção adequada.
[00677] Fase de tratamento: O estudo é um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara a administração de 5-MeO-DMT com a administração de placebo.
Ambos os compos- tos devem ser fornecidos por inalação após a vaporização.
A vapori- zação do 5-MeO-DMT e do placebo é obtida com um vaporizador dis- ponível comercialmente.
Os pacientes serão admitidos no local do es- tudo pela manhã.
Em primeiro lugar, a elegibilidade do paciente para o estudo será reconfirmada pelo médico responsável pelo estudo, que é cego para o grupo de tratamento atribuído.
Em segundo lugar, as ava- liações iniciais para a meta primária (pontuação total de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) e todos as metas secun- dárias relevantes serão realizados por um avaliador treinado que é ce- go para o grupo de tratamento atribuído.
Em terceiro lugar, o paciente será informado sobre a aplicação via injeção intramuscular.
Em quarto lugar, a primeira dose da droga do estudo (5-MeO-DMT ou placebo) será administrada por meio de injeção intramuscular.
A dose inicial a ser aplicada neste estudo é de 2 mg de 5-MeO-DMT ou placebo.
Após a injeção, o paciente se deitará em uma posição confortável e em um ambiente seguro (por exemplo, em um colchão no chão) e será super- visionado pelo médico do estudo e um segundo observador treinado.
Prevê-se que o início dos sintomas psicodélicos ocorra alguns minutos após a administração intramuscular.
A duração normal dos sintomas psicodélicos agudos após a administração intramuscular de 5-MeO- DMT é de cerca de 45 a 60 minutos.
Após os sintomas subjetivos te- rem diminuído, a intensidade da experiência subjetiva será avaliada pela avaliação das respostas ao Mystical Experience Questionnaire revisado de 30 itens (MEQ30) e o Peak Psychedelic Experience Ques- tionnaire (PPEQ). No caso de ocorrer uma experiência psicodélica de pico (definida como pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das 4 subescalas do MEQ30 ou pelo menos uma Pon-
tuação Total do PPEQ de 75), o paciente pode receber alta, porém, no mínimo duas horas após a última dose. Se não ocorrer uma experiên- cia psicodélica de pico, uma dose mais elevada de 5-MeO-DMT ou placebo, agora 5 mg, será administrada 3 horas após a primeira dose de acordo com o mesmo procedimento da primeira dose. Uma terceira dose, agora de 8 mg, pode ser administrada após outro intervalo de 3 horas, se nenhuma experiência psicodélica de pico for alcançado e nenhum efeito colateral intolerável ocorrer com qualquer uma das do- ses anteriores.
[00687] Fase de Avaliação: O paciente terá consultas de acompa- nhamento nos dias 7, 14 e 28 após a última dose da droga do estudo. As avaliações de eficácia e segurança serão realizadas em cada uma dessas visitas. a meta primária do estudo será a mudança desde a li- nha de base até o dia 7 na pontuação total de MADRS. As principais metas secundárias serão a resposta prolongada na pontuação total de MADRS (redução de 50% da linha de base na pontuação total de MADRS) no dia 28 e a mudança da linha de base no Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self Report de 16 itens (QIDS-SR16) no dia 7 e 28. Outras avaliações de eficácia incluem obtenção de re- missão, definida como uma pontuação total de MADRS <= 10, a Ha- milton Depression Rating Scale (HAM-D), a Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) e a Patient Glocal Impression – Severity (PGI-S) e Generalized Anxiety Disorder 7- item Scale (GAD-7). Todos as metas serão avaliadas em cada ponto de tempo por um avaliador treinado que é cego para o grupo de tratamento designado.
[00688] Fase de acompanhamento e retratamento de rótulo aberto opcional: Os pacientes e médicos não serão cegos quanto à associa- ção do grupo de tratamento após a visita de 28 dias, porém, visitas de acompanhamento mensais adicionais com avaliações de eficácia e segurança semelhantes às avaliações durante a fase cega serão reali-
zadas. Os pacientes que alcançaram pelo menos uma redução de 50% da linha de base na pontuação total de MADRS na meta primária serão elegíveis para um novo tratamento trimestral com 5-MeO-DMT usando a dose mais alta administrada na fase cega, com o primeiro retratamento no dia 28.
[00689] Análise: O tratamento será considerado eficaz se uma dife- rença significativa puder ser detectada para a mudança da linha de base até o dia 7 na pontuação total de MADRS para o braço de 5- MeO-DMT ativo em comparação com o braço do placebo, conforme definido no plano de análise estatística do estudo. A análise de metas secundárias pode fornecer mais evidências de eficácia clínica. Exemplo 7 Eficácia de 5-MeO-DMT no transtorno de ansiedade - Exemplo profético de ensaio clínico
[00690] O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do 5-MeO-DMT em comparação com o controle ativo na melhora dos sintomas de transtornos de ansiedade. Este primeiro estudo será realizado em pa- cientes com transtornos de ansiedade resistentes ao tratamento, po- rém, isso não deve ser entendido que o 5-MeO-DMT não tem eficácia e não pode ser usado em pacientes não tratados com transtornos de ansiedade. O estudo consiste em uma fase de rastreamento, uma fase de tratamento randomizado e controlado com ativo, uma fase de avali- ação, cruzamento de participantes para o outro braço do estudo e de- pois outra fase de tratamento com controle ativo e fase de avaliação e uma fase de acompanhamento com retratamento de rótulo aberto op- cional.
[00678] Fase de rastreamento: Os pacientes serão avaliados por um psiquiatra quanto à elegibilidade para o estudo com base em um conjunto abrangente de critérios de inclusão e exclusão. Os pacientes também serão informados em detalhes sobre os procedimentos do es-
tudo, efeitos e efeitos colaterais potenciais da medicação e outros ris- cos potenciais. Os pacientes confirmarão sua disposição em participar do estudo, assinando um termo de consentimento. Os principais crité- rios de inclusão para o estudo são: participante 1) deve atender aos critérios de diagnóstico de DSM-5 para transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade generalizada e/ou transtorno de pânico e 2) não ter conseguido obter remissão com pelo menos um medicamento ansiolítico anterior adequado (por exemplo, inibidores seletivos da re- captação da serotonina) significando pelo menos 8 semanas de dosa- gem terapêutica, incluindo pelo menos 4 semanas de dosagem estável e deve ter falhado em alcançar a remissão com terapia cognitivo- comportamental anterior ou deve ter recusado a terapia cognitivo- comportamental atual. Os principais critérios de exclusão são 1) paci- ente ou membro da família imediata com diagnóstico atual ou anterior de um transtorno psicótico no DSM-5, 2) pacientes com histórico de abuso de substâncias no ano anterior, 3) qualquer uso anterior (re- creativo) de 5- MeO-DMT, 4) participação anterior em qualquer estudo clínico com qualquer outro alucinógeno, 5) alergias conhecidas ou hi- persensibilidade ou qualquer outra contraindicação para 5-MeO-DMT ou midazolam ou qualquer um dos excipientes usados nas formula- ções da droga em estudo, 6) tratamento atual com um inibidor da mo- noamina oxidase, como isocarboxazida, fenelzina, selegilina ou tranil- cipromina e 7) teste de gravidez positivo, falta de contracepção ade- quada.
[00679] Fase de tratamento: O estudo é um estudo randomizado, controlado com atividade, que compara a administração de 5-MeO- DMT com a administração de midazolam. 5-MeO-DMT deve ser admi- nistrado por inalação após vaporização. A vaporização do 5-MeO-DMT é obtida com um vaporizador disponível comercialmente. O midazolam deve ser administrado por perfusão intravenosa. Os pacientes serão admitidos no local do estudo pela manhã. Em primeiro lugar, a elegibi- lidade do paciente para o estudo será reconfirmada pelo médico res- ponsável pelo estudo, que é cego para o grupo de tratamento atribuí- do. Em segundo lugar, as avaliações de linha de base para a meta primária (a Escala Hamilton Anxiety (HAM-A)) e todos as metas se- cundárias relevantes serão realizados por um avaliador treinado que é cego para o grupo de tratamento designado. Terceiro, a droga do es- tudo será administrada, conforme descrito no Exemplo 6, em uma do- se inicial de 6 mg, e Midazolam por infusão intravenosa durante 40 mi- nutos em uma dose de 0,045 mg/kg de Midazolam. Após a administra- ção do medicamento em estudo, o paciente se deitará em uma posi- ção confortável e em um ambiente seguro (por exemplo, em um col- chão no chão) e será supervisionado pelo médico do estudo e um se- gundo observador treinado.
[00680] Espera-se que o início dos sintomas psicodélicos no grupo 5-MeO-DMT ocorra alguns segundos após a administração por inala- ção do 5-MeO-DMT. A duração normal dos sintomas psicodélicos a- gudos após a inalação do 5-MeO-DMT é de 5 a 20 minutos. Após os sintomas subjetivos terem diminuído em ambos os grupos, a intensi- dade da experiência subjetiva será avaliada através da avaliação das respostas ao Mystical Experience Questionnaire revisado de 30 itens (MEQ30) e ao Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ). O grupo midazolam agora pode receber alta, mas no mínimo duas horas após a última dose. O grupo 5-MeO-DMT também pode receber alta no caso de ocorrer uma experiência psicodélica de pico (definida como pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das 4 subescalas do MEQ30 ou pelo menos uma Pontuação Total de PPEQ de 75), mas no mínimo duas horas após a última dose. Se não ocorrer uma experiência psicodélica de pico, uma dose mais elevada de 5- MeO-DMT, agora 12 mg, será administrada 3 horas após a primeira dose de acordo com o mesmo procedimento da primeira dose. Uma terceira dose, agora de 18 mg, pode ser administrada após outro inter- valo de 3 horas, se nenhuma experiência psicodélica de pico foi alcan- çada e nenhum efeito colateral intolerável ocorreu com qualquer uma das doses anteriores.
[00691] Fase de Avaliação: O paciente terá visitas de acompanha- mento nos dias 1, 7, 14 e 28 após a última dose da medicação do es- tudo. Avaliações de eficácia e segurança serão realizadas em cada uma dessas visitas. a meta primária do estudo será a mudança desde a linha de base até o dia 28 na pontuação total de HAM-A. As princi- pais metas secundárias serão a mudança da linha de base para os dias 1, 7, 14 e 28 em Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) e Patient Global Impression - Improvement (PGI-I). Todas as metas serão avaliadas em cada ponto de tempo por um avaliador treinado que é cego para o grupo de tratamento designado.
[00692] Cruzamento e segunda fase de avaliação: Os pacientes cruzarão para o outro braço do estudo no dia 28, e os pacientes rece- berão tratamento do outro grupo de estudo e avaliação conforme des- crito acima.
[00693] Fase de acompanhamento e retratamento de rótulo aberto opcional: Os pacientes e médicos não serão cegos com relação à as- sociação do grupo de tratamento após a visita de 56 dias, porém, visi- tas de acompanhamento mensais adicionais com avaliações de eficá- cia e segurança semelhantes às avaliações durante a fase inicial serão realizadas. Os pacientes que alcançaram pelo menos uma redução de 50% da linha de base na pontuação total de HAM-A na meta primária (ou após cruzamento no dia 56) serão elegíveis para um novo trata- mento trimestral com 5-MeO-DMT usando a dose mais alta adminis- trada na fase cega.
[00694] Análise: O tratamento será considerado eficaz se uma dife-
rença significativa puder ser detectada para a mudança da linha de base até o dia 28 na pontuação total de HAM-A para o braço de 5- MeO-DMT ativo em comparação com o braço de midazolam, conforme definido no plano de análise estatístico do estudo. A análise das metas secundárias pode fornecer mais evidências de eficácia clínica. Exemplo 8 Eficácia de 5-MeO-DMT na anorexia nervosa - Exemplo profético de ensaio clínico
[00695] O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do 5-MeO-DMT na melhora dos sintomas da anorexia nervosa. O estudo consiste em uma fase de rastreamento, uma fase de tratamento, uma fase de ava- liação e uma fase de acompanhamento com retratamento opcional.
[00681] Fase de rastreamento: Os pacientes serão avaliados por um psiquiatra quanto à elegibilidade para o estudo com base em um conjunto abrangente de critérios de inclusão e exclusão. Os pacientes também serão informados em detalhes sobre os procedimentos do es- tudo, efeitos e efeitos colaterais potenciais da medicação e outros ris- cos potenciais. Os pacientes confirmarão sua disposição em participar do estudo, assinando um termo de consentimento. Os principais crité- rios de inclusão para o estudo são o participante 1) deve atender aos critérios de diagnóstico de DSM-5 para anorexia nervosa, 2) deve ter um índice de massa corporal menor que 19 kg/m2 e maior que 14 kg/m2 e 3) deve ter uma duração de doença de pelo menos 5 anos. Os principais critérios de exclusão são 1) paciente ou membro da família imediata com diagnóstico atual ou anterior de um transtorno psicótico no DSM-5, 2) pacientes com histórico de abuso de substâncias no ano anterior, 3) qualquer uso anterior (recreativo) de 5- MeO-DMT, 4) parti- cipação anterior em qualquer estudo clínico com qualquer outro aluci- nógeno, 5) alergias conhecidas ou hipersensibilidade ou qualquer ou- tra contraindicação para 5-MeO-DMT ou qualquer um dos excipientes usados na formulação da droga em estudo, 6) tratamento atual com um inibidor da monoamina oxidase, como isocarboxazida, fenelzina, selegilina ou tranilcipromina, e 7) teste de gravidez positivo, falta de contracepção adequada.
[00696] Fase de tratamento: o estudo é um estudo de braço único. 5-MeO-DMT deve ser fornecido por administração sublingual. Os paci- entes serão admitidos no local do estudo na manhã do primeiro dia de tratamento. Primeiro, a elegibilidade do paciente para o estudo será reconfirmada pelo médico responsável pelo estudo. Em segundo lugar, as avaliações de linha de base para a meta primária e todos as metas secundárias relevantes serão realizadas por um avaliador treinado. Em terceiro lugar, o paciente será informado sobre a aplicação da droga de estudo por injeção intramuscular. Em quarto lugar, a primeira dose da droga do estudo será administrada sob a supervisão do médico responsável pelo estudo. A dose inicial a ser aplicada neste estudo é de 2 mg de 5-MeO-DMT. Após a administração, o paciente irá deitar- se em uma posição confortável e ambiente seguro (por exemplo, em um colchão no chão) e será supervisionado pelo médico do estudo e um segundo observador treinado. Prevê-se que o início dos sintomas psicodélicos ocorra alguns minutos após a administração intramuscu- lar. A duração normal dos sintomas psicodélicos agudos após a admi- nistração intramuscular de 5-MeO-DMT é de cerca de 45 a 60 minutos. Após os sintomas subjetivos terem diminuído, a intensidade da experi- ência subjetiva será avaliada avaliando as respostas ao Mystical Expe- rience Questionnaire (MEQ30) revisado de 30 itens e ao Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ). No caso de uma expe- riência psicodélica de pico (definido como em pelo menos 60% da pon- tuação máxima possível em cada uma das 4 subescalas do MEQ30 ou pelo menos uma pontuação total do PPEQ de 75), o paciente pode receber alta, porém, no mínimo três horas após a última dose. Se não ocorreu nenhuma experiência psicodélica de pico, uma dose maior de 5-MeO-DMT, agora 5 mg, será administrada 3 horas após a primeira dose de acordo com o mesmo procedimento da primeira dose. Uma terceira dose, agora 8 mg, pode ser administrada após intervalo de mais 3 horas, se nenhuma experiência psicodélica de pico for alcan- çada e nenhum efeito colateral intolerável ocorrer com qualquer uma das doses anteriores.
[00697] Fase de Avaliação: O paciente terá visitas de acompanha- mento nos dias 7, 14, 28 e 56 após a última dose da medicação do estudo. Avaliações de eficácia e segurança serão realizadas em cada uma dessas visitas. a meta primária do estudo será a mudança desde a linha de base até o dia 56 no BMI do paciente. As principais metas secundárias serão a mudança da linha de base até o dia 56 na escala do Eating Disorder Inventory (EDI) e a mudança da linha de base até o dia 56 na pontuação total de MADRS. Outras avaliações de eficácia incluem a Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) e a Patient Glocal Impression - Severity (PGI-S). Todas as metas serão avaliadas em cada ponto de tempo por um avaliador treinado.
[00698] Fase de acompanhamento e retratamento opcional: Após a visita de 56 dias, serão realizadas mais visitas de acompanhamento mensais com avaliações de eficácia e segurança semelhantes às ava- liações durante a fase inicial. Os pacientes que alcançaram pelo me- nos um aumento de 1 ponto em seu BMI da linha de base na meta primária serão elegíveis para um retratamento trimestral com 5-MeO- DMT usando o mesmo cronograma de titulação ascendente como para o primeiro tratamento, com o primeiro retratamento no dia 56.
[00682] Análise: O tratamento será considerado eficaz se a altera- ção média do BMI no dia 56 for significativamente maior do que 0,5 kg/m². A análise de metas secundárias pode fornecer mais evidências de eficácia clínica.
Lista de Citações Barrett FS, Validation of the revised Mystical Experience Questionnaire in experimental sessions with psilocybin.
J Psychopharmacol. 2015; 29(11):1182-90 Bogenschutz MP et al., Psilocybin-assisted treatment for alcohol de- pendence: a proof-of-concept study.
J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99 Carhart-Harris et al., Psilocybin with psychological support for treat- ment-resistant depression: six-month follow-up.
Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408 Carhart-Harris RL et al., Neural correlates of the LSD experience re- vealed by multimodal neuroimaging.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(17):4853-8 Carhart-Harris RL et al., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms.
Sci Rep. 2017;7(1):13187 Carhart-Harris RL et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study.
Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27 Davis AK et al., The epidemiology of 5-Methoxy-N,N- Dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) use: Benefits, consequences, pat- terns of use, subjective effects, and reasons for consumption.
J Psy- chopharmacol. 2018 Jul;32(7):779-792 Garcia-Romeu A, Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction.
Curr Drug Abuse Rev. 2014;7(3):157- 64 Gasser P et al., Safety and efficacy of lysergic acid diethylamide- assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening dis- eases.
J NervMent Dis. 2014; 202(7):513-20 Griffiths RR et al., Psilocybin produces substantial and sustained de- creases in depression and anxiety in patients with life-threatening can-
cer: A randomized double-blind trial.
J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197) Jensen SE, A treatment program for alcoholics in a mental hospital.
Q J Stud Alcohol. 1962; 23:315-20 Johnson MW et al., Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smok- ing cessation.
Am J Drug Alcohol Abuse. 2017; 43(1):55-60 Johnson MW et al., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction.
J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983- 92 MacLean JR et al., The use of LSD-25 in the treatment of alcoholism and other psychiatric problems.
Q J Stud Alcohol. 1961; 22:34-45 Moreno et al., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 pa- tients with obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40 Pahnke WN et al., LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients.
In: Psychedelic drugs.
Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium.
Editors: Richard E.
Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O.
Hammett.
Grune& Stratton, New York/London 1969, pp.33-42 Palhano-Fontes F et al., Rapid antidepressant effects of the psychedel- ic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomised placebo- controlled trial. bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531 Palhano-Fontes F et al., The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network.
PLoS One. 2015;10(2):e0118143 Roseman L et al., Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression.
Front Pharmacol. 2018; 8:974 Ross S et al., Rapid and sustained symptom reduction following psilo-
cybin treatment for anxiety and depression in patients with life- threatening cancer: a randomized controlled trial.
J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180 Unger SM, Mescaline, LSD, Psilocybin, and Personality Change.
Psy- chiatry. 1963; 26:111-25 https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml, ac- cessed March 1, 2018. https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, ac- cessed March 1, 2018
Claims (37)
1. 5-Metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um paciente que é diagnosticado com transtorno depressivo maior por um profissional licenciado de acordo com a prática médica aceita.
2. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o transtorno é diagnosticado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5) pu- blicado pela American Psychiatric Association.
3. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de transtorno depressivo maior mo- derado ou grave, conforme indicado por uma pontuação da Montgo- mery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) de 20 ou mais ou por uma pontuação da Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) de 17 itens de 17 ou mais.
4. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de transtorno depressivo maior grave, conforme indicado por uma pontuação de MADRS de 35 ou mais ou por uma pontuação de HAM-D de 25 ou mais.
5. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado com uma forma de transtorno depressivo maior resistente ao tratamento.
6. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracteriza- do pelo fato de que o paciente também sofre de ideação suicida.
7. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de ideação suicida com intenção de agir.
8. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente está em risco iminente de suicídio.
9. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma dose ou em um regime de dosagem que faz com que o paciente experimente uma experiência psicodélica de pico.
10. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma dosagem de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg de 5-MeO-DMT é administrada, ou em que quantida- des equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administra- das em vez de 5-MeO-DMT.
11. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma dosagem de cerca de 6 mg; ou de cerca de 12 mg; ou de cerca de 18 mg é administrado, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são ad- ministradas em vez de 5-MeO-DMT.
12. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em uma primeira quantidade de dosagem para uma pri- meira administração; e o 5-MeO-DMT ou sal do mesmo é administrado em zero a seis administrações subsequentes; em que cada adminis-
tração subsequente usa uma quantidade de dosagem maior do que a administração anterior, a menos que o paciente experimente uma ex- periência psicodélica de pico.
13. 5-MeO-DMTou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o 5-MeO-DMT é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg para uma primeira administração e, em seguida, aumentada, a menos que o paciente já tenha experimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 8 mg a cerca de 14 mg para uma segunda ad- ministração, e então aumentada, a menos que o paciente já tenha ex- perimentado uma experiência psicodélica de pico, para uma dosagem de cerca de 14 mg a cerca de 20 mg para uma terceira administração, ou em que quantidades equimolares do sal farmaceuticamente aceitá- vel são administradas em vez de 5-MeO-DMT.
14. 5-MeO-DMTou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que a primeira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 6 mg, a segunda dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 12 mg, e a terceira dosagem de 5-MeO-DMT é de cerca de 18 mg; ou em que quantida- des equimolares do sal farmaceuticamente aceitável são administra- das em vez de 5-MeO-DMT.
15. 5-MeO-DMTou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o intervalo entre duas administra- ções não é inferior a uma hora e não é superior a 24 horas, tal como cerca de 2 a 4 horas.
16. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através do alcance de pelo menos 60% da pontuação máxima possível em cada uma das quatro subes- calas (místico, humor positivo, transcendência de tempo e espaço, e inefabilidade) do Mystical Experience Questionnaire revisado de 30 itens (MEQ30) ou é identificado através da obtenção de pelo menos 60% da pontuação máxima possível da dimensão de Oceanic Boundlessness (OBN) do questionário Altered States of Conscious- ness (ASC) ou é identificada por meio da realização de uma Pontua- ção Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
17. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pe- lo fato de que a ocorrência de uma experiência psicodélica de pico é identificada através da obtenção de uma Pontuação Total do Peak Psychedelic Experience Questionnaire (PPEQ) de pelo menos 75.
18. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por inalação.
19. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na forma de um aerossol compreendendo (a) um gás farmaceuticamente aceitável; (b) partículas de aerossol de 5- metóxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o aerossol tem uma densidade de massa de partícula de aerossol de cerca de 0,5 mg/l a cerca de 12,5 mg/l.
20. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe-
lo fato de que o aerossol é gerado por a) exposição de uma camada fina de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, configurado em um suporte sólido, para energia térmica e b) pas- sagem de ar sobre a camada fina para produzir partículas de aerossol.
21. 5-MeO-DMT para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o 5-MeO- DMT é usado na forma de base livre.
22. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que a quantidade de dosagem de 5- MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado ao paciente é inalado com uma única respiração.
23. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que uma resposta clínica, conforme ava- liada por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontua- ção de Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ou na pontua- ção de Pacient Global Impression - Improvement (PGI-I), ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, conforme avalia- da por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontua- ção de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou de um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
25. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, conforme avalia-
da por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontua- ção de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 14 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
26. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, conforme avalia- da por pelo menos uma pontuação de "muito melhorada" na pontua- ção de CGI-I ou pontuação de PGI-I, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
27. 5-MeO-DMTou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que uma resposta clínica, conforme ava- liada por pelo menos 50% de melhoria da pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes de trata- mento, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a últi- ma administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
28. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que uma remissão de sintomas depres- sivos, avaliada por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual a ou menos de 7, ocorre não mais tarde do que cerca de duas horas após a última administração de 5- MeO-DMT ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, conforme avalia- da por pelo menos 50% de melhoria da pontuação de MADRS ou
HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tra- tamento, persiste até pelo menos 6 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que há uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
31. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 7 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, con- forme avaliada por pelo menos 50% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tratamento, persiste até pelo menos 14 dias após a últi- ma administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo.
33. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que há uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
34. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 14 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a resposta clínica, conforme avalia- da por pelo menos 50% de melhoria da pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação anterior ao tra- tamento, persiste até pelo menos 28 dias após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que há uma resposta clínica, avaliada por pelo menos 75% de melhoria na pontuação de MADRS ou HAM-D, em comparação com a respectiva pontuação antes do tratamento, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
37. 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o paciente está em remissão dos sintomas depressivos, conforme avaliado por uma pontuação de MADRS igual ou inferior a 10, ou uma pontuação de HAM-D igual ou inferior a 7, no dia 28 após a última administração de 5-MeO-DMT ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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