CN103816150A - 山蚂蝗生物碱单体成分的用途 - Google Patents
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Abstract
山蚂蝗生物碱单体成分的用途，山蚂蝗生物碱单体为蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamineN12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺，其用途是用于制备单胺氧化酶抑制剂，即在制备预防和治疗抑郁症、帕金森病药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及生物碱单体的用途。
背景技术
随着全球经济的快速发展以及人口老龄化问题的不断加重，现代人们的生活压力越来越大，抑郁症和帕金森病的患者越来越多。因此治疗抑郁症和帕金森病药物（单胺氧化酶抑制剂类药物）的研究引起了人们的广泛兴趣。对于寻找这样的药物来说，药用植物是一个非常丰富的资源，其药用成分具有疗效好、副作用小、作用面广等优点。
山蚂蝗（Desmodium racemosum ）为豆科山蚂蝗属植物，生于山脚路边、低山坡疏林下、林缘、田边或草丛中。分布于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖北、湖南等。全草：甘，平。清热，利温，解毒。用于泌尿道结石，慢性吐泻，慢性咳嗽痰喘，小儿疳积，痈疽发背，痔疮，漆疮。根：甘，平。清热利湿，止血，通络。用于黄疸，痢疾，小便淋痛，风湿痛，咯血，崩漏，带下病，痔疮，跌打损伤。(中国中药资源志要[M]. 科学出版社, 1994：590)。但到目前为止，尚未见山蚂蝗总生物碱及其单体成分蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途。
发明内容
本发明的目的是提供山蚂蝗生物碱单体成分的用途。
山蚂蝗生物碱单体成分的用途，山蚂蝗生物碱单体成分，是指蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺，结构分别为：
山蚂蝗生物碱单体的用途，是指可以用于制备单胺氧化酶抑制剂。
本发明的山蚂蝗生物碱单体化合物1-3的结构鉴定如下：
化合物1：遇Dragendorff试剂显橙红色。白色针状结晶(氯仿-甲醇)。1H-NMR（CD3OD，400MHz）δ H: 2.76 (s, 6H),2.95 (t, J =7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (dd, J =8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C-NMR（CD3OD，100 MHz）δ C ：22.9, 45.5 (2C), 60.2,105.2, 110.4, 114.6, 115.6, 127.8, 129.7, 134.2,151.5. 以上数据与文献( Revial G, Jabin I, Lim S, et al. The Journal of Organic Chemistry, 2002, 67(7): 2252-2256.)报道的蟾酥碱的波谱数据一致,所以该化合物鉴定为蟾酥碱。
化合物2：遇Dragendorff试剂显橙红色。白色粉末。1H-NMR（CD3OD，400MHz）δ H: 7.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.5, 2.4 2.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.20 (m, 2H); 13C-NMR（CD3OD，100 MHz）δ C ：d 151.4, 134.0, 129.7, 127.3,115.4, 114.4, 111.3, 105.0, 72.5, 59.8 (2C),21.6.以上数据与文献(Qu S J, Wang G F, Duan W H, et al. Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, 19(10): 3120-3127.)报道的5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide的波谱数据一致,所以该化合物鉴定5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide
化合物3：遇Dragendorff试剂显橙红色。白色针状结晶(氯仿-甲醇)。1H-NMR（CD3OD，400MHz）δ H:2.35 (s, 6H),2.60-2.68 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.82 (dd,J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H); 13C-NMR（CD3OD，100 MHz）δ C ：23.7, 45.4 (2C), 55.9, 60.2, 100.7, 111.9 (2C), 113.7, 122.5, 127.8,131.6, 153.8.以上数据与文献(Revial G, Jabin I, Lim S, et al. The Journal of Organic Chemistry, 2002, 67(7): 2252-2256.)报道的5-甲氧基-N,N-二甲基色胺的波谱数据一致,所以该化合物鉴定为5-甲氧基-N,N-二甲基色胺。
本发明采用酶标法研究了山蚂蝗生物碱单体：蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N- dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺在体外对单胺氧化酶的抑制活性，结果表明，它们均具有良好单胺氧化酶抑制活性。为了进一步证实山蚂蝗生物碱单体成分的抗抑郁和抗帕金森作用，本发明研究了山蚂蝗生物碱单体成分对行为绝望抑郁小鼠的应激行为能力的影响（张均田.现代药理实验方法(上册)[M].北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1998.1061）和对6-OHDA（6-羟基多巴胺）所致帕金森大鼠的行为能力的影响（吴凌波等.现代中西医结合志,2009,18(3)：251-252）。结果显示，山蚂蝗生物碱单体成分蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺均能明显改善抑郁小鼠和帕金森大鼠的行为能力。以上结果提示，山蚂蝗生物碱单体成分蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺可以用于制备预防、治疗抑郁症和帕金森病的药物。
具体实施方式
本发明是山蚂蝗生物碱单体的用途，山蚂蝗生物碱单体成分为蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺，其化学结构分别为：
山蚂蝗生物碱单体的用途，其医药用途为制备单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂是指用于抑郁症，或者帕金森症的药物。以上所述的山蚂蝗生物碱单体的用途，与药学上可以接受的载体，或其它赋型剂相结合，按照常规方法制成经口服给药的内用型剂型，或非口服给药的注射剂，或其它剂型。
下面结合具体实例进一步对本发明进行描述，但不限制本发明。
实施例1 山蚂蝗生物碱单体成分蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyl tryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺的制备
10kg山蚂蝗，研成粉末,用6倍的工业乙醇在80℃水浴中回流提取2次，每次2小时。提取完毕后，合并乙醇提取液，过滤，滤液在减压条件下蒸至浸膏样。醇提浸膏被悬浮在蒸馏水10L中，搅匀后悬浮溶液用2mol/L盐酸溶液调至pH=2-3左右。酸液静置8小时候后，过滤，滤液用4mol/L 氢氧化钠调至pH=10-11，立刻用等体积的氯仿萃取三次，合并有机相，减压条件下蒸干得到生物碱提取物。共计7.5g。将山蚂蝗总生物碱进行大孔树脂柱色谱，依次以水，30%、50%、70%、90%、100%乙醇梯度洗脱，弃去水洗脱部分，30%～90%洗脱部分，TLC跟踪合并，得到10个部分(Fr.1～10)。测定Fr.1～10的单胺氧化酶抑制活性，发现组分Fr.1、Fr.4以及Fr.5具有显著活性，其IC50分别为10.5 mg/L，5.3 mg/L，11.3 mg/L。Fr.1经硅胶柱色谱，三氯甲烷-甲醇 (30∶1～1∶1)分离得到Fr.1a～1f；Fr.1f经过LH-20柱色谱甲醇洗脱纯化，得到化合物2(50 mg)。Fr. 4 经MCI柱色谱，依次以水，30%、50%、70%、90%、100%甲醇梯度洗脱得到Fr.4a～4e，对Fr.4b进行硅胶柱色谱分离，三氯甲烷-甲醇 (1∶1)洗脱，最后用LH-20柱色谱，甲醇洗脱纯化，得到化合物1（600 mg）。Fr. 5 经MCI柱色谱，依次以水，30%、50%、70%、90%、100%甲醇梯度洗脱得到Fr.5a～5i，对Fr.5f进行LH-20柱色谱分离，甲醇洗脱，最后用硅胶柱色谱分离，三氯甲烷-甲醇 (7∶3)洗脱，最得到化合物3（25mg）。
实施例2 酶标法测定山蚂蝗生物碱单体成分的单胺氧化酶抑制活性
利用酶标法测定了山蚂蝗生物碱单体成分：化合物1-3(浓度均为100μg/ml)的抑制率，磷酸异丙烟肼为阳性对照药。具体实验过程如下：
（1）单胺氧化酶的制备：
将1只雌性wistar大鼠脱颈椎处死，取出其肝脏，将肝脏剪碎，用磷酸盐缓冲液（pH=7.6）洗涤数次，待洗涤干净后，加入20ml，0.3M蔗糖缓冲液进行匀浆，充分匀浆后，各取10ml倒入两个50ml离心管中。用20ml，0.3M蔗糖缓冲液洗涤匀浆器后，各取10ml倒入前面所述的离心管中。经托盘天平配平后，在-4℃下，1000×g离心10min。吸取上清液，将上清液配平，1200×g离心15min，吸取上清液，将上清液配平，10000×g离心30min，弃去上清液，沉淀加4ml的磷酸缓冲液混匀，得到Wistar大鼠肝脏线粒体浓缩物，即为实验用单胺氧化酶。
（2）样品对单胺氧化酶抑制活性的测定：
运用96孔酶标板测定样品对单胺氧化酶的抑制活性。在96孔酶标板中依次加入40μl单胺氧化酶(Wistar大鼠肝脏线粒体)，40μl样品溶液，40μl磷酸异丙烟肼溶液（阳性药），37℃孵育20min后，加120μl底物(2.5mM的酪胺)及40μl显色液(0.5mM的4-氨基安替吡啉，1mM的香草酸，4U/ml的辣根过氧化酶的混合物)。37℃孵育60min后，用酶标仪在490nm下测定各孔OD值。其中，空白孔（包含：单胺氧化酶40μl，磷酸缓冲液40μl，底物120μl，显色剂40μl），样品孔（包含：单胺氧化酶40μl，样品40μl，底物120μl，显色剂40μl），空白阴性孔和磷酸异丙烟肼对照孔用120μl磷酸缓冲液(pH=7.6)代替120μl底物。每组实验重复三次，并以下面公式计算样品对单胺氧化酶的抑制率。
抑制率%= 
× 100%
根据量效关系和直线回归法可以计算出样品对单胺氧化酶的半数抑制浓度值(IC50)。结果表明3个化合物对单胺氧化酶均具有明显的抑制活性。又测定了化合物1-3的半数抑制浓度值(IC50)，发现它们的IC50较低，说明具有较强的单胺氧化酶抑制活性。实验数据见表1。
表1山蚂蝗生物碱单体成分单胺氧化酶抑制活性
实施例3 强迫游泳实验(抑郁小鼠模型)
将雄性SD大鼠单个放入水深为15cm的玻璃圆筒中(高40cm直径18cm)，水温(24±2)℃，水深可稍作调整，以大鼠后足刚可触及筒底又不足以支撑身体为宜。初放入时，大鼠强迫游泳并挣扎向上爬或潜入筒底，2-3min后活动逐渐减弱，出现间歇性不动状态，且时间越来越长，5-6min后不动状态的时间占总时间的80％左右，预试15 min以后将大鼠烘干。实验分组：剔除预试中的不合格者，将合格的50只大鼠随机分成5组，每组10只，空白对照组、氟西汀阳性对照组每天灌胃给予生理盐水，受试药物组灌胃给予相应剂量的药物，各组给药体积均为1mL/lO0g，1次/d。灌胃3d后，第4d实验前30min，除氟西汀阳性对照组灌胃给予盐酸氟西汀85mg/kg外，其余各组按上述给药不变。灌胃给药后30min，在与预试条件完全相同的情况下，把大鼠放入圆筒中，观察6min记录后4min内大鼠强迫游泳的不动时间。结果表明，化合物1，化合物2，化合物3均能明显缩短强迫游泳致抑郁小鼠4min内的不动时间，即能明显改善抑郁小鼠的行为能力。实验数据见表2。
表2山蚂蝗生物碱单体对强迫游泳抑郁小鼠行为能力的影响
*：与空白对照组比较P<O.O5
实施例4 旋转实验(帕金森大鼠模型)
SD雄性大鼠模型:以前囱为准，根据包新民等著(大鼠脑立体定位图谱[M].北京:人民卫生出版社,1991:5)大鼠脑立体定位图谱，确定右侧黑质两处坐标：①前囟后5.2 mm，正中线右侧1.0mm，硬膜下9.0 mm；②前囟后5.2 mm，正中线右2.5mm，硬膜下8.5mm。在两处坐标处注射6-OHDA(溶于含O.02％抗坏血酸的生理盐水中，浓度为2g/L，每处3L)造模。正常对照组只固定大鼠，不进行任何处理。假手术组只注射含0.02％抗坏血酸的等量生理盐水，其余条件与造模手术相同。10d后用APO (0.5mg/kg)经腹腔注射诱发动物向健侧旋转，记录开始旋转至30min内的旋转圈数，以2-6圈/min者为合格的轻度损伤帕金森病模型。将造模成功的SD雄性大鼠40只，随机分为模型组，化合物1组(50mg/ml)，化合物2组(50mg/ml)，化合物3组(50mg/ml)，每组10只。另纳入正常对照组大鼠10只。其中化合物1组，化合物2组，化合物3组，分别给予化合物2mL灌胃，模型组、正常对照组给予等量生理盐水灌胃，持续45d。实验结束后，大鼠腹腔注射APO，观察神经行为学变化。结果表明，化合物1，化合物2，化合物3可明显缩短6-OHDA致帕金森小鼠30min内的旋转圈数，即能明显改善帕金森大鼠的行为能力。实验数据见表3。
表3山蚂蝗生物碱单体成分对6-OHDA致帕金森小鼠行为能力的影响
*：与模型组比较P<O.O5。
Claims (3)
1.山蚂蝗生物碱单体成分的用途，山蚂蝗生物碱单体成分蟾酥碱、5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamine N12-oxide、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途；
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于单胺氧化酶抑制剂是指用于治疗抑郁症、帕金森病的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于与药学上可以接受的载体，或其它赋型剂相结合，按照常规方法制成经口服给药的内用型剂型，或非口服给药的注射剂，或其它剂型。
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