JP2023123664A - Ａｔｐシンターゼの逆モードの治療的モジュレーター - Google Patents

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Abstract

【課題】癌を含む様々な疾患および障害の治療に有用な組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、又は少なくとも一つの化合物を含む組成物を提供する。TIFF2023123664000118.tif78169【選択図】なし

Description

関連出願
出願この出願は、GB出願番号GB1711250.9（2017年7月13日出願）、GB1715756.1（2017年9月28日出願）、GB1715758.7（2017年9月28日出願）の優先権を主張します。 、GB1715938.5（2017年10月1日出願）、GB1716492.2（2017年10月9日出願）、GB1800092.7（2018年1月4日出願）、GB1800291.5（2018年1月8日出願）、GB1800581.9（2018年1月15日出願） 、GB1801536.2（2018年1月30日出願）、GB1806421.2（2018年4月19日出願）、GB1808331.1（2018年5月21日出願）、GB1809497.9（2018年6月8日出願）、GB1810236.8（2018年6月21日出願） 、GB1811188.0（2018年7月8日に提出）、およびPCT出願番号PCT / EP2018 / 051127（2017年1月17日に出願）、上記のいくつかの出願およびGB出願番号GB1700772.5（2017年1月17日に出願） 、GB1706046.8（2017年4月14日出願）、GB1707945.0（2017年5月17日出願）、およびGB1710198.1（2017年6月27日出願）。これらの出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれています。
技術分野
優先ATP合成酵素のATP加水分解モード、これらの化合物の医薬組成物、および（例えば、と診断された）は、癌を含む様々な疾患または障害を有することが知られている被験体を治療するための使用方法を遅らせる本発明の開示の化合物は、種々の疾患を有すると疑われる被験体または障害は、癌を含む様々な疾患または障害を発症するリスクが癌または被験者を含みます。特定の実施形態において、対象はヒトです。
ATP合成酵素
また、F1F0 ATP合成酵素、F0F1 ATP合成酵素として知られているATP合成酵素（、F1F0-ATPアーゼ、F0F1-ATPアーゼ、F1F0 ATP加水分解酵素）ミトコンドリア内膜（IM）に位置しています。これは、ADPとPiのからATPを生成するために、プロトン駆動力（PMF）を使用することができます [1-3]。 その基質/生成物濃度に依存して、ミトコンドリア内膜を横切る{PMFと電圧 - ATP合成酵素は、可逆的ですΨIM} - それは「転送」動作することができ、または「逆方向」（ATPを消費し、プロトンポンプ）（ATPを作る、プロトンを継代）：その「前方」とも呼ばれることができる、それぞれのモードを「逆」F1F0 ATP合成とF1F0 ATPはそれぞれ加水分解します。
ATP合成酵素の阻害剤
に見直さATP合成酵素の薬物阻害剤がありますが、 [4]（その全体が本明細書に組み込まれます）。ATPシンターゼの順方向モードと比較していくつかの阻害剤は、不釣り合い/選択、リバースモードを阻害します[4-13]。マクロライドは、のクラスでありますポリケチド。だから、マクロライドF1F0 ATP合成酵素阻害剤は、ポリケチドF1F0 ATPは、阻害剤を合成酵素であり、これらの用語は、本明細書において互換的に使用されています。ポリケチドF1F0 ATPは、ATPシンターゼ、リバースモードよりも、順方向モード阻害（例えばオリゴマイシン）阻害剤シンターゼ[11]。オリゴマイシンはよくF1F0 ATP合成酵素の阻害剤、及びそこから酸化的リン酸化と好気呼吸として知られています[3]。人間の生活は、好気呼吸に依存しています。確かに、（CO2のうち、中にO2を）呼吸の重要性が広く認識されます。オリゴマイシンの危険そこから簡単に明らかです。
IF1はATPIF1遺伝子によってコードされる内因性タンパク質、ATP合成酵素の選択的に遮断する逆モードであります[4]。その活性は、pH感受性と低いが、正常マトリックスpHにおいて非ゼロ、およびミトコンドリア内膜を横切るプロトン駆動力の崩壊によって引き起こされるマトリックスの酸性化の際に重要です。
従来技術は、本開示の化合物は、抗癌治療されていないことを教示しています
ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤（例えばオリゴマイシン）は、癌に毒されています[14] 通常の [15]細胞。48時間以内にわずかに1mg/kgのオリゴキル健康なラット（N = 10）の実際のところ、腹腔内注射。LD33 = 0.5ミリグラム/ kgの[15]。 正常細胞は一般的に使用する必要があります F1F0 ATPは、その順方向モードで合成酵素ので、このモードを遮断することが一般的に致命的です。したがって、ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤は、抗癌治療薬として適切ではない。確かに、cytovaricin、ossamycinとpeliomycinは、癌の異種移植マウスモデル（データ内では動作しません[16]例えば、無効ウォーバーグ効果を発揮する解糖系の癌に対して：繰り返しに、ポリケチドF1F0 ATPが阻害剤でも、すべての癌細胞に有毒されていない一方で、正常細胞に非常に有毒で合成酵素、ので、）テストされていないオリゴマイシン治療ウィンドウが存在しないので、 [14]。 [17]彼らは（薬物を含まない培地中で2日間培養による）マウスに接種する前に、オフ過剰オリゴマイシンをマウスに接種し、かつ洗濯し、前に異種移植癌のマウスモデルではなく、癌細胞のみに適用することにより、オリゴマイシン使用。オリゴマイシンの毒性は、哺乳動物における癌の差別ではないので、彼らは（芸術の誰かに明確な非定型、）このような研究をしました。明らかに、この実験は、臨床パラレルまたは有用性を持っていません。本開示のいくつかの分子の合成/構造は、従来の開示に開示されています[P1、P2、P3]、これらの構造は、単にの抗癌活性への類推により抗癌薬であることを推測され ポリケチドF1F0 ATPは中の阻害剤を合成酵素[14]。確かに、ミラーとの制限を使用するには[14]、これらの開示は、特許請求の範囲に（「ウォーバーグ効果を示さない腫瘍細胞を持つ癌」への提案を制限します[P3]、 [P1] 任意の癌のために主張しません、 [P2] 2006年4月11日に対応にUSPTOによって拒否された癌の主張）。 [P1、P2、P3]その説明のユーティリティセクションの状態、「ミトコンドリアFIF0-ATPアーゼの阻害剤は選択的に、でも酸素の存在下で嫌気炭素代謝の高いレベルを維持していない細胞を、すなわちウォーバーグ効果を示さない代謝活性の腫瘍細胞を殺します」 。だから、彼らは、酸化的リン酸化（OXPHOS）およびATPを使用して癌への提案を制限する、すなわち、その化合物は、ウォーバーグ効果を示す癌に対して抗癌活性を発揮しないという教えはATPを生成するために、その順方向モードでは、合成酵素。しかし、この（仮定）アプローチを損なうことは、この好気性プロファイルは正常細胞は通常、生物間で特に集計にも使用しているものであるということである：（：哺乳動物の生活に呼吸の重要性証拠）は、当技術分野の者に知られています。この類推ポリケチドF1F0 ATPは、阻害剤を合成酵素これらの開示は、これらの分子が安全な抗癌治療薬です推測しています。実際には、この類推により、彼らは実際に反対を教えるとき。これは時に明確です[14] それはすべきではないとして、単独で考えられるが、文献などの残りの部分と一緒にされていません [15]、 [16] そして、芸術の誰かの知識が（うまく正常細胞が使用する必要があることが知られて F1F0 ATPは、ATPを生成するために、その前方モードで合成酵素、およびそのブロックオリゴこの、そして強力に危険です）。だから、これらの従来の開示[P1、P2、P3] に自分が選んだ類推することにより、これらの化合物は、あること、芸術の誰かを教えます ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤、抗癌治療には適していません。抗癌治療薬であることを、がんを殺すのに十分ではありません。この殺害は生きている正常細胞を残して、選択的でなければなりません。そのようなオリゴシアン化物や代謝毒は、この基準に適合しません。区別することによって、本発明は、化合物の濃度は、正常細胞に対して無害で、癌細胞の選択的死滅を開示しています。これは、従来技術から予想されていませんでした。さらに、この選択的抗癌活性は、ウォーバーグ効果を発揮行う癌のために顕著です。
明確に、本開示は、実験データを開示しています。その進歩はまさに理由からその区別の、その化合物は、安全な抗癌治療薬であることを示すことですポリケチドF1F0 ATPは、阻害剤を合成酵素。正常細胞と癌細胞との間の差を活用彼らが働く独特の（オリゴマイシンから）方法の長所として、本開示の化合物についての広範な治療マージンは、本発明の一部として発見され、開示され、そこです。実際に、本開示の化合物は、ワールブルク効果を発揮高い解糖癌を殺すことができます。代表者：これらの癌は最悪の予後（多くの研究は、これを見つけると、最も危険になりがち。[18-20]）。
[P1、P2、P3] いずれの実験的な任意の抗癌活性の証拠、および虚血の治療に向けたティーチを提供していません。彼らは、それ自体オリゴマイシン抗癌薬としては不適当であることを特徴とする請求F1F0 ATP合成の阻害によって、オリゴマイシンのように、それらの化合物は、抗癌活性を発揮することは、予測できない技術の類推により、示唆離れ本発明の教示します。[P1、P2、P3] 化合物の何百万人が含まれています。芸術の人は抗がん検査のためにこれらのサブセットを選択することになります。の教育[P1、P2、P3] それらは説明亜ミトコンドリアアッセイにおいて最大F1F0 ATP合成を阻害する化合物を選択するために、技術の人を教示しています。このような化合物は、非常に強力ではオリゴマイシンのように、in vitroで癌を殺します[14]などエキサイティングな治療マージンの欠如が明らかで（ポリケチドのようなF1F0阻害剤になる特徴、その後の動物実験に入力します[16]）及び有用な抗がん剤は、実験を締結し、見つからないであろう。確かに、どれも長年の必要性にもかかわらず、それ以降～16年には見つかりませんでした。一方、本発明によって、化合物は、以下から選択されます[P1、P2、P3]逆による抗癌活性のために。（F1F0 ATP加水分解の阻害と比較して）最小阻害F1F0 ATP合成化合物の選択によって。実際、本明細書の実験的証拠によって、このような化合物の抗癌活性は証拠です。したがって、作業癌薬物に到達するために技術者を可能にし、さらに作業癌薬に到達するための理論的根拠を有する、例えば方法（複数可）によって見出さ本明細書に開示されます。これらの薬剤は、本発明の、代償及び関連する方法で、体温低下を引き起こす可能性があり、非常に非定型の用量の抗がん応答プロファイルを持つことができ、重要な教えです。これらの教示は、げっ歯類の試験のために有効にされ、より特に（体温降下に小さなボディ、より感受性）マウス試験。
本発明の化合物は、単に抗がん活性を発揮しません。彼らはまた、悪液質を戦うすべてが、体重を維持/重量損失を低減/体重増加を引き起こす可能性が、その代謝をより効率的に、正常細胞に影響を与えることができます。例えば、癌は、悪液質を駆動し、その癌患者の死亡の主な原因であります。対照的に、ポリケチドF1F0 ATPは、本発明の分子を行うことができるように、それらのエネルギーを否定するのではなく、効率の利得によって、それらをより多くのエネルギーを有効に、阻害剤が正常細胞に毒性であるシンターゼ。
要するに、 [P1、P2、P3] そのティーチ F1F0 ATP合成阻害剤はF1F0 ATP加水分解阻害剤は、ウォーバーグ代謝を使用して癌を殺す行うことを実験的に、番組を本発明のウォーバーグ代謝を使用していない酸化癌を殺します。元教授は、癌治療薬に到着していない、後者はありません。
[P4]本発明から離れて教えています。その例示的な化合物、BZ-423は、フォワード（EC 50 = 5.5μM）よりATPシンターゼの逆（EC 50 = 8.9μM）モードよりも、ATPの順方向および逆方向モードは等しくシンターゼ又は、他のデータでは、開示されている阻害します。[P4]BZ-423細胞増殖が遅くなるという議論と証拠を提供し、F1F0 ATP加水分解を阻害することによりF1F0 ATP合成を阻害しないことによって、アポトーシスを引き起こします。それが開示されている他の化合物BZ-423のこの特徴（点の（同一の）出願人を外挿し[P5]）USPTOでの審査対応にしばしば強調しています。例えば、実施例41でのタイトルに[P4]、それが書かれている「Benzodione誘導体は、ATP加水分解を阻害し、細胞の合成特性に影響しない、と細胞の生存率には影響しません」と、 [P4]化合物T5「は、細胞の生存率に影響を与えない、セルの合成を阻害しない、ATP加水分解を阻害することができる」である本発明から離れて教えて実験データとこの文を、肯定するために行きます。に[P4]例示的な化合物、BZ-423の有用性、阻害ATP合成と比較して、T5実験データは、T5のような阻害剤特定のATP加水分解の有用性の欠如を示すために、BZ-423のそれとは対照的に含まれています。このデータで[P4]、BZ-423阻害F1F0 ATP合成と加水分解及び細胞生存率、T5のみF1F0 ATP加水分解ではなく細胞生存率を阻害する、= BZ-423は、例示的な化合物であり、F1F0 ATP合成阻害しないF1F0 ATP加水分解の阻害は、実験のように強調表示されています責任、模範的なメカニズム。BZ-423過分極ΨIMとO2消費量を減少させます[21]本開示の実験データに示されるような本発明の化合物ながら、ありません。実施例52で[P4]「ATP合成（in vivoでミトコンドリアF 1 F 0 -ATPアーゼの関連酵素反応）の」状態。そこからは、間接的にF1F0 ATP加水分解は、本発明の開示は、実験データをサポートして、虚偽であり、インビボでは無関係であることを示します。これは技術のものを驚かせるでしょう新しい基本的な生物学的発見、です。[P4]本発明に到達した授業ではありませんATP合成酵素のフォワードモード、の阻害剤の使用を教示しています。確かに、それは、本発明から離れて教えています。
当技術分野の者に知られている、biorxivは査読されていないドキュメントのリポジトリです。2015年、biorxiv上の文書で、この本発明の著者は、抗癌治療薬としてF1F0 ATP加水分解阻害剤の使用を示唆しました[22]。この文書は、その後、レビュー誌（elife、BMCがん）をピアに提出されたと技術のもので、普及、ましてや追求に値しないが判明しました。これは明らかに技術のもので信用できるとは考えられませんでした。2017年に、紙は、査読ジャーナルに、他のユーザーによって公開されました[23]、実験データは、がん、F1F0 ATP加水分解を補助する（！）、というよりも害を阻害することを示すと。この結論とその著者によって到達と強調しました。本論文では、直接対面しても未審査/ 精査されていないの写本で知られる文書データベースでこの著者の提案から離れて教えて同じ結論に達する有数のピアレビュー誌に発表された多くの実験報告書、の一つです。実際、biorxivの提出後にはジャーナル出版年は芸術の一つで非常にマイナスに注意しないであろう。
従来技術から追求するためのパスを選択すると、予測不可能な芸術に、芸術の一つは、常に提案より重く実験データを比較検討します。特に前記データpostdates及び偽造実験/提案が不信。従来技術の実験データは、本発明から離れて教えています。確かに、それはそれを直接対向しています。本発明は、抗癌治療における実験データを搬送するF1F0 ATP加水分解の阻害であり、一方[23]F1F0 ATP加水分解阻害を支援癌が（！）、そこからは、その危険性が増加することを示しています。「ATP合成酵素複合体のいずれかではない加水分解するATPを行います
IF1発現またはIF1-沈黙骨肉腫細胞」[23]。「でも、厳しい低酸素状態は、F 1 F 0 -ATPアーゼ複合体によるATPの加水分解を活性化させることができませんでした」[23]。「ATP合成酵素は、癌細胞にATPを加水分解しません」[23]。また、また、他の多くの雑誌の論文の多くの他の研究者によって報告された、遺伝子発現データベースにおいても観察（「IF1は、非形質転換細胞におけるよりも癌細胞においてより高いレベルで存在する」「癌細胞でIF1過剰発現は、完全にATPが加水分解活性をシンターゼ防止します」 、癌におけるIF1過剰発現は、マウスにおけるIF1ノックダウンを抑制し、腫瘍の成長、貧しい患者転帰の予後マーカーであります[24]）と「IF1の過剰発現は、癌細胞の生存を促進します」[23]。
本発明の請求項13において、いくつかの化合物は、以下からすべての列挙を分離し、条件によって提示式から除外されます [P1] そして [P4]。
いくつかのガイダンス
本明細書で言及または引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、参照により本明細書に、全体が援用されます。本開示は、阻害又は低減されるプロセスのために、交換可能にIC50およびEC50を使用します。化学構造は化学描画機能を使用して描画されました[25]、および描画機能は、彼らがそのマニュアルを参照している、またはソフトウェア自体を探索するために、読者に知られていない場合：技術のものにすべてをクリア。構造上の水素は、典型的には、本暗黙のうちに、示されていないが、それは「ヘテロと端末上で」いくつか提示した構造のために示されています[25]グループ。本明細書において、記号Dは重水素（2H）のために使用されます。本明細書の化合物の合成スキームのために、出発物質は市販されているか、または容易に公知の方法を用いて当業者により調製され、または文献に記載のものと同様の手順によって導出することができます。実施例および調製は、本明細書中に作製し、本発明を使用する方法及びプロセスを記述しています。また、本発明の精神および範囲内にある他の実施形態が存在するであろうことが理解されるべきです。
本発明の第一の態様であります A下記式の化合物、又は少なくとも一つの化合物を含む組成物：
Figure 2023123664000001
 または薬学的に許容される、治療、改善、予防または癌と闘う方法における使用のための、または（I）癌から選択される疾患または障害を治療する方法において使用するための、塩、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ、その代謝くらい;例えば、乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミン、ワールブルク効果及び/又はPET画像化（例えば、18F-FDG PET）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌の （ii） 悪液質または癌は、悪液質を駆動します。ここで：
RA1 およびRA2は、それぞれ独立に基から選択されます。
Figure 2023123664000002
 R c及びR dは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記REは、水素、重水素、またはアルキルです。
RB RB1、水素および重水素から選択されます。
ここでRB1 任意に1個以上の置換基RB2で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルから選択されます。
各RB2 独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
またはRB 式のフェニルは、次のとおりです。
Figure 2023123664000003
 RFとRGは、水素またはアルキルであり、Gは、炭素 - 炭素二重結合または炭素 - 炭素単結合であり、nは0または1であり、qは、qは0であり、Gは、炭素 - 炭素二重であることを条件とする0または1であります結合およびqは1であり、Gは、炭素 - 炭素単結合であり、
またはRBは、式のジフェニルアルキルであります。
Figure 2023123664000004
 前記RHは、水素またはハロゲンであり、pは、0,1又は2です。
またはRBグループです。
Figure 2023123664000005
 前記RJおよびRKは、それぞれ独立して、各環上の1～5の任意の置換基を表し、各R 1および各RK、現在は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RBグループです。
Figure 2023123664000006
 いくつかの実施形態では、 RBグループです。
Figure 2023123664000007
 前記RJおよびRKは、それぞれ独立して、各環上の1又は2個の置換基を表し、各R 1および各RKは、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RJおよびRKは、それぞれ独立して各環に1または2個の置換基を表し、各R 1および各RKは、独立して、ハロゲンから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RJおよびRKは、それぞれ独立して、各環上の1個の置換基を表し、R 1およびRKは、独立して、ハロゲンから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RBグループです。
Figure 2023123664000008
 RLおよびRMは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RLおよびRMは、それぞれ独立して、ハロゲンから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RLとRMは同じです。
いくつかの実施形態では、 RLおよびRMは、それぞれFです。
いくつかの実施形態では、 RA1とRA2は、それぞれ独立に群から選択され
Figure 2023123664000009
 RCとRDは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびアルキルから選択されます。
いくつかの実施形態では、 RA1とRA2は同じです。
いくつかの実施形態では、 RCは水素です。私nはいくつかの実施形態では、RDは水素です。いくつかの実施形態では、RCとRDは同じです。いくつかの実施形態では、RCとRDは両方とも水素です。
いくつかの実施形態では、 化合物は以下のとおりです。
Figure 2023123664000010
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、 化合物であります 同位体置換体（S）の：
Figure 2023123664000011
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
Almitrineジメシレートは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に患者数ヶ月の数百万人のために臨床的に使用されてきました。しかし、何十年も使用された後、それは今だけ散発的に使用されています。市販後調査が明らかにしたので、これはそれより良いん/作業COPDの治療が浮上している、特に以来、その副作用の危険性を上回るために何の報酬はありません実際に御馳走COPD、そこから。この発明は、抗癌治療のためのalmitrineを転用します。新しい実験データここに示しalmitrineジメシレート及ぼす強力な抗癌活性つまり、国立癌研究所（NCI、USA）で標準化NCI-60の試験ではカルボプラチンよりも大きいです。カルボプラチンは、今日最も使用され化学療法の一つであり、世界保健機関必須医薬品の（）リストに含まれています。
化合物は、それらが低減するので、抗癌活性を発揮する例almitrineのジメシラートを含め、本明細書に記載しました F1F0 ATPは、癌細胞中の加水分解します。この解明の機構は、本発明の核心です。ここで癌特異的な薬物標的の発見がある：ATP合成酵素のリバースモード。実際、新しい実験データは、本明細書に開示され、その分子を示している特異的に阻害F1F0 ATP加水分解は、正常細胞に害を与えない濃度で、特定の抗癌活性を発揮することができます。任意の抗がん剤のターゲットは/ F1F0 ATP加水分解は、本発明の構成部品である阻害すること。この開示の抗がん薬の作業例多数が開示されているが、その多くはまた、物質の新しい組成物である、とされ、さらに、実施例を、見つけることが根拠と方法を開示し、本発明のターンでは、構成部品とこの開示に包含されます。
Almitrineジメシレートは、6- [4- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル]ピペラジン-1-イル] -2-N、4-N-ビス（プロプ-2-エニル）-1,3,5-トリアジン-2-あります、4-ジアミンメタンスルホン酸、almitrineのジメタン塩。Almitrineは、以下の構造を有します：
Figure 2023123664000012
 また、ワールブルク効果を発揮特に癌に、対象における癌の予防または治療のために本明細書に記載の、1つまたは複数の以下の式の化合物の有効量の医薬組成物を使用することです 。
Figure 2023123664000013
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
Lは、アルキル、または置換アルキル、または重水素化アルキルであり、又は アミノアルキル、またはチオアルキル、またはアルコキシ、 ハロゲン、またはハロアルキル、またはハロアルコキシ、又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ又は（によって、任意の付随する水素原子を含む原子価、例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等）;
R1は、水素、 シアノ、-SO2R8、-C（= O）R 9、ヘテロアリールまたはチアゾリル;
R2は、（i）は、独立して、水素、アルキル、ベンジル、又は置換されたアルキル、又は、（ii）R3と一緒になって複素環を形成します。
R3は、（I）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、BB-アリール、BB-ヘテロシクロ、BB-ヘテロアリール、またはBB-シクロアルキル、または任意にC 1-4アルキルで置換された（ii）のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルでありますOCF3、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシ、または（iii）は、独立して任意に有する、C 1-4アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、-BBアリール、-BB-ヘテロシクロ、BB-シクロアルキル、及び-BB-ヘテロアリールから選択R 3aはから選択される3個の置換基に1。及び/または5個のまたは6員炭素環縮合し、又は（IV）R 2は、アルキルまたは置換アルキルで置換されたヘテロシクロを形成すると一緒になりました。
BBは、C 1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、置換されたC 1-4アルキレン、置換C2-4アルケニレン結合であり、置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NH-、-C（= O）NH-、-C1-4アルキレン- C（= O）NH-、-C（= O）NR19-、-C1-4アルキレン-C（= O）NR19-、または置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NR19-、 - （CHR14）M- （CR 15 R 16）n-または - （CHR14）P-C（= O）NH-。
各出現におけるR3Aは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ケト、トリフルオロメチル、-NR 17 R 18、-SR17、-OR17、-SO2R17a、-SO2NR17R18、-NR17C（= O）R18、-CO2R17から独立して選択されます、-C（= O）R17、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールはR 3aはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである場合、次にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリールは、アルキルまたは置換アルキルで置換されています。
Zは、例えば、任意に置換された二環式ヘテロアリールの場合、ヘテロアリールです。若しくは
Zは、トリアゾリル、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されているか、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されたイミダゾリル、および/または任意に1～2個のR 7の置換基で置換された順番にベンゼン環が縮合しました。そして
R7は、アルキル、カルバミル、または置換アルキルです。
各出現におけるR 4は、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF 3、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、OR25、SR25、NR25R26、NR25SO2R27、SO2R27、SO2NR25R26、CO2R26、Cからなる群から互いに独立してR4の選択されました（= O）R26、C（= O）NR25R26、OC（= O）R 25、-OC（= O）NR25R26、NR25C（= O）R26、NR25CO2R26、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
R8は、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルで置換されたC 1-4アルキルまたはフェニルです。
R9は、任意に1個のハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシの4個で置換された-NR 10 R 11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または-CO2R12、アルキル又はフェニルでありますハロアルコキシ、C 1-6アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、アミノ、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキル）2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/またはC 1-4アルキル、任意にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換され; 及び/又は5個の若しくは6員ヘテロアリールまたは
ヘテロシロは、次に必要に応じてケトで置換されたまたはベンゼン環縮合してそれを有するか、または
必要に応じて1つの～2で置換された）C 1-4アルキル。
I）SR13、OR13、NR13aR13b、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R13a、およびC（= O）NR13aR13b。
ii）任意C（= O）H、C1-4アシル、アルケニル、カルバミル二1つで置換され、および/またはハロゲンで置換された順番で、フェニルシクロアルキルであり;
III）のフェニルまたはナフチルは、ハロゲン二、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシのいずれかで置換され、又は5個の若しくは6員複素環が縮合しました。
IV）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はC 1-4アルコキシで置換された5～6員の炭素環が縮合しました。
B）3～6員のシクロアルキルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、ハロゲンで置換された順番で、フェニルから選択された4つの置換基までを有します。又はアリールで縮合しました。
C）フェルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、4つの1つで置換されたヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロアルコキシ、C 1-4アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキルアミノ） 2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/または必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換されたC 1-4アルキル; 及び/又は必要に応じてケトまたはベンゼン環縮合してそれを有する置換された順番で五個の、六会員ヘテロアリールまたは複素環;
D）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、および任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された順番で、ハロゲン、アルキル、およびフェニルのうちの2つにいずれかで置換されたピロリル。
R10及びR11は、（i）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC 1-4アルキル、任意に-CO2アルキルの二から一、-C（=O）NH（アリール）で置換されています、NH（アリール）、シクロアルキル、フェニル、今度はフェニル、任意にC 1-4アルキルで置換され、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、テトラヒドロフラニル、および/または5または6員ヘテロシクロ、または5員または6を有しますヘテロシクロは、それに融合しました。必要に応じてケトで置換されたピロリジニル。ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは順番に任意にC 1-4アルキル又はC 1-4アルコキシで置換され; 又は、（ii）一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、及びイミダゾリジニルから選択されるヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成 ヘテロシクロR10及びR11により形成されることを特徴とする請求随意ケト、CO 2 H、C14アルコキシ、CO2アルキル、C1-4 カルバミル、ベンジル二1つで置換されています。アルキル、ハロゲン、又はC 1-4アルコキシで置換された順番でフェニル; 必要に応じてケトおよび/またはフェニルで置換された順番でテトラヒドロピリジニル、アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。
R12及びR19は、水素またはアルキルであり;
R13は、水素またはアルキルであり;
R13A及びR13bは、水素、アルキル、およびアリールから選択されます。
R14、R15及びR16は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C 1-4アルコキシ、およびフェニルから選択され、および/またはR15の一方及びR16の一つは、3～6員のシクロアルキルを形成するために一緒に参加します。
フェニルまたはベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているR17及びR18は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、フェニル、またはベンジルから選択されます。
R17Aは、アルキルまたは置換アルキルです。
R25及びR26は、独立して、水素、アルキル、またはアルキル置換、もしくはヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する一緒になって、
R27はアルキルまたは置換アルキルです。
qは0、1、2、または3です。
mおよびnは、0,1又は2です。そして
pは0、1、2、または3です。
いくつかの実施形態では、エナンチオマーのエナンチオマー過剰があります：
Figure 2023123664000014
 本明細書中、用語「S立体異性体」および「S-鏡像異性体」とは関係なく、そのような構造内のZ、L及びR4のような変数の特定のアイデンティティの、上記構造に示されるキラル中心の周りの基の配置を指します。Zが窒素であり、Lは、例えば、重水素である場合、このキラルな構成は、IUPAC名称によってSと呼ばれます。しかし、本明細書中、Sは次のこのような構成に書き込まれている場合、それは、限定するものではない立体異性IUPAC命名規則に従ってZまたはLであることができるもの原子。例えば、本明細書中、Zは、S、このキラル炭素の隣に書き込んでも、炭素（または窒素または本明細書に指定されるように他の原子）とすることができます。そのようなZおよびLのようなR基のタイプエイリアスが、使用されず、全ての原子が一意IUPAC立体異性体の命名次いで、キラル炭素の周りに指定されている場合しかし、に接着されます。
いくつかの実施形態では、 化合物のS-鏡像異性体は、鏡像異性体過剰です。いくつかの実施形態では、鏡像異性体過剰の-Sエナンチオマーを70％を超えます。
いくつかの実施形態では、Lは水素または重水素です。
いくつかの実施形態では、Lは、アルキル、または重水素、または置換されたアルキル、または重水素化アルキルであり、又は アミノアルキル、またはチオアルキル、またはアルコキシ、 またはハロゲン、又はハロアルキルまたはハロアルコキシ、又は任意の原子または同位体を天然存在比で水素以外の原子価により許容さ。
いくつかの実施形態において、化合物は、式の化合物であります
Figure 2023123664000015
 薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグまたは、
前記 Dは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で40％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）、重水素です。
いくつかの実施形態において、化合物は、式の化合物であります
Figure 2023123664000016
 薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグまたは、
前記 Dは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で40％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
S 70％を超えるエナンチオマー過剰率（ee）は、例えば、S立体異性体を象徴。
いくつかの実施形態では、化合物であります
Figure 2023123664000017
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。いくつかの実施形態では、R立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
いくつかの実施形態では、化合物であります
Figure 2023123664000018
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。いくつかの実施形態においてS立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
いくつかの実施形態では、化合物であります
Figure 2023123664000019
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。いくつかの実施形態においてS立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
いくつかの実施形態では、化合物であります
Figure 2023123664000020
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。いくつかの実施形態では、R立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
図1、2、3、4、5、6、7、カルボプラチンの8ショー抗癌活性（10μM）、BTB06584（10μM）、BTB06584（100μM）、BMS-199264（10μM）、BMS- 199264（100μM）、化合物31（10μM）、almitrineジメシレート（10μM）、それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物。F1F0 ATP加水分解の阻害と、抗癌活性のスケールを表示する前の図から図9統合データ。NCI 5用量アッセイにおいてBMS-199264、及び図6A及び図6Bの図11は、抗癌活性の図10は、抗癌活性、。図8、図11から図8＆11、図13解釈データから図12書き直しデータ、および12図、図10、図14から解釈データ化合物6aおよび6bのためのin vivoでのマウスデータ15プレゼント。図16プレゼント6bのラセミ化率に関する実験データ。
F1F0 ATP加水分解を減らす本発明の化合物は、またに使用することができます治療/改善/ /戦闘他の疾患、障害および症状を防ぎます。成人の体で見つかったが、受精後の胚盤胞～5日であるされていない胚性幹細胞と共有して、この発明攻撃がん特性、の化合物。従って、本発明の化合物は、現在利用可能なオプションよりも後の時間窓と、望まない妊娠を防止するための有用性を有します。縮小F1F0 ATP加水分解は、（本明細書でマウスデータをサポートする）発熱のために身体によって使用されるATP合成および加水分解の無益サイクルを減少させます。外因性の熱は、この減少内因性の熱（高い室温、より多くの服を着て、熱帯地方などへの地理的な移転）を置き換える場合、これはエネルギー（食品）の消費を削減し、お菓子/改善/防止/戦闘 悪液質、癌性悪液質に駆動し、体重の減少は、前記悪液質は、癌患者の死亡の最大の原因です。このATPを減少合成/加水分解サイクルは酸化的リン酸化の速度が遅いことを意味し、以下ROSが産生され、体が遅くなり老化、すなわち単位時間当たりより少ないROS損傷を蓄積しています。そのため、本発明のF1F0 ATP加水分解阻害剤は、寿命とhealthspan、缶を拡張します治療/改善/予防/戦闘 促進老化疾患、早老症と 老化の疾患（例えば アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、がんなど）。これは、本発明の化合物は注目に値するの両方の治療であり、癌を予防、現在の多くの癌治療（例えば、放射線療法）のに対し、その後の癌のリスクを高めます。彼らは、病原体を殺すために生産する一酸化窒素酸化的リン酸化のその使用オフにし、それらが依存しているため、活性化されたマクロファージは、マクロファージ、および他の正常な成体細胞を休んで区別されます 維持するためF1F0のATP加水分解ΨIM。本発明の阻害化合物F1F0 ATP加水分解など脱分極ΨIM彼らのアポトーシスをトリガーするアクティブ化（休んでいない）、マクロファージ、インチ 本発明の化合物治療/改善/予防/戦闘 マクロファージを介してマクロファージに関連する疾患または障害（例えば、マクロファージ活性化症候群、HIV、抗レトロウイルス療法{ART}中に活性化マクロファージにおいて安全に隠し、ARTが中断または中止されたときにここから血漿中のHIVウイルスを再挿入、ウイルス神経侵襲、そこからHIV関連神経認知障害、腫瘍関連マクロファージ（TAMを）は、腫瘍塊の大きい成分である、癌の病理、不良な患者予後と相関する）と一体のドライブです。F1F0 ATPは増やすことで、阻害剤を加水分解します代謝/生体エネルギー効率（より少ない熱が生成される）、治療的、美的、物理的/精神的パフォーマンスアプリケーション、家畜及び農業の商業用途を有する被験体におけるエネルギー/体重増加を引き起こす可能性があります。本発明の化合物はF1F0 ATP加水分解を減少させ、化合物の投与、さらに最大の効果で、周囲温度（の交点によって制御される値に体温を下げることができ、化合物は、身体秋、以下だけ、周囲温度にすることはできません。体温はによって制御されます）周囲温度を制御し、その缶治療/改善/予防/戦闘A 低体温による疾患又は正常な体温（例えば、発熱、感染症、敗血症、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群など）よりも高いが発生し、疾患または障害駆除（又は手術または医療処置が助けた）障害（例えば 脳卒中または虚血後の神経保護/心臓保護/組織保護、 手術などのための超低体温循環停止）。
本発明の態様であります 本明細書に記載されるように少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容される担体または希釈剤。
本明細書に記載される本発明の態様は、化合物または組成物であります 療法によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のために。
本発明の態様は、から選択される疾患または障害を治療、改善、予防する又は防除する方法でここに使用を記載したように化合物または組成物であります
乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミンの多くを代謝（I）癌、例えばワールブルク効果を示す癌および/またはPETイメージングによって周囲組織から区別することができる癌（例えば 18F-FDG PET）;
（ii）悪液質、癌性悪液質または駆動減量。
（iii）の脱共役を摂取し、そのような高い環境温度として通常の体温よりも高い原因の疾患または障害（例えば、2,4-ジニトロフェノール）、感染症、敗血症、脳卒中、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩悪性症候群、セロトニン症候群、甲状腺嵐、熱中症、体温調節障害（S）、川崎症候群、薬物または薬物離脱誘導される温熱療法、特異体質性薬物反応、未知または不明起源の発熱、互換性のない血液産物（単数または複数）に反応、代謝障害（ s）は、癌、傷害;
（IV）は、マクロファージ活性化症候群（MAS）などの腫瘍関連マクロファージ（TAMを）または任意のマクロファージ関連する疾患または障害、HIV、AIDS、HIV関連神経認知障害（HAND）、HIV関連癌、AIDS規定癌、非AIDSを癌を定義します。
マクロファージを介して（V）ウイルス神経侵襲、HIVおよびSARSコロナウイルスによって、例えば使用されます。
例えば（VI）神経認知または神経変性疾患/障害、ウイルスによって引き起こされます。
（VII）急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患/障害/症候群または自己炎症疾患/障害/症候群または任意の自己免疫疾患/障害/症候群。
（VIII）低以下所望の代謝/対象における生体エネルギー効率、又は低以下所望の物理的または精神的な性能、又は低以下所望の体重よりもより。
、治療的利益のために被験体に化学反応（複数可）速度を遅く脳および/または組織損傷を最小化/防止、深い低体温循環含めることができるいくつかの医学的または他の目的のために、被験体に低体温を付与することにより、（IX）疾患または障害の治療可能心臓および/または心臓血管手術及び/又は脳手術（神経外科）の手術、外科的目的のための低体温症、低体温のために逮捕、緊急保存および蘇生（EPR）は、例えば、手足及び/又は器官（中などの身体部分を取り外し維持します臓器保存および/または移植）、保護低体温、脳低温療法、低体温療法、皮膚の火傷、炎症、アレルギー反応などの新生児脳症、出生時仮死、出血、血液量減少、減圧症、火傷（S）のための低体温療法、アナフィラキシー、組織/臓器拒絶反応、低酸素症、低酸素血症、anoxemia、無酸素症、貧血、過多、高山病、閉塞気道、喘息発作、本体/組織/器官、低血糖症、再灌流傷害における低酸素症（虚血 - 再灌流傷害）、リリース時合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳の/ハート/腎障害、神経保護および/または対象の貧しい血流のどこかのストロークおよび/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（秒）の後に/中に心臓保護および/または組織保護;喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。
（x）は、対象、例えば一酸化炭素/メタノール/重金属/殺虫剤中毒、ヘビ/クモ/蜂/昆虫/トカゲ毒液、代謝毒（S）、細菌毒素（S中の化合物の毒性量の（S）被毒）、内毒素血症または薬物/物質の過剰摂取例えばヘロイン、エタノール、処方薬（複数可）またはカウンタ薬（複数可）を超えます。
（XI）は、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロートムント - トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、trichothiodystrophy、合成色素性乾皮症、コケイン症候群、制限皮膚障害、ウィーデマン-Rautenstrauch症候群、ハッチンソン - ギルフォード早老症症候群（含む老化、疾患または早老症を加速しました早老症）;
（XII）疾患又は（加齢/老化に入射増加）老化の障害および/または変性疾患を含む上昇反応性酸素種、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病に関連する疾患/障害ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、認知症、バッテン病、ポリグルタミン病、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、心不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、高血圧症、関節炎、白内障、タイプ2型糖尿病、男性更年期、サルコペニア、加齢黄斑変性症（AMD）、難聴、運動障害、癌;
これらの化合物は遅い老化、寿命及びhealthspan延在し、エージング（XIII）。若しくは
（XIV）肌の老化。
別の態様は、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象に化合物又は組成物の治療有効量を投与することによって、そのような疾患または障害を予防または防除、改善、治療する方法です。
別の態様は、治療、改善、予防またはそのような疾患または障害の防除のための薬剤の製造のための本明細書に記載の化合物または組成物の使用です。
いくつかの実施形態では、 対象は、さらに、必要に応じて、同一の医薬で、米国食品医薬品局（FDA）および/または欧州医薬品庁（EMA）によって、必要に応じて抗がん使用するため、ヒトでの使用のために承認された一つ以上の化合物または組成物と一緒に投与されます組成。
いくつかの実施形態では、MG / kgの用量の被験体に投与小さな身体サイズの被験体に投与され、必要に応じてMG / kgの投与成人ヒトに投与されるであろうと同等又はMg / kgの投与量よりも大きくなっていることと同等である、またはいいえよりも大きいが22℃に収容されたマウスにおいて副作用レベル（NOAEL）MG / kgの投与量を観察しました。
国立癌研究所（NCI）1用量（10μM）アッセイにおいて、カルボプラチンの抗癌活性 10μM（NCI 1用量アッセイ）でBTB06584の抗癌活性 100μM（NCI 1用量アッセイ）でBTB06584の抗癌活性 10μM（NCI一用量アッセイ）におけるBMS-199264塩酸塩の抗癌活性 100μM（NCI一用量アッセイ）におけるBMS-199264塩酸塩の抗癌活性 10μM（NCI一用量アッセイ）における化合物31の抗癌活性 10μM（NCI一用量アッセイ）でalmitrineジメシレートの抗癌活性 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 それぞれNCI一用量アッセイにおいて、（10および100μMで）6aおよび6bを化合物 抗癌活性のスケール BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 BMS-199264塩酸塩の抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 グレーター抗癌活性 グレーター抗癌活性 グレーター抗癌活性 図8、図11および12における実験データの解釈 図8、図11および12における実験データの解釈 図10の実験データの解釈 図10の実験データの解釈 22℃の室温で実施した化合物6a、6bのインビボ研究 22℃の室温で実施した化合物6a、6bのインビボ研究 22℃の室温で実施した化合物6a、6bのインビボ研究 図6a、6bのエナンチオマー過剰率（ee） 治療上の有用性 HL-1心筋細胞株を使用してこの数字が提示する実験データ
ユーティリティを参照して本明細書で使用する場合、用語「治療する」又は「治療」の両方を包含する応答及び予防措置阻害するように設計された疾患または障害の発症を遅延、または軽減する、改善する、軽減、低減、調節または記述疾患または障害および/またはその症状の1以上を治します。用語「対象」および「患者」は、本発明の化合物/方法によって治療されると、ヒトまたは動物を意味することができる生物を指します。
発見のこの開示のヒンジの発明は、いくつかの癌が依存することを、本明細書に開示されました でもF1F0のATP加水分解、正常酸素下（実際に高酸素下：～21％O2）、その細胞周期の一部またはすべての中に。本明細書証拠：本開示の化合物は、特異的に阻害F1F0 ATP加水分解、 彼らは正常細胞に害を与えないことを濃度で遅い癌の増殖。
それらの細胞周期の一部または全ての間、最も危険な癌、本に対して難治[化学/ラジオ]療法の一部、活性酸素種（ROS）の減少[NADPH]、NADPHは、ROS緩和プロセスで消費されるので、この次に増加ペントースリン酸経路（PPP）と解糖フラックスを通して引っ張ります。しかし、解糖/ PPPフラックスで、このような極めて重要な増加が唯一の理由で発生する可能性がありますF1F0 ATP加水分解、ATPを停止させるこれらの癌の特徴は、蓄積及びキーの糖分解酵素の負のフィードバック阻害によって解糖を遅らせるから解糖によって産生さ。これは、PPPフラックスは[NADPH]とROSの緩和を維持して増加しました。このように、これらの癌は（仕事ではない、非常に高いROS緩和能力を維持非常に低い細胞内[ROS]を維持し、かつ従来の[化学/ラジオ]治療に最も耐性になる傾向があり、その仕事、または頻繁に行うことができます！ ）、[ROS]を増加させることによって。本開示の化合物は、このプロセス/耐性を損ないます。阻害することによりF1F0 ATP加水分解、彼らは、癌細胞における活性酸素種（ROS）を増加させる任意の化学的または治療の抗癌効果を高めます。本開示の実施形態は、任意のこのような共治療（単数または複数）です。実際に、本開示の化合物は、標準的なケアの[化学/ラジオ]治療の成功率を増加させ、その恐ろしい副作用を低減低い投薬、でそれらの使用を可能にします。本開示は、化学療法との同時療法において本発明の化合物を包含し、または放射線療法または任意US食品医薬品局（FDA）および/または欧州医薬品庁（EMA）承認薬（複数可）または治療は、例えば、薬剤/治療は、癌治療のために承認されました。化学療法は、ウェルを含む、当該技術分野の者に知られている、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、オキサリプラチン等れます。
他の実施形態では、本開示の化合物は、単独で、癌治療として使用されます。確かに、これははるかにがん標的治療アプローチです。ATPがある、（前に開示されているような）[ROS]を低く保つために、決定的に、生合成のためにそこから豊富な解糖中間体、高い解糖速度を得るために、解糖系ATPを消費し、逆に独特シンターゼとで最も危険な癌には、この独特の代謝を使用します癌不死（「無限の複製潜在的な」、癌の特徴に必要な[26]）と、そこから危険。この区別は、正常細胞に著しい損傷を与えることなく、本開示の化合物（複数可）により、標的化されます。正常な成体細胞は通常、ATPは、順方向モード、およびグルコースから高いATP収率でより多くの合成酵素で、異なる代謝を使用するが、より高い[ROS]および死亡率のコストで。
ATP合成酵素のフォワードモード時に正常細胞のこの依存は、オリゴマイシンにそれらが絶妙に影響を受けやすくなります。本開示の化合物は、このために開示の発明のステップなしに予見されていませんでしたオリゴから彼らの違い、の、とは異なり、オリゴマイシン抗癌治療に有用です。積極的に状態3呼吸として知られている（呼吸している正常細胞に[3]）、状態4の遷移、過分極ΨIMに状態3原因ATPシンターゼの順方向モードの阻害剤（例えば、オリゴマイシン）、O2消費量を減少させ、ATPシンターゼの順方向モードの[ATP]（いわゆる「モジュレーター」を減らす、例えばのBz -423は、また、これらの効果の一つ以上の原因）ATP合成酵素のリバースモードの具体的な阻害剤ながら（作業濃度でこれらの効果を発揮しないことができます[12-13]、その全体が本明細書に組み込まれます）。しかし、この作業濃度で、呼吸鎖（例えばロテノン、または他のいくつかの呼吸鎖阻害剤による、または減少したO2濃度によってブロック）の阻害後、ATP合成酵素のリバースモードの具体的な阻害剤は、ΨIMを脱分極されます。この機能は、分子を区別ATPの阻害リバースモードが大幅シンターゼ、それが阻害超える/フォワードATPシンターゼのモード、および/または阻害する/修正ATP合成を修正します。このような分子は、抗癌治療薬としての使用に入れ、本発明の実施例です。さらなる実施形態は、ΨIMがF1F0 ATP加水分解によって維持されたときに候補分子がΨIMを、脱分極できるかどうかを検定することにより、新たな抗がん分子を追求するプロセス/方法である（例えば OXPHOSは、呼吸鎖阻害剤または不十分O2）によって遮断され、それはΨIM過分極および/またはΨIMは、呼吸鎖の複合体によってプロトンポンプによって維持された場合、O2消費を低減することができない場合。候補分子がこれらの要件を満たしている場合は、この開示の発明によって決定されるように、それは、抗癌治療薬です。
この開示の実験データによって明らかにされたいくつかの癌は、本質的に、逆にATP合成酵素に依存し、さらに癌も、この薬物に彼らが影響を受けやすく、固形腫瘍の低酸素状態にΨIMを維持するために、この信頼が彼らに課せられたことができます開示。 重要な乳酸のリリースでは、最も危険な癌や貧しい患者の転帰（と相関しています例：多くの研究は、これを見つけます： [27]）。高乳酸のリリースを示します高い解糖率、その F1F0 ATP加水分解が可能となり、それはこの開示の攻撃の薬。この発明は、癌特異的弱点を開示/発見で最も致命的な癌に直面し、手段を選択的に攻撃します。
以下のすべての分子であります - 抗癌治療としての使用に - 本発明の実施例：逆を阻害する、（1）分子、および転送しない、ATPシンターゼのモード、（2）分子（逆よりATPシンターゼの順方向モードよりもより阻害します3）ATPシンターゼの逆方向モードではなく、その順方向モードが、ミトコンドリア内膜を横切るそのシャトルプロトン、熱などのPMFを放散を阻害する分子（脱共役 [3]）、その削減 F1F0 ATP合成、およびさらに別の実施形態において：減らす脱共役分子 よりF1F0 ATP合成よりF1F0 ATP加水分解、（4）分子阻害ATP加水分解よりミトコンドリア内膜におけるATP合成よりもその低いIC 50またはEC 50を有する、（5）分子F1F0 ATP合成よりF1F0のATP加水分解。本発明は、抗癌薬または治療薬として、前述の番号の点で特性の1つまたはそれ以上の各1つ以上の分子種を使用するプロセス/方法を開示しています。いくつかの例は、この開示に提示されています。癌はその逆のモードでATP合成酵素を採用することを任意の癌療法または治療または薬物レバレッジ、に依存している、利用またはターゲットそれは、この開示の実施例です。
ポリケチドFIF0 ATPシンターゼ阻害剤からの機械的識別
本発明の化合物は、オリゴマイシンよりも、癌細胞に、明確に異なる機構によって作用します。それらのGI50値の同じ分子標的に対する作用が小さく、より大きな、すなわちNCI-60アッセイの異なる癌細胞株に対する活性の同様のパターンを有すること薬物は、（同じ細胞株に対してであるGI50であります無薬物対照に対する細胞株の50％の成長阻害を引き起こす化合物濃度）。 （DIS）の類似度は、COMPAREアルゴリズムを用いて測定することができます [28-29]、ピアソン相関係数を用いました。例えば、[30] COMPAREアルゴリズムは成功し、それらの作用の方法により、グループ別のFDA承認の抗がん剤は、そのNCI-60 GI50データを使用してできることを見出しました。オリゴマイシンA（NSC：717694[16]）阻害F1F0 ATPシンターゼ[4、14] cytovaricin（NSC：349622ので、他のポリケチドを行います [16]）、NSC（ossamycin：76627[16]）とpeliomycin（NSC：76455[16]）; 実際、それらのNCI-60パターン応答（GI50値）Aオリゴマイシンのそれと相関する：それぞれ0.896、0.809及び0.865（P <0.05で有意すべてのアルゴリズムの出力を比較されたいです）。しかしながら、BMS-199264のNCI-60パターン応答（GI50値）A（0.009）オリゴと無相関です。NCI試験中19aはラセミ体である向かっエピマー化、および非常に抗癌活性を相関した（0.754、両方ことラセミ体19aの立体異性体を分離された化合物6B（P <0.05で有意ではなかっ0.198）および6AのことですP <0.00001）。ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤は正常細胞に有毒であるため、オリゴマイシンから、このメカニズムの区別は重要です[15]、彼らは癌異種移植マウス実験で失敗を意味しています [16] そして、臨床的有用性なしです。
より高いHIF-1α（および下部ピルビン酸キナーゼ{肝アイソザイム}、{2}ミトコンドリア及び下部ATPシンターゼアミノトランスフェラーゼ下アスパラギン酸）遺伝子発現をワールブルグ効果のマーカーであることが報告されています[14] およびポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤、cytovaricinに対する非感受性を有する（P <0.05で）相関する（表1 [14]）。対照的に、同じ細胞株および遺伝子発現データセットを使用して表1を製造するために使用しました[14]、BMS-199264感度（GI50）は、これらの遺伝子発現のいずれかとした（p <0.05で）相関しません。NORた（p <0.05で）化合物6bを行います。実際により高いHIF-1α発現、ワールブルク効果のマーカー、相関（0.714が、P <0.05で統計的に有意でない）（P <0.05で0.332が、統計的に有意でない）BMS-199264および6Bに高い感度を有します。の図5[14] 耐性耐性NCI-60細胞株apoptolidinプレゼント、彼らはウォーバーグ効果を利用するので [14]しかし、これらの細胞株の大部分は、BMS-199264の平均GI50値（3.9μM）より低いGI 50値と、平均よりBMS-19264に対してより敏感です。
癌細胞の生体エネルギーの細胞指数（BEC）を下げます [18]、より多くのそれはウォーバーグ効果を発揮し、より多くのそれは、解糖ではなく、酸化的代謝に依存しています。BECは1つの措置によって、あります[19]F1 ATPアーゼのβサブユニットの、比量（-F1β-ATPアーゼ;遺伝子：ATP5B）グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）のものです。Iは、表1に関して分析同一の細胞株についてBECを計算します[14]、各細胞株でATP5BとGAPDHのmRNA転写量を用いて、データがから供給しました [31-32]、およびこれらの癌細胞株の各々について（[ATP5B] / [GAPDH]転写率）を算出します。転写データではなく、タンパク質のデータを使用することは制限されるが、[33] そのmRNA転写物の量に対して、少なくともNCI-60アッセイにおける細胞のため、彼らが研究タンパク質サブセットのタンパク質の細胞量は、一般的によく相関しているという報告（0.76）。さらに、 [14] 転写データに依拠し、そうで最高の比較 [14]そのようなデータを使用して行われます。ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤は、ウォーバーグ効果を示す癌細胞に対してうまく機能しません[14] そして、実際に、細胞株について（表1の場合と使用したものと同じものを分析しました [14]）オリゴマイシンA（-0.9411）のためのlog10（GI50）とBECとの間に有意な（pにおける<0.05）負のピアソン相関があります。多くの癌はウォーバーグ代謝を使用して、以下にその危険性はオリゴマイシンA.によって軽減される（ウォーバーグ代謝を示す）低BECスコアはいくつかの特徴があるので、これはかなり癌薬としてAオリゴマイシンの有用性を低減するように、この相関関係はショー最悪の患者の転帰と最も危険な癌の[18-20]。対照的に、BMS-199264およびBEC（0.3639）は有意（pにおける<0.05）ピアソン相関は存在しません。または図6bとBEC（0.0298）。はっきりポリケチドF1F0 ATPからの阻害剤を合成酵素、この手段は、その抗ガンアクションは、多くの場合、それほど危険な、ものにウォーバーグ代謝を利用しない癌を制限されません。
この開示の分子は、ATP合成酵素のリバースモードを阻害することにより癌を弱体化させます。ポリケチドF1F0 ATPは、このモードを阻害も阻害剤を合成酵素というのは本当ですが、はっきりと、加えて、彼らはまた、より強力確かに、ATP合成酵素のフォワードモードを阻害します[11]このフォワードモードは多くの癌に不可欠ですので、彼らは、抗癌活性を発揮することができる一方で、そして、それはまた、多くの正常細胞に不可欠です。これは、臨床分子としてポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤適しません。この開示の分子は理由から彼らの区別、ポリケチドF1F0 ATP合成酵素阻害剤にはない彼らの類似の治療です。
[14]多くの癌細胞にも酸素の存在、歴史的にウォーバーグ効果として知られている現象に嫌気炭素代謝の高いレベルを維持する」と総括。我々の結果から、我々はミトコンドリアF0F1-ATPのマクロライド阻害剤が選択的に「ウォーバーグ効果を示さない代謝活性の腫瘍細胞を殺す合成酵素と結論付けています。そう、[14]これらのマクロライドは唯一そうとF1F0の順方向モードのため、マクロライド阻害（残念ながらも正常細胞の多くの主要な種類の代謝プロファイルである）ATPを生成するために、その前方モードでF1F0-ATP合成酵素を使用して、癌はOXPHOSに頼る殺すことを見つけます-ATP合成酵素は、この（非特異的）抗癌活性に重要です。これとは対照的に、ATP合成酵素のリバースモードを阻害することにより、この開示発揮抗癌活性の分子。BMS-199264[4、7、9、10、11]、BTB06584 [13]、31 [8] および立体異性体6bの（およびそのラセミ体、19A） [5、6] F1F0：、より根本的/重要なことは、新たな癌の特定の薬物標的のこのモードを阻害することができる分子として、先に説明し、そして本発明は、実験データをサポートして、抗癌治療薬としての有用性を開示し、そこでは新たな抗癌剤を同定してきました-ATP加水分解（図9）。図6bとは逆の立体異性体、6aは、また、（抗癌活性を発揮します図8）NCI試験中、ラセミ体、19Aである向かっ6aおよび6bラセミ化の両方からです。BTB06584（100μM）は、（抗がん活性を発揮します図3）、≧100μMでF1F0-ATPの加水分解を（）阻害の関数として、F1F0-ATP合成を阻害しない、と批判的にはこの濃度で、正常細胞（マウス皮質ニューロン）に有害ではないにもかかわらず [13]。その抗癌効力（100μMで観察10μM、でなし、それぞれ図2及び3）は、10μMでなし（F1F0-ATP加水分解に対するその阻害能に一致しない≧100μMを必要とします[13]）。BMS-199264（10μM）は、（抗がん活性を発揮します図4）。これは、この濃度で正常細胞（ex vivoでラットの心臓を）害はありません。[11]。NCI 5用量のテストで[34-35]、 BMS-199264の平均GI50は3.9μMであります（図10）、低くなる/ 102 FDAのより良いよりも62％で癌治療薬を承認しました [30]、その平均GI50値は、表1から供給しました [30]：彼らはあまりにもNCI-60 5用量アッセイから供給されるため、すべての直接比較可能です。また、NCI 5回投与試験において、6Aおよび6Bの平均GI50（それぞれ0.666μMおよび0.446μMであります図11）、図6（b）の場合には、102 FDAの77％よりも良好/低くなるが、内癌薬物を承認しました [30]、最も使用の一つであるシスプラチン（平均GI 50 = 1.4μM）、そうでない場合は、今日のが、一般的にひどい副作用で最も使用され、化学療法を含みます。10μMで、6bは、より大きな抗癌活性を発揮するBMS-199264（図9）、それはATPのリバースモードがBMS-199264よりも強力シンターゼ阻害するので、それは、F1F0-ATP合成にあまり影響を有するにもかかわらず。再び、弁明明確に、マクロライドからそれらを区別し、ATPシンターゼのリバースモードを阻害することによって本開示発揮抗癌活性の分子それは、それらが治療上使用可能となります。実際、この開示の分子がかなりマクロライドに峻別して、ATP合成酵素のフォワードモードを阻害しません。そのイミダゾールでプロトン化窒素原子を含む化合物のSMPにF1F0-ATP合成を減少させるため彼らは、プロトン駆動力（脱共役）を放散する、ミトコンドリア内膜を横切ってプロトンをシャトルバスをご利用いただけます。図17また、抗がん剤としての本発明の構成部品である化合物を使用して全細胞中に、このような脱共役のためのプレゼント構造活性データを、。BMS-199264（logP値= 3.79、算出[25]計算された）は、図6（b）よりも脱共役（logP値= 5.97、 [25]）そのlogP値は近いのlogP = 3.2（計算値）最適に切り離すためのものであるので[36]。
図19Aは、S立体異性体、およびRはない立体異性体は、強力F1F0-ATP加水分解を阻害する、ラセミ体であります [5-6]。私は分離立体異性体の抗癌活性をテストしてみました。彼らは成功した超流動クロマトグラフィー（SFC）により分離しました。しかし、NCI-60試験中のその後を施行ラセミ。一つの立体異性体の試料は、S立体異性体露光についての曲線下の複数の領域を明らかに、他よりもわずかに良好な抗癌活性を搬送され、S立体異性体の可能性がわずか耐える鏡像体過剰率（ee）。（両方のサンプルは、最終的にはS立体異性体のかなりの割合を含有しており、両方のは、強力な抗癌活性を有していました図8）。ピアソン相関係数（R 10μMで= 0.8; R 100μMで= 0.9437）、抗癌活性のそれらのパターンについては（p <0.00001で）重要です。S立体異性体のラセミ化は、重水素原子（濃縮）とのキラル炭素上の水素原子を置換することにより遅くなると反のためにそれを使用する方法/プロセスであるように、これは、本発明の構成部品である物質の新規組成物であります治療-cancer。この変更では長くユートマー耐えるの、鏡像異性体過剰率（ee）およびその単位当たりの抗がん活性が長いため、より良いです。のマクロライド系阻害剤による類推[14]、これ [P1、P2、P3]、S及びR立体異性体は、同じ抗癌活性を有することを示唆する教示、それらが（SMPアッセイにおけるEC50> 100μM）F1F0-ATP合成の両方の比較的弱い減速であるので、これは弱いであろうこと。対照的に、本開示の発明により、S立体異性体は、具体的には強力な抗癌治療薬であることが明らかにされています。
立体異性
本開示のいくつかの分子について、その立体異性体の一つは、阻害する他のよりもはるかに低いIC 50を有しますF1F0 ATP加水分解、およびので、本開示の発明によって、これは抗がん使用するのに好ましい立体異性体です。実際、この好ましい立体異性体に対して高いエナンチオマー過剰率（ee）を有するフォームは、例えばEE => 70％、EE => 95％、> 99％、より好ましくは、抗癌治療のための好ましい実施形態である、= 100％が最も好ましいです。しかし、eeはラセミ化によって侵食することができます。本発明は、改良を開示しています。本開示による実施は、各キラル炭素に結合する水素は重水素、重水素の前記天然存在度（で置換されているそのキラル分子の各々の順列であります0.015％）この位置では、強化されました（非限定的な例：重水素の天然存在比よりも> 3000倍、重水素のすなわちA> 40％の取り込み）。重水素キネティック同位体効果（KIE）[37] 遅くなるラセミ化。
実施
Figure 2023123664000021
 左側の構造 低いを持っています EC50 に対して F1F0 ATP加水分解（0.018μM）、その[EC50F1F0 ATP合成/EC50F1F0 ATP加水分解]比> 5556。ラットにおいて、この薬剤は、（ポリエチレングリコールで投与：水：エタノール、1：1：1）で経口的に生物学的に利用可能な（47％）、良好な薬物動態（血= 2.1時間で静脈内に適用される薬物の半減期のCmax = 21μM、の容積を有します分布= 2.37 L / kgで）。なぜなら速度論的同位体効果の大きい立体異性体の安定性を付与するキラル炭素上の水素原子が重水素で置換され、右、上の重水素化類似体（KIE、[37]）がより好ましいです。キラル炭素（炭素数21）以上エナンチオマー過剰率、より好ましい実施態様において大きな％の重水素濃縮。他の好ましい実施形態では他の原子または同位体は、永続的な立体異性体過剰率を確保し、そのラセミ化を遮断する、キラル炭素上の水素の代わりにしています。例えば、フッ素。あるいは炭素（メチル）。
本発明の最も貴重な技術革新が提示した構造ではなく、発見し、原則として開示する：それは阻害しながら、本発明の最良の抗癌化合物は、強力かつ特異的可能な限り阻害F1F0 ATP加水分解という分子である、結合ダイレクトで、可能な限り小さなとしてATP合成酵素分子のフォワードモード：最も好ましくは、すべての。
がんの不死性を破壊し、
正常な成体細胞とは異なり、癌細胞は、不死例えばヒーラ癌細胞がその創始した後、世界中の研究室で何回>>十億を複製してきている、彼らは殺された人は、ヘンリエッタは、欠けている悲しそう長く以来死んでいます。図13解釈（特に）図8の実験データ11、12。解釈はここ時に拡大しました。コア：癌の不死を削除するには、それはモータルレンダリング、とにかく死を免れている正常細胞を、傷つけることなく、その危険性を除去します。最も危険な癌の過分極ΨIMの相関[38-43]。この機能/モードは、がんの増殖の機能ひいては、より積極的な/危険な癌、彼らはこの動作モードで過ごす多くの時間、それがΨIMイメージングによってスケールで検出されたため、より多くのチャンスですので、私は主張しています。これらの癌細胞では、ΨIM=周り-200むしろ-140 mVのより正常な成体細胞インチ ROSは、アポトーシスまたは壊死に、ROSのレベルに依存永久増殖停止に過渡的成長停止を引き起こします[44]。癌細胞で構成的に活性化酸化的リン酸化（OXPHOS）は、その増殖を停止します[45-46] またはアポトーシスにそれらをプッシュ [45-49]、その固有のROS産生を介しました[47]。癌では、高い解糖率ドライブより大きなF1F0 ATP加水分解、大きなPMF及び過分極ΨIM（～-200 mVの）。これは、呼吸鎖を入力する電子のための「シンク」ドライブを減らす（NADHのために競合する高乳酸脱水素酵素の式（アウト）がある場合は特に）ので、ROS産生を減少させるOXPHOS率が低下し、F1F0 ATP加水分解の増加の同時前述の特徴をしながら、 [NADPH]及びROS軽減。このように、癌はROS産生を減少させ、ROSの緩和を増加しています。結果は、癌は、その危険性を与えるその「無限複製能」（不死）を可能にするそれらの永続的な情報の忠実度、に一体化され、正常細胞よりも[ROS下部有することです。蛍光プローブを検出するROSは、正常細胞よりも癌に[ROS]高い報告します[50]、および技術のものは、典型的には、癌がより高い[ROS]を持っているかと思うが、これらのプローブは、カチオン性であり、それらのより過分極ΨIMの癌細胞において高い濃度（ネルンストに蓄積;Δ60mVの過分極累積ジポジティブプローブ、ニトロブルーテトラゾリウムのような、100倍以上）。他のROSセンシングがん研究は、細胞外[ROS]を報告[51] そしていくつかの癌過剰発現NOX酵素 [52-53]細胞内O2と[ROS]を減少させる大きな細胞外[ROS]を生成し、それらの形質膜、で。高い突然変異率は密接に高い突然変異率、失われた最終的にあまりにも多くの情報、限らそこから（無限ではない）、増殖能力と死亡率に等しいです。癌はゲノムからの表現型のような胚性幹細胞（ES）を破損し、その下の[ROS]、低突然変異率を発掘高い突然変異率にレガシーで高い突然変異負荷を持っており、DNAによって、この状態を終了した癌細胞の遺産として、突然変異/修理、高いレートで計上突然変異、およびそのゲノム近接与えられたこの状態に変異バック。彼らは（低[ROS]先に多くのDNA変異ルート）を終了異なる突然変異経路によってほとんどの場合。がんは、ミューテータエポックが先行し、中断、抗ミューテーター表現型であります 一方で、通常の成人の体が老化し、最終的に死んで、暴走損傷/変異ループです。正常な成体細胞と癌の危険減衰のものに癌で[ROS]を上げます。確かに、あまりこれ以上昇給[ROS]：癌は、多くの胚性幹（ES）細胞の特徴を持っています[54-57]このような無限の複製可能性として、よりアポトーシスによる修理よりもROSの損傷にΨIM、およびES細胞の応答を過分極[57]。癌細胞において、F1F0 ATP加水分解の介入阻害は、癌細胞の増殖を遅くよりOXPHOS、より大きい[ROS]を、ΨIMの脱分極を引き起こし、より大きなF1F0 ATP加水分解の阻害、さらによりOXPHOS、[ROS]、および癌細胞ダイATによってアポトーシスまたは壊死。あまりATPが[ROS]と抗がん作用が低減しF1F0 ATP加水分解によって加水分解されるため、より少ないATPのニーズが合成されるので、しかし、一度大きなOXPHOSに切り替え、さらにF1F0 ATP加水分解阻害は、OXPHOS率を低減します。だから、F1F0 ATP加水分解抑制剤の高用量は実験データに見られる以下の抗癌活性を有することができる（図8、図11、図12）本明細書に開示されます。正常細胞はOXPHOSを使用すると、彼らは遅く老化と寿命の増加で、このOXPHOSの減速、少ない[ROS]恩恵を受ける。このように、F1F0 ATPは、同時に正常細胞を支援しながら、この開示を傷つけるがんの阻害剤を加水分解します。彼らは、と、を有する、または癌でない対象において、被験体（単数または複数）に特に有用寿命を延長する疾患（S）または早老症老化促進。技術者に知られている多数のそのような疾患/病態：彼らは、遅延、及び発生率を減少させることによって、その発生率が増加年齢とともにおよび/またはROSの上昇した寄与因子である（任意の疾患/病状老化の疾患をhealthspanを延長します）、例えば、{非限定}アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病など）。しかし、注意すべき点を持ちます。F1F0 ATP加水分解は、熱産生およびhomeothermyに必要なバグが、機能ではない。この開示は、インビボ実験データ（図15）に開示されていることによってサポートされる新しい基本的な生物学的発見を開示しています。したがって、対象におけるF1F0 ATP加水分解を阻害することは、適切な地理的な（再）位置によって対象のために、例えば、外因性熱、例えば高い周囲温度での置換を必要とする被験体の内因性熱産生を減少させます。この問題は、マウスなどの小動物のための非常に深刻である一方でしかし、（～20グラム）、それははるかに少ないので、ラット用（～150グラム）、およびさらに少ない人間のための（～62キロ）です。で報告されたシミュレーションで[58]、4時間維持し、ヒトにおける代謝率の30％減少（20℃、周囲温度で70キロ170センチ、）、0.18のみによって中核体温を低下させる℃を。これとは対照的に、実験データで[58]代謝率の30％の減少が有意にマウスの中核体温を低下させることを示し、そしてラットにおけるより少ないです。このフリップ側は、小さな動物の代謝のはるかがF1F0 ATP加水分解抑制剤、熱を発生させるために、ATP合成と加水分解の無益なサイクリングを備えるためにはaで自分の寿命を増加させる大きな割合によってそのOXPHOSの速度を低下させることができるということです大きな動物のためのより大きな割合、。確かに、周囲温度が助長している場合は、この発明のF1F0 ATP加水分解阻害剤は、非常に小さな動物の寿命を増加し、本発明の実施形態は、げっ歯類の寿命を延ばすために、競争に本発明の化合物（複数可）を入力することで、ここで例えばMprize金融賞品または他の利点があります。
なぜなら呼吸鎖に沿った電子の流れの減少培養における培養における正常細胞よりも動物に本発明の付与大きな寿命延長のF1F0 ATP加水分解阻害剤は、ROS産生を減少させるが、それはまた、O2消費を減少させ、これは、ROSの産生を増加させるのpO2を上げます、動物中のに対し、彼らの呼吸は、組織のpO2を一定に保つために遅くなります。本発明の実施形態は、より強力に昇格血液や組織のpO2に呼吸刺激（非限定的な例ドキサプラム）との共同療法における本発明のF1F0 ATP加水分解抑制剤を使用することです治療/改善/対象に/戦闘がんを防ぎます。実際、意義が、本発明の化合物 - almitrine - 増加血ヒトでのpO2。
真核生物は、過分極ΨIMを維持しなければならないか、彼らはアポトーシスを受けます[59]。（腫瘍はしばしば低酸素ている）ため、その呼吸鎖の欠乏（複数可）の、またはので低酸素/無酸素環境のOXPHOSを使用することができないのがんでは、F1F0 ATP加水分解はF1F0 ATP加水分解抑制剤損なう彼らはΨIMを維持することができる唯一の手段であり、そして、その後のΨIM脱分極は、癌のアポトーシスをトリガーします。
悪液質の治療
癌は、それらの細胞周期の一つ以上の段階で好気的解糖（ワールブルク効果）を利用することができます。1つのグルコース分子からATP収率は、好気性解糖および酸化的リン酸化によるATP～30によって2 ATPであります[1-3]。前者は、肝臓におけるコリ回路によってグルコースに、6 ATPのコストで、変換することができ、消費各グルコース、乳酸のための2つの分子を生成します[1]。そこからは、この場合には、好気的解糖の全体的なATP収率は-4。等しいエネルギーの使用を想定して、癌を仮定すると、正常な組織1gのより好気性解糖、癌用途を1g～34倍（ポテンシャル）エネルギーを使用して常にではなく、不均衡です。癌はF1F0 ATP加水分解を使用して、陽子は多くの癌で過剰発現UCP2（によるミトコンドリアマトリックスに戻って：癌は、典型的には、より高いエネルギーの使用を持っているのでしかし、これはおそらく過小評価であります[60-61]、解糖系ATPを燃焼させます。このATPフィードバック阻害から解放糖分解酵素と有意な乳酸を放出する、生合成および上昇[NADPH]増加ROS軽減のため、そこからの低[ROS]のために解糖中間体の製造、高い解糖およびPPPレートを可能にします。癌の危険性と高い血中[乳酸]相関[27]。食物摂取量は、発展途上癌により増加していないのであれば、成長しているがんはさらに多くのエネルギーがさらに正のフィードバックループ（悪液質）すさまじいを成長癌、に利用できる手段、正常組織、萎縮それらにエネルギーを拒否することができます癌患者の死亡の主要な原因です。本発明によって、OXPHOSに好気性解糖のうちF1F0 ATP加水分解抑制剤（単数または複数）スイッチ癌は、その関連するROS、老化、死亡率、対象における/改善/予防/防除癌関連悪液質を治療する、この正のフィードバックループを破ると（複数可）。F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）も、そこはあまりグルコースを必要とする、正常な細胞をより効率的にすることで、悪液質患者を支援し、あまりにも対象（複数可）に/改善/予防/戦闘非癌駆動悪液質を治療することができます。
本発明によって具現化は、（化合物の治療有効量と併用療法で投与する式（I-VI）の化合物（複数可）、例えば、F1F0 ATP加水分解を減少させる化合物（単数または複数）の治療上有効な量でありますS）阻害UCP2それは、必要に応じて、対象における治療/緩和/防止/戦闘癌及び/又は悪液質に、同一または異なる医薬組成物（単数または複数）に組み込まれました。ゲニピンとシスプラチンはUCP2を阻害する化合物の非限定的な例には、シスプラチンはまた、追加のターゲットに作用する、です。
体温
被験体に投与、F 1 F 0 -ATP ATP加水分解抑制剤（単数または複数）ATPを節約するので、より少ないATPしたがって呼吸速度が遅くなる、合成する必要があり、そこからの代謝熱産生が低下し、体温は、（周囲<体温場合）を周囲温度に向かって落下することができます。実験的証拠は、周囲温度が困難ではない図15そこで、（体温を維持するために、生理学的/行動的適応を消費する大きなエネルギーを必要としない）と、食事摂取ステー定数、体重増加/維持に開示されている悪液質を支援することができ、発生する可能性が例えば、癌は、悪液質を駆動します。悪液質は、癌患者における死亡の主な原因であるので、これは臨床的に貴重なものです。周囲温度が十分に近い必要な体温にある場合、体温は、周囲温度を下回ることができないので、その後発熱が前述の低下は、安全です。周囲温度が37℃であれば、例えば、この周囲温度に体温秋作ることではなく、その下F1F0-ATP加水分解を阻害し、これが原因～37℃の体温安全であることは安全です。F1F0-ATP加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきます ～37℃の体温が安全であるので、これは安全です。F1F0-ATP加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきます ～37℃の体温が安全であるので、これは安全です。F1F0-ATP加水分解を阻害することは、廃止代謝熱産生を減らすことではなくなります。だから、体の代謝がまだ当該技術分野の者に知られている温熱と熱的快適ゾーン（用語をシフトするこれだけ少ないので、体の加熱に貢献していきます[62]、温度がより高い温度（単数または複数）に）のような当該技術分野の者に知られている、種によって異なります。対象は、その更新され、高温熱温度で例えば、このシフトを説明するために高い温度であり、または行動の適応（例：より多くの服を着て）を作成した場合、このシフトは無害です。本発明の実施形態は、より高い用量がより高い周囲温度で許容される前記化合物（複数可）は、周囲温度を考慮してその阻害F1F0 ATP加水分解の投与量を設定されています。投与のための好ましい周囲温度は、このための投薬量の失われF1F0 ATP加水分解によって駆動される代謝熱（呼吸）画分なしに、温熱、及び/又は熱的快適に被写体を可能にします。表面積の分別力による質量のスケール（例えばクライバーの法則を参照）ので、より大きな動物がより自分発生した熱を保持し、これ温度管理の問題は、大型動物よりも小さいため、より重要である（単位質量当たりで与えられた割合の低下そう）代謝は大きな動物における体温の小さい低下の原因となります。畜産/家畜や商業的価値例えばレーシング動物との任意の動物、そのように適用された場合、または商業的価値：前述の体重増加は、（ボディビルダー非限定的な例で）大きな臨床/健康/栄養価、または美的価値のものとすることができます馬のように。本発明は、これらのアプリケーション、または体重、栄養または高エネルギー利得は、動物またはヒトに指名手配されている任意の他のための本開示の化合物を使用する方法/プロセスを包含する。被験者における寿命延長。実施形態では、低体温の振幅は、周囲温度を設定することによって制御される、請求投与F1F0 ATP加水分解抑制剤の有効量は、周囲温度に被検体の温度を低減し、したがって低体温振幅は、周囲温度を制御することによって制御されます。別の実施形態では、本体はF1F0 ATP加水分解阻害剤の有効量の投与の際に落下する体温は、輻射ヒータ（複数可）から例えば射出ため、被写体に応じた電磁放射線の特徴（複数可）を制御することによって制御されることです、必要に応じて、所望の低体温体温でセットポイントを設定して、サーボ制御により制御
多くの癌は、対象の熱を引き起こします。本開示の発明により、F1F0 ATP加水分解阻害剤は、抗癌活性を発揮し、[環境<体温]あれば体温を低下させることができます。そこからは、本発明の実施形態は、被験体は、例えば、式（I）の化合物をとるか、本発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法、（II）、（III）、（IVあります）又は（V）又は他の化合物、その選択F1F0 ATP加水分解、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、阻害治療/緩和/防止/戦闘癌および癌関連する発熱、特に（しかし制限無し）を一度に以上、多くの場合に熱を駆動するために、当技術分野の業者により知られている以下の癌の：非ホジキンリンパ腫（NHL）、ホジキンリンパ腫、急性白血病、
F1F0 ATP加水分解を阻害本発明の化合物は、動物を作製および/または人間が暑い天候、気候や地域でより快適に感じるためのユーティリティを持っています。暑い夏の間に、特に高齢者、例えば、によって取られているか、人に投与します。
本開示の化合物に、この温度態様は、NCI-60テストに関連しません。これらの研究では、周囲温度が37℃に制御されているので[35]、細胞にとって最適であり、これらの薬は、周囲温度に携帯温度低下を作るのであれば、これは有害ではないとします。これは、しかし実験動物研究のための問題となることがあります。その温熱ゾーンは30～32で、はるかに高いので、追加の代謝/生理学的/行動的熱発生時に非常に依存レンダリング、例えば、典型的には室温（23例えば20℃）に維持されている実験用マウス℃（CAN歪み、サイズ、年齢、性別などによって異なります[62]）。F1F0 ATP加水分解を阻害する本開示の投与される化合物（単数または複数）は、一般的な室温に保ったときに実験用マウスが耐えること寒冷ストレスに追加できます。本発明の実施形態は、本開示の化合物（複数可）で動物実験を行う際に、その温熱ゾーンの近くで実験動物を維持、又は処理/方法です。例えば、30～32でマウスを維持℃を。そしてさらなる実施形態では、本開示の投与される化合物（複数可）こと量を補償するために、より高い温度で、F1F0 ATP加水分解を阻害することによって、より高温のゾーンに動物の温熱ゾーンをシフトします。したがってさらなる実施形態では、投与される用量に依存するシフト量は、周囲温度を用いる投与に応じて設定されます。ここで、本開示の化合物について、
本発明の実施形態は、取るか、本開示の化合物を投与するか否かの判定で、周囲温度を考慮するプロセス/方法であり、どのような用量で。プロ臨床または医療（例えば、薬剤師）による実施形態では、医療用観察の期間中、被験者がとるか、投与される本開示の化合物を最初に、そしてさらなる実施形態において、化合物の後に起こる場合投与量が増減されます。医療観察この間さらなる実施形態において、非限定的な例に治療/戦闘低体温（当該技術分野の者に知られている）への医療施設及び/又は専門知識を有する位置における被写体の滞在が、これは実施例病院や診療所や薬局や医療従事者の職場。一実施形態において、医療観察のこの期間中に、温度制御された部屋またはエリア内の患者の滞在、または1つが近くにあり、かつ低体温の患者が表示徴候や症状ならば、不快に感じている、または自分の体の温度が下がる場所で、彼らすることができますより高い周囲温度に位置します。実施形態では、被験者がとるか、投与される本発明の化合物（単数または複数）、または後モニタリング期間において、それらは、化合物（複数可）を有するための安全な環境温度で部屋/閉じ込め/場所に滞在しながらの本開示（非限定的な例としては：前記周囲温度が近い所望の体温、～37℃である、又は安全限界内でそれを超える）および観察によって監視され、そしてさらなる実施形態では、それらの体温を監視し（方法ウェル）技術のものに知られています、制御された部屋/閉じ込め/位置の温度は、AT又は近く、その時その地理の周囲気候温度、又は冷たい、のさらなる実施形態では、異なる温度に低減されます。さらなる実施形態では、このプロセス/方法は、最大投与量は、被験体がで安全な体温を有するで発見されるまで繰り返さ、または近く、その時点で又は周囲温度（単数または複数）におけるその地理の周囲気候温度でありその化合物の投与の経過は、被験体が効果的な量を有している期間であり、対象が化合物投与のコース上で自分の時間を過ごすことになり、又はそれらの周囲温度は、化合物投与の経過にわたって、いくつかの時に落ちるかもしれません自分の体中の化合物の。周囲の気候、その時点でその地理の温度、または寒いです。さらなる実施形態では、このプロセス/方法は、最大投与量は、被験体がで安全な体温を有するで発見されるまで繰り返さ、または近く、その時点で又は周囲温度（単数または複数）におけるその地理の周囲気候温度でありその化合物の投与の経過は、被験体が効果的な量を有している期間であり、対象が化合物投与のコース上で自分の時間を過ごすことになり、又はそれらの周囲温度は、化合物投与の経過にわたって、いくつかの時に落ちるかもしれません自分の体中の化合物の。周囲の気候、その時点でその地理の温度、または寒いです。さらなる実施形態では、このプロセス/方法は、最大投与量は、被験体がで安全な体温を有するで発見されるまで繰り返さ、または近く、その時点で又は周囲温度（単数または複数）におけるその地理の周囲気候温度でありその化合物の投与の経過は、被験体が効果的な量を有している期間であり、対象が化合物投与のコース上で自分の時間を過ごすことになり、又はそれらの周囲温度は、化合物投与の経過にわたって、いくつかの時に落ちるかもしれません自分の体中の化合物の。
多くの臨床腫瘍学センターでは、抗癌治療のために、温熱療法を管理するために、身体の暖房のための機器を持っています。そして、他の臨床専門は温熱療法のための体の加熱装置を持っています。本発明の実施形態は、本体加熱機器/装置、又は他の身体の暖房機器/装置によって加熱される被検体にF1F0 ATP加水分解抑制剤（単数または複数）の有効量を投与することです。本発明の実施形態は、（III）、（IV）、式（I）の化合物（II）は、例えば、被験者がとる、またはこの発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法であります又は（V）または別の化合物を選択的に阻害F1F0 ATP加水分解こと、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、治療/改善する/妨げる/戦闘医学的疾患/障害を[63-64]）、）多くの場合（特に早期および/または低出生体重のために使用されるもののアップスケール任意に、必要に応じて輻射ヒーターの下インキュベーター中、および/または/に配置する、安全な範囲内に赤ちゃんを自分の体の温度を維持する（例えばスケールUPS、例えば成人の放射ウォーマー（s）は、市販されており、患者の20～30％の代謝率を減らすことができ、全身麻酔を受ける場合などに使用 [63]; の教育[64]）、成人又は乳児に適用される）、参照により本明細書に組み込まれ、被験者の体温は0.78から1.4ミクロンまで、所望の温度に空気を加熱することにより、及び/又は制御された電磁放射（例えば、赤外線、好ましくはIR-Aによって維持されます、および/または所望の設定点に体温をサーボ制御することにより、最も好ましくは37またはその付近被写体アライブ例えば維持に資する体温℃、および/または被験体のための温熱温度（Aでさらなる実施形態は、所望のセットポイント）は、医療目的のために、被験体に低体温を誘導するために、通常の体温よりも低い温度に設定されています。この文脈でのサーボ制御、当技術分野の者に知られているように、インキュベータ及び/又は輻射加温器の熱出力を調節することにより（腹部上の皮膚に、非制限的な例として）サーミスタ（または他の）プローブの部位での一定の温度を維持する電子フィードバックシステムを参照して/または他の体の加熱装置。本発明の構成部品は、体温を赤外線（及び/又は他の電磁）照射によって増加する赤外線体及び/又は体温から（及び/又は他の電磁）照射によって記録されるサーボ制御変異体（単数または複数）であります本体に向かって、必要に応じて温度検知及び加熱は、任意の化合物（複数可）の有効な量で被験体を加熱するための使用のために、異なる波長で起こる場合、その式の自分の体における阻害F1F0 ATP加水分解、任意に化合物（S）（ IV）。本発明の実施形態は、体積が注入前記対象が、静脈内注射により、阻害F1F0 ATP加水分解することを、有効量の化合物（複数可）または薬学的組成物（単数または複数）を投与する方法は、AT又は近接して加熱されています治療するために使用される機器を含む通常の体温及び/又は前記の任意の方法（複数可）への/改善/防止/戦闘麻酔関連低体温は、（方法は当技術分野の者に知られている）（化合物と共に投与された対象のために使用されますS）その阻害F1F0 ATP加水分解式の、任意に化合物（S）（I）、（II）、（III）、（IV）又は（V）。本発明の実施形態は、被験体は、式（I）の化合物（II）は、例えば、かかる又は本発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法、（III）、あります （IV）又は（V）または別の化合物を選択的に阻害F1F0 ATP加水分解こと、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、治療/改善する/妨げる/戦闘医学的疾患/障害は、被験者が1つを身に着けている、請求または必要に応じてそれ以上の衣服、帽子、F1F0 ATP加水分解抑制剤として安全な/快適な制限（単数または複数）内の体温を維持するためには代謝熱産生を減少させます。本発明の実施形態は、例えば本発明の化合物（単数または複数）の方法、式（I）の化合物、（II）、（III）、（IV）又は（V）または別の化合物を選択的に阻害することですF1F0 ATP加水分解、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、分散販売及び/又は口頭および/または書面による通信で投与されます、任意に、S（すなわち、この化合物、（必要に応じて、いわゆる「使用説明書」、および/または「処方情報」及び/又は「患者情報リーフレット」）の化合物（単数または複数）を含むパケット（単数または複数）における紙挿入/リーフレットで）体温を低下させることができると、さらなる実施形態では、その通信これらの化合物の一つ以上をとっている、または投与され、被験体が寒さを感じ、及び/又は体温の低下を持っている必要があり、それらは、の一つ以上を実行する必要があります。 、より多くの服を着る暖かい服を着用し、高温環境下で見つけ、医師または薬剤師、病院に行きます。これら前述の通信の各々は、別々の発明の実施形態であり、これらの組合せは、さらなる実施形態です。さらに別の実施形態では、これは子供のより深刻な問題であることを伝えます、必要に応じて子供たちは、必要に応じて、この問題は特に、赤ちゃんと鋭角であることを通信し、必要に応じて、この化合物（単数または複数）がない限り、さらなる実施形態では（乳児に投与されるべきではないこと通信、大人より体積比に大きな表面積を有しているためであると連赤ちゃんは、保育器又は輻射加温器）のような制御された温度環境にあります。本発明の別の実施形態では、化合物（S）の方法、式（I）の化合物、例えば、（II）、（III）、（IV）又は（V）または別の化合物に選択的に阻害F1F0 ATPこと加水分解、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、分散販売及び/又は口頭および/または書面による通信で投与されます、（必要に応じて、いわゆる「使用説明書」、および/または「処方情報」及び/又は「患者情報リーフレット」）の化合物（単数または複数）を含むパケット（単数または複数）における紙挿入/リーフレットでは、任意に、そのアルコールはいけません対象が撮影されるか、またはそのような化合物（単数または複数）を投与された場合、大量に、そして全てではない別の実施形態で消費します。アルコールができ、潜在的に、負の相互作用体温調節効果（単数または複数）とともに投与される化合物（複数可）の破損体温、ことができるので、必要に応じて通信します。必要に応じてそれらの多くが技術者に知られており、体温を破壊することができる他の薬剤（単数または複数）を基準に同じ警告/警報/通信を通信（非限定的な例：{クロルプロマジン等のような}フェノチアジン、チオキサンテン等） 、
ボディヒートバランス式（熱力学の第一法則）
S = MWECKR。
体内の熱のS =記憶（= 0 =熱収支は、体温の変化は、ポジティブ=体温を増加させない、すなわち、負=体温の減少しました）。
M =代謝熱産生（生物で常に正）。
W =ワーク（陽性=有用な仕事を達成する、負=機械的仕事が体内に吸収）
E =蒸発熱伝達（環境への正=移転）;
C =対流熱伝達（環境への正=移転）;
K =伝導性熱伝達（環境への正=移転）;
R =輻射熱交換（環境への正=移転）;
この概念はよく知られています（[65]F1F0 ATP加水分解抑制剤を対象に投与したとき、Mが減少すると、本明細書に全体が組み込まれる）及びS = 0を維持するための多数の戦略、当該技術分野の者には明らかであろう。（非限定的）、例えばMが減少した場合、M（そこからのキープS = 0）の減少を相殺するためにRの負の実質的な十分に行うために赤外線ランプを使用、またはCの陰性を作るために空気の温度を増加させ、実質的にM（そこからのキープS = 0）の減少を相殺するために、E、C、K、R以下の正のうちの1つまたは複数の正の値を作るためにM（そこからキープS = 0）の減少、または摩耗服を相殺する負。
種間の翻訳投薬
大きな種が負の小数のパワー（例えばクライバーの法則を参照）によって、動物の質量にあるため、このパラメータのスケール、低質量の特定の基礎代謝率を持っています。そこからより大きな種が遅い薬物を代謝し、そう必要とし、耐えることができ、下部ミリグラム/ kgの薬剤投与量、これはされているように、異なるサイズ（例えば、ヒト）のいずれかに一つの種（例えば、マウス）で薬物投与を変換に因数分解されます当技術分野の者に知られている（たとえば、参照してください。[66] そしてそれが参照FDAガイドライン）。しかし、本開示の発明による負分別力によって動物の質量に選択F1F0 ATP加水分解抑制剤スケールの毒性の少ない大きな動物において、当該技術分野で使用される従来の相対成長スケーリング方法によって予測されるよりもあります。より大きな動物が（動物の質量は、動物半径3に比例する、動物の表面積は、動物半径2に比例し、そこから大きな動物は質量比に小さな表面積を有する）の質量比に小さい表面積を有するので、それらは代謝生成良好な熱及びそこからAを保持しますそれらは負にF1F0 ATP加水分解阻害剤が引き起こす代謝熱産生の低下によって影響されない、すなわち、代謝率の一定の割合の低下は、体温に大きなAの割合の低下などが発生しません。
質量特異的代謝率（MR）[62] （熱産生=熱損失）コア体温ステーを一定と仮定すると、であり、その周囲温度が低い動物は、温熱であることを、周囲温度で結合される下部臨界温度、以下のとおりです。
MR = C（TB-TA）。
TB =体温。
TAは周囲温度を=。
Cは1℃の温度差のために環境に体芯から全身熱伝導=（すべての熱伝達機構による）熱伝達率を=。
I =絶縁= 1 / C。
MR = 21.66 * M-0.25;
C = 4.23 * M-0.426。
ここで、M =体重（グラム）;
MR及びCはMの増加に伴って減少します。MRの減少は、薬物毒性を増加させ、Cの減少は、薬物毒性を減少させる（F1F0 ATP加水分解抑制剤のため）、私たちはF1F0 ATP加水分解抑制剤のための危険商を定義してみましょう：その危険性はCに比例し、MRに反比例する：危険= C / MR =（4.23 * M- 0.426）/（21.66 * M-0.25）。マウス（= 0.12）とヒト、ヒト、マウスおよびM = 62キロをM = 20グラムを使用して、危険商（= 0.03）。衣服を身に着けている人のためのように、両種の温熱温度域未満で両方の種に対して同じ周囲温度を想定し、MG / kgのMTDは、約4倍以上のヒトにおけるマウスよりなり、これよりも大きく（減少C）。これは、これまで芸術の一つが期待するものから削除されています。期待しミリグラム/ kgのMTDヒトに少ないマウスよりされるように：例えば、（* 20から0.25 21.66）/（* 62000から0 21.66を計算します。[66] （そしておそらくあまり適切で、少なくとも、化学療法剤のため：FDAガイダンスは、中に引用参照してください。 [66]）彼らはより少ない20から0.33 / 62000から0.33 = 14.2時間を計算します。我々は、ヒトにおける最大許容ミリグラム/ kgの用量が4倍よりも～であることが確認されたため、ヒトのMg / kgの用量の所与のいずれかが（62000から0.25）=～7.5倍遅いので、/（20から0.25）代謝されますマウス：その後、F1F0 ATP加水分解抑制剤の潜在的な抗癌活性は、典型的な室温で、マウスよりもヒトにおいて4 * 7.5 =～30倍高いです。従来の相対成長スケーリングをするために使用されるのであれば、本開示の発明によって解明、室温（～22℃）での小動物の研究が飛躍的にヒトでの室温での可能な抗癌活性を過小評価し、深刻な治療上の有益削減しますマウスの研究からヒト用量を設定します。この発明は、より良い種間F1F0 ATP加水分解抑制剤の投与量を変換するための新しい方法を提供します。しかし、より多くの従来の相対成長スケーリング方法を使用することができます[66]小さな種の研究は、最適な恒温動物の体温に周囲温度近くで行われている場合、Ta≒Tbは、特にヒトをこの同じ温度で生きるならば。したがって、より小さな種の試験が行われる温度、およびヒト対象がに存在することの温度は、相対成長スケーリング方法はなしに、当該技術分野の人に明らかでなかったであろう等価ヒト用量を見つけるために、適用される決定しますこの開示。さらに、本明細書中に開示されるような方法は、異なるサイズの単一の種、例えばヒトの個人間F1F0 ATP加水分解抑制剤の投与量を調節するために使用され得ます。
このセクションで使用される数式およびパラメータは、本発明の原理を例示し、限定するものではありません。例えば、他のアロメトリー指数は本発明に企図され、構成部品れます。本発明の方法はF1F0 ATP加水分解抑制剤の動物の個人および/または異なるサイズの種間（S）のMTD（またはいくつかの他の安全メトリック例えばNOAEL、LD50、LD33など）（例えば、マウス、ラットを比較することで、モルモット、ウサギ、イヌ、霊長類など）特定の相対成長スケーリング関係が何であるかをより正確に計算し、必要に応じてこのスケーリングは、周囲温度でどのように変化するかを調査します。そして、計算/ TRIANGULATE /にこの関係（複数可）を使用する前に動物研究から、ヒトでの安全な開始用量を推定します。
抗がん投薬
被験者における治療（S）の抗癌活性を測定する方法（複数可）、および/または治療（S）の変化（例えば用量の変更）に関連した抗癌活性の変化を測定するためには、十分にあります技術のものに知られています。彼らは日常前臨床試験および臨床現場で利用されています。
以下の方法は、投与量は、典型的には、患者が許容できることを単純に最大投与量である、化学療法の分野に存在する投与方法から非常に非定型です。化合物（複数可）の投与量を減少させる方法であって、その阻害F1F0 ATP加水分解、式（I）の化合物を例（非限定的）のために、被験者は、それがより大きな抗癌活性を発揮するために本発明の実施の形態。
技術の一つが期待通りではない最適な抗癌投薬量は、存在する式（I）の化合物（単数または複数）の抗癌活性は、化合物投与量の増加に増加または比例して減少させることができます最大許容用量で。減少または増加（！）線量を離れて、この最適な投与量からすると、抗がん活性を低下させます。本明細書では、本発明の構成部品である被検体におけるこの最適な投与量を見つけるための方法である、として/ Vsで極めて非定型用量を利用するレバレッジ、式（I）の化合物のための最適用量（単数または複数）を見つけるために他の方法であります抗癌活性プロフィール、本明細書に開示された（図8、図11、図12）。
投与量を増加させた場合は=、抗癌活性を増加増加がさらに用量。投与量を増加させた場合=それは以前に増加したことにより、より多くの抗癌活性、減少量を減少させました。前よりも少ない用量での次の増加を確認します。繰り返す。このループが繰り返され、投与量の増加分の増加が小さくなるにつれ、芸術の人は、彼らがますます最適な用量時に収束していることを知っています。彼らは、ループの終了時に投与量の増加の増分の大きさは、彼らが最適な投与量にどれだけ近いかを示す指標であることを知って、彼らが望む任意の用量でループを終了することを選択できます。ループ出口における小さな用量増加の増分、近い用量が最適であること。技術の人は、上記ループの鏡像を行うことを選択して減少を選択し、代わりに増加し、用量単位のもよいです。芸術の誰かには明らかであろうように、これらのスキームへの順列がありますが、今、このロジックは、アウト設定されていることを本発明の構成部品です。支援するために、以下のR（制限しない）本発明を説明[67] 「最適な」パラメータは、最適な抗癌投薬を象徴し、ループ反復投与薬物投与まで、「用量」、最適に等しいプログラミングコードは、開示されています。技術の誰かが探索し、本発明をさらに理解するために、例えば変更パラメータおよび/または数学記号のために、このコードを調整することができます。もちろん、現実には、最適な抗がん投与量は不明であると方法、コードのように、指定されたが、コードは、式（I）の化合物の最適な抗癌投薬量を見つけるための方法を示しているユーザーではありません本発明の構成部品。すべてのパラメータは単なる例示です。
＃Rプログラミングコード
用量= 1＃最初の用量が試されます
リセット=用量
投与量は調整されることDT = 600＃ステップサイズ
RES = DT / 100000000
＃RES =精度パラメータ、大きな分母手段より反復より精度
x = 0の
最適= 60
＃最適な抗がん用量は、実際のケースでは、未知のは、次のロジックは、ここでそれを見つけました
N = 10
＃N =精度パラメータ、> 1、より大きな手段より多くの反復とより正確でなければなりません
M = N
収束に取られている反復回数のカウントは= 0＃
しばらく（DT> RES）
{
用量=用量+ DT
IF（用量<最適）{
＃増加用量=増加はさらに用量ので、抗癌活性を向上
用量=用量+ DT
X = X + 1
}
IF（用量>最適）{＃増加用量=抗癌活性が低下するので、投与量を減らし
IF（用量<0）{
用量=リセット
DT = DT / N
}
用量=用量（DT +（DT / N））
X = X-1
}
もし（x == 0）{DT = DT / M}
＃用量が一方向（増加または減少）に変更し、その後＃反対方向に変更された場合、減少ステップサイズ
IF（ABS（X）== 2）{X = 0}
カウント= + 1カウント
＃（ABS（用量最適）<1）{ブレーク}＃を使用しない場合は、ここでは関心を
}
前述の、またはその他の、方法が近い最適になるように投与される用量を収束している、または、後の代わりに、投与量は、いくつかの正式/非公式の乱数発生器により、必要に応じて範囲内に制限、ランダムに設定することができます。それは完全にランダムである必要はなく、ただの人（複数可）の任意選択することができます。この正式に/非公式のランダムウォークは大きい抗がん活性を有する式（I）の化合物（複数可）の投与量を、見つけるために使用されます。これは、より大きな抗癌活性を求める用量減少（単に増加しない）の使用で従来の方法とは異なります。
式（I）の化合物のための最適な投与量、または投与量の範囲は、これは、癌細胞死を引き起こすことがあります。これは、狭い用量範囲（図13）です。発揮少ない抗癌活性という投与量で低と高用量で挟まれました。本発明の実施形態は、投与量（複数可）まで、対象における式（I）の化合物の投与量を変えては、必要に応じて、アポトーシスによって、癌細胞の死を引き起こします。検出された、非限定的な例のために、癌の退縮によってむしろ単に癌成長の減速よりも、および/または当技術分野の者に知られているアポトーシスマーカーによって（例えば、参照[68]）、例えば、血液です。
投薬選択方法は、式（I）の化合物について、良好な抗癌投薬を見つけるために本明細書に開示さ用いて、必要に応じて異種移植片/同系の齧歯類（S）、必要に応じて≧26周囲温度で齧歯類（複数可）をハウジング内℃ （さらなる実施形態では：≧28、≧30、≧32、≧34、≧36℃）、本発明の構成部品です。≧26周囲温度で任意ハウジング/齧歯動物の飼育（S）℃である（さらなる実施形態では：≧28、≧30、≧32、≧34、≧36℃）の化合物と一緒に投与しながら、（S）式（I）の、任意にヒト臨床試験（単数または複数）のための出発用量（複数可）を選択します。
脱共役癌
意味と脱共役剤の特性は、当分野の者に知られている例参照してください。[36]。脱共役は、（IMS）ミトコンドリアの膜間空間にプロトン（複数可）を結合することができる分子であるミトコンドリア内膜を横切って移動し、プロトン駆動力（PMF）を消散ミトコンドリアマトリックスにプロトンを放出します、そしてそれは、IMSに戻り、繰り返しこのシーケンスを繰り返すことができます。2,4-ジニトロフェノールは、脱共役剤の例です。他の多くの脱共役剤は、当該技術分野の者に知られています。本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解（例えば、式（I）の化合物（複数可）、（II）、（III）、（IV）又は（V））、化合物（S）の管理するA治療的に有効な量であります、プロトン駆動力を切り離す同一の治療的有効量又は異なる化合物（S）と、療法によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための前記任意にF1F0 ATP加水分解抑制剤（単数又は複数）及び脱共役剤（複数可）は、単一の医薬組成物であり、および/またはパッケージ化され、および/または分散、および/または一緒に販売され、必要に応じての治療/緩和/予防/戦闘用対象の癌（複数可）。前述のように、式（I）のF1F0 ATP加水分解阻害剤は、がん細胞を殺すこと用量範囲は非常に狭いです。この範囲は、OXPHOS率及び[ROS]を増加させ、そして必要F1F0 ATP加水分解抑制剤の濃度を低下させる脱共役剤（単数または複数）の同時投与によって広げられます。必要に応じて、F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）（分別）、必要な脱共役剤の投与量を減少させる脱共役剤の投与前、その投与量を最適化するために、上記の方法（単数または複数）とともに投与されます。AN F1F0 ATP加水分解抑制剤（単数または複数）脱共役剤（複数可）、代謝非効率及び体温を低下させる、代謝非効率と体温を上昇させる：同時投与、特に同時投与最適化された、それぞれの最適化された量は、単一の医薬組成物であり、必要に応じて、前記、それぞれが単独の原因であろうと、体温の変化を減らすことができます。そして得られた抗癌活性における相乗効果があります。本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 脱共役剤（単数または複数）は、代謝非効率と体温増加：同時投与、特に最適化された同時投与、それぞれの最適化された量は、単一の医薬組成物であることを特徴と必要に応じて、それぞれ単独で引き起こすこと体温の変化を低減することができるが、そして得られた抗癌活性における相乗効果があります。本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 脱共役剤（単数または複数）は、代謝非効率と体温増加：同時投与、特に最適化された同時投与、それぞれの最適化された量は、単一の医薬組成物であることを特徴と必要に応じて、それぞれ単独で引き起こすこと体温の変化を低減することができるが、そして得られた抗癌活性における相乗効果があります。本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 必要に応じてそれぞれの最適化された量は、単一の医薬組成物であり、それぞれが単独で引き起こすこと体温の変化を低減することができます。そして得られた抗癌活性における相乗効果があります。本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 必要に応じてそれぞれの最適化された量は、単一の医薬組成物であり、それぞれが単独で引き起こすこと体温の変化を低減することができます。そして得られた抗癌活性における相乗効果があります。本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します 本発明の構成部品は、化合物禁止F1F0 ATP加水分解し、例えばプロトン駆動力（PMF）切り離す（非限定的）そのBMS-199264です。、本発明の実施形態は、阻害F1F0 ATP加水分解することを管理する、または自己投与する被験者のために、化合物（単数または複数）の治療上有効な量であり、それは、プロトン起動力を切り離します療法によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、必要に応じて被験者（S）における癌の治療/緩和/予防/戦闘用。
なぜなら彼らの呼吸鎖の欠乏（S）のOXPHOSを使用することができない癌で、または単独でそこから低酸素環境（腫瘍は低酸素しばしばある）、彼らのΨIMを侵食しますΨIM、脱共役（複数可）を維持するためにF1F0 ATP加水分解に依存しているので、これに対抗する彼らの唯一の手段をブロックしますF1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）、彼らのΨIMは彼らのアポトーシスを誘発する、崩壊します。この脆弱性の深刻度、および2つの薬剤の増強効果を考えると、低い薬物投与量が適用されます。一方、正常細胞には大きなOXPHOS率によってΨIMを維持します。
また、本発明の構成部品は、対象における治療/改善/予防/戦闘癌への脱共役（複数可）の治療量の使用です。ΨIMは脱分極場合は、アポトーシスすさまじいです[59]。それはATPを生産するとして正常な成体細胞が好む好気性呼吸は、ΨIMを過分極。時間の一部または全部多くの癌が好む好気性解糖は、過分極のΨIMにATPを消費します。前者が後者よりも持続可能である脱共役化合物（複数）の挑戦、下では、なおさらので、ATP利回り（グルコースあたり～30 2対ATP）の違い、およびそこからの治療余裕があります。これに応答して、いくつかの癌は、好気呼吸に及び、好気的解糖のうち切り替えることができるようになりますが、脱共役剤（複数可）は、より高い駆動する、特に、その酸化的リン酸化（OXPHOS）成分は、老化、死亡率および緩和危険をもたらす、ROSを増加させますOXPHOS率。他の化学療法剤とは異なり、唯一の相互作用プロトンとの脱共役剤は、DNAは、タンパク質をコードしていません、
分離は好意的です
本開示の化合物を含むイミダゾール（プロトン駆動力、PMFを侵食、ミトコンドリア内膜（IM）を横切ってシャトルプロトン）F1F0 ATP加水分解と脱共役を阻害します。それはいくつかの癌は維持する手段を損なうので、前者は、特定の抗癌活性を発揮することができます酸素正常状態で（実験的に、本開示のデータによって示されている）または低酸素腫瘍におけるΨIM、 そしてまた、特定の抗癌活性を発揮することができる化合物の脱共役は、今説明しました。 IF1結合部位またはその近傍本開示バインドATPシンターゼの化合物を含むイミダゾール。正常細胞では、これらのバインドATPは、このサイトで合成酵素と結合解除から隔離され、ATP結合彼らと（以上）彼らの脱共役に「失われた」ATPを補償することができるF1F0 ATP加水分解を阻害することにより、「保存」。しかし、いくつかの癌は、（多くの研究がこれを示し、例えば参照してください非常に高いIF1の発現を有します[23]）。そして、いくつかの癌のために、これは彼らが[ATP]低で[O2]を維持することを可能にする、そのOXPHOSをより効率的にするために、F1F0 ATP加水分解を阻害することであり、そこからは、低酸素状態でOXPHOSを使用して生き残る（その発熱が少ないが、その温度であり、 ）周囲の組織からの熱伝導によって維持されます。この高IF1発現ブロックは、化合物が脱共役から隔離されていないので、ATP合成酵素のその結合部位へのこれらの化合物の結合、およびこの脱共役増加の低酸素微小環境で会ったことができないこの癌のO2要件の腫瘍は、そこから癌の細胞内[ATP]は維持できず、その増殖が遅くなり、および/またはそれが死にます。本開示の化合物を含有するイミダゾールに切離し態様は、追加の特定を実現することができるように、本明細書では、これは、発明の開示、抗癌活性、例えば、F1F0 ATP加水分解に依存しないものを癌に対して。本発明はF1F0 ATP加水分解を阻害することができる化合物を使用するプロセス/方法を開示し、そしてIM横切ってその缶シャトルプロトンは、抗癌治療剤として、PMF（脱共役）を放散します。ATP合成酵素との直接的な相互作用によってF1F0 ATP加水分解を阻害する化合物、及びはF1F0 ATP合成は、（主に）切り離すことによって減少します。だから、化合物の必要性は必ずしもはるかに低いを持っていません ATP合成酵素との直接的な相互作用によってF1F0 ATP加水分解を阻害する化合物、及びはF1F0 ATP合成は、（主に）切り離すことによって減少します。だから、化合物の必要性は必ずしもはるかに低いを持っていません ATP合成酵素との直接的な相互作用によってF1F0 ATP加水分解を阻害する化合物、及びはF1F0 ATP合成は、（主に）切り離すことによって減少します。だから、化合物の必要性は必ずしもはるかに低いを持っていませんSMPアッセイにおけるF1F0 ATP合成よりF1F0 ATP加水分解、のためのEC50は、抗癌治療薬として本発明の構成部品であることを。確かに、でも下部を有する化合物 SMPアッセイにおけるF1F0 ATP加水分解よりF1F0 ATP合成のためのEC50は、抗癌治療剤として、彼らが設けられ、本発明の構成部品であってもよい禁止F1F0 ATP加水分解及びためではなく、脱共役のF1F0 ATP合成の阻害（主に）提供されますATP合成酵素のフォワードモードを阻害します。オリゴマイシンは、例えば、これらの要件に適合していません。したがって、この発明はF1F0 ATP合成酵素阻害しないF1F0 ATP加水分解酵素を阻害する化合物を用いる方法が開示され、そのプロトン駆動力脱共役、抗癌治療剤。
発明の重水素化化合
重水素（D又は2H）は、水素の安定な、非放射性同位元素であり、2.0144の原子量を有します。混合物は、1 H（水素またはプロチウム）、D（2H又は重水素）およびT（3Hまたはトリチウム）同位体として水素が自然に発生します。ここで、 重水素の量のためのすべてのパーセンテージは、モル百分率です。 重水素の天然存在は0.015％です。技術のそこから一方がH原子（S）を含むすべての化学構造において、このH原子（S）が実際に高くを有するしたがって化合物は、約0.015％のD.であると、化合物中のHとDの混合物を表すことを認識します重水素の取り込みのレベル、すなわち、化合物は濃縮された天然存在比よりも大きいDの取り込みを持っている（> 0.015％）は、非天然およびそれらの非濃縮対応からそれほど異なると見なされるべきです。化合物は、それが天然に存在する化合物、又は同位体の天然分布を有する基材から調製された合成化合物よりも大きい重水素の量を持っている場合、「重水素濃縮された」と言われます。 実験室規模の量（ミリグラム以上）で 化合物のいずれかのサイトで、100％の重水素化を達成することが困難な場合があります。ここで、100％の重水素化が記載されている、または重水素原子が、具体的な構造に示されている場合には、水素のわずかな割合が依然として存在していてもよいことが想定されます。重水素濃縮は重水素を有する化合物のプロトンを交換することによって、または市販されているか、または容易に知られている方法を用いて、当技術分野の誰かによって調製することができる材料を、出発富化重水素を有する化合物の合成のいずれかによって達成することができます。
本発明の実施形態は、式（I）、（II）を含む、その水素原子の1つ以上と（III）、（IV）、（V）および（VI）は、天然よりも高い周波数で、重水素で置き換えられ重水素の豊富（0.015％）。非限定的な例：重水素の天然存在比よりも> 3000倍大きい（すなわちA>水素交換位置における重水素の40％取り込み）。追加の位置における重水素の存在度の例、又は本発明の化合物の実施形態では、位置40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53を含みます、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78 、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99～約100％です。特定の実施形態において、位置における重水素の存在量、またはの位置、本発明の化合物の実施形態は、少なくとも40％です。特定の他の実施形態において、位置における重水素の存在量、又は本発明の化合物の実施形態、の位置が少なくとも60％です。さらにの実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも75％です。さらに他の実施形態では、重水素の存在量は、少なくとも90％です。これは、重水素濃縮された化合物は、本明細書に記載の医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。重水素の存在量が少なくとも90％です。これは、重水素濃縮された化合物は、本明細書に記載の医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。重水素の存在量が少なくとも90％です。これは、重水素濃縮された化合物は、本明細書に記載の医薬組成物を形成するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができることを理解すべきです。
本開示の説明および特許請求の範囲において、化合物は構造上の位置は、重水素（D）指定された、又は重水素を有すると言わ、又は重水素について富化されていると言われる場合、それはのために豊富です その位置での重水素は、天然の値（0.015％）ではないが、大きいです。典型的には、過剰に 40％。キラル中心でのすべての水素同位体の総量のパーセンテージとして句の式（I）の化合物、例えば本明細書中、「キラル中心で富化」、手段キラル中心での重水素のモル量すなわち、より大きい0.015％、特に1％以上、好ましくは40％以上、より好ましくは45％であり、嗜好の昇順に、≧52.5％の重水素濃縮キラルでキラル中心、≧60％重水素濃縮で中央、≧67.5％の重水素濃縮キラル中心で、≧75％の重水素濃縮キラル中心で、≧82.5％の重水素濃縮キラル中心で、≧90％の重水素濃縮キラル中心で、≧95％の重水素濃縮キラルで中央、≧97％の重水素濃縮キラル中心で、≧99％の重水素濃縮キラル中心、≧99で。キラル中心で5％の重水素濃縮、キラル中心で100％の重水素濃縮。グレーター％の重水素濃縮が好ましいです。
本発明の構造のさらなる可能な同位体変異体は、本発明の更なる実施形態です。 本発明の実施形態は阻害する化合物であります よりその構造に1又は複数の位置で（0.015より大きい周波数で％、例えば> 40％）、水素の代わりに重水素を有するATPシンターゼ、の順方向モード、および/または任意の他の同位体置換よりリバースモード、 Iが特に好ましい式Iの化合物のキラル炭素における13 C富化{豊富> [= 1.109パーセント天然存在度]}、特にときに、該当する場合、その; /濃縮（固有周波数例えば13Cよりも大きい時及び/又は15 Nが濃縮されました結合した水素を2時間濃縮されている{豊富>天然存在比= 0.015％];好ましい場合キラル炭素における13 C富化> 40％、キラル炭素で随意2H濃縮> 40％も}）。
に記載の分子合成経路 [5、6、7、8、P1、P2、P3、P4、P5、P6] （を含む参考文献は、そこに引用された適切な場合、その補足資料で、すべてその全体が本明細書に組み込まれる） - 阻害する分子を合成します F1F0 ATP加水分解よりF1F0 ATP合成より - 抗癌分子を合成するための合成経路として、本開示の構成部品です。本発明の他の実施形態では、任意の所与の分子の合成経路は、で記述さ[5、6、7、8、P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8] 出発試薬、化合物、溶媒及び/又は中間体で使用され いくつかの位置（S）で水素の代わりに重水素を持っています。このような化合物は、市販されている（例えば、C / D / N同位体社、ポイント - クレア、またはCK同位体株、Desford、UK、またはケンブリッジアイソトープラボラトリーズ、テュークスベリー、MAを参照します）。それとも、化学構造に同位体原子を導入するための当該技術分野で知られている標準的な合成プロトコルを呼び出すことによって、家の中で作成することができます。（非限定的な、例示）は、例えば、化合物は、重水（D2O、「重水」）にして急冷し、続いて、20分間、-40℃に-78℃でテトラヒドロフラン（THF）中のLiHMDSにより脱プロトン化することができます重水素化化合物を得ます[37]。これらのステップの間、水素が依然として重水素にわたって望まれる時基がBocで保護することができるし、このBoc基は、室温でトリフルオロ酢酸（TFA）処理を用いて後に除去しました。終わりには、重水素のレベルは、1 H NMRによって確認することができます。分子がD 2 Oでクエンチし、そしてこの反応は白金などの酸、塩基または金属系触媒により、触媒され得る場合、H / D交換が発生するように初期脱プロトン化工程は必ずしも必要ではありません。、D 2 O急冷した後、化合物重水素化のレベルが不十分である場合（1 H NMRを用いて観察された）、次いで化合物は、D 2 Oでクエンチし、またはいくつかの他の重水素はより長い期間、溶媒を含みます。本開示の化合物は、1つの以上の化学的工程、または原料化合物中、D 2 O中で合成することができます。バージョン（複数可）。そう、本発明の重水素富化化合物は、合成スキーム、非同位体標識試薬又は溶媒として重水素富化試薬又は溶媒を置換することによって調製することができるで報告 [5、6、7、8、P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8]。
本発明の非限定的な例示的な実施形態は、マーカッシュ式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）の列挙を重水素化されています。これらの同位体は、物質の新たな組成物として本発明の構成部品であり、非限定的な実施形態ではFDA及び/又はEMAと任意に併用療法において、単独でまたは組み合わせて使用される薬剤（単数または複数）および/または治療（単数または複数承認されています抗癌治療薬など）、例えば、ライセンス癌治療、。
本発明のさらなる成分を見つける方法
例では、及び/又は殺す、癌細胞の増殖を遅らせる化合物を発見するための方法は、本発明の化合物を発見するために、優先的にATPシンターゼのリバースモードを阻害する化合物を求め/スクリーニングすることによってです。例えば、別々に（その全体が、または、あまり好ましくは、その構成部品）ATPシンターゼによるATP合成およびATP加水分解の際に化合物の効果（空間および/または時間で）アッセイすることによって。そして、これらのアッセイの結果を比較します。大きな逆対フォワードモード、より好ましくはこの化合物の阻害は、本発明の使用のためであり、必要に応じて抗癌使用。さらなる方法は亜ミトコンドリア粒子（SMPS）におけるその阻害ATP加水分解以上の合成化合物を求め/スクリーニングすることによってです。加水分解は、（非限定的な例）によってアッセイすることができるATP（アッセイは、当該技術分野の者によく知られている）、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素でのSMPをインキュベートするNADH蛍光のための分光アッセイ。合成は、（非限定的な例）によってアッセイすることができるATPヘキソキナーゼとのSMPをインキュベートすると、グルコース-6-リン酸脱水素酵素（アッセイは、当該技術分野の者によく知られている）NADPHの蛍光を分光アッセイ。これらのアッセイは、のいずれかにで報告されています[5、7、8、11、12、13、70]、その中で参照、および/またはすべてはその全体が本明細書に組み込まれています。これらSMPアッセイにおいて、候補抗癌化合物のための基準は、ATPの加水分解（そこから抗癌活性）及びATP合成（正常細胞のためそこからの安全な）に対してより高いEC50に対して低いEC50です。
特に、本発明が対象とする癌の種類
化合物6bは100μMですべてで10μMで強く癌の増殖を抑制し、その後はほぼできないことを、図8ショーで白血病癌細胞株の例。先に開示されているように、より低い[6B]は、抗癌活性を発揮する大きなOXPHOS使用/速度に癌細胞を切り替えるが、より少ない抗癌活性を発揮するより高い[6B]減少OXPHOSレート。このデータを外挿すると、さらに大きな[図6b]は、がんを支援し、その増殖速度を増加させることができます。そして癌が適切な適応を持ち、6bを投与しないで、最初の場所で大幅OXPHOSを使用している場合、6bを管理してもよいしか助け、決して妨げること癌。化合物6bは、本発明の他のF1F0 ATP加水分解阻害化合物は、最良の解糖系の兆候はなく、酸化的代謝を示す癌に投与されます。例えば、表示するもの、[71]。
本発明の化合物に特に脆弱：癌ワールブルク効果を示す（すなわち、その農産物ATP主も豊富O2における解糖ではなく、酸化的リン酸化による）、高い解糖系の癌（むしろ代謝より乳酸に代謝グルコースおよび/またはグルタミン一つまたは酸化的リン酸化の使用と完全の両方）および低酸素に存在する、主に解糖によりATPを生成するためにそれらを強制すること癌。前のセクションで説明したように、それらの脱共役能力と、本発明の分子を含有するイミダゾール、また高いIF1の式を使用し、低酸素に存在するが、低い[O2]で酸化的リン酸化を有効にすることが癌を攻撃することができます。腫瘍はしばしば低酸素ているように、多くの癌は低酸素状態に置かれています。
だから、癌があるためウォーバーグ効果（関係なく、[O2]の固有の解糖代謝、）のため、または低酸素（低いための課せられた解糖代謝、[O2]）に存在するのいずれかで、非常に解糖である、または酸化的代謝を使用している場合が、低酸素に存在（生存率が高いIF1発現で有効）、それが扱われる/改善/防止/本発明の化合物により駆除。このような癌を識別するためにどのように？
ワールブルク効果を発揮する、または課さ（低によって[O2]）解糖代謝を有する癌は、任意のコンピュータ断層撮影（CT）と一体化18F-FDG PETを用いたイメージング、陽電子放出断層撮影（PET）に表示するものです[71]。FDGは、グルコース類似体であり、解糖が（グルコース当たりわずか約2 ATPを生じるグルコースの非効率的な代謝は好気性呼吸によって得られたグルコース当たり約30 ATPと比較するための解糖系の癌は、より多くのFDGをその周囲の組織よりも取り[1-2]）とほとんどの正常細胞がそうであるように、彼らは、酸化的代謝を使用している近くの正常な細胞にも、同等のエネルギー収量を得るために、より多くのブドウ糖を取り込む必要がありそう。このFDG-PETの診断（サラウンドよりも高いグルコース取り込み）における癌プレゼントのであれば、それは、本発明の化合物の影響を受けやすいです。高解糖系の癌はまた、多くの乳酸をリリース。患者が著しく、通常の非病理学的な範囲を超えて、高い血中乳酸レベルを持っているのであれば、芸術の誰かに明確なように、その後、彼らの癌は、本発明の化合物の影響を受けやすいです。例えば、1 H磁気共鳴分光法（1H-MRS）または化学的交換飽和移動磁気共鳴画像にも画像化技術を用いて検出することができる（周囲の組織より）および癌または腫瘍の周囲より高い乳酸レベル、（CEST MRI）[72]、又は他の撮像モダリティ及び技術の方法。乳酸のがんプレゼント（サラウンドよりも高い[乳酸]）は画像診断のであれば、それは、本発明の化合物の影響を受けやすいです。乳酸のがんのリリースでは、その細胞外空間を酸性化し、この酸性化は、当分野の例のものに知られている画像モダリティによって検出することができます[73-74]癌は、この方法によって、その周囲の組織と区別することができれば、それは、本発明の化合物に感受性です。酸素感受性化学プローブは、3Dは、組織のpO2のマップ得るために使用することができます[75]がんが顕著な低酸素状態で存在することが示されている場合、それはどちらも、この化合物に、それが影響を受けやすく、酸化的代謝を可能にするために、高IF1式を使用して可能性のいずれかの解糖系であるかので、それは、本開示の化合物の影響を受けやすいです発明。イメージング技術は、ノイズなどに信号を改善するために統合することができます[75]pO2と乳酸イメージングを統合します。このような統合が追加された情報を与えることができます：それは重く豊富O2で解糖代謝を利用しているため、例えば、高のpO2環境で多くの乳酸を産生する癌は、ウォーバーグ効果を発揮しています。がん遺伝子発現マーカーとウォーバーグ効果の指標は、当分野の例のものに知られています[18-20]癌は、癌の遺伝物質は、生検、手術、癌細胞または血流または技術のいくつかの他の方法では、循環部によって取得されることができる本発明の化合物に感受性であることを指定します。
癌ではなく、解糖代謝よりも酸化的リン酸化（OXPHOS）を使用し、それはすでに多くの癌は、例えば指すんどの高IF1の遺伝子発現（によってそのOXPHOS効率を改善していない場合[23]）この発明の化合物は、優先的にF1F0 ATP加水分解を阻害することにより、むしろ害よりも、この癌を、この効率のゲインを与え、実際に支援します。これらの癌を識別するためにどのように？癌のIF1遺伝子発現、及びコアATPシンターゼサブユニット（例えば、ATP6）にIF1の特にその遺伝子発現比は、有益です。以上のようにので、通常の差分を検出し、その宿主組織の正常細胞における対応する遺伝子の発現と比較した場合。癌の用途はなく、解糖、代謝よりも、酸化およびそれに対応する正常組織よりもかなり高いIF1（又はIF1 / ATP6比）遺伝子発現を有していない、癌治療のための本発明の化合物を使用することは賢明ではない場合。もっと単純に、
本発明は、好ましくは、例えば、式（I）、（II）、（III）、（IV）または化合物（複数可）（ATP合成酵素のATP加水分解モードを阻害する化合物（複数可）を使用する方法が開示されていますV）、または薬学的に許容される/改善/を防ぐ治療するために、塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ/戦闘優先例えば、酸化的代謝ではなく、ワールブルク効果を示す癌を解糖使用する癌、及び開示の方法は、識別するためにこれらの癌。本発明は、解糖系の癌を同定するためのすべての方法を包含し、本発明の化合物（複数可）による治療に最も適し癌を同定するために：指定された識別方法は、本発明を例示するために、その範囲を限定するものではありません。
だから、革新的かつ有効に、本開示の化合物は、どの裏切るかのがん生き残り、増殖し、そしてその弱点、弱点本開示の攻撃の化合物ではなく、一般的なこと、癌の代謝機能により、抗癌治療のために選択され、多くの場合、あまりにも任意しばしば役に立たない、当該技術分野における現在の標準である組織型、によって割り当て。癌の多様性は、異なる組織から、特に最も危険な本発明の化合物の影響を受けやすくなります。高乳酸流出と解糖系のがん、多くの場合、最悪の予後を持っています[18-20、27]。本発明の化合物が有効であることに対して、本開示ショーの実験データ多くの癌。
小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜の芽、喉頭癌、胸腺腫と胸腺癌、AIDS関連癌、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（EHE）、線維形成性小円形細胞腫瘍、脂肪肉腫。含む本発明の治療がんの化合物が、精巣に由来するもの、に限定されるものではなく、大脳皮質、皮、卵管、副甲状腺、小腸、大腸、腎臓、骨格筋、十二指腸、脾臓、精巣上体、骨髄、リンパ節、副腎、食道、甲状腺、心臓の筋肉、扁桃、肺、前立腺、直腸、肛門、脂肪組織、結腸、胃、子宮頸部、胆嚢、精嚢、乳、卵巣、子宮内膜、平滑筋、唾液腺、膵臓、膀胱、血液、脳、ガム、頭、肝臓、鼻咽頭、首、
がんイメージング
AN F1F0 ATP加水分解阻害剤化合物本発明の（単数または複数）、例えば化合物（複数可）式（I）、（II）、（III）、（IV）又は（V）、ATPシンターゼ動作させるための高い結合親和性を有します前方より逆インチ 本明細書に開示されるように、正常細胞と比較して、癌が不均衡、逆にATP合成酵素を利用するので、そこからそのようなAの化合物（複数可）不均衡癌細胞に蓄積します。化合物（S）は11Cまたはいくつかの他の放射性核種の取り込みにより、例えば、標識されている場合したがって、それは、陽電子放出断層撮影（PET）によって、例えば、癌のイメージングのために使用することができます。例示的な実施形態は、代わりに化合物（複数可）に150、124 Iは、最も好ましくは、それらの対応する位置（単数または複数）に組み込まれた、天然存在比よりも大きい時に本発明の化合物に組み込まれ、18F、例えば11C 13N 11Cの一つ以上であります12Cの、等14Nの代わりに13N、ハロゲン指定位置（S）に124I抗癌イメージング及び/又は治療のためのそれらの使用である式（IV）の対応する原子のすべての放射性核種の置換は、本発明に企図され、構成部品れます。代替の実施形態では、ヨウ素は、式（IV）の1種以上の化合物にハロゲンを指定し、この化合物（単数または複数）は、次いで癌のヨウ素化X線造影イメージングのために使用される位置（S）に組み込ま含みます。あるいは123Iは、式（IV）の1種または複数の化合物のハロゲン位置（S）に組み込まれ、そしてこの化合物（単数または複数）は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）を用いて画像癌に使用されます。これらのイメージングモダリティの一つ以上に（背景組織上）もし癌が示すまで、
癌細胞への式（IV）の化合物のこの非対称蓄積与えられ、これらの化合物の一つ以上に組み込まれた放射性核種は、不均衡癌を損傷する可能性があり、そこからは、放射線治療のために使用することができます。この化合物（複数可）は、抗癌治療に使用される、化合物本発明の（S）上の1つのまたは複数の場所で天然存在比よりも大きい時、トリチウムを示すために。あるいは、またはさらに、125 I及び/又は131Iは、必要に応じて、式（IV）の位置（複数の）指定されたハロゲンで、組み込まれます。必要に応じて、放射性核種イメージングは、本発明の化合物と放射性核種療法（放射線療法）の前に行われます。
使用のための10Bを有する1つ以上の位置で置換されたホウ素化合物本発明の（単数または複数）、例えば化合物（複数可）式（I）、（II）、（III）、（IV）又は（V）、 157Gdは、10Bの代わりに使用される方法であるように、中性子捕捉療法では、必要に応じて抗癌使用するために、本発明の構成部品です。
老化
グラム。放射線療法）さらに、癌に駆動され、かつ本発明の化合物は、特に、例えば、放射線療法の結果として、二次癌のために残さ十分な寿命を持っている子供、癌の治療のために好適であるよう グラム。放射線療法）さらに、癌に駆動され、かつ本発明の化合物は、特に、例えば、放射線療法の結果として、二次癌のために残さ十分な寿命を持っている子供、癌の治療のために好適であるよう[76]、非常に深刻な懸念されるように。
アンチエイジングスキンクリーム
本発明のF1F0 ATP加水分解阻害剤化合物は、遅い老化が、体温を下げることができます。本発明の実施形態は、必要に応じて美的/化粧品又は医療用/治療欲求または必要性のために、より遅いエージングが望まれる身体の部分/領域にF1F0 ATP加水分解阻害化合物（単数または複数）を標的とすることです。この身体部分または領域が遅く老化およびより少ない熱発生がありますが、周囲の体領域からの熱伝達が許容される値にこの身体部分/領域の温度を維持します。そのため、温度の問題は、その身体の部分/領域に耐える老化軽減し、遅くています。本発明の実施形態は、（III）、被験者は、式（I）の化合物（II）は、例えば、かかる又は本発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法であります （IV）又は（V）または別の化合物を選択的に阻害F1F0 ATP加水分解こと、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグは、治療/緩和/防止/戦闘皮膚に任意選択により、必要に応じて皮膚に投与し、エージング必要に応じてスキンクリームとして、必要に応じて顔の皮膚及び/又は皮下注射、。別の実施形態では、治療/緩和/防止/戦闘毛包及び毛エージング/損失/灰色に、必要に応じてヘアトリートメントにおいて、任意にシャンプーで、頭皮及び/又は毛髪に投与します。すべての皮膚に本発明の化合物を適用する手段（複数可）、及び/又は頭皮及び/又は毛髪によって企図され、そして構成部品本発明に。必要に応じて皮膚及び/又は皮下注射によって、必要に応じてスキンクリームとして、必要に応じて顔へ。別の実施形態では、治療/緩和/防止/戦闘毛包及び毛エージング/損失/灰色に、必要に応じてヘアトリートメントにおいて、任意にシャンプーで、頭皮及び/又は毛髪に投与します。すべての皮膚に本発明の化合物を適用する手段（複数可）、及び/又は頭皮及び/又は毛髪によって企図され、そして構成部品本発明に。必要に応じて皮膚及び/又は皮下注射によって、必要に応じてスキンクリームとして、必要に応じて顔へ。別の実施形態では、治療/緩和/防止/戦闘毛包及び毛エージング/損失/灰色に、必要に応じてヘアトリートメントにおいて、任意にシャンプーで、頭皮及び/又は毛髪に投与します。すべての皮膚に本発明の化合物を適用する手段（複数可）、及び/又は頭皮及び/又は毛髪によって企図され、そして構成部品本発明に。
脳の老化
神経変性疾患は、その病因にエイジング成分を持ちます[77] その発症は年齢の関数（酸化的ストレスであるとして、 [77]）。実際、これらのすべての疾患（原型的な例としては、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症{ALS}、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症は、遺伝性痙性対麻痺）の残りの部分の前に脳がより速く老化し、死ぬと考えることができますボディ（成人の脳の質量は、加齢とともに減少します[78]）。私たちの急速に高齢化社会では、これらの病気は、人口統計学の時限爆弾です。確かに、計り知れない個人的な苦しみを超えて、彼らは（医療費は米国ですでに～30％、GDPの持続不可能な割合になります）全体の経済を間引くために立ちます。例えば、半分近くのアメリカ人の、85の上に、時間に人口の増加割合が上回るだろうという年齢は、認知症を持っている、それは治療法がなく、完全に家族や地域社会の株れ、衰弱することができます[78]。このように、長い体の残りの部分のように脳機能を最後にするために、脳の老化を遅らせることができます任意の治療は、非常に現代医学では間違いなく聖杯である、寿命に「healthspanを」マッチングを支援します。
本発明の実施形態は、被験体は、例えば、式（I）の化合物をとるか、本発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法、（II）、（III）、（IV）または（ありますV）または他の化合物を選択的阻害F1F0 ATP加水分解こと、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、治療する/改善/防止/戦闘脳老化及び神経変性疾患（S）。必要に応じて、前記化合物（S）は不均衡投与経路、戦略又は標的とすることによって、脳または中枢神経系（CNS）への、または特定の脳/ CNS領域（単数または複数）または細胞型（単数または複数）に配信されます。実例として、限定、脳ターゲティングは、外因性ドーパミンで示されていたではありません[79-80]。優先脳構造/細胞/神経細胞ターゲットにその失敗（黒質における）緻密部における神経変性疾患例えばドーパミンニューロンを駆動したものです。ラットで唯一の7200、そのうちのいくつかあります[81]、そして十年ごとに、5～10％でエージングすることによりその数の減少ヒトで[82]、パーキンソン病（PD）への素因ドライブです。本発明の実施形態は、被験体は、例えば、式（I）の化合物をとるか、本発明の化合物（複数可）の有効量を投与する方法、（II）、（III）、（IV）または（ありますV）または他の化合物を選択的阻害F1F0 ATP加水分解こと、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、治療/改善する/妨げる/戦闘パーキンソン病、必要に応じて化合物（複数可）は不均衡ドーパミンニューロンに投与されます黒質インチ 本発明の化合物は、それらの発熱を減少した場合、隣接する脳及び/又は身体領域からの熱伝達は、この熱を置き換えます。
手術
本発明の実施形態は、（II被験者は、例えば、式（I）の化合物をとるか、投与され、および/または本発明の化合物（複数可）の有効量の血漿血中レベルを有する方法であります）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）または選択F1F0 ATP加水分解、または薬学的に許容される塩を減少させることを別の化合物、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および被験体は鎮痛剤（単数または複数投与さ）及び/又は抗吐き気薬（複数可）及び/又は当該技術分野の者に知られている抗不安薬及び/又は抗うつ薬および/または局所及び/又は全身麻酔薬（例）、及び/又は必要に応じて別の薬物、一般そのような（例は当技術分野の者に知られている）、全身麻酔手術の前または後に使用される抗不安/鎮静薬として、外科手術で使用される、必要に応じて治療/改善するために/ /戦闘癌を予防、必要に応じて前記被写体受ける腫瘍（単数または複数）を除去するための手術。
緊急避妊薬
大人の体は、胚性幹（ES）細胞を含んでいません。ES細胞は、フォーム～5日間は受精後の胚盤胞の内部細胞塊であり、彼らはすぐにES細胞の特性せずに、他の細胞型に分化するので、一時的に存在します。だから、特にES細胞を殺すことを化合物（複数）は、本緊急避妊薬よりも効果の後のウィンドウで、例えば無防備なセックスの後に撮影した緊急避妊薬として有用性を持つことになります。また、例えば、この用語及びそれを参照することができる組成物の範囲がよく知られている、請求合わせ経口避妊ピルとして投与の代わりに、または組み合わせて用いて、他の避妊薬（複数可）することができる避妊薬として有用性を有するであろう技術のものに。
がん細胞の代謝は、ES細胞と同様です。どちらも、（制限、不滅なし）永遠に、急速に増殖することができます。彼らは、遺伝子発現の指紋を共有します[54]。ES細胞はまた、過分極ΨIMを持っています[55]時間の、採用好気性解糖の一部または全部 [56] むしろ修理よりもアポトーシスによってROS損傷に応答する傾向があります [57]。
F1F0 ATP加水分解阻害剤は、本発明によって開示されているように、抗がん活性を有し、そして、また、本発明によって、抗ES細胞活性。例えば、本発明の実施例化合物（S）である阻害F1F0 ATP加水分解つまり、必要に応じてそれらの妊娠/概念を終了/予防における使用のための投与の式IVの化合物（複数可）、又は自己投与された対象に、CO技術.egプロゲスチン、抗プロゲスチンのものによく知られている多くは、この用途を有する化合物の別の化合物（複数可）または組み合わせで（必要に応じて医薬組成物中）-administered、エストロゲン等の使用はのために無防備なセックスの後であってもよいです例。別の実施形態では、この使用は、早期であるES細胞は胚に存在している時間に制限されています。
本発明の実施形態は、化合物（複数可）は、分散販売及び/又は口頭で投与される、抗癌薬としての使用、または被験体におけるいくつかの他の治療上の使用にF1F0 ATP加水分解抑制剤（単数または複数）と/または書面による警告、必要に応じて化合物（複数可）を含むパケット内紙挿入で、それが妊娠しようとしておよび/または女性で初期の頃および/または妊娠の週の女性に投与されるべきではないと。
本発明の化合物は、抗炎症剤
本発明の実施形態は、免疫抑制剤及び/又は抗炎症治療剤として、F1F0 ATP加水分解を阻害する本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を使用する方法です。ΨIMがセルに崩れた場合、すさまじいをアポトーシスため、この治療の機会が存在します[59]、および活性化マクロファージは、安静時のマクロファージとは異なり、単独で使用して、そこからは完全にATPに依存しているΨIMを維持するために、ATPを加水分解し、その逆のモードで合成酵素 [83]。活性化マクロファージは（NOがO 2用複合体IVのキロ増加）がOXPHOSオフ/ダウンスイッチ一酸化窒素（NO）を産生するためです。F1F0 ATP加水分解を阻害本発明の化合物と選択的にそれらを死滅させる、活性化マクロファージにΨIMを折りたたむ（任意にF1F0 ATP加水分解抑制剤（単数としてΨIMを侵食する、脱共役剤（単数または複数）と同時療法において投与）ブロックのみ手段活性化マクロファージは、この浸食に対抗することができ、そこからΨIMはF1F0 ATP加水分解抑制剤の低用量で崩壊します）。従って、本発明、F1F0 ATP加水分解抑制剤の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量の、式Iの例えば化合物（I）、（II）、（III）、（IV）又は（V）またはその薬学的に許容されます塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ（場合により脱共役剤（類）との併用療法において、F1F0 ATP加水分解と脱共役例えばBMS-199264）、扱い/改善/防止/戦闘任意の疾患または望ましくない活性化、またはマクロファージの活性に関連する障害、および/または先天性免疫系の細胞を産生する任意の他のNO（炎症の活性化マクロファージ成分を減衰し、その病状、及び例えば、単球由来の炎症性樹状細胞）、および/またはを含む免疫または炎症疾患/障害/病態、これらに限定されないが、急性炎症、慢性炎症、全身性炎症、炎症ため感染や異物または傷害または化学的または毒素のか薬物またはストレスや凍傷や火傷または電離放射線、炎症性疾患/障害/症候群、マクロファージ活性化症候群（MAS）、自己炎症疾患/障害/症候群、加齢に関連する慢性炎症性疾患（「inflammaging」）、風邪またはインフルエンザまたは発熱、高強度の運動関連する炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（関連付けられた先天性免疫系、喉の痛み、痛みの咽喉の自己免疫疾患/障害/症候群、疾患/障害IBS）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気道炎症、喘息、炎症に関連するうつ病、運動誘発性急性炎症、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、炎症性筋疾患、薬物誘発性炎症、全身性炎症反応症候群、敗血症関連多臓器不全/多臓器不全、微生物感染症、急性脳/肺/肝臓/腎臓の傷害、尋常性ざ瘡、セリアック病、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症は、耳炎、骨盤内炎症性疾患（PID）、再灌流傷害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植拒絶反応、寄生虫、好酸球増加症、III型過敏症、虚血、慢性消化性潰瘍、結核、クローン病、肝炎、慢性活動性肝炎、免疫性肝炎、強直性脊椎炎、憩室炎、線維筋痛症、全身性狼瘡紅斑（SLE）、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、急性気管支炎、虫垂炎、急性虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、感染性髄膜炎、脊髄炎、腎炎、神経炎、歯周炎、慢性歯周炎、静脈炎、前立腺炎、RSD / CRPS、鼻炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、腱炎、testiculitis、扁桃炎、尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、Heerfordt症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、II型糖尿病、痛風、偽痛風、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、移植片対を入力宿主病（GVHD）、リンパ節腫脹。尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、Heerfordt症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、II型糖尿病、痛風、偽痛風、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、宿主病（GVHD）、リンパ節症、移植片対。尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、Heerfordt症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、II型糖尿病、痛風、偽痛風、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、宿主病（GVHD）、リンパ節症、移植片対。histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、II型糖尿病、痛風、偽痛風、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、移植片対宿主病（GVHD）、リンパ節腫脹を入力します。histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、II型糖尿病、痛風、偽痛風、臓器移植拒絶、表皮過形成、慢性疲労症候群、移植片対宿主病（GVHD）、リンパ節腫脹を入力します。
臨床的に有用では、本発明の化合物の抗炎症活性は体温を下げるために、それらの前述の能力を十分に並べ。
本発明の化合物による抗炎症作用、抗癌作用を有します。それは腫瘍関連マクロファージ（TAMを）の数を減らすため、[84]。これらは、腫瘍塊の大きい成分を構成することができ、それらは癌病態を駆動することができるので、それらの存在は、しばしば、不良な患者予後と関連しています。実際、炎症は、現在、がんの特徴の一つと考えられています[85]。その直接的な抗癌活動と、これらの化合物の相乗的に作用する抗炎症作用、そしてそこから抗がんアクションは、本明細書に開示されました。
マクロファージは、免疫系から安全にそれらの内側に隠れる病原体によって堕落することができます。そのような病原体の非限定的な例であるHIV（HIV / AIDSを引き起こす; HIVウイルスはHIVウイルスは血液中に検出不可能となっており、抗レトロウイルス療法中のマクロファージに潜伏を置き、そして次に抗レトロウイルス療法を中断または中止されたときに血液中のウイルスを再増殖することができ、HIVマクロファージ中で複製することができます[86-87]）、結核菌（結核の原因となる）、リーシュマニア寄生虫（リーシュマニア症の原因となる）、チクングニアウイルスは（チクングニヤの原因となる）、レジオネラニューモフィラ（レジオネラ症の原因となる）、アデノウイルス（ピンクアイの原因となる）ウィップル病の原因となるwhipplei（、T.）、およびブルセラ属。（ブルセラ症の原因となります）。だから、抗マクロファージ活性を発揮することによって、本開示の化合物/防止/ /改善戦闘そのような障害および疾患を治療することができます。本発明の化合物は、活性化マクロファージに選択的であるので、オプションは、化合物投与前に、患者に化合物、タンパク質、抗体の有効量またはいくつかの他のエンティティ、例えば病原体、弱毒化病原体または病原体を投与することにより、アクティブ化マクロファージにありますマクロファージを活性化コンポーネント。いくつかのマクロファージを活性化し得る因子の例（非限定的）、インターフェロン-γ（IFN-γ）および/または腫瘍壊死因子（TNF）などのサイトカインであり、および/またはIL-4および/またはIL-13、及び/またはIL-10および/またはIL-2、および/またはIL-12および/またはIL-6および/またはIL-18および/またはケモカイン（CCL3、CCL4、CCL5）および/または細菌エンドトキシンそのようなリポ多糖（LPS）、または生物学的研究におけるマクロファージの活性化のための市販の薬剤（例えば、CAS 61512-20-7）又はマクロファージ細胞表面上または、異なる細胞型の表面上の受容体を標的とする抗体など機構でマクロファージを活性化させます。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られています。及び/又はIL-18および/またはケモカイン（CCL3、CCL4、CCL5）および/またはそのようなリポ多糖（LPS）などの細菌内毒素、または生物学的研究におけるマクロファージの活性化のための市販の薬剤（例えば、CAS 61512-20-7）またはマクロファージ細胞表面上又はその後機構によってマクロファージを活性化する異なる細胞タイプの表面上の受容体を標的とする抗体。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られています。及び/又はIL-18および/またはケモカイン（CCL3、CCL4、CCL5）および/またはそのようなリポ多糖（LPS）などの細菌内毒素、または生物学的研究におけるマクロファージの活性化のための市販の薬剤（例えば、CAS 61512-20-7）またはマクロファージ細胞表面上又はその後機構によってマクロファージを活性化する異なる細胞タイプの表面上の受容体を標的とする抗体。マクロファージ活性化抗体は、当該分野の者に知られています。
本発明の実施形態は、必要に応じて、有効量の化合物、タンパク質、抗体と、/緩和/防止/戦闘HIV感染を治療するためF1F0 ATP加水分解を阻害する本発明の少なくとも1つの化合物の有効量の使用であります、マクロファージ（活性化病原体または病原体成分は、HIVは、マクロファージを活性化するために絶対に必要というわけではありません[88-89]、これは）任意との同時治療、又は後に、抗レトロウイルス療法（ART）またはこれらの組み合わせの抗レトロウイルス療法（カート内）HIV感染の慢性炎症病理コンポーネントを駆動します。HIV-1 DNAおよびRNAはマクロファージにおいて検出可能であるHIVプラズマドライブ、検出不可能なレベルまで延長CART、後：彼らもカートの間、現存のままHIVリザーバであり、ウイルスが中断または終了時から広がることができますカートの[87]：そこから本明細書の方法および化合物の極めて重要。さらに、これらの化合物/緩和/防止/戦闘HIVに関連する慢性炎症を治療します。
マクロファージは、（例えば、SARSコロナウイルス、他のウイルスによって、および神経侵入）HIVウイルス神経侵入を媒介し、本発明の化合物は、これと治療/緩和/防止/戦闘HIV関連神経認知障害（HAND）（およびその他によって引き起こされる神経認知及び神経変性疾患/障害に対抗しますまた、ウイルス例えばSARSコロナウイルスは）。抗HIVおよび治療/緩和/防止/戦闘HIV関連する癌に本発明の相乗作用の化合物の抗癌活性：癌AIDS規定（カポジ肉腫、攻撃的なB細胞非ホジキンリンパ腫、子宮頸癌）及び非AIDS、癌を定義します。本開示は、任意のとの同時療法において本発明の化合物を包含する食品医薬品局（FDA）および/または欧州医薬品庁（EMA）は、HIVやエイズのための薬剤（複数可）または治療を承認しました。例としては、限定されるものではないが、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ビルジソプロキシルフマル酸塩（テノホビルDF、TDF）、ジドブジン（アジドチミジン、AZT、ZDV）、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エンフビルチド、マラビロク、 dolutegravir、elvitegravir、ラルテグラビル、cobicistat。
本発明の治療/緩和/防止/戦闘の化合物が挙げられるが、これらに限定されないこと自己炎症疾患/障害/症候群の非限定的な例としては、関連付けられた再発性発熱によって特徴付けられる遺伝性または後天性であり得る再発性発熱症候群、発疹、漿膜炎、リンパ節腫脹や筋骨格関与。例としては、家族性地中海熱（FMF）を含む、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）、高免疫グロブリン血症D再発性発熱症候群（HIDS）、クリオピリン周期性症候群（CAPS）関連、ブラウ症候群、 Majeed症候群、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）、メバロン酸キナーゼ欠損症、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびにきび症候群（PAPA）、周期性発熱アフタ性口内炎咽頭炎のリンパ節炎の欠乏（PFAPA）症候群、ベーチェット病、スティル病、クローン病、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、NLRP12関連自己炎症性疾患、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽の周期フィーバー関連にきび（PAPA）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS）、家族性寒冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル・ウェルズ症候群（MWS）、家族の寒さの蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（NOMID）、遺伝性周期熱症候群、周期熱症候群、全身自己炎症疾患。
本発明の治療/改善の化合物は/防ぐこと/戦闘を自己免疫疾患/障害/症候群の非限定的な例としては、脊椎炎、アンチGBMを強直、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、これらに限定されません/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経ニューロパシー（AMAN）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡は、キャッスルマン病（CD）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（CIDP）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（CRMO）、チャーグ - ストラウス、瘢痕は、コーガン症候群、疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、ベルガー病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（EoEの）、好酸球凝集素寒天疱瘡筋膜炎、性結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎を線維、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）、ヘルペス妊娠又は妊娠性類天疱瘡（PG）、hypogammalglobulinemia、のIgA腎症のIgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、封入体筋炎（IBM）、間質性膀胱炎（IC）、若年性関節炎、若年性糖尿病（1型糖尿病）、若年性筋炎（JM）、川崎病、ランバート - イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線形のIgA疾患（LAD）、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡の多発（MPA）、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ミュシャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回文リウマチ（PR）PANDAS、傍腫瘍性神経症候群（PCD）、発作性夜間血色素尿症（PNH）、パリーロンバーグ症候群、Parsでplanitis（末梢ブドウ膜炎）、Parsonnage -Turner症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（PA）、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群タイプI、II、III、多発筋痛リウマチ、多発性筋炎、Postmyocardial梗塞症候群、Postpericardiotomy症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（PRCA）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨、レストレスレッグ症候群（RLS）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（SPS）、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、Susac症候群、交感性眼（SO）、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群（THS）、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性は（UC）を大腸炎、未分化結合組織病（UCTD）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症（または多発（GPA）と肉芽）、特発性血小板減少性紫斑病、脾腫。
徐放製剤
本発明の実施形態は、式（I）の化合物、（II）、製剤中の（III）、（IV）又は（V）は、例えば、被験体に投与する本発明の少なくとも一つの化合物の治療量でありますヒトまたは動物の身体の治療の方法によってで使用するために、技術の人に明らかなように修飾された放出、持続放出、長時間作用型放出、持続放出、延長放出、制御放出、徐放または同様、から選択される/投与治療。そのような製剤は、化合物が単独で適用された場合よりも長い時間にわたって化合物（複数可）に被検体を露出させます。それは突然の大きな身体温度低下なしに、例えば、被験体において抗癌活性を発揮する化合物についての曲線下の良い領域を提供しているため、これは有用です。任意の体温低下は、より持続時間で、より少ない振幅であります これは安全です。化合物のためのそのような製剤を作るための方法は、当該技術分野の者に知られています。いくつかの非限定的な実施例で例示する：化合物は、それが、例えば、難溶性であるため/劣化/崩壊を溶解するのに時間がかかる賦形剤/錠剤/ピルで投与されます。さらに、腸溶性コーティング、アクリル樹脂（例えばキチン）、リポソーム、薬物 - ポリマーコンジュゲート（S）、マイクロカプセル化（不活性コアの周囲に活性医薬成分をコーティングし、マイクロスフェアを形成する不溶性の物質とを積層）、溶解システム（レートリリースであります賦形剤の溶解に依存する2種類：リザーバー、マトリックス）、拡散系（レート放出は、速度に依存することがバリア、ポリマーの通常タイプを介して薬物が溶解し、2種類：リザーバー、マトリックス）、浸透圧システム、イオン交換樹脂、
本発明の実施形態は、ヒトにおける著しい温度低下を起こさないF1F0 ATP加水分解抑制剤の投与計画を使用しています。任意体温降下が安全である期間に長く、振幅が低下するように、任意に一日あたり複数ピルにわたって毎日治療用量を広げます。
徐放性補助剤としてのアルブミン
本発明の化合物31が広く血液中の結合アルブミンに知られている化合物のクラスである1,4-ベンゾジアゼピンです。例えば、ジアゼパムの99％が、このタンパク質の圧倒的大部分がアルブミンである、請求血液中で結合タンパク質です。アルブミンは、非特異的に多くのことをバインドすることができますが、それは特定の物質に結合するより高い親和性と高い親和性結合部位を有し[90]、例えば、1,4-ベンゾジアゼピン。確かに、アルブミンは、2つの特定の高親和性結合部位、また、サイトII、ジアゼパムサイトまたはベンゾジアゼピンの範囲をバインドすることができインドールBDZサイト、いわゆる「ベンゾジアゼピン部位」と呼ばれるの1つを有し、そしてその可能性化合物31また。血液中の化合物31アルブミン結合が遅いと、バッファ遅い振幅を低減する組織への化合物31曝露を延長し、化合物を体温で31効果を延長、バッファリングします。本開示の抗癌データでは、化合物31（図6）（図1）FDAは、広く使用されている、化学療法剤カルボプラチンを承認上回ります。しかし、そのEC50 F1F0 ATP加水分解（図9）及びNCI-60試験において使用RPMI 1640培地に添加し、5％ウシ胎児血清（FBS）でアルブミンを結合することによりその隔離との比較によって下回り[35]（図9及び凡例に引用として加え、CYP2C9と31相互作用化合物に対する）この不振に寄与するかもしれません。（また、FBSを2％に減少）、これを明らかにする2％にFBSの量を削減し、薬物なしのコントロール対であれば化合物31及ぼす大きい抗がん活性を測定します。NBのカルボプラチンは、すべての偉大な親和性で結合アルブミンは、確かに、血液中の結合のタンパク質（すなわち、主にアルブミン）非常に低いものではありません。
温度制御リリース
本発明の実施形態は、式（I）の化合物、（II）、（III）、（IV）、（V）又は他のF1F0 ATP例えば、本発明の化合物を放出することは、温度感受性の医薬組成物/ビヒクルであります加水分解抑制剤（単数または複数）、体は通常の体温以上です。被験体は、例えば、熱を持っている場合、後者が達成されます。多くの癌は、熱を引き起こします。そのような温度感受性送達組成物/ビヒクル、例えば、通常の体温（37℃）での薬物（単数または複数）を放出F1F0 ATP加水分解抑制剤が放出されるように、体温が低下するので、安全性のフィードバックループをもたらすことができ、そこからより少ない薬物であります放出され、体温がそこから回復することができ、別の化合物が放出され、このループが繰り返さ、持続放出を実現し、最適から体温に摂動を最小化します。非限定的な例として、F1F0 ATP加水分解抑制剤（単数または複数）のための化合物を放出し、その位相/体積転移温度を超える温度で収縮する生体適合性の熱感受性ポリマーを組み込んだ構造にロードされます。この体積変化は可逆的です。温度はその後、構造が膨張及び化合物の放出が起こらない位相/体積転移温度を下回るべきです[91]。いくつかの実施形態では、位相/体積転移温度は、病理学的に上昇した体温（S）で、他の実施形態では、通常の体温になるように調整されます。生体適合性感熱性ポリマーは、「カーゴ」は、化合物（複数可）を放出する上に、必要に応じて相転移温度を有する薬物封入および放出効率を調節する多糖類と、温度応答性ヒドロゲル/ナノゲルとそこからナノ粒子を調製するために使用することができます。転移温度は容易に共重合条件により、共重合体に繰り返し単位の含有量を変えることによって調整することができます。本発明の化合物について温度感受性車両を製造するための非限定的なオプションには、感熱性ヒドロゲル/ナノゲル、温度感受性リポソームを含みます[92-94] スマート3次元的に多孔性材料、感熱マイクロコンテナ、ナノスケール薬物送達車を命じ、感熱ミセル、高分子ミセル、コアシェル構造、コア - シェルマイクロゲル粒子、熱応答性複合フィルム、（これらは、臨床試験などThermoDoxで使用されています）。
また、不均衡に送達することを意図し、本発明の構成部品は、一つ以上の他の刺激、例えばpHを有する並列の温度によって誘発医薬組成物/ビヒクルによって放出投与される本発明の化合物（単数または複数）/であり、および/または医薬組成物/ビヒクル参照、例えば、当該技術分野のものが利用できる対象における正常組織（単数または複数）（多数の戦略に比べて癌への本発明の化合物（複数可） [95]）。例えば、医薬組成物/車両放出することによって、1つ以上の癌関連した刺激、例えば酸性pH、または一つもしくは癌/腫瘍などの熱に、より外部から印加された刺激によって誘発されます。
図面の簡単な説明
明確にする目的のためではなく、すべてのコンポーネントがすべての図に標識された、また図は、当業者が本発明を理解できるようにする必要がない場合に示された本発明の各実施形態のすべての構成要素です。
図2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12： 実験的証拠：特にATPのリバースモードを阻害する分子が合成酵素：特に抗がん活性を発揮：代表、非限定的な例。
図1、2、3、4、5、6、7、8 NCI-60一回投与in vitroアッセイからの結果を示します [34-35]国立癌研究所（NCI、ベセスダ、MD、USA）での開発治療プログラム（DTP）、で。そのプロトコルは、当技術分野の業者に周知であり、存在する場合には、化合物なしの対照と比較して癌細胞株の増殖/生存に対する試験化合物の、効果をテストしています。このプロトコルは、最初に開発された場合には、化合物は、その名のNCI-60、60社の癌細胞株に対して試験したが、最近になって、これは59社の細胞株に減少しており、構成する癌細胞株の経時いくつかのバリエーションがありますこの59（時にはそれも59であることからドリフト）。ただし、定数は常に、白血病、黒色腫および肺癌、大腸癌、脳腫瘍、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および腎臓の癌からの代表的な細胞株があるということです。一用量NCI化合物の試験報告書に、NCIは、各細胞株のための番号を報告します それらは、細胞の時間ゼロ数に対する増殖無化合物対照と比較して、相対的であり、「成長率」と呼んでいます。この報告パラメータは、両方の増殖阻害の検出を可能にし、致死率（0と100の間の値）（値が0未満）。例えば、100の手段ない増殖阻害のNCI「成長率」値。40の値は60％の成長阻害を意味しています。0手段実験の経過にわたって正味の成長の値。-40手段60％の致死率の値。-100の値は、すべての細胞が死んでいることを意味します。私は、この元の形式で存在しないNCI-1線量データを行います。セルのためのNCI「成長率」の値が正であれば、代わりに、操作される：[100マイナスこのオリジナルNCI-60「成長パーセント」データポイント]、百分率「成長阻害」を生成します。セルのためのオリジナルNCI「成長率」の値が負の場合、割合「成長阻害は、」その後、100に指定されるように、「パーセンテージが殺した」{これらの場合には、もちろん、すべての成長が阻害されている：殺さ（時間ゼロで）陽性のは、元の癌細胞の割合とされていますこの癌細胞株に対して％}。私の一用量の図において、「成長阻害」（0-100％）はさらに、x軸上に沿って（0-100％）該当する場合、「パーセントが死滅」、x軸上に提示されます。ただ、癌の増殖がない場合、後者が適用されます さらに、x軸上に沿って「殺した割合」（0-100％）。ただ、癌の増殖がない場合、後者が適用されます さらに、x軸上に沿って「殺した割合」（0-100％）。ただ、癌の増殖がない場合、後者が適用されます阻害が、化合物は、単に癌の成長を遅らせるのではなく、積極的に開始番号からの癌細胞の数を削減して、開始時刻、すなわちからの癌細胞の数の減少。のみ増殖阻害がある場合には、唯一の「成長阻害」は、X軸上に提示されます。全ての場合において、より大きなy軸に名前指定された癌細胞系のx軸上のパーセント数、より大きいこの癌細胞株に対するこの化合物の抗癌活性。
NCI-60試験は、37℃の制御された温度で行われます [35]。
抗がんテストを実行するには報告：BMS-199264塩酸塩はSigma-Aldrich社から購入しました。BTB06584はAdooQバイオサイエンス、アーバイン、CA、USAから購入しました。化合物19A（6aおよび6bの立体異性体に分離）と31は反応スキームにより合成したが、本明細書に開示されます。AlmitrineジメシラートはAkのサイエンティフィック、パロアルト、CA、USAから購入しました。試験した化合物は、NSCの数でNCIから入手可能であるである：BTB06584（NSC：794220）、BMS-199264のHCl（NSC：795767）、almitrineジメシレート（NSC：800450）、6B（NSC：801828）、6A（NSC：801827） 、31（NSC：802605）。
図1：国立癌研究所（NCI）1用量（10μM）アッセイにおいて、カルボプラチンの抗癌活性。データは、NCI開発治療プログラム（DTP）スクリーニングデータベースから検索しました[32]このデータを取得するには241240.、入力NSCで：、データベースエントリNSChttps://dtp.cancer.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp。DTPデータベースは、抗癌特性を含み（またはより典型的にはその欠如）まったく同じ実験プロトコルで>80万化合物について。新しいエントリは3年遅れの後に公に検索可能になる（彼らはこのデータベースで情報公開する前に、希望する必要があり、IPの保護を確保するための化合物提出者のための時間を与えるために）。この図のプレゼントは、FDAの抗がんパフォーマンスがために使用され、全く同じ実験プロトコルでは、ほとんどの必須医薬品の世界保健機関（）リストにあるがん剤、カルボプラチン、最も使用される癌治療薬今日の1を、ライセンスを取得しました本開示の新規な癌治療薬は、後の図に提示しました。この図に含めることができます直接のような-のためのような存在、広範な臨床使用におけるがん剤と本開示によって開示された新しい抗がん剤との比較、。
図2： 10μM（NCI 1用量アッセイ）でBTB06584のいかなる抗癌活性ありません。
図3： 100μM（NCI 1用量アッセイ）でBTB06584の抗癌活性。
図4： 10μM（NCI一用量アッセイ）におけるBMS-199264塩酸塩の抗癌活性。
図5： 100μM（NCI一用量アッセイ）におけるBMS-199264塩酸塩の抗癌活性。
図6： 10μM（NCI一用量アッセイ）における化合物31の抗癌活性。
図7： 10μM（NCI一用量アッセイ）でalmitrineジメシレートの抗癌活性。
図8（8A）ラセミ混合物、又はラセミ体は、キラル分子のSおよびRエナンチオマーの等量を有します。構造体19aは構造体6bは、そのS立体異性体であり、構造6aがそのR立体異性体であるラセミ体および（R / S）はRまたはSのようなキラル炭素を象徴です。また、含まれているため、EC50 F1F0 ATPは、それが単位質量当たりS立体異性体の多くの半分が含まれているため、単離されたS立体異性体（6B、0.018μM）のような強力なように約半分ラセミ体（19A、0.033μM）での加水分解酵素50:50の比でR立体異性体（EC50 F1F0 ATP加水分解> 100μM）。超流動クロマトグラフィー（SFC）は、のSMPでのEC50値（それぞれ、そうでない場合、その成分R及びS立体異性体に分離19aに使用され、DO強力に阻害F1F0 ATP加水分解しました。[5-6]）、反対> 97％のエナンチオマー過剰率（ee）の2つのサンプルを達成した：称される6aおよび6bをそれぞれ。これらは、独立してNCI一回用量（10μM）試験で試験した。それらの結果をそれぞれ図（図8B）及び（8C）に示されています。図6A及び図6Bの抗癌活性は同様であった（ピアソン相関：R = 0.8、p <0.00001で有意）。NCI一回投与試験の48時間の間に、彼らはラセミ化を受け、そのEEが侵食されているためです。両方のサンプルは、最終的にS立体異性体とF1F0 ATP加水分解を阻害することにより、両方の作用、抗癌活性のかなりの割合を含むように。ラセミ化は瞬間的ではありませんので、一つのサンプルは、図6bは、授与大きなは/長い他のサンプル、図6aよりも癌細胞への立体異性体の暴露S。ラセミ化は、最後のテストでは必ずしも完全なものではありません。全体で、57％対66％、平均癌の増殖阻害：これらの機能は、サンプル6bの原点（> 97％eeで6bの開始時）のサンプルは、図6aの原点（スタート時> 97％eeでの6A）よりも大きい抗がん活性を有する理由を説明しますすべての59の癌細胞株、それぞれ。期間中、そしてより確実に終了することにより、NCI 1用量試験、6aの彼らはラセミ体またはscalemateある。すなわち97％> EE≧50％を持っている6bは。NCI試験中6Aおよび6Bサンプル浸食（区別）の忠実度が、図19（a）である時、それら（エピマー化によって）それぞれ収束は、私はまだNCI中にこれらのサンプルを参照するために、本開示での時間で6aおよび6bの用語を使用するようにテスト。また、NCIは、図6a→19A、及び図6B→19Aをテスト中、Iは、本開示中の他の時点で互換的用語6A、6B及び19Aを使用することを考えます。ラセミ化は、減少し、増加 それぞれ図6bおよび6aの抗癌活性。（8D）6bは、図6aよりも大きな抗癌活性を発揮します。図6bは、S立体異性体、6aのR立体異性体です。しかし、またによって企図される、と、本発明は、サンプル標識6Bおよび図6Aは、それぞれRおよびS立体異性体であるれている場合に構成部品。（8E）及び（8F）は、NCI一用量（100μM）アッセイにおいて、それぞれ図6a及び6bの抗癌活性です。このアッセイでは、両方6aおよび6b> 79％のための中央値は、がん増殖抑制。いくつかのと同じ癌細胞株では、図6aまたは6bの両方のために、抗癌活性は、10μMよりも100μMではるかに少ないです。図6aおよび100μM= 0.9437（P <0.00001）における6B抗癌活性との間のピアソン相関係数。またによって企図され、サンプルを標識6Bおよび図6Aは、それぞれRおよびS立体異性体である場合、本発明の構成部品です。（8E）及び（8F）は、NCI一用量（100μM）アッセイにおいて、それぞれ図6a及び6bの抗癌活性です。このアッセイでは、両方6aおよび6b> 79％のための中央値は、がん増殖抑制。いくつかのと同じ癌細胞株では、図6aまたは6bの両方のために、抗癌活性は、10μMよりも100μMではるかに少ないです。図6aおよび100μM= 0.9437（P <0.00001）における6B抗癌活性との間のピアソン相関係数。またによって企図され、サンプルを標識6Bおよび図6Aは、それぞれRおよびS立体異性体である場合、本発明の構成部品です。（8E）及び（8F）は、NCI一用量（100μM）アッセイにおいて、それぞれ図6a及び6bの抗癌活性です。このアッセイでは、両方6aおよび6b> 79％のための中央値は、がん増殖抑制。いくつかのと同じ癌細胞株では、図6aまたは6bの両方のために、抗癌活性は、10μMよりも100μMではるかに少ないです。図6aおよび100μM= 0.9437（P <0.00001）における6B抗癌活性との間のピアソン相関係数。いくつかのと同じ癌細胞株では、図6aまたは6bの両方のために、抗癌活性は、10μMよりも100μMではるかに少ないです。図6aおよび100μM= 0.9437（P <0.00001）における6B抗癌活性との間のピアソン相関係数。いくつかのと同じ癌細胞株では、図6aまたは6bの両方のために、抗癌活性は、10μMよりも100μMではるかに少ないです。図6aおよび100μM= 0.9437（P <0.00001）における6B抗癌活性との間のピアソン相関係数。
図9：抗癌効力（癌増殖の平均％の減少、などのNCI-60一回用量試験における化合物なしのコントロールと比較して）多様な化学構造を横切って（EC50）F1F0 ATP加水分解酵素の阻害、に比例。BMS-199264（NB EC50は、純粋なBMS-199264のためではなく、BMS-199264のHCl）のためのATP合成酵素に対するEC50値が、図19A、図6a、図6b及び31はサブミトコンドリア（SMP）の研究からのものです[5-8]、BTB06584効力情報が（ありませんEC50）全細胞研究からです [13]。化合物31CYP2C9のためのEC50からです[8]。
図6bおよび図6a抗がん活動があるため、ラセミ体、19aとされると、それらが収束すること、NCIのテスト中にその鏡像異性体過剰率（ee）を侵食する生物学的システムでのエピマー化、類似しています。したがって、NCI試験中、6B EC50 F1F0 ATP加水分解酵素は、一定ではなく範囲内にありません0.033 μM≧EC50 F1F0 ATP加水分解酵素≦ 0.018 EC50 F1F0 ATP加水分解酵素のでμM→ 0.033ラセミ化が進むにつれて6bは→19AとしてμM、。同様に、図6a EC50 F1F0 ATP加水分解酵素→0.033 図6a→19AとしてμM。
BMS-199264の平均％癌の増殖阻害100でμM>は100％で、ほとんどの癌細胞株は、それだけで100％癌の増殖阻害させない検査はなく、加えて、癌の退縮を引き起こし、ここでの癌細胞の数のため、実験の終了は、実験開始時よりも少ないです。BMS-199264は、主F1F0 ATP合成を減少させることによって、F1F0 ATP加水分解酵素を阻害することにより、10μMの抗癌活性を発揮し、そして100においてμM。
CYP2C9、それは（31、プロセスで消費されている）を競合的に阻害：31は、それが、シトクロムP450酵素によって分解されるため、そのEC50 F1F0 ATP加水分解酵素値が予測するよりも、抗癌活性を有します。CYP2C9の平均LOG2転写強度は、すべてのNCI-60細胞株を横切って、3.539であります[31-32]。ATP5A1、F1 ATPシンターゼのαサブユニットの平均LOG2転写強度は、すべてのNCI-60行にわたって、9.871であります[31-32]。ATP合成酵素あたり3つのαサブユニットがあります。[1]。だから、平均で、約、NCI-60癌細胞株におけるCYP2C9およびATP合成酵素の比較可能な量があります：3.539：（9.871 / = 3.29 3）≒1.私たちはその後、結合親和性のいくつかの指標化合物としてEC50を同一視した場合31結合CYP2C9の場合よりも、その逆のモード（EC50 = 0.022μM）でATP合成酵素を結合するためのより高い親和性を有する（EC 50 = 2μM）（この比較は非常に堅牢ではないそこからこれらのEC50値は、異なるアッセイから来ます）。しかしながら、ATPシンターゼは常に逆に動作しない、それは、おそらく、細胞周期の異なる段階で異なる動作傾向を有し、化合物31 EC50 F1F0 ATP合成が>30μmです。従って、CYP2C9は有意義F1F0 ATP加水分解酵素の化合物31阻害を減少させ、そこからその抗癌活性ができます。特にCYP2C9、シトクロムP450酵素ので、しない単に結合し、隔離化合物31、
10μM、6B（および6A）に及ぼすBMS-199264よりも抗癌活性、それはより強力F1F0-ATP加水分解を阻害するため、F1F0-ATP合成にあまり影響を有するにもかかわらず。
図10： BMS-199264塩酸塩の抗癌活性。結果は、in vitroアッセイにおいて、NCI-60 5-用量からです[34-35]国立癌研究所（NCI、ベセスダ、MD、USA）での開発治療プログラム（DTP）、で。当該技術分野の者に知られているこのアッセイにおいて、化合物は、5つの異なる濃度を横切って、9つの異なる組織型から供給、59社の異なる癌細胞株に対して、インビトロで、試験されます。9サブ数字9つのグラフは、（10Iに標識10A）、9つの組織型のそれぞれに1つずつ提示されます。これらのグラフは、としてNCIにより出力されるが、黒と白に色から変更されています。それぞれのy軸上に成長無化合物対照に対して、細胞の時間ゼロ数に相対しNCIによって使用される前述の「成長のパーセント」パラメータです。このパラメータは、両方の増殖阻害の検出を可能にし、致死率（0と100の間の値）（値が0未満）。GI50は、無化合物対照の細胞株に対して50％の成長阻害を引き起こす化合物濃度です。各癌細胞株を計算することができGI50値と、すべての59社の細胞株の「平均GI50」を持っている：BMS-199264塩酸塩のためのこの平均GI50は3.9μMです。
図11： NCI-60 5用量のin vitroアッセイにおいて、6aおよび6bの抗癌活性 [34-35]。図6bの平均GI50は0.446μMです。図6aの平均GI50は0.666μMです。
図12。グレーター抗癌活性は、より大きな抗癌薬物濃度で発生します。これは芸術の誰かが期待するものです。しかし、図6A及び図6Bは、いくつかの時に（及び圧倒的に同じ）癌細胞株、NCI一用量アッセイにおいて、10μM未満、100μMで発揮少ない抗癌活性を、化合物（図12Aおよび12B）とすることができ、いくつかの時（ NCI 5用量アッセイにおいて1μM（図12C）よりも10μMで発揮少ない抗癌活性、癌細胞株）と圧倒的に同じ。図12A及び図12Bにおいて、10μMで最も阻害癌細胞株は、少なくとも100μMで阻害されます。次の10μMでほとんど阻害し、がん細胞株は100μMで細胞死を起こします。10μM、少なくとも阻害した癌細胞株は、より多くの100μMで阻害されています。したがって、解釈するために、1つの増加する化合物濃度として、3つのゾーンがあり、渡され 異なる癌細胞株に対して異なるそれらの境界に：（1）化合物の濃度が増加する抗癌活性を増加させ、（2）の化合物は、化合物濃度は、抗癌活性を低下させるの増加（3）、癌細胞死を引き起こします。化合物6a、6bの抗癌活性は、非常にこのデータの貪食を検証する、相関しています。図6（a）に比べて、それはまた、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するので、6bは10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有する6bは、、、NCIにおける強い作用試料一用量アッセイであると1μMより。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。（1）化合物の濃度が増加する抗癌活性を増加させ、（2）化合物（3）の化合物の濃度は、抗癌活性を減少させる増大し、癌細胞死を引き起こします。化合物6a、6bの抗癌活性は、非常にこのデータの貪食を検証する、相関しています。図6（a）に比べて、それはまた、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するので、6bは10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有する6bは、、、NCIにおける強い作用試料一用量アッセイであると1μMより。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。（1）化合物の濃度が増加する抗癌活性を増加させ、（2）化合物（3）の化合物の濃度は、抗癌活性を減少させる増大し、癌細胞死を引き起こします。化合物6a、6bの抗癌活性は、非常にこのデータの貪食を検証する、相関しています。図6（a）に比べて、それはまた、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するので、6bは10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有する6bは、、、NCIにおける強い作用試料一用量アッセイであると1μMより。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。（3）は、化合物の濃度は、抗癌活性を減少させる増加しました。化合物6a、6bの抗癌活性は、非常にこのデータの貪食を検証する、相関しています。図6（a）に比べて、それはまた、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するので、6bは10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有する6bは、、、NCIにおける強い作用試料一用量アッセイであると1μMより。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。（3）は、化合物の濃度は、抗癌活性を減少させる増加しました。化合物6a、6bの抗癌活性は、非常にこのデータの貪食を検証する、相関しています。図6（a）に比べて、それはまた、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するので、6bは10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有する6bは、、、NCIにおける強い作用試料一用量アッセイであると1μMより。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。図6bは、1μM、10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有し、それは、また、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するため、NCI一用量アッセイにおいて強力な作用試料であり。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。図6bは、1μM、10μMで低い活性を有する複数の癌細胞株を有し、それは、また、NCI 5用量アッセイにおいて、より低い平均GI50を有するため、NCI一用量アッセイにおいて強力な作用試料であり。解釈：抗癌活性における図6a、及び6b、[化合物]増加/減少駆動増加/減少は、同じターゲット上のアクションです。図12Aおよび12Bのデータは、図11のデータである図12Cに、図8のデータのデータからなります。
図13。この図は、実際のデータをそれ自体を提示しない、図8、図11および12における実験データの解釈です。図11の（13A）、癌の増殖は、化合物濃度のさらなる増加が癌増殖阻害を減少する後最大減速の濃度まで、遅くなる（いずれも本図において19Aとして象徴）図6a又は6bの濃度を増加させます。本図は、高い6aおよび6b用量はIがアポトーシスによるものである示唆するいくつかの癌細胞株の細胞数を減少させ、前記図8、から追加の観察と図11のデータを組み込んでいます。この観察は、癌細胞株によって異なる境界そのうち癌細胞死を引き起こし、狭い用量範囲で組み込まれています、癌細胞の死滅は、NCI 5用量テストの広く分離用量でほとんどの癌細胞株に対して観察されていない理由、それの狭さは説明しています。図が示す化合物濃度を増加させることがますますブロックますますOXPHOS速度を増加させる癌細胞におけるF1F0 ATP加水分解、及びそこからの反応性酸素種[ROS]という。上昇ヘイフリック限界時ますます収束値に無限の可能な細胞分裂の数を減少させるROSチェックポイント封鎖及び萎縮DNA情報の忠実度、によって[ROS]遅くなる増殖[96]正常細胞の。反転ピーク時、OXPHOS率がそれほど大きく、[ROS]それほど上昇し、アポトーシスは（比較により、正常細胞は、日常このOXPHOSレートを使用）トリガされます。化合物濃度は、この点を超えて増加するにつれてしかし、より大きなF1F0 ATP加水分解の阻害は、OXPHOSをより効率的になる（以下ATP少ないATPが加水分解されるので、行う必要がある）、OXPHOS率及び[ROS]を減少させる、及び抗癌活性でありますもっと少なく。（A）として（13B）上のパネルショー同じ図で、同等のx軸と、ノーマルセルの等価図の上方に、癌細胞に関連します。それF1F0 ATP加水分解抑制剤（S）の濃度は害癌と助け、正常な細胞いることがあることを示しています。癌は持っている、と必要性、正常細胞より低い細胞内[ROS]。同時に正常細胞に[ROS]癌細胞と減少[ROS]上げることF1F0 ATP加水分解抑制剤の濃度（複数可）があります。正常細胞において、より大きなF1F0 ATP加水分解の阻害は、OXPHOSをより効率的になる（以下ATP少ないATPが加水分解されるので、行う必要がある）、OXPHOS率を減少させ、[ROS]と正常細胞の寿命を増加させます。OXPHOS効率ゲイン付与F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）に由来し、その最大値はによって決定されるので、OXPHOSの割合は、ATPが高いF1F0 ATP加水分解によって加水分解生成、及び寿命（およびhealthspan）有意な延長、特にそれがもしそうなら[ROS]は十分にDNA修復率を下回るDNAの突然変異率を減らすために削減されます。特に、この[ROS]は、組織および臓器の機能を維持し、分化した細胞を維持するのに十分である場合。大きいF1F0 ATP加水分解の阻害は、OXPHOSをより効率的になる（以下ATP少ないATPが加水分解されるので、行う必要がある）、OXPHOS率を減少させ、[ROS]と正常細胞の寿命を増加させます。OXPHOS効率ゲイン付与F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）に由来し、その最大値はによって決定されるので、OXPHOSの割合は、ATPが高いF1F0 ATP加水分解によって加水分解生成、及び寿命（およびhealthspan）有意な延長、特にそれがもしそうなら[ROS]は十分にDNA修復率を下回るDNAの突然変異率を減らすために削減されます。特に、この[ROS]は、組織および臓器の機能を維持し、分化した細胞を維持するのに十分である場合。大きいF1F0 ATP加水分解の阻害は、OXPHOSをより効率的になる（以下ATP少ないATPが加水分解されるので、行う必要がある）、OXPHOS率を減少させ、[ROS]と正常細胞の寿命を増加させます。OXPHOS効率ゲイン付与F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）に由来し、その最大値はによって決定されるので、OXPHOSの割合は、ATPが高いF1F0 ATP加水分解によって加水分解生成、及び寿命（およびhealthspan）有意な延長、特にそれがもしそうなら[ROS]は十分にDNA修復率を下回るDNAの突然変異率を減らすために削減されます。特に、この[ROS]は、組織および臓器の機能を維持し、分化した細胞を維持するのに十分である場合。OXPHOS効率ゲイン付与F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）に由来し、その最大値はによって決定されるので、OXPHOSの割合は、ATPが高いF1F0 ATP加水分解によって加水分解生成、及び寿命（およびhealthspan）有意な延長、特にそれがもしそうなら[ROS]は十分にDNA修復率を下回るDNAの突然変異率を減らすために削減されます。特に、この[ROS]は、組織および臓器の機能を維持し、分化した細胞を維持するのに十分である場合。OXPHOS効率ゲイン付与F1F0 ATP加水分解抑制剤（複数可）に由来し、その最大値はによって決定されるので、OXPHOSの割合は、ATPが高いF1F0 ATP加水分解によって加水分解生成、及び寿命（およびhealthspan）有意な延長、特にそれがもしそうなら[ROS]は十分にDNA修復率を下回るDNAの突然変異率を減らすために削減されます。特に、この[ROS]は、組織および臓器の機能を維持し、分化した細胞を維持するのに十分である場合。
図14。この図は、それが実際のデータではなく自分自身を提示しない、図10の実験データの解釈です。BMS-199264 F1F0 ATP加水分解を阻害することに加えて、それはまた、有意NCIでF1F0 ATP合成を減らすことができ、ので、化合物6Bとは異なるされた濃度を試験しました。背景：BMS-199264 EC50 F1F0 ATP加水分解= 0.48μM、EC50 F1F0 ATP合成= 18μM。（14A）がん細胞。下位[BMS-199264]、抗癌活性におけるそれらOXPHOS速度を増加させる癌細胞におけるF1F0 ATP加水分解、及びそこからの反応性酸素種[ROS]の阻害によって主です。増加の値に無限から可能な細胞分裂の数を減少させるROSチェックポイント封鎖及び萎縮DNA情報の忠実性によって高められた[ROS]遅くなる増殖は、[BMS-199264]、ますますヘイフリック限界時の収束します[96]正常細胞の。より高い[BMS-199264]、抗癌活性に主BMS-199264癌OXPHOS率及び細胞内[ROS]を増加させるプロトン駆動力（図17参照）の脱共役付与することにより、F1F0 ATP合成の減少によってさらにあります。そんなにそのアポトーシス行われます。（A）として（14B）上のパネルショー同じ図で、同等のx軸と、ノーマルセルの等価図の上方に、癌細胞に関連します。これは、その下の[BMS-199264]、F1F0 ATP加水分解、有害性の癌を阻害し、正常細胞に役立ちます示しています。したがって、治療の窓があります。しかし、より高い[BMS-199264]、有意F1F0 ATP合成を減少させ、癌細胞と正常細胞の両方に害を与えます。大きい[ROS]癌の感受性、同等のx軸プロット時の相対的な位置決めに示す胚性幹（ES）細胞型の表現型を、実行します。
図15。22℃の室温で実施した化合物6a、6bのインビボ研究で。
方法：4匹のマウスを使用して提示テーブル「日」の1日目いくつかの実験の詳細に関する第1回の薬物/ビヒクル投与からの日数を意味した：体積=10μlの投薬、静脈内（IV）投与（尾静脈） （0.22μmのフィルター）滅菌/ gで、溶液（ない懸濁液）は、車両= 12.5％ソルトール、12.5％エタノール、75％水、溶液は、前投与日に調製したときに新たに日22および39を除いて注射前に準備IV溶液をボルテックスしました研究開始時に使用（次善）、6～8週齢メスハツカネズミC57BL / 6系統、上海Lingchangバイオテクノロジー株式会社、マウスから供給マウスを観察/到着後、投与前の数日間隔離されました、アドリブCo60照射滅菌乾燥顆粒フード＆逆浸透水、トウモロコシの穂軸の寝具、ポリスルホン個別に換気ケージ（IVCを、オートクレーブ処理しました5匹まで含む）325ミリメートル×210ミリメートルX 180ミリメートル、12時間の明/暗サイクル、40から70パーセントの湿度、20～26℃の室温、StudyDirectorTMソフトウェア（StudylogシステムズCA、USA）を使用し評価と実験動物管理の認定（AAALAC）協会の規則に従って/ランダマイズ制御/治療群、耳コーディング（ノッチ）でマークされた動物、ケアと動物の使用を割り当てるために、直腸温度を記録する場合：ケアました異なる録音を横切るプローブ挿入の一定の深さを確保するのに要する時間は、直腸温度で平衡に直腸プローブ温度のために与えられた、そして時間は、リセットにプローブ温度に対して記録間を得ました。StudyDirectorTMソフトウェア割り当てるために使用される（Studylog Systems、Inc.のCA、USA）/ランダマイズ制御/治療群、耳コーディング（ノッチ）でマークされた動物実験の評価と認定協会の規則に従って、ケアと動物の使用動物ケア（AAALAC）が、直腸温度を記録する場合：ケアは、異なる録音を横切るプローブ挿入の一定の深さを確保するために取られた、時間が直腸温度で平衡に直腸プローブ温度のために与えられた、そして時間は、プローブ温度をリセットするための記録間を得ました。StudyDirectorTMソフトウェア割り当てるために使用される（Studylog Systems、Inc.のCA、USA）/ランダマイズ制御/治療群、耳コーディング（ノッチ）でマークされた動物実験の評価と認定協会の規則に従って、ケアと動物の使用動物ケア（AAALAC）が、直腸温度を記録する場合：ケアは、異なる録音を横切るプローブ挿入の一定の深さを確保するために取られた、時間が直腸温度で平衡に直腸プローブ温度のために与えられた、そして時間は、プローブ温度をリセットするための記録間を得ました。直腸温度を記録する場合：ケアは、異なる録音を横切るプローブ挿入の一定の深さを確保するために取られた、時間が直腸温度と平衡に直腸プローブ温度のために与えられた、そして時間は、プローブ温度をリセットするための記録間を得ました。直腸温度を記録する場合：ケアは、異なる録音を横切るプローブ挿入の一定の深さを確保するために取られた、時間が直腸温度と平衡に直腸プローブ温度のために与えられた、そして時間は、プローブ温度をリセットするための記録間を得ました。
結果：図（15A）及び（15B）：各動物について、1日直腸温度記録は、典型的には、マウスの経過中に慣らしなる取り扱われるのストレスと関連する異常に高い体温のあります実験。この取扱効果は、げっ歯類などの他の直腸サーミスタの研究で報告されています[97-98]。図6bを20mg/kgのIV注入は、それが水を飲みながら、このIV注射後～210分に死亡した後、マウスは3直腸温度が観測を報告した「水に窒息」、45分で30℃ <だった、水の温度が部屋にありました温度（RT）=～22℃（それはRTでまだない場合摂取は、身体の温度を低下させるようにします）。マウス4直腸温度は夜生存しなかった、6時間を<6bの40ミリグラム/ kg静脈注射後45分で30℃、生き残っ>翌日遺体で発見されました。6bのIV後：マウス3と4を展示活動低下と頻呼吸、低体温症の両方の兆し[99]、彼らの直腸温度低下（<30℃）と一致します。マウス2活動低下を示したが、直腸温度のその回復に一致する、30分後に回復しました。図6b IV投与では、直腸温度の用量依存的低下があります。
6bは、実験を投与する前に、マウス1、2及び3は、すべて6aのIV注射を生き延びていました。図6aは、強力6Bのように直腸温度を低下させない：用量依存性直腸温度低下6A缶の原因があるため、インビボエピマー化6Bへ6aの中であること（活動低下とは、直腸温度が低下するのと同じ時間スケールで報告されています）。図6（b）のとき同様に、図6Aにインビボエピマー化6bの内投与された化合物は、このエピマー化を防止または遅らせるため6bの化合物の構造を図6Bと化学修飾の有効量を減少させる本発明の構成部品である：例えば、非限定的な例実施形態では、重水素と6bのキラル炭素上の水素を置き換えることです。> 40ミリグラム/ kgの用量6aの私は6Aの化合物を使い果たしたので、試されていませんでした。確かに、私はわずか40ミリグラム/キログラムで3試験マウスの2用量のに十分な6aが持っていました。
車両制御は、その12.5％のエタノール含有量の直腸温度の低下を引き起こす可能性がある：10 UL / gの投与溶液= 1.25 UL / gのエタノール= 0.000989226グラム/ G = 0.99グラム/ kgの=は1g / kgのエタノール（IVの12.5％を）。1.9グラム/ kgのエタノール（腹腔内注射、IP）減少ラットの体温1.6℃だけ（24.5～25℃の周囲温度で、IPの温度を上昇させることは37℃にエタノール溶液を注入大きな影響を持っていませんでした）[100]。理想的には、将来の研究では、車両用部品としてエタノールを使用しないでください。問題は、安全に高い周囲温度によって軽減され、その低体温、ではありません[100]。しかし、これよりわずかに高い周囲温度で、エタノールは、温熱療法を引き起こす可能性がありますので、[100]。かつ安全に緩和するエタノールは、エタノール駆動温熱を発生させることなく、低体温を駆動することを、周囲温度は、エタノールの投与量に応じて変化します[100]。これは、[エタノール用量/周囲温度/低体温/温熱/安全直腸温度]マトリックスは、実験によりマッピングすることができ、実際はるかには、例えば、非限定的な例としては、既に文献に存在します。[100-106]、将来の研究における車両用部品としてのエタノールの活用を案内します。しかし、この実験は回避することができます、それ自体の強力な薬ではない代替車両のオプションを、エタノールであるよう、十分例えば、技術のものに知られて見ています[107-108]：一つ以上のこれらの代替として使用することができます。車両としてエタノールを使用する場合、試験薬物の直腸温度降下責任の割合は任意直腸温度降下を減算することにより算出することができるだけのエタノールを含有するビヒクル対照で観察された（エタノールおよび薬物誘起直腸温度滴が添加され、増強しないことを前提としてい）。車両コントロールを含むエタノールのみを注入したときの薬物は、それらが発生したときに、この研究における直腸温度の低下を誘導した用量依存性であり、十分に任意直腸温度降下の過剰では観察しました。
ATPシンターゼのリバースモードを阻害することが体温を低下させることを示すデータを示します。図6b強力ATPシンターゼ（IC50 = 0.018μMのリバースモードを禁止します[5-6]）、6aはない（IC50> 100μM[5-6]）。図6b強力、直腸温度を低下させる6Aしない（それの証拠であるマイナー度に行いインビボでエピマー6aのクリアランスよりも速い時間スケールで図6Bに図6Aの）。体温の有意な減少は致命的です。室温=～22の最大耐量6bの（MTD）、そこから℃、図6aのMTDよりも低くなっています。体温は、周囲温度を下回ることができない、6bのMTDを保証することによって増加されるように、周囲温度が近い許容値に維持されるマウス本体の温度を確実に正常マウスの体温にあります。これは、図6aの場合には非常に安全であり、図6に示すように、MTDの間のより大きなアラインメントをもたらします：LD50> 40 MG / kgの（IV）。これは、FDAは、抗うつクロミプラミン塩酸を承認し、イミプラミン塩酸よりも安全です。それぞれ22 MG / kgおよび27 10mg / kgのLD50 {マウス、IV}のLD50 {マウス、IV}（化学物質の毒性作用のレジスタ、RTECS）。一部の患者は年間にわたって、安全に、毎日これらの薬を取ります。
マウスを維持するための非限定的な例示の実施形態、またはヒトを含むいくつかの他の動物は、生活許容体温で、自分の体に本開示の化合物を有する一方、温度制御室又は閉じ込めにそれらを配置含みます。例えば、小さな動物実験において、植物成長または卵インキュベーターまたは類似のタイプの装置。実施形態は、それが高い昼間を持っているとき、夏の間、より好ましくは、暑い国、地理や気候など、ドバイにまたはどこか他の中東で、人間（複数可）を含む、動物（複数可）に、本開示の化合物を投与することですそして、夜の気温。彼らは典型的な室温で感じる寒さのストレスを緩和高温でげっ歯類を維持するための文献には多くの方法がありますが、[62]：例えば、部分的にサーモスタット電気魚の水槽のヒーターにより加熱された水浴場として使用して、魚のタンクに水証拠マウスのケージを沈めます[111]、または化学反応ハンドウォーマーとケージを加熱することにより [109-110]。そのような方法、またはその身体における本発明の化合物を用いて動物（S）/ヒト（S）とともに使用等価意図した任意の方法は、本発明の構成部品です。適応的な加熱は、例えば、直腸温度プローブによって、または熱画像、または他の任意の体温によって（測定体の温度に応じて発熱体の出力（例えば、赤外線ランプ、または任意の他の加熱要素（複数可））を調整する、使用することができます本発明の化合物が体内にあるときに、生命許容体温を維持するために、）デバイス（複数可）を記録します。本開示の化合物と、のための（及び振幅）を周囲温度の介入の必要性は、ラット（～150グラム）よりもマウス（～20g）をするためのよりそれほど大きな動物、例えばより小さいにとってより重要です。実験者は、典型的な室温での本開示の化合物と作業しなければならない場合（20～25℃）を選択された試験種、および個々の（S）は、できるだけ大きくなければなりません。生活を可能にする温度範囲内で体温を維持するすべての方法は、体内で本発明の化合物を有する一方で、本発明の構成部品です。（非限定的）例えば、衣服を身に着けています。
フィギュア （15C）：図、予測ではなく、実際の実験データ。
図16。図6a、6bのエナンチオマー過剰率（ee）は提示EE安定性実験では安定しています。対照的に、本明細書の他の箇所に開示されるように、図6A及び図6Bは、有意に生物系（NCI-60試験）に48時間以内にエピマー化。生物学的媒体におけるこれEEの不安定性は、予想外の結果です。エピマー化/ラセミ化へのEE侵食を遅らせる図6a又は図6bの構造への変更があるので、この発見は、本開示の発明の構成部品です。それは理論に反するので、EEの不安定性は予想外です。一般的な塩基触媒によるラセミ化のための2次速度定数（KGB）は、より理論によって6aおよび6bのために予測することができます[112]（その補足情報は、全て参考として援用されます）。ΣΔΔG（R1、R2、R3）= -19.9 2.8 -19.1 = -36.2キロカロリー/モル：フェニル基、アルキル及びグアニジン基が存在する6Aおよび6Bの不斉炭素に結合。グアニジン基（19.1）の値からではありません[112]しかし、その著者の一人、ガウシアン03ソフトウェアパッケージとの量子力学的計算によってそれをソースと個人的なコミュニケーションによって、博士アンドリュー・リーチ、から。クロス共役補正[112]博士リーチは、「私は、グアニジンがコンジュゲートするグループであることを期待していない」を書いたので、この場合には適用されませんでした。ログ（KGB）= -0.11 *ΣΔΔG（R1、R2、R3） - 9.81、∴KGB = 0.00000148593 M-1S-1。これは特に、高速ではありません。ラセミ化は、その高いlipophibicityは生体膜でそれらを集中しているため、理論によって予測よりも細胞に速く6aおよび6bのために発生する可能性があります。図6aのlogP = 5.97は、使用6A構造から計算します[25]。これは重要な分子間ラセミ化を許可し、高濃度にドライブにそれを手段6aが不均衡生体膜中に蓄積した水よりもモデル - 脂質オクタノール、中よりこの手段6aは累積～100万回。図6（a）のイミダゾール基のプロトン化窒素原子は、平面カルボアニオンを残し、他6A分子の不斉炭素オフプロトンを引っ張るなどが等しい両側からそうすることの確率、及びこの炭素陽子の再接続がある場合立体化学が変化していること、50％の確率です。そこから、方法論によって予測よりも速い速度でラセミ化が進みます[112]、ラセミ化理論/予測における現在の技術水準。同じプロセスは、図6bに適用することができます。炭素 - 重水素結合は、炭素 - 水素結合（運動同位体効果、KIE）よりも強い、6bのこのアイソトポログが本発明に構成部品であるため、図6Bの不斉炭素上の水素の代わりに重水素は、このラセミ化の速度を低下させます。1μMの各細胞株について6aおよび6bの間の％の癌増殖阻害における差異と相関する（NCI-60一回用量試験で）10μMの薬物用量での各細胞株について6aおよび6bの間の％の癌増殖阻害における差（NCI-60 5用量のテストで）薬物投与量。ピアソン相関係数R = 0.7919、P <0.05で有意なp値<0.00001、。異なる癌細胞株の間で変化することができる細胞因子が存在することをこれは示しています、図6aおよび/または6bはラセミ化の速度を決定します。例えば、これは、膜の体積および/またはラセマーゼの発現レベル/エピメラーゼ酵素（単数または複数）、および/または酵素（単数または複数）であり得ること変換酵素触媒エピマー化を受けることができるフォームへの薬剤。による（％がんの増殖阻害 - 細胞株は、試験を横切っにNCI-60は、一回投与試験は、10μMで、6bの％の癌増殖阻害および生成物[（起因6B％の癌増殖阻害）の間に正の相関があります図6a）]。p <0.05で有意ピアソン相関係数R = 0.4167、p = 0.000927、。図6aの抗がん性能がさらに6bの抗がんパフォーマンスの背後にあるときしたがって、6bの抗がん性能が優れています。これは、図6aのための少ない抗がん活性を有すること、6bのニーズをより高い抗癌活性を有することを示唆しています。逆に、図6bは、より大きな抗癌活性を有することのために、図6aは少ない抗がん活性を有することが必要です。その抗癌活性を6aを与えるもの、ラセミ化は、図6bから離れて抗癌活性を取るためです。このように、より速く6aおよび6bのエピマー化を可能にする癌細胞株では、大きな図6a対6bの抗癌活性があります。、NCI-60一回用量（10μM）アッセイのために、細胞株を横切って、％腫瘍成長6aの阻害と生成物との間の負の相関（有意ではないが）に起因する（％腫瘍成長阻害が存在する理由を説明します図6b） - 図6aによる（％癌の増殖阻害）]。ピアソン相関係数、R = -0.2136が、P <0.05で有意ではありません。同じ現象（抗癌活性のための6競合、何が図6a、ラセミ化を与えるので、図6bから奪う）は1μMでNCI60五線量データで観察されます。細胞株を試験横切っ、6bの％の癌増殖阻害と製品との間に正の相関がある[（6Bに起因％の癌増殖阻害） - （6Aに起因％の癌増殖阻害が）]。p <0.05で有意ピアソン相関係数R = 0.3125、p = 0.017949、。図6aの％の癌増殖阻害と製品との間に負の相関がある[（6Bに起因％の癌増殖阻害） - （6Aに起因％の癌増殖阻害が）]。p <0.05で有意ピアソン相関係数、R = -0.4211、p = 0.00111、。図6aの％の癌増殖阻害と製品との間に負の相関がある[（6Bに起因％の癌増殖阻害） - （6Aに起因％の癌増殖阻害が）]。p <0.05で有意ピアソン相関係数、R = -0.4211、p = 0.00111、。図6aの％の癌増殖阻害と製品との間に負の相関がある[（6Bに起因％の癌増殖阻害） - （6Aに起因％の癌増殖阻害が）]。p <0.05で有意ピアソン相関係数、R = -0.4211、p = 0.00111、。
図17：オリゴから機構的な違いは、治療上の有用性を可能にします。 同図（17A）の描かれた分子は、ミトコンドリア内膜（IM）を横切る缶シャトルプロトンは、（脱共役、PMF）プロトン駆動力を消散させることプロトン化窒素原子と共に、イミダゾール基を有します。HL-1心筋細胞株を使用してこの数字が提示する実験データ（17B）（がんは派生が、今非常に心臓に分化例えば、自発的に契約や心臓細胞のようなビート）。当該技術分野の者に知られている細胞効果を生み出す最初の「ベンチマーク薬」を参照 [3]。オリゴマイシンは、ここでオリゴB.オリゴバインドATP合成酵素とブロックの前方、プロトン通過、ATP合成、モードを指します。この手段少ないプロトンは、電子呼吸鎖が遅くなるに沿って流れ、ATPシンターゼ、単位時間当たりに消費以下PMF、PMF増加、ΨIMは過分極を通過し、そしてO2消費が低減されます。Carbonilcyanide P-triflouromethoxyphenylhydrazone（FCCP）は、IMを横切るシャトルプロトンは、消散PMF（熱など）、PMF減少、ΨIM脱分極、電子呼吸鎖速度に沿って流れ、及びO2の消費量が増加すること脱共役剤です。彼らはより多くの順方向モードのATP合成酵素のいずれかの阻害よりも切り離すことにより、ATP合成を減らす：オリゴから自分のメカニズムの違いを意味オリゴマイシン、この数字の増加の3つの分子、というよりも減少し、O2消費は異なります。これらは全てかなり近い{ミトコンドリア膜間スペースのpHミトコンドリアマトリックスの+ PH）/ 2}に切離しすなわちA pKa値に資する基本的なpKa値を用いて、プロトン化窒素原子を含みます。VG025用ものの、その最も資するpKaが、その主なリングではなく、そのイミダゾールです。ATP合成のNADPH結合サブミトコンドリア（SMP）アッセイでは、これらの分子は熱として放散それらPMFためATP産生を減少させるであろう、従ってATP産生のために利用可能な以下PMFがあります。解釈では、この切り離しは間違ってATP合成酵素の順方向モードの阻害に起因することができ、オリゴマイシンから、これらの分子の完全なメカニズムの区別が見逃されることができるように。このことは、本開示の他のイミダゾールを含む化合物の場合でした。また、彼らのイミダゾールでプロトン化窒素と、[5-8]。しかし、彼らの脱共役がより支配的な要因であると思われる特徴（この図のデータから推定）と、すべての場合、彼らはATPの順方向モードを阻害しない特徴は、オリゴマイシンに荒涼と区別して、多くの合成酵素。本図の異なる分子はO2消費に異なる効果を発揮する理由は増加のlogPに伴って減少する脱共役機能は、（次の段落を参照してください）、説明しています。VG019の高いlogP値は、その脱共役が最小であり、O2消費量への影響が劇的オリゴマイシン（3μM）に全く区別して、濃度（100μM）は、ATPシンターゼのリバースモードを禁止にゼロ（四捨五入）であることを意味します明確に、それは強力ATPシンターゼの順方向モードを阻害するため、O2消費（-40％）を減少させます。
（その疎水性コア（高logPをするための選択）と親水性境界層（低logPをするための選択）：のLogP =～3.2は、最高が膜を通過させるために最適な妥協であります[36]本明細書）にその全体が組み込まれます。この図に示さ分子を含有イミダゾール、より一般的に本明細書の図面においては、logP値> 3.2を有し、存在= logP値を増加切り離す減少しました。分子の脱共役機能/負債が実際のpKa（S）とのlogPのその交点にかかっ[36] イミダゾールpKa値である請求項が、この開示の図面中の分子、のために、一般的に、すべてがかなり狭い範囲内で、他のものに対する各分子の脱共役率をより主要な決定は、他の分子のlogP値は相対的なものです。
この図の描かれた分子は、ATP合成酵素のリバースモードを阻害ください。呼吸鎖阻害剤ブロックが流れ電子場合、ΨIMはない呼吸器複合体によるプロトンポンプによって維持するが、プロトンシンターゼすなわちATPシンターゼのリバースモードATPによってポンピングされます。これらはATPシンターゼのリバースモードを遮断するので、呼吸鎖がブロックされ提示されたデータに、提示分子はΨIMを脱分極します。呼吸鎖が動作しているとき、彼らは、これらの手段によってΨIMには影響を与えません。ΨIMが設定されていないため、/この場合のATP合成酵素の逆方向モードによって維持されます。強い脱共役機能を持つ分子は、彼らが呼吸鎖よりもIM（放散もっとPMF）間のシャトル以上のプロトンが交換するためにその速度を増加させることができることができ、そして、彼らはΨIM脱分極んが。呼吸鎖がブロックされている場合には、この図の強い脱共役剤は、より多くのΨIMを脱分極。のみならず、それはΨIM（リバースモードATPシンターゼ）の発生を抑制しないので、それは同時にΨIM（脱共役）を侵食します。
オリゴマイシンは、ATP合成酵素のリバースモードを禁止しません。しかし、明らかに、それはより多くのその前方モードを禁止します[11]。だから、オリゴマイシンを使用して、悪OXPHOSつまり、ほとんどの正常な細胞を用いて細胞に影響を与えずに、リバースモード（抗癌）を阻害する余裕はありません。100で（それは彼らのO2消費またはΨIMを変更しない：OXPHOSを用いて細胞に影響を及ぼさない - オリゴが観察区別して - ATP合成酵素のリバースモードを阻害し、まだすることができる、例えば、この図の分子VG019とは対照的μM）。これは、オリゴマイシン、抗がん選択性に区別して、それを付与します。本開示の他の分子は、さらに大きな癌選択性を有します。阻害F1F0 ATP加水分解> NADH結合およびNADPH結合SMPアッセイにおいてF1F0 ATP合成よりも5556倍、たとえば、好ましい実施形態は、（「好ましい実施形態」の開示の項を参照します）[5-6]、オリゴながら - 逆 - そのようなアッセイにおいて阻害F1F0 ATP加水分解未満F1F0 ATP合成[11]。
logPとPKAの計算計算は、使用して作製しました [25]。この図に示すデータはからです[12]（本明細書に全体が組み込まれる）が、解析/（再）解釈は新規です。本発明の構成部品である抗癌治療薬としてのこれらの分子を使用するプロセス/方法、です。描かれた分子のイミダゾール-4-イルです。置換は、代わり-5-イルと、抗癌治療剤として本発明によって開示されています。
本発明の例示的実施
図面本発明のこの実施形態。 さらなる例は、マーカッシュ式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）の列挙が、以後に提示されています。注：Rxの、xは当該技術分野の者に既知の整数である。これらの式のいずれもタイプの、例えば、シンボルとすることができるマーカッシュシンボルを共有しません。彼らはそれぞれ、本開示の独自のセクションでは、それぞれに指定されているように、自分自身を持っています。
ステートメントは、（III）、（IV）、（V）及び（VI）、式（I）、（II）が真であり、全てが参照されているときは、この開示では、用語「式[X]」を使用し独立へ。式Iの化合物[X]は、式（I）の化合物、または式（II）、又は式（III）、または式（IV）、または式（V）または式（VI）、又は任意の化合物で提示されていますこの開示の図面インチ
本発明は、これら実施例を用いて説明されるが、これらに限定されるものではありません。これらは単に本発明を説明します。 本発明の原理および方法により治療阻害剤として同定される他の構造の化合物は、また、本発明に包含されます。
式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）または少なくとも1つの化合物の有効量を投与することによって、医療疾患または障害に罹患している対象を治療する方法は、（本発明に包含されますVI）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ、又は医薬組成物（複数可）を含む一つまたは化合物が式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）または（ VI）、特にから選択される疾患または障害を治療、改善、予防する又は防除する方法において使用するための療法によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための
（i）がん;
（II）は、例えば、ワールブルク効果及び/又はPET画像化（例えば、18F-FDG PET）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミンの多くを代謝癌;
（III） 悪液質、癌性悪液質または減量を駆動。
（iv） （例えば、2,4-ジニトロフェノール）、感染症、敗血症、脳卒中、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群脱共役を摂取し、そのような高い環境温度として通常の体温よりも高い引き起こす疾患または障害、セロトニン症候群、甲状腺嵐、熱中症、体温調節障害（S）、川崎症候群、薬物または薬物離脱誘導される温熱療法、特異体質性薬物反応、未知または不明起源の発熱、互換性のない血液産物（単数または複数）に反応、代謝障害（S）癌、傷害;
（V）Tumour関連マクロファージ（TAMを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（MAS）、HIV、AIDS、HIV関連神経認知障害（HAND）、HIV関連癌、AIDS規定癌、癌を画定する非AIDSなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害;
（VI） マクロファージを介したウイルス神経侵襲、HIVおよびSARSコロナウイルスによって、例えば使用されます。
例えば（VII）神経認知または神経変性疾患/障害、ウイルスによって引き起こされます。
（VIII） 急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患/障害/症候群または自己炎症疾患/障害/症候群または任意の自己免疫疾患/障害/症候群。
（IX）低いまたはより少ない所望の 代謝性/生体エネルギー被験体、または低以下所望より身体的または精神的な性能効率、以下の所望の体重よりも低いですか、
（x）は、疾患または障害は、治療上の利益のために被験体に化学反応（複数可）速度を遅く脳および/または組織損傷を最小化/防止、深い低体温循環含めることができるいくつかの医学的または他の目的のために、被験体に低体温を付与することによって治療可能心臓および/または心臓血管手術及び/又は脳手術（神経外科）の手術、外科的目的のための低体温症、低体温のために逮捕、緊急保存および蘇生（EPR）は、例えば、手足及び/又は器官（中などの身体部分を取り外し維持します臓器保存および/または移植）、保護低体温、脳低温療法、低体温療法、皮膚の火傷、炎症、アレルギー反応などの新生児脳症、出生時仮死、出血、血液量減少、減圧症、火傷（S）のための低体温療法、アナフィラキシー、組織/臓器拒絶反応、低酸素症、低酸素血症、anoxemia、無酸素症、貧血、過多、高山病、閉塞気道、喘息発作、本体/組織/器官、低血糖症、再灌流傷害における低酸素症（虚血 - 再灌流傷害）、リリース時合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳の/ハート/腎障害、神経保護および/または対象の貧しい血流のどこかのストロークおよび/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（秒）の後に/中に心臓保護および/または組織保護;喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。
被写体例えば一酸化炭素/メタノール/重金属/殺虫剤中毒、ヘビ/クモ/蜂/昆虫/トカゲ毒液、代謝毒（S）、細菌毒素（S中の化合物の毒性量の（S）被毒（XI） ）、内毒素血症または薬物/物質の過剰摂取例えばヘロイン、エタノール、処方薬（複数可）またはカウンタ薬（複数可）を超えます。
（XII）は、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロートムント - トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、trichothiodystrophy、合成色素性乾皮症、コケイン症候群、制限皮膚障害、ウィーデマン-Rautenstrauch症候群、ハッチンソン - ギルフォード早老症症候群（含む老化、疾患または早老症を加速しました早老症）;
（XIII）疾患又は（加齢/老化に入射増加）老化の障害および/または変性疾患を含む上昇反応性酸素種、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病に関連する疾患/障害ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、認知症、バッテン病、ポリグルタミン病、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、心不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、高血圧症、関節炎、白内障、タイプ2型糖尿病、男性更年期、サルコペニア、加齢黄斑変性症（AMD）、難聴、運動障害、癌;
（XIV）、これらの化合物は遅い老化、寿命及びhealthspan延在し、老化;
（XV）肌が老化。
（XVI）、心血管疾患と虚血と、限定されないが、虚血 - 再潅流傷害、心筋虚血を含む関連状態に関連する状態、虚血性心疾患、慢性安定狭心症、 心筋梗塞、うっ血性心不全、 急性冠症候群、 筋細胞の損傷、壊死、心臓不整脈、非Q波MI、 不安定な 狭心症、高血圧、冠動脈疾患、虚血性低酸素症、チアノーゼ、壊疽、急性下肢虚血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、血管性認知症、一過性脳虚血発作（TIA）、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、狭心症、虚血性心疾患、虚血性神経障害、低酸素性虚血性脳症、脳低酸素症、脳低酸素症、血管閉塞に起因する虚血、脳梗塞、脳卒中及び（脳血管発作および一過性脳虚血発作を含む）に関連する脳血管疾患、筋細胞の損傷、壊死。若しくは
なぜなら、感染や異物または傷害または化学的または毒素または薬物やストレスや凍傷や火傷または電離放射線、炎症性疾患/障害/症候群、マクロファージ活性化症候群（MAS）の（XVII）急性炎症、慢性炎症、全身性炎症、炎症、自己炎症疾患/障害/症候群、加齢に関連する慢性炎症性疾患、先天性免疫系の（「inflammaging」）、自己免疫疾患/障害/症候群、疾患/障害、痛み喉、風邪またはインフルエンザや発熱に関連した痛みの喉、高いです-強度運動関連する炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気道炎症、喘息、炎症関連するうつ病、運動誘発性急性炎症、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、炎症性筋疾患、薬物誘発性炎症、全身性炎症反応症候群、敗血症に関連する多臓器不全/多臓器不全、微生物感染症、急性脳/肺/肝臓/腎臓けが、尋常性ざ瘡、セリアック病、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、肥満細胞の活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患（PID）、再灌流障害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植拒絶反応、寄生虫、好酸球増加症、III型過敏症、虚血、慢性消化性潰瘍、結核、クローン病、肝炎、慢性活動性肝炎、免疫性肝炎、強直性脊椎炎、憩室炎、線維筋痛症、全身性狼瘡紅斑（SLE）、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、急性気管支炎、虫垂炎、急性虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、感染性髄膜炎、脊髄炎、腎炎、神経炎、歯、慢性歯周炎、静脈炎、前立腺炎、RSD / CRPS、鼻炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、腱炎、testiculitis、扁桃炎、尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、Heerfordt症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、糖尿病、痛風、偽、臓器移植拒絶、表皮過形成を入力し、慢性疲労症候群、移植片対宿主病（GVHD）、リンパ節腫脹、家族性地中海熱（FMF） 、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）、再発性発熱症候群（HIDS）と高免疫グロブリン血症D、関連周期性症候群（CAPS）をクリオピリン、ブラウ症候群、Majeed症候群、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、メバロン酸キナーゼ欠損症、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症やにきび症候群（PAPA）、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎のリンパ節炎（PFAPA）症候群、ベーチェット病、スティル病、クローン病、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、NLRP12関連自己炎症性疾患、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期を有する周期熱関連フィーバーアフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期症候群（CAPS）、家族性寒冷自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、周期的なメバロン酸キナーゼ欠損症関連（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎及びリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、再発性多発性骨髄炎（CRMO）慢性、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS）、家族自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹風邪、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、周期的なメバロン酸キナーゼ欠損症関連（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎及びリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、再発性多発性骨髄炎（CRMO）慢性、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS）、家族自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹風邪、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたメバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）との定期的なフィーバー関連は、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群は、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（ sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたメバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）との定期的なフィーバー関連は、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群は、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（ sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS） 、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS） 、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました遺伝性周期熱症候群、周期熱症候群、全身自己炎症疾患、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM /抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経ニューロパシー（AMAN）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性が天疱瘡、キャッスルマン病（CD）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（CIDP）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（CRMO）は、チャーグ - ストラウスは、瘢痕が、コーガン症候群を天疱瘡、寒冷疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、ベルガー病アグルチニン、疱疹状皮膚炎皮膚筋炎、デビック病（視神経）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（EoEの）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、肺胞炎の線維、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨大細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）、ヘルペス妊娠又は類天疱瘡妊娠（PG）、hypogammalglobulinemia、 IgA腎症のIgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、封入体筋炎（IBM）、間質性膀胱炎（IC）、若年性関節炎、若年性糖尿病（1型糖尿病）、若年性筋炎（JM）川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線形のIgA疾患（LAD）、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡の多発（MPA）、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ミュシャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症筋炎、ナルコレプシー、視神経、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回文リウマチ（PR）PANDAS、傍腫瘍性神経症候群（PCD）、発作性夜間血色素尿症（PNH）、重症筋無力症、パリーロンバーグ症候群、Parsでのplanitis（末梢ブドウ膜炎）、Parsonnageターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（PA）、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群タイプI、II、III、多発筋痛リウマチ、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、Postpericardiotomy症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロンは、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（PRCA）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性皮膚炎軟骨炎、下肢静止不能症候群（RLS）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（SPS）、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、Susacさん症候群、交感性眼（SO）、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群（THS）、横断性脊髄炎は、1型糖尿病、潰瘍は（UC）、脾腫未分化結合組織病（UCTD）、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症（又はウェゲナー肉芽腫症（GPA））、特発性血小板減少性紫斑病、大腸炎。
実施例（I）
式の概要（I）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（I）
Figure 2023123664000022
 含みます
Figure 2023123664000023
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
Figure 2023123664000024
 若しくは
Figure 2023123664000025
 LM、LN、LU、LTおよびLRは、それぞれ独立に単結合又はCRV2から選択され、各RVは、独立して、水素、アルキル、または置換アルキル（非限定的な例：CF3、CCL3）から選択され、又は重水素化アルキル（非-制限する例：CD3）、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ、もしくはハロゲン、またはハロアルキル、またはハロアルコキシであり;
M、N、U、T、及びRは、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選択されます。
Lは、その使用アルキルの各点で独立であるか、または置換されたアルキル（非限定的な例：CF3、CCL3）、又は重水素化アルキル（非限定的な例：CD3）、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、アルコキシ、若しくはハロゲン、又はハロアルキル、またはハロアルコキシまたは任意の原子または同位体は、原子価によって許可（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）;
R1はRextra、水素、シアノ、-SO2R8、-C（= O）R 9、またはヘテロアリールです。
Rextraです（先に定義）L、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキレン、置換アルキレン、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルから選択されます、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、モルホリニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、置換されたアミノ;
R2は、（I）、独立して、水素、L（先に定義）、アルキル、または置換アルキルであります
又は、（ii）R3と一緒になって複素環を形成します。
R3は、（i）は、独立して、アルキル、置換アルキル、Lは、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、BB-アリール、BB-ヘテロシクロ、BB-ヘテロアリール、またはBB-シクロアルキル、又は（ii）のR2と一緒に複素環を形成しています。
Zは、ヘテロアリールです。
BBは、C 1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、置換されたC 1-4アルキレン、置換C2-4アルケニレン、-C結合である（= O）NR19-、-C1-4アルキレン-C（= O）NR19-、または置換されたC 1-4アルキレン-C（= O）NR19-。
各出現におけるR 4は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、OR25、SR25、NR25R26、NR25SO2R27、SO2R27、SO2NR25R26、CO2R26、C（= O）R26、Cからなる群から互いにR4から独立して選択されます（=）NR25R26、OC（= O）R 25、-OC（= O）NR25R26、NR25C（= O）R26、NR25CO2R26、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
R8は、アルキル、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリールです。
R9は-NR10Rll、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は-CO2R12です。
R10及びR11は、（i）は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は、（ii）一緒になってヘテロを形成
シクロまたはヘテロ;
R12及びR19は、水素またはアルキルであり;
R25及びR26は、独立して、水素、アルキル、またはアルキル置換、もしくはヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する一緒になって、
R27はアルキルまたは置換アルキルであり、そして
qは0、1、2、または3です。
式Iの好ましい化合物（I）
好ましい方法は、使用され、好ましい化合物は、下記式、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する化合物であります
Figure 2023123664000026
 下記式を有する化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグは、それらの、さらにより好ましい方法が使用され、好ましい化合物であります
Figure 2023123664000027
 、それらは、以下の式を有する化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの他の好適な方法が使用することであり、好ましい化合物であります
Figure 2023123664000028
 ここで、前述の3つの構造に示されています。
Lは、水素、またはメチル、またはCF3、またはCD3、または重水素（D）です。
Dは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で40％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
S 70％を超えるエナンチオマー過剰率（ee）は、例えば、S立体異性体を象徴。
Rこのすべては、芸術の誰かに非常に明確です。この例示的な実施形態に関連して本開示においてエナンチオマー過剰率（ee）があると言われているときに、式（I）、それはこの分子構造に適用される、固体/のこの配置は、キラル炭素、かどうかについて、ウェッジを破線本）IUPAC命名規則によって、S又はRです。
Zは、トリアゾリル、任意に1～2個のR7で置換されるか、または必要に応じて2 R7への1つで置換されたイミダゾリル及び/又は必要に応じて2 R7への1つで置換されたターン中のベンゼン環が縮合しました。
R1は、シアノまたは-C（= O）R 9です。
R2は、水素、アルキル、又はベンジルです。
R3は、アリール、またはアリールアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF 3、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシで置換され;
R4は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、又はOCF 3です。
R7は、アルキル、カルバミルまたはカルバミルC1-4アルキルあります。
R9は-NR1OR11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は-CO2R12です。
R10及びR11は、（i）は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は（ii）のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成一緒。
R12は、水素またはアルキルであり; そして
qは0、1、2、または3です。
さらに好ましいのは、以下の式、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを有する化合物であり、
Figure 2023123664000029
 さらにより好ましい化合物は、以下の式を有するもの、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、
Figure 2023123664000030
 他の好ましい化合物は、以下の式を有するもの、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの薬学的に許容されます
Figure 2023123664000031
 ここで、前述の3つの構造のために示します。
Figure 2023123664000032
 より好ましくは、
Figure 2023123664000033
 Lは、水素、またはメチル、またはCF3、またはCD3、または重水素（D）です。
Dは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で40％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
S 70％を超えるエナンチオマー過剰率（ee）は、例えば、S立体異性体を象徴。
Aは、窒素（N）、またはN +、又は炭素です。
Eは、存在しないか、またはアルキル、または置換アルキル、または重水素化アルキル、
又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）、例えば水素、重水素またはフッ素。
Yは、N、CH又はCR7cあります。
R1は、シアノまたは-C（= O）R 9です。
R2は、水素またはC 1-4アルキルです。
R4は、ハロゲン、C 1-4アルキル、トリフルオロメチルです。またはOCF 3;
R7A、R7B、及びR 7cは、独立して、E（先に定義）であります水素、アルキル、カルバミルまたは
カルバミルC1-4アルキル、又はR7A及びR 7cは、必要に応じて置換された縮合フェニル環を形成するために参加します。
R9は-NR1OR11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は-CO2R12です。
R10及びR11は、（i）は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されます。又は（ii）のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成一緒。
R12は、水素またはアルキルであり;
R23は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルです。
R24は、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、OCF 3、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、またはアシルであり、又は二R24基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加します。
qは1又は2です。
xは、0,1、又は2です。そして
yは0、1、2、または3です。
より好ましい化合物は、以下の式を有する、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはそのプロドラッグです、
Figure 2023123664000034
 さらにより好ましい化合物は、以下の式を有するもの、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、
Figure 2023123664000035
 他の好ましい化合物は、以下の式を有するもの、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの薬学的に許容されます
Figure 2023123664000036
 ここで、前述の3つの構造のために示します。
Figure 2023123664000037
 Lは、水素、またはメチルまたは重水素です。
Dは（および必要に応じて他の位置で、示された位置で40％の重水素取り込みを超える、例えば濃縮）重水素です。
S 70％を超えるエナンチオマー過剰率（ee）は、例えば、S立体異性体を象徴。
R1は、シアノまたは-C（= O）R 9です。
R4は、ハロゲン、C 1-4アルキル、トリフルオロメチル、又はOCF 3です。
R 7cは、水素ですか、、（CH 2）1-2 - NHC（= O）C 1-4アルキル - 、R 7及びR 7cは、必要に応じてC 1-4アルキルまたはで置換された縮合ベンゼン環を形成するために参加します
R7Bは、水素、C 1-4アルキル、又は - （CH 2）1-2 - NHC（= O）C 1-4アルキル;
R9は）-NR 10 R 11であります
B）C 1-8アルキル、任意に2の1つで置換されました：
I）SR13、OR13、NR13aR13b、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R13a、およびC（= O）NR13aR13b。
ii）場合Cの2つ（1つで置換されたシクロアルキル= O）H、C1-4アシル、アルケニル、カルバミル、および/またはハロゲンで置換された順番でフェニル;
III）のフェニルまたはナフチルは、ハロゲン二、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシのいずれかで置換され、又は5個の若しくは6員複素環が縮合しました。
IV）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はC 1-4アルコキシで置換された5～6員の炭素環が縮合しました。
C）1-4アルコキシ;
D）C1-4アルキルチオ。
E）CO2アルキル。
F）3～6員のシクロアルキルは、場合によりハロゲンで置換された順番で、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、及び/又はフェニルから選択される4個までの置換基を有します。又はアリールで縮合しました。
G）場合によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロアルコキシ、C 1-6アルキル、4、CO2アルキル1つで置換されたフェニル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、アミノ、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキル必要に応じてトリフルオロメチルのうちの1つから3つで置換された順番で）2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/またはC 1-4アルキル; ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニル、及び/又は必要に応じてケトまたはベンゼン環縮合してそれを有する置換された順番に5個の員または6員のヘテロアリール又は複素環;
次にH）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリルおよびハロゲン、アルキル二1つで置換され、フェニルは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され;
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシです。
R11は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールです。
又はR10及びR11は、一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し;
R23は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルです。
R24は、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、OCF 3、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、またはアシルであり、又は二R24基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加します。
qは、0,1、又は2です。
xは0又は1です。そして
yは、0,1、又は2です。
最も好ましい直ちにR1はシアノ又はであり、上に定義した化合物です。
-C（= O）R 9。R9は、任意に、フェニルまたはフェニルC 1-4アルキルで置換されています。xは0又は1です。q及びyは1又は2です。この好適な構造のため、そのS立体異性体が好ましいです。そのLグループは、重水素であるために、さらに好ましいです。
式Iの例示的な実施形態（I）
からの化合物 [5-6]、彼らは逆を阻害するため、より多くのATPシンターゼの前方に、モードよりも、選択された、本開示の発明により特異的抗癌治療として選択。 EC50およびIC50互換的に使用。 NADH結合サブミトコンドリアNADPH結合（SMP）アッセイにおけるF1F0 ATP加水分解のためのEC50値、およびF1F0 ATP合成は、それぞれ、から調達します [5-6]、 提示されています。 [5-6]F1F0 ATP加水分解酵素（リバースモード）とF1F0 ATPシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのIC50値として、これらのEC50値を指します。しかし、この間違ったインチ 本開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明し、これらの分子禁止F1F0 ATP加水分解酵素が、それらはF1F0 ATP合成の減少させることための阻害F1F0 ATPシンターゼのが、脱共役によって（主に）ではありません。本発明のより好ましい分子は、のために低いEC50を有しますF1F0 ATP加水分解、及びF1F0 ATP合成のためのより高いEC50、及びそれらの比の差が大きくなります。
Figure 2023123664000038
式Iのさらなる例示的な実施形態（I）、再解釈SMPデータと（前述のように、これらの分子は、有意に阻害しません F1F0 ATP合成酵素が、脱共役によってF1F0 ATP合成を減らしますか）、から [5]、
Figure 2023123664000039
Figure 2023123664000040
さらなる例 [5]：
Figure 2023123664000041
合成ステップと、効果的にプロトン駆動力を切り離すための分子の能力を減少させる、そのイミダゾールでプロトン化要素、ことなく更なる例：
Figure 2023123664000042
一般的な化合物合成
本発明のいくつかの化合物に適用可能な一般的な合成経路を以下のスキーム1に記載されています。
スキーム1
Figure 2023123664000043
当業者はここで、本発明の合成化合物にするために、本明細書に引用さ共通の一般的知識、化学反応文献、及び/又は先行技術の開示の内容に基づいて、この一般的な合成経路に変更を加えることができます必要。
特定の化合物の合成
ラセミ体19A [5] 以下の合成経路によって合成し、 スキーム2、および超流動クロマトグラフィー（SFC）を使用してコンポーネントの立体異性体に分離しました。この合成のための出発試薬はLabNetworkを使用して商業的に供給されました（www.labnetwork.com）、その原料化合物のためLabNetworkに記載されている数多くのサプライヤー、化合物1がある例えば、入力された構造/化学名の化学仕入先を検索するための1を許可するサイトです。
スキーム2
Figure 2023123664000044
 以下の反応スキーム、スキーム3は、キラル炭素上の水素の代わりに重水素を用いて、重水素化類似体を生成するために、上記のものから変更されます。スキームは、本発明を例示する目的のために提供され、そして本発明の範囲または精神を限定するものとしていかなる方法で見なされるべきではありません。この制限はなく、説明、機能は、この開示の全ての化合物の合成スキームに適用されます。化合物1、下記のスキーム中の出発化合物は、LabNetwork（例えばマンチェスター・オーガニック社、英国）に記載されている複数のサプライヤから入手可能です。
スキーム3
Figure 2023123664000045
 スキーム3における化合物4の合成分子の実施形態では、化合物1、出発化合物の形態であります [P1]そのキラル炭素に重水素化された例外を除いて、（セクションその「調製方法」に示します）。この重水素化形態は、に記載の合成スキームに置換することができます[P1]生産するために、本発明の構成部品です彼らのキラル炭素、上重水素で、分子を重水素化し、非限定的な実施形態では、より多くの物質のこれらの新規組成物のの一つは、抗癌薬として使用されています。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができます。出発物質は、市販されているか、または容易に公知の方法を用いて当業者により調製することができます。合成する化合物4への更なる方法は、上記のスキーム3を、スキーム4において以下に与えられています。
スキーム4
Figure 2023123664000046
 スキーム4における化合物1は、LabNetwork（例えばアポロ・サイエンティフィック社、ストックポート、UK）に記載されている複数のサプライヤから入手可能です。スキーム4を行う、目的は、天然存在比よりもキラル炭素での重水素の取り込みの高度を得ることである。最終的に、化合物4、および化合物1のための合成経路の下アームが使用されている最初の場合。どちらの場合も、重水素の取り込みも大きく、より良いです。唯一のキラル炭素での重水素の取り込みを上昇させるように各分子の他の位置での重水素の取り込みは、許容される、本発明の範囲内です。に記載の反応[L、H、G、K、M、J1、J2、J3、I、F、S] 重水素化は、二級アルコールにα炭素を、化合物1の反応のキラル炭素は、に記載のように（本明細書中に重水素と水素を置き換えるように定義されます） [A、B、P、E1、E2、F] 第一級アミンへのα炭素を重水素化、そこから4.反応はに記載の化合物のキラル炭素を重水素化することができ [N] 重水素化のSP3炭素、そこからは、に記載された化合物1及び4反応のキラル炭素を重水素化することができ [O1、O2] フェニル基にβ炭素を重水素化することができ、これに記載された化合物1及び4反応のキラル炭素を重水素化することができ [R1、R2、Q1、Q2] 芳香族及びアルキル分子成分に、広く重水素化することができ、そこから、化合物1のキラル炭素を重水素化することができ、前記反応は、に記載さ [D] 第三級アミンにβ炭素を重水素化、そこから、化合物1および4教示のキラル炭素を重水素化することができ [D]特に本発明の文脈における使用のために好ましいです。どちらのオプション（複数可）が選択され、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができます。より長い反応時間により、より重水素取り込み：重水素化のレベルは、反応時間を調節することによって調節することができます。一つは、重水素の取り込みの所望のレベルが発生するまで、これらの反応のうちの1つ以上の複数のサイクルを行う起動に比べ1H及び/又は2H NMR（たとえば、重水素取り込み定量化された指定された位置（単数または複数）で1 H NMR積分強度の減少によってによってモニターすることができます材料）および/または質量分析。反応のいくつかは市販されている触媒、例えば10％Pd / C触媒を使用して本明細書に引用しました[O1、O2、Q1、R1、R2]、及び/又はPt / C触媒[R1、R2、Q1、Q2]、またはshvo触媒[D]、又はRuCl2（P（PH）3）3（CAS番号：15529-49-4）[A]、または5％のRu / C触媒[K]、あるいはRu-マッチョ触媒 [G、M]、Sigma-Aldrich社から利用可能なすべての。その他には教える、または触媒を使用するための準備について、文献の教えを引用しています。合成オプション、前述のリストは、スキーム4に化合物4を作るために、網羅的なものではありません。当業者は、さらにオプションを見つける方法を知っています。例えば、人工知能（AI、非限定的な例を含む計算ツールを使用して、[AI1、AI2、AI3]）、ReaxysまたはCASデータベース、および当自らのスキルを見つけるために）例えば（非限定的、計画と優先順位付けの合成経路を化学反応文学/データベースを検索します。上述の方法の一つ以上によって2-（1H-イミダゾール-1-イル）-1-フェニルエタンアミンがLabNetworkで市販されており（また、他の位置で所望により）そのキラル炭素に重水素化することができるキラルを重水素化するための、本明細書に開示されます1-（2,4-ジクロロフェニル）-2-（イミダゾール-1-イル）エタンアミンの炭素。前または重水素化した後、そのフェニル基であることができる（非限定的）アルキル化、ハロゲン化、又はCF3を添加：ウェルの業者に公知の方法によって所望の位置（複数可）に、（非限定的な例をIUPAC 2,5位置で）アート。それはの合成スキームにおける出発化合物であることができます[P1] そして生成するために使用される、本発明の構成部品である物質の組成物を重水素た非限定的な実施形態では、動物またはヒトに、抗癌治療において、単独で又は二種以上組み合わせて用いられます。代替的に、の合成スキームの最終生成物ではなく、出発物質、[P1] 本発明の構成部品である物質の重水素化組成物を製造するために、重水素化することができ、その非限定的な実施形態では、動物またはヒトに、抗癌治療において、単独で又は二種以上組み合わせて用いられます。に記載の反応[A、B、E1、E2、F] の足場と第二級アミンへのα炭素を重水素化し、化合物19aのキラル炭素をそこから、スキーム2に以前に提示され、他の分子のキラル炭素ができます [P1]、抽象の中で提示されます[P1]。これらの化合物はまた、それらのキラル炭素で重水素化、及び更なる又は他の位置（複数可）におけるさらなる実施態様において、反応によって説明することができます[N]、SP3炭素を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[O1、O2]、フェニル基にβ炭素を重水素化することができます。および/または中に記載の反応によって、[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。および/または中に記載の反応によって、[D]、第三級アミンにβ炭素を重水素化することができました。これらの反応のいくつかはstereoretentiveです[F、N、E1、E2]したがって、立体異性体濃縮した後、必要に応じて、使用することができます。その他には、例えばではありません[Q1、Q2]などの任意の鏡像異性体過剰率（ee）濃縮工程の前に使用されるべきです。すべての特許および論文本開示で引用し、その補助材料は、参照により本明細書に組み込まれ、構成部品であり、本開示にされています。
反応スキームを以下のスキーム5、キラル炭素上の水素の代わりにメチルと、メチル化類似体を製造するために式2と異なります。
スキーム5
Figure 2023123664000047
 スキーム5における化合物5の合成分子の実施形態では、化合物1、出発化合物の形態であります [P1]そのキラル炭素にメチル化されている除いて、（セクションその「調製方法」に示します）。このメチル化形態は、に記載の合成スキームに置換することができます[P1]本発明の構成部品であり、それらのキラル炭素上のメチルでメチル化分子を生成するために、非限定的な実施形態では、より多くの物質のこれらの新規な組成物の一つは、抗癌薬として用いられています。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができます。出発物質は、市販されているか、または容易に公知の方法を用いて当業者により調製することができます。
スキーム6、以下の反応スキーム、キラル炭素上の水素の代わりにフッ素を、フッ素化類似体を製造するために式2と異なります。
スキーム6
Figure 2023123664000048
 スキーム6における化合物6の分子合成の実施例では、化合物1、出発化合物の形態であります [P1]そのキラル炭素にフッ素化されている除いて、（セクションその「調製方法」に示します）。このフッ素化された形は、に記載の合成スキームに置換することができます[P1]生産するために、本発明の構成部品です彼らのキラル炭素上のフッ素を有する分子を、フッ素化、および非限定的な実施形態では、より多くの物質のこれらの新規組成物のの一つは、抗癌薬として使用されています。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができます。出発物質は、市販されているか、または容易に公知の方法を用いて当業者により調製することができます。
実施例（II）
式の概要（II）
本発明の実施形態は、式を有する化合物に関する：
式（II）
Figure 2023123664000049
 含みます
Figure 2023123664000050
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ここで：
Lは、使用のアルキル、又は置換アルキル、または重水素化アルキル、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ、もしくはハロゲン、またはハロアルキル、またはハロアルコキシの各点で独立して、又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）、例えば水素、又は重水素、またはフッ素のために、
Aは、窒素（N）、またはN +、又は炭素です。
Eは、存在しないか、またはアルキル、または置換アルキル、または重水素化アルキル、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）、例えば水素、又は重水素またはフッ素のために、
Cは炭素です。
Xは、F、W、Gは独立して0、1、2または3であるように選択されます。
dが0と7の間で選択される整数です。
KおよびSは、独立して、1,2、又は3であるように選択されます。
5面環構造は、その利用可能な環原子のいずれかで取り付けられ、いずれも、一つまたはその結合の両者は「単結合または二重結合」記号によって示される場所で、例えば二重結合であってもよいです。
R1及びR5は、それぞれA及びBを、リング、各々独立に、水素、重水素、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR 8、NR 8 R 9、C（から選択されるフェニルの任意の利用可能な炭素原子に結合しています= O）R8、CO2R8、C（= O）NR 8 R 9、NR8C（= O）R 9、NR8C（= O）OR 9、
そう）OR9、NR8SO2R9、SO2NR8R9、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール、及び/又はR1二及び/又はR5の両者は縮合ベンゾ環を形成するために一緒に参加します。
R2、R3及びR4は、独立して（先に定義）Eから選択され、水素、又は重水素、またはアルキル、または重水素化アルキル基、及び置換されたアルキル、又はR2、R3及びR4の一方はR、TまたはYへの結合であり、そしてR2、R3およびR4の他方は、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されます。
ZおよびYは、独立して、C（= O）から選択され、 - CO 2 - 、 - SO 2 - 、 - CH 2 - 、
-CH 2 C（= O） - 、および-C（= O）C（= O） - 、またはZは、存在しなくてもよいです。
R及びTは、-CH 2 - 、 - C（= O）から選択される - 、および-CH [（CH 2）p（Q）] - であり、ここでQはNR10Rll、OR1O又はCNです。
R6は、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、チエニルから選択され、アリール低級脂肪族基または-NH 2からなる群から独立して選択される1個の以上の官能基で置換されています、-OH、フェニル、ハロゲン、（C1-C4）アルコキシまたは-NHCOCH 3。
R7は、（先に定義）L、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト（= O）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、C（= O）H、アシルから選択されます。 、CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール
取り付けられたときR8およびR9は、独立して、R 9が水素でない場合を除いて、複素環またはヘテロアリールを形成して、水素、アルキル、置換アルキル、C2-4アルケニル、任意に置換された、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール、またはR8およびR9から選択されますSO2R9のようなスルホニル基に、
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されます。
mおよびnは、独立して、0、1、2及び3から選択され
O、pおよびqは、独立して、0,1または2です。そして
r及びtは0又は1です。
式Iの好ましい化合物（II）
好ましい方法は、使用され、好ましい化合物は、下記式、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する化合物であります
Figure 2023123664000051
 含みます
Figure 2023123664000052
 ここで：
Lは、水素、又は重水素、またはメチル、またはフッ素です。
Aは、窒素（N）、またはN +、又は炭素です。
Eは、存在しないか、またはアルキル、または置換アルキル、または重水素化アルキル、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）例えば、水素または重水素のために、
R1及びR5は、それぞれ、フェニル環A及びフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子に結合され、各出現において独立して、水素、重水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、NH 2、NH（アルキル）、N（アルキル）2、C（= O）H、アシル、CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、
シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール、及び/又はR1二及び/又はR5の両者は縮合ベンゾ環を形成するために一緒に参加します。
R2、R3及びR4は、独立して、水素およびアルキルから選択されます。
Zは、-CO 2 - 、-SO 2 - であり、又は存在せず;
Y、R及びTは、-CH2 - 及び-C（= O）から選択されます - 、
R6は、以下から選択されます：
C 1-4アルキルまたはC1-4アルケニルは、ハロゲン、アリール及びCO2C1-6アルキルの3個までで置換され;
フェニルは、必要に応じて3個までのR 12で置換された及び/又はベンゾ環または5～6員ヘテロアリール縮合しました。
ヘテロアリールは、必要に応じて2 R12までで置換されていることを特徴とする請求チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール、
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト（= O）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、C（= O）H、アシル、CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミルから選択されます。 、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール
各出現におけるR 12は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC（= O）アルキル、-CO2アルキル、-SO2フェニル、アリール、C 1-6アルキルからなる群から互いにR12から5～6員単環式から選択されますヘテロアリール、および必要に応じてハロゲン、ヒドロキシル、C 1-4アルキル、及び/又はO（C 1-4アルキル）で置換された順番でフェニルまたはベンジル;
mおよびnは、独立して0、1、2または3から選択されます。そして
qは、0,1または2です。そして
r及びtは0又は1です。
より好ましい化合物は、以下の式を有する、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはそのプロドラッグです、
Figure 2023123664000053
 前記
R1およびR5は、独立して、アルキルから選択され、それぞれ、それぞれの出現において、任意の利用可能なフェニル環Aの炭素原子とフェニル環Bに結合しています
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NH 2、NH（アルキル）、N（アルキル）2、C（= O）H、アシル、CO 2 H、アルコキシカルボニル、および/またはR1二及び/又はR5の両者は一緒に参加リングベンゾ縮合。
R2、R3及びR4は、独立して、水素および低級アルキルから選択されます。
Zは、-CO 2 - 、-SO 2 - であり、又は存在せず;
R6は、以下から選択されます：
C 1-4アルキルまたはC1-4アルケニルは、ハロゲン、アリール及びCO2C1-6アルキルの3個までで置換され;
フェニルは、必要に応じて3個までのR 12で置換された及び/又はベンゾ環または5～6員ヘテロアリール縮合しました。
ヘテロアリールは、必要に応じて2 R12までで置換されていることを特徴とする請求チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソオキサゾリルから選択されるヘテロアリール、
各出現におけるR 12は、独立してC 1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHCからなる群から互いにR12から選択され、（= O）アルキル、
-CO2アルキル、-SO2フェニル、アリール、5～6員の単環式ヘテロアリール、及びハロゲン、ヒドロキシル、C 1-4アルキル、及び/又はO（C 1-4アルキル）で置換された順番でフェニルまたはベンジル; そして
mおよびnは、独立して、0,1、又は2から選択されます。
さらにより好ましい直ちにR6は、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルから選択される、上記と同義の化合物である、C2-3アルケニルはフェニルで置換され、
Figure 2023123664000054
 ここで：
R15は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC（= O）アルキルであり、及び/又は二R15基は、環または5～6員ヘテロアリールベンゾ縮合を形成するために一緒にされています。
R16は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC（= O）アルキルから選択され、今度はフェニル又はベンジルは、場合により1、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、およびC1の3で置換されています-4アルコキシ;
R17は、アルキル、アルコキシ、CO2C1-6アルキル、及びSO2フェニルから選択されます。
そしてuおよびvは、独立して、0,1又は2です。
式Iの最も好ましい化合物（II）は、式を有するものです。
Figure 2023123664000055
 前記
Lは、重水素です。
R2は、水素またはCH3であり;
Zは、-CO 2 - 、-SO 2 - であり、又は存在せず; そして
R6は、最も好ましくは、直ぐ上に列挙した基から選択されます
Figure 2023123664000056
式Iの例示的な実施形態（II）
からの化合物 [8]、[12]、彼らは逆を阻害するため、より多くのATPシンターゼの前方に、モードよりも、選択された、本開示の発明により特異的抗癌治療として選択。 EC50およびIC50互換的に使用。 NADH結合サブミトコンドリアNADPH結合（SMP）アッセイにおけるF1F0 ATP加水分解のためのEC50値、およびF1F0 ATP合成は、それぞれ、から調達します [8]、 提示されています。 [8]F1F0 ATP加水分解酵素（リバースモード）とF1F0 ATPシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのIC50値として、これらのEC50値を指します。しかし、この間違ったインチ 本開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明し、これらの分子禁止F1F0 ATP加水分解酵素が、それらはF1F0 ATP合成の減少させることための阻害F1F0 ATPシンターゼのが、脱共役によって（主に）ではありません。
Figure 2023123664000057
Figure 2023123664000058
さらなる例 [12]、
Figure 2023123664000059
 スキームIIa族 化合物31を合成するための経路を使用しています [8]、 出発試薬は（LabNetworkを使用して商業的に供給しましたwww.labnetwork.com）。
スキームIIa族
Figure 2023123664000060
化合物31、スキームIIa族で、に記載される反応により、そのキラル炭素に重水素化、及び更なる又は他の位置（複数可）における更なる実施形態で使用することができます [N]、SP3炭素を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。および/または中に記載の反応によって、[D]第三級アミンに、その重水素化のαおよびβ-炭素。および/または中に記載の反応によって、[F、E1、E2、Ex1の]、第三級アミンへのα炭素を重水素化され。あるいは、スキームIIa族に提示さらなるまたは他の位置（複数可）、化合物31枚の合成における中間体でのそのキラル炭素に、さらなる実施形態において、重水素化化合物31アイソトポログを生成するために、重水素化することができます。（非限定的）、例えば、スキームIIa族中の化合物6は、反応によって重水素化することが可能で説明[A、B、E1、E2、F]、第二級アミンへのα炭素を重水素化することができます。および/または中に記載の反応によって、[N]、SP3炭素を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。重水素化化合物6の合成スキームに入力することができます[P2]、の「プロセス調製」のスキームIII中の化合物10の代わりに[P2]、の足場と重水素同位体を作るために[P2]。これらは、物質の新たな組成物として本発明の構成部品であり、非限定的な実施形態では、任意にFDAとの共同療法において、単独でまたは組み合わせて使用および/またはEMAは、薬（単数または複数）を承認および/または治療（単数または複数）されています例えば、抗癌治療薬として認可癌治療、。本開示を通して、重水素化方法は、限定ではなく例示で搬送されます。本発明の全ての化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、考慮されています。
実施例（III）
式の概要（III）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（III）
Figure 2023123664000061
 含みます
Figure 2023123664000062
 含みます
Figure 2023123664000063
 含みます
Figure 2023123664000064
 含みます
Figure 2023123664000065
 含みます
Figure 2023123664000066
 またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、ここで：
必要に応じて、一の以上の場所は、天然に存在する豊富を超えて、重水素の取り込みの人為的に高いレベルで、水素の代わりに重水素を持っています。
任意に、1又は複数の位置は、水素の代わりに、フッ素、または他のハロゲン、またはメチルであり、またはアルキル、または置換アルキルを有します。
Zは、ヘテロアリールです。
gが0、1、2、3、4から選択されます。
、または重水素化アルキル（非限定的な例：CD3）：Lは、その使用、水素、アルキル、または置換アルキル（CF3非限定的な例）の各点で独立して、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、アルコキシ、若しくはハロゲン、又はハロアルキル、またはハロアルコキシまたは任意の原子または同位体は、原子価によって許可（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）;
G1は、NまたはCであり;
cが1、2、3、4、5、6、7、8、9から選択されます。
Mは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6から選択される使用の各点で独立です。
; R2は、水素、L（先に定義）、ヒドロキシ、または-OC（O）R 14であります
R14は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルです。
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、または（先に定義）L、またはCF3、または塩素または他のハロゲン、またはアルキル、または置換アルキル、または重水素化アルキル基、またはアリールアルキルであり、又はR3及びR4は、炭素原子と一緒になりましたそれらは3～7員炭素環形成結合しています。
R5は、使用水素、（先に定義）L、アルキル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ニトリル、ハロアルキルまたはアリールの各点で独立です。
R12は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択され;
Xはアルキルです。
Yは単結合、-CH 2 - 、 - C（O） - 、-O - 、 - S-または-N（R14） - 。
Aは、窒素（N）、またはN +、又は炭素です。
Eは、存在しないか、またはアルキル、または置換アルキル（非限定的な例：CF 3）、または重水素化アルキル、又はアミノアルキル、又はチオアルキル、またはアルコキシ又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（原子価例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含みます）、例えば水素、又は重水素、またはフッ素のために、
R8は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、カルバミル、カルバミルC1-4アルキル、置換アルキル又は二R8基は置換されていてもよい縮合フェニル環を形成するために参加、（先に定義）Eから使用の各点で選択されます。
qは0、1、2、3又は4です。
R5の0-10で置換されたR1が（先に定義）Lから選択され、水素、重水素、CN、SO 2 - ピペリジン、SO 2 - ピペリジン、R9、 シアノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキレン、置換アルキレン、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、モルホリニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、置換されたアミノ;
最も好ましくは、R1は、300ダルトンよりも小さくなっています。
R9は、
Figure 2023123664000067
 R6およびR7は、独立して、水素、L（先に定義）、R1（R1はないR9提供される）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボン酸エステルまたはカルボン酸、アルコキシアルキル、チオアルキル、（シクロアルキルで置換されたヒドロキシアルキルであります）アルキル、モルホリニル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキル; またはR6とR7は、それらが等の縮合環を含む5～7員単環式又は二環式の環形成結合している窒素原子と一緒になって
Lピロリジニル、-1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、4-チアジオキシド、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリール1ピペラジニル; または1-ピペラジニル、L-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニル一つ以上のL（先に定義）で置換され、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、-COOR 14または-CO-置換アミノ;
又はR5及びR6は、それらが必要に応じて、アリールで置換された5～7員環形成結合している原子と一緒になっ。
本発明に包含される任意の化合物の治療有効量を投与する方法（複数可）のあります[P6]、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、任意に薬学的組成物（単数または複数）で、任意に別の抗癌治療（単数または複数）との併用療法において、治療/改善する/ Aに/戦闘癌を予防主題。の化合物は特にこの用途に好ましいです[P6] 3S、4Rの立体化学を有します。
式Ｉの好ましい化合物（ＩＩＩ）
好ましい方法は、使用され、そして好ましい化合物は、式（III）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
Zは、トリアゾリル、任意に1 R8～2で置換されるか、または必要に応じて2 R8のいずれかで置換されたイミダゾリル及び/又は必要に応じて2 R8への1つで置換ターン中のベンゼン環が縮合しました。
Yは酸素です。
R2はヒドロキシルです。
R3及びR4がメチルまたは塩素です。
R1はR9です。
G1は窒素です。
R6およびR7は、アルキルです。またはR6とR7は、それらが結合している窒素原子（G1 = N）と一緒になって6員環を形成します。
Xはアルキルです。
R12は、アリールまたはヘテロシクロです。
Aは、Nです。
Eは、存在しない、又は重水素または水素です。
R5およびR8は水素です。
立体化学は3S、4Rです。
式Iの例示的な実施形態（III）
直ちにからの化合物は、以下 [7]本開示の発明による特異的抗癌治療として選択。 それぞれNADH結合およびNADPH結合サブミトコンドリア（SMP）アッセイにおけるF1F0 ATP加水分解のためのEC50値、およびF1F0 ATP合成、。[7]F1F0 ATP加水分解酵素（リバースモード）とF1F0 ATPシンターゼ（フォワードモード）を阻害するためのIC50値として、これらのEC 50値を指します。しかし、この間違ったインチ 本開示の発明により同定される、ので、本明細書で説明し、これらの分子禁止F1F0 ATP加水分解酵素が、それらはF1F0 ATP合成の減少させることための阻害F1F0 ATPシンターゼのが、脱共役によって（主に）ではありません。左側の構造は、BMS-199264です。これは、10μM（濃度でex vivoでラットの心臓に悪影響を及ぼすことはありません。 [11]）それは、この開示の（発見）抗癌活性を発揮すること。
Figure 2023123664000068
以下の例示的な実施形態のために、（図示2つの可能な塩、スキームIIIa族として）合成スキームを用いて、出発材料は、BMS-199264、市販されています。Sigma-Aldrich社、当技術分野の者に知られているベンダーの化学及び試薬から、例えば。
スキームIIIa族
Figure 2023123664000069
 さらなる例示的な実施形態：
Figure 2023123664000070
そのイミダゾール基は、BMS-199264とは異なり、例えば、プロトン化要素を持っていないので、以下の例示的な実施形態は、プロトン駆動力（PMF）切り離すありません。
Figure 2023123664000071
 構造から計算された次の例示的な実施形態（logP値= 3.79、 [31]）以下BMS-199264（logP値= 4.35、構造から計算よりプロトン駆動力（PMF）を切り離します [31]）そのlogPを、さらに脱共役のためのlogP =～3,2最適から削除されますので、 [32]。
Figure 2023123664000072
 BMS-199264、および/またはその類似体は、に記載の反応により重水素化することができます[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。さらに、そこに自分の芳香環を重水素化するために利用できる反応の偉大な富であり、当業者は、これらを知っているだろう。（非限定的）、例えば、参照[Ex2の]。BMS-199264、キラル中心の炭素1に記載の反応により重水素化することができます[D、F、E1、E2、Ex1の]、これは重水素化α炭素に第三級アミン、および/または中に記載の反応によって、[N]、これは重水素化のSP3炭素、及び/又は中に記載される反応によって[I、M、G、H]OH基に、その重水素化のαおよびβ炭素。BMS-199264、キラル中心の炭素6は、に記載の反応により重水素化することができます[L、H、G、A、K、M、J1、J2、J3、I、F、S]、OH基に、および/または反応によってα炭素を重水素化する場合について説明[D]、これは重水素化αおよびβ炭素第三級アミンに、及び/又は中に記載される反応によって[N]、SP3炭素を重水素化され。の足場[P6]その抽象的に提示されています。この重水素化同位体[P6] （非限定的）、例えば足場は、BMS-199264は、物質の新たな組成物として本発明の構成部品であり、非限定的な実施形態では、任意にFDA及び/又はとの同時療法において、単独でまたは組み合わせて使用される重水素化EMAは、例えば、抗癌治療薬として認可癌治療を、薬（単数または複数）および/または治療（複数可）を承認しました。
実施例（IV）
バックグラウンド
当該技術分野の者に知られている：R基が異なるアミノ酸で異なっているアミノ酸は、以下の構造を有します。
Figure 2023123664000073
 式の概要（IV）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（IV）
Figure 2023123664000074
 含みます
Figure 2023123664000075
 またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、ここで：
Xは、O又はSから選択されます。
Aは、水素、重水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、チオアルキル、アルコキシ及びタンパク新生アミノ酸のR基、又は生体系により合成されまたは使用される他のアミノ酸（非から選択されます、ヒト）、必要に応じて同位体アルキル、置換アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシにより富化、及び/又は置換されている。そのようなシステムの一例を制限します又は任意の原子または同位体は、（例えば、原子価（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等によって任意伴う水素を含む）原子価により許容さ;
n及びmは、0,1、又は2です。
R5を介してR1は、独立して、水素、ハロゲン、NO 2、CN、C 1-8アルキル、置換C 1-8アルキル、C 3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、OR 9、SR9、COR11、CO2R11、CONR9R10又はNR 9 R 10;
R6およびR7は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルです。
R8は、水素、重水素、C 1-8アルキル、置換C 1-8アルキル、重水素化C 1-8アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アミノアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシであります又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（によって、任意の付随する水素原子を含む原子価、例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等）;
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、COR11、CO2R11、SO2R11、S（O）R11又はCONR9R1O。
R9及びR10は、独立して、水素、C 1-8アルキル、置換C 1-8アルキル、C3-10
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、COR13、SO2R13又はS（O）R13です。そして
R11、R12及びR13は、独立して、水素、C 1-8アルキル、置換C 1-8アルキル、C3-10
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールです。
前記R9-R13の各出現は、独立して選択されます。
式Iの好ましい化合物（IV）
好ましい方法は、使用、及びその好ましい化合物は、式（IV）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ここでれます。
R2、R3及びR4が全て水素です。および/または
R6及びR7は両方とも水素です。および/または
n及びmは両方とも1です。および/または
R1およびR5は、好ましくは、R1及びR5の両方がイソプロピル基であり、両方のC 1-8アルキルです。
他の好ましい方法は使用し、好ましい化合物は、個々で、式（ＩＶ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
Zは、C 1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8 ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル-COR11、-CO2R11、-SO2R11、-S（O）R11又は-CONR9R10あります。特に好ましいのはベンジルである、-C（O）2 Hまたは-C（O）2C1-8アルキル。
R9は水素です。
R10はC 1-8アルキルまたはC3-10 シクロアルキルです。アリールまたはアリールアルキル; そして
R11は、水素、C 1-8アルキル、C3-10 シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C3-10アリールまたはC 3-10アリールです。
他の好ましい方法は使用し、好ましい化合物は、ここで、式（IV）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグです。
水素、重水素、C 1-8アルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロシクロ、ア
リール、OH、SH、ST1で置換されたアルキル、-C（O）H、T3-NT5T6、-T8-C（O）tT9-NT5T6ありますまたはT3-N（T2）T4NT5T6、
T1はアルキルであり、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであり;
T2及びT3は、それぞれ独立して単結合、-T8-S（O）T-T9-、-T8-C（O）-T9-、-T18-C（S）-T9、-T8-S-T9- 、-T8-O-C（O）-T9-、-T8-C（O）tT9-、-T8-C（= NT10）-T9-または-T8-C（O）-C（O）-T9 - ;
T5、T6、T7、T8及びT9は、独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキルでありますヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、原子価は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、オキソ、-SH、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシから選択される1～3個の基により可能必要に応じて置換され、各グループ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、-OT11、-ST11、-C（O）次、-C（O）TT11、-O-C（O）T11、T8C（O）TN（T12）T11、-SO 3 H、-S（O）TT11、S（O）TN（T12）T11、-T13 -NT11T12、-T13-N（T12）-T4-NT11T22、-T13-N（T11）-T12-T11及び-T13-N（T18）-T14-H。若しくは
T8及びT9は、それぞれ独立に、単結合、アルキレン基、アルケニレン又はアルキニレンです。
T11は、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリールであります）アルキルであり;
T12は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、オキソ、-SH、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）でありますアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、-C（O）tHの又は-SO 3 H。
T13およびT14は、それぞれ独立して単結合、-S（O）T-、-C（O） - 、 - C（S） - 、-O - 、 - S - 、 - O-C（O） - 、 - C（O）T-、-C（=NT13） - または-C（O）-C（O） - ;
T1-T14の各出現は、独立して選択されます。そして
tは1又は2です。
上記セクションの好ましい化合物は、Aが水素であるものです 重水素、C 1-8アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、またはSH、ST4、から選択される基で置換されたアルキル、-C（O）番目T6-NT8T9、-T11-C（O）TT12-NT8T9とT6-N（T5）T7NT8T9。
より好ましくは、Aが水素である化合物です、 重水素、メチル、-CH 2（CH 3）2、 - （CH 2）2（CH 3）2、-CH（CH3）CH2（CH3）、 - （CH2）OH、ヒドロキシ、 - （CH 2）2 SCH 3、-CH 2 SH、フェニル、 - CH2（フェニル）、 - CH 2（p-ヒドロキシフェニル）、 - CH 2（インドール）、 - （CH 2）C（O）NH 2、 - （CH 2）2 C（O）NH 2、 - （CH 2）2 C（O）OH、 - CH 2 C（O）OH、 - （CH 2）4 NH 2、 - （CH 2）3（= NH）CNH2、または-CH 2（イミダゾール）。特に好ましいA基は、-CH（CH3）CH2（CH3）、フェニル、フェニルアルキルまたは-CH 2（2-インドール）です。
あるいは好適な方法を使用し、好ましい化合物は、ここで、それらは、式（IVb族）、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグです。
式（IVb族）
Figure 2023123664000076
 含みます
Figure 2023123664000077
 ここで：
水素であり、 重水素、C 1-8アルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルで置換されたヘテロシクロ、アリール、OH、SH、ST1、-C（O）番目T3-NT5T6、-T8-C（O）tT9-NT5T6またはT3-N（T2 ）T4NT5T6;
原子価が許容する場合、R 1およびR 5は独立してC 1-8アルキルは、置換されていてもよいです。
R6およびR7は、独立して、水素またはC 1-8アルキルです。
R8は、水素、ハロゲン重水素、C 1-8アルキルまたは置換されたC 1-8アルキル;
Zは、水素、C 1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8 ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル-COR11、-CO2R11、-SO2R11、-S（O）R11又は-CONR9R10あります。
R9は水素であり、
R10はC 1-8アルキルまたはC3-10 シクロアルキルです。アリールまたはアリールアルキル;
R11は、水素、C 1-8アルキル、C3-10 シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C3-10アリールまたはC3-10アリールアルキルです。
T1はアルキルであり、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであり;
T2及びT3は、それぞれ独立に、単結合、-T8-S（O）T-T9-、-T8-C（O）-T9-、-T18-C（S）-T9-、-T8-O-T9であります - 、-T8-S-T9-、-T8-O-C（O）-T9-、-T8-C（O）tT9-、-T8-C（=NT10）-T9-または-T8-C（ O）-C（O）-T9-。
T5、T6、T7、T8及びT9は、独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキルでありますヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、原子価は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、オキソ、-SH、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシから選択される1～3個の基により可能必要に応じて置換され、各グループ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、-OT11、-ST11、-C （O）、第-C（O）TT11、-O-C（O）T11、T8C（O）TN（T12）T11、-SO 3 H、-S（O）TT11、S（O）TN（T12）T11 、-T13-NT11T12、-T13-N（T12）-T4-NT11T22、-T13-N（T11）-T12-T11及び-T13-N（T18）-T14-H。若しくは
T8及びT9は、それぞれ独立に、単結合、アルキレン基、アルケニレン又はアルキニレンです。
T11は、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリールであります）アルキルであり;
T12は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、オキソ、-SH、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）でありますアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル、-C（O）tHの又は-SO 3 H。
T13およびT14は、それぞれ独立して単結合、-S（O）T-、-C（O） - 、 - C（S） - 、-O - 、 - S - 、 - O-C（O） - 、 - C（O）T-、-C（=NT13） - または-C（O）-C（O） - ; そして
tは1又は2です。
より好ましい方法/化合物を使用/います。
水素であり、 重水素、メチル、-CH 2（CH 3）2、 - （CH 2）2（CH 3）2、-CH（CH3）CH2（CH3）、 - （CH2）OH、ヒドロキシ、 - （CH 2）2 SCH 3、-CH 2 SH、フェニル、 - CH2（フェニル）、 - CH 2（p-ヒドロキシフェニル）、 - CH 2（インドール）、 - （CH 2）C（O）NH 2、 - （CH 2）2 C（O）NH 2、 - （CH 2）2 C（O）OH、 - CH 2 C（O）OH、 - （CH 2）4 NH 2、 - （CH 2）3（= NH）CNH2または-CH 2（イミダゾール）。
特に好ましい方法/化合物/使用されています。
Aは、-CH（CH3）CH2（CH3）、フェニル、CH 2（フェニル）または-CH 2（2-インドール）です。
また、特に好ましい方法/化合物が使用/います。
R8は水素であり、*を付した炭素に関する構成は、AはHではない。提供、Sですまた、好ましい：R8は、重水素で、*を付した炭素に関する設定はSで、AはHまたは重水素ではありません提供。
他の好ましい方法/化合物/使用されています。
R1およびR5は両方ともイソプロピルです。および/またはR6R7and R9は全て水素です。及び/又はZがCH 2（フェニル）、 - C（O）2 Hまたは-C（O）2C1-8アルキルあります。
式Iの例示的な実施形態（IV）
以下のスキームは、スキームXでは、全ての反応物は、例えば化合物2はOxchem社、IL、USAから入手可能である市販されています。
スキームX
Figure 2023123664000078
 化合物2の入力として、異なるアミノ酸で、上記スキームXを使用して、異なる化合物5製品を提供します（すべての反応物が市販例えば化合物2bあるオーロラファインケミカルLLC、サンディエゴ、米国、シグマからの化合物2Cおよび2Dから入手可能ですアルドリッチ）。
Figure 2023123664000079
 スキームIからIVの構造は、のセクション「準備のプロセス」で、以下に示します[P3]、記号の定義は同様です[P3]。スキームIで[P3]上記のスキームXのより一般的な形式です。
Figure 2023123664000080
 この構造IVは、足場の缶最終化合物として、重水素化することができます[P3] （その抽象的に提示足場）が、そのキラル炭素において、さらにまたは他の位置（複数可）におけるさらなる実施態様において、反応によってに記載しました [A、B、E1、E2、F]、第二級アミンへのα炭素を重水素化することができます。および/または中に記載の反応によって、[Ex3を］、触媒として、及び/又はに記載の反応によって（Sigma-Aldrich社から入手可能）ピロリジンを用いて、カルボニル基にα炭素を重水素化することができます［のEx4]、ケトン類を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[N]、SP3炭素を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。重水素化化合物IVの構造（複数可）の合成のスキームIに入力することができます[P3]、非重水素化化合物IVのフォーム化合物（複数可）の代わりに、の足場と重水素化同位体置換体（複数可）を作るために[P3]、その足場は、その抽象的に示されています。あるいは、この目的のスキームIにおいて構造III形の化合物（単数または複数）を達成するために[P3] そのキラル炭素に重水素化、及び更なる又は他の位置（複数可）におけるさらなる実施態様において、反応によって説明することができます [A、B、P、E1、E2、F]、これは第一級アミンへのα炭素を重水素化。及び/方法論は、多くの技術者に知られているのアミノ酸を、重水素化するために使用される等により（非限定的な例[AA1-AA6、B]）の（構造IIIため[P3]）アミノ酸形態です。実際、Sigma-Aldrich社またはケンブリッジアイソトープラボラトリーズ社からの（及び/又は他の同位体富化例えば13 C及び/又は15N）アミノ酸は、商業的に調達することができ、例えば（非限定的）重水素化し、スキームIで使用されます[P3]本発明の同位体濃縮化合物の実施形態を生成します。（例示的な、非限定的な）例13Cについて富化、ケンブリッジアイソトープラボラトリーズ社販売ヒスチジン（97から99パーセント）、15N、ヒスチジンにおけるC、N及びHのそれぞれの位置（商品番号で2：CDNLM-6806- PK）。シグマアルドリッチ販売も、この（商品番号：750158 ALDRICH）。重水素（および他の同位体濃縮）の足場の化合物の実施例[P3]最も好ましくは、（実施例に富む、非天然存在度、例えば{非限定}> 70％の13 Cの取り込みで13Cである）は、それらのキラル炭素で重水素化（その抽象的に提示足場）は、のような本発明の構成部品であります物質の新規組成物。非限定的な実施形態では、これらを単独又は組み合わせて使用され、必要に応じFDAおよび/またはEMAとの同時療法において抗としては、例えば、ライセンス癌治療薬（単数または複数）および/または治療（単数または複数）を承認しました癌治療薬。
例（V）
式（V）
Figure 2023123664000081
BTB06584の分子順列。このマーカッシュ構造の列挙型、 およびそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ、 抗がん分子として開示されています。 抗癌分子としてのそれらの使用のプロセス/方法は、本発明によって開示されています。原子価が許す限り：R1は、（独立してR1のそれぞれの場合において）R1のオプションから選択され、Xは、（独立してXの各場合において）Xのオプションから選択され、R2は、それぞれ独立に（R2のオプションの中から選択されますR2の場合）、R3）は、独立してR3のそれぞれの場合において（R3のオプションから選択され、R4は、独立してR4のそれぞれの場合においてR4（）のオプションの中から選択されます。他の実施形態で一つ以上のフェニル基において、その二重結合のうちの1つまたは複数が、単結合で置き換えました。他の実施形態では、1つの以上のフェニル基は、シクロヘキサンでそれが置換フェニルと同じ可能な置換を有するそれぞれ置換されています。水素原子は、この図に示されていません しかし、さらなる実施形態では、1個以上の水素原子が重水素で置換されています。さらなる実施形態において：一つ以上の場所ですべての可能な同位体置換。
式Iの例示的な実施形態（V）
Figure 2023123664000082
 BTB06584、および/またはその類似体は、に記載の反応により重水素化することができます[R1、R2、Q1、Q2]、芳香族及びアルキル分子成分重水素化れます。さらに、そこに自分の芳香環を重水素化するために利用できる反応の偉大な富であり、当業者は、これらを知っているだろう。（非限定的）、例えば、参照[Ex2の]。（非限定的）、例えば式の重水素化アイソトポログ（V）は、BTB06584が、物質の新たな組成物として本発明の構成部品であり、非限定的な実施形態では、任意選択との同時療法において、単独でまたは組み合わせて使用される重水素化FDAおよび/またはEMAは、例えば、抗癌治療薬として認可癌治療を、薬（単数または複数）および/または治療（複数可）を承認しました。
例（VI）
本実施形態に包含される溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、または薬学的組成物（単数または複数）を含む、少なくとも一つの式（VI）の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することによって癌を患う被験体を治療する方法であります一つまたは式（VI）の化合物。
式の概要（VI）
本発明の実施形態は、以下の式を有する化合物に関する：
式（VI）
Figure 2023123664000083
 含みます。
Figure 2023123664000084
 または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
各QAは、独立してNおよびCHから選択され;
各QBは、独立して、NHおよびCH 2から選択されます。
Mは、独立してO、NHおよびCH 2から選択されます。
Xaは1、2、3、4、または5から選択される使用の各点で独立です。XBは0、1、2、3、4、または5から選択される使用の各点で独立です。Lは、独立してから選択される環上の0～5の任意の置換基を表します。アルキル、置換アルキル、重水素化アルキル、 アミノアルキル、チオアルキル、アルコキシ、 ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又は任意の原子または同位体は、（例えば、原子価（非限定的）によって付随水素、OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2などを含む）原子価により許容さ。
RA1とRA2は、それぞれ独立に基から選択されます。
Figure 2023123664000085
 R c及びR dは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記REは、水素、重水素、またはアルキルです。
RB RB1、水素および重水素から選択されます。
ここでRB1 フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ピリジル、ピリミジル及びピラジニル、任意に1つ以上の置換基で置換されたRB2から選択されます。
各RB2 独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
またはRB 式のフェニルは、次のとおりです。
Figure 2023123664000086
 RFとRGは、水素またはアルキルであり、Gは、炭素 - 炭素二重結合または炭素 - 炭素単結合であり、nは0または1であり、qは、qは0であり、Gは、炭素 - 炭素二重であることを条件とする0または1であります結合およびqは1であり、Gは、炭素 - 炭素単結合であり、
またはRBは、式のジフェニルアルキルであります。
Figure 2023123664000087
 前記RH1とRH2は、それぞれ独立して各環に1～5の任意の置換基を表し、各RH1とRH2は、存在する場合、独立して、水素、L（先に定義）またはハロゲンから使用の各時点で選択され、pは0であります1又は2であり;
またはRBグループです。
Figure 2023123664000088
 式中、Qは、CH又はN、RJおよびRK、それぞれ独立して、各環上の1～5の任意の置換基を表し、ここで各R 1および各RK、独立して、（先に定義）Lから選択された本、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロであります、アミノ及びポリハロゲンアルキルです。
いくつかの実施形態では、1つまたはRJの両方とRKはアルコキシでは、このアルコキシ基は、メトキシであってもよいです。
これは、RA1および/またはRA2は、化合物は、両方のシスまたはトランス異性体形態で存在し得ることを位置RCとRD、に異なる置換基を有するアルケニル部分である一般式（VI）の化合物において考慮されることを理解すべきです本発明の範囲内にあります。式Iの全ての同位体形態（VI）は、本発明の範囲内です。
式Iの好ましい実施形態（VI）
式（VI）のために、サブグループRA1とRA2で定義されたシンボルRC及びRDとして、水素、ハロゲン（好適には、フッ素、塩素または臭素）であってもよい、アルキル、適宜「低級アルキル」（ここで今定義される）1から5を有しますこのような最も好ましくはメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等の炭素原子;
そして、部分REは水素、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル、最も好適にはメチル、1～5個の炭素原子を有する低級アルキルでもよいです。
サブグループRBは水素であってもよいです。フェニル; またはフェニルで置換されています。置換フェニル基は置換可能な位置のいずれかにおける好ましい置換基の一つ以上を含むことができるが、フェニル核の4位でモノ置換が特に好ましいです。フェニル核に適した置換基は、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素または臭素を含みます。低級アルキル、低級アルコキシ、及びポリハロゲン低級アルキル基（すなわち、置換アルキル）アルキル部分が特に好ましい1～5個の炭素原子を含有するがしかし、メチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルです。ニトロおよびアミノ。
サブグループRBは、置換ピリジル、置換ピリミジル、又は置換ピラジニルを表し、置換基は、核内の利用可能な炭素原子の一つ以上に位置してもよく、同じでも異なっていてもよいです。置換基のうち、好ましいのは、メチル、エチル、ブチルまたはpentyなどの1～5個の炭素原子を有するアルコキシアルキル又は低級あります。またはメトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシ。
部分RBは置換ベンジルを表し、ベンジル部分は、フェニル核上の利用可能な位置の1つ以上において置換されていてもよいです。好ましい置換基のうち、ハロゲン（好適には、フッ素、塩素または臭素）、1から5個の炭素原子を有する低級アルコキシ、特に好ましくは、メトキシであり、ほとんどのジ - 及びトリ - メトキシである好ましいです。又はアルキレンジオキシ適切メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ及びアルキレンジオキシとして、そのようなを下げるような、フェニル核の他の炭素原子の架橋をすることであるが、最も適切には、アルキレンジオキシ部分は、フェニル核の3位および4位を横切って取り付けられています。本発明の範囲内であるとみなされます。
部分RFとRGが最も好ましいが、しかし、メチルであり、水素原子、又は炭素数1～5の低級アルキルであってもよいです。
グループRH1とRH2は、独立して、水素、又はハロゲン、好適にはフッ素、塩素または臭素であり得ます。
式（VI）の好ましい実施形態は、R c及びR dはメチルである、REはメチルであり、RBは、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジメトキシベンジル、トリ、メチレンジ及びethylenedioxybenzylから選択される含みます。
いくつかの実施形態ではRBグループです。
Figure 2023123664000089
 いくつかの実施形態では、RBグループであります。
Figure 2023123664000090
 RLおよびRMは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
式の構造の合成（VI）
式Iの例示的な実施形態（VI）の合成経路は、です [P7]、参照により本明細書に全体が組み込まれます。1つまたは複数の化学列挙/構造から[P7]、抗癌治療薬としての使用において、本発明の構成部品です。確かに、から少なくとも1つの化合物の有効量を投与することによって癌に罹患している対象を治療する方法は、この実施形態に包含されます[P7] または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、または薬学的組成物（単数または複数）から1つの化合物を含みます [P7]。
式Iの例示的な実施形態（VI）
本発明の実施形態は、式（VI）の化合物は、デカップラーかどうか、及び（F1F0 ATPシンターゼの化学量論を変化させる）活性をデカップリングしている任意の式の任意の化合物（複数可）か、抗癌治療のために使用されているが含まれます。
抗癌薬としてデカップラー薬
式IVの列挙型は、阻害、およびので、F1F0 ATP加水分解を低減することにより、抗がん活性を発揮します。本実施形態はまた、F1F0 ATP加水分解を低減することにより、抗癌活性を発揮します。しかし、ないF1F0 ATP加水分解を阻害することによって、しかしF1F0 ATP加水分解をより効率的にすることで！あまりATPがF1F0 ATP加水分解が低減される。すなわち、生成単位のプロトン駆動力（PMF）あたりに加水分解されるようになっています。これらの実施形態の共有機能は、がん機能が損なわれ、および癌の危険が癌細胞にF1F0 ATP加水分解を減らすことによって、減少しています。本実施形態ではに関し、式（VI）の化合物であり、抗癌治療、例えば（非限定的）almitrine、として「デカップラー」薬物（単数または複数）の方法/使用を開示しています。実験データのショーを開示しalmitrineは、抗癌活性を（発揮すること図7）。
Figure 2023123664000091
デカップラー薬は有意ΨIMを変更することなく、ATP / O比を変更するように、ATP合成酵素のH + / ATPの化学量論を変更します[113-116]。このような薬物は、対称的にATP合成酵素の前進と後進のモードを変更します。彼らは、効率の低い（陽子ごとに合成少ないATPが渡された）順方向モードおよび逆モードより効率的な（ATPごとに汲み上げ以上のプロトンが加水分解）します。換言すれば、それらはATPを通過するプロトンの（分別）ATP収量/コストは、プロトン駆動力（PMF）の方向に関連して、/精力的に「下り坂」」上り坂」シンターゼ減らします。分離されたミトコンドリアでは、F1F0 ATP合成および加水分解でalmitrine授与減少は、～60％で、どんなに素晴らしいalmitrine濃度最大となります[114]。Almitrineは、化学量論を倍増させることができます：プロトンの二重の数は、ATP合成/加水分解によって/のために汲み上げ/必要。AlmitrineはF1F0 ATPの合成をシンターゼことATPの量を減少させるが、それはまた、almitrineことなく、正常に有意であるF1F0 ATPが加水分解をシンターゼことATPの量を減少させます。実際、この開示は、（生体実験データに支援して、新しい基本的な生物学的発見を開示しています図15）：F1F0 ATP加水分解は発熱やhomeothermyにバグではなく機能、実質的かつ本質的ではありません。生存可能限度内にとどまる[ATP] Almitrineは、ATP合成と加水分解を低減し、これらの側面は、主にオフセットし、細胞内。Almitrineは非効率（熱発生）を減少させるが、同時に非効率（発熱）を増加させます。ATPの順方向モードが少なく、効率的な合成酵素作ることは、それが癌細胞のためのその使用OXPHOSかもしれないとして、正常細胞に悪いことが、このデカップラーアクションは不釣り合いに高い呼吸速度で細胞に影響を与える可能性があります[114]、これは不釣り合いにがん細胞に影響を与える可能性があります。デカップラーはATPのリバースモードは、より効率的な合成酵素行いますが、このアクションはまだ逆にATP合成酵素を使用して癌で抗癌活性を発揮します。[NADPH]低[ROS]高有効にするために、高解糖およびPPPフラックスを可能にするために、ATPを消費する：これらの癌は、その非効率性のために、このモードを使用しているため。だから、減速/このF1F0 ATP加水分解を減少させることは、抗がん活性を発揮します。同じ癌は、細胞周期の異なる段階で、ATP合成酵素の前進と後進モード時に、両方のalmitrineアクションによって破壊することができます。
正常細胞において、almitrineはATP合成を減少するが、ATPはまた、加水分解減少し、そう[ATP]は維持されます。低酸素状態に存在する癌細胞では、そこにはすでに高いIF1の表現に頼る下OXPHOS率、（多くの癌過剰発現IF1で生き残るために強制的に[23-24]）ATP加水分解とブイ[ATP]、ATP合成ストライキ不均衡それらにalmitrine付与減少をブロックします。
比較すると、 図1 そして 7、一つは標準NCI一用量試験でそれを観察します [16-17]、almitrine ジメシレート（10μM）はカルボプラチンFDAは、今日、最も使用され化学療法のいずれかを化学療法に承認され、そして世界保健機関必須医薬品の（）リストに含まれている（10μM）、より大きな抗癌活性を発揮します。また、almitrine ジメシレートはカルボプラチンよりも正常細胞に対する毒性が低いです。マウスに、腹腔内注射（IP）LD50（試験マウスダイの50％用量）= 118ミリグラム/ kgのカルボプラチン用[117] そして= 370ミリグラム/ kgのalmitrine ジメシレート用 [118]。
ヒトでは、経口almitrineのジメシレートの一日あたり200ミリグラムは、いびきのドライブである睡眠時無呼吸のために試されました[119]。ヒトでは、経口almitrineのジメシレートは、多くの場合、一日当たり200mgの経口almitrineのジメシラートで、慢性閉塞性肺疾患（COPD）のために、almitrine投与の患者数ヶ月、数百万、合計数十年間使用されています[120、121]。単一の200mgの経口almitrineのジメシレート量（70％の経口生物学的に利用可能）は、286 / mlの= 0.6μMの平均Cmax血漿濃度をレンダリング[121]。分布のalmitrine容積（VD）= 17リットル/ kgのため[121]、およびヒト体積=～1L / kgの[122]、（均一と仮定して）almitrine組織濃度を対応=（0.6 * 17）=～10μM、NCIに及ぼす抗癌活性を試験することalmitrine濃度です（図7）。Almitrineは体内で長い寿命を有しており、24時間200 mgの経口almitrineのジメシラート後、血漿[almitrine]依然として～50ng / mlのあります[121]これは次の毎日200mgのalmitrineジメシレート用量で化合物と> 10μMalmitrine組織濃度を駆動します。異なるヒト研究[123]記録された平均C max血漿濃度は、379 ngの/ mlであることが、単一の150mgの経口almitrineのジメシレートの投与後、及びalmitrineに対する分布のより高い体積。COPDの臨床使用では、300 / mlのalmitrineの血漿濃度は、指令され[120]almitrineの抗癌組織濃度（～10μM）を、その対応します。本発明の抗がん実施形態は非限定的なalmitrine用量/製剤/組成物/既にヒトに使用する投与の塩/パターン（例えば逐次投与計画）（例えば、文献に報告されているように）。必要に応じて、および/または解雇期間（無薬剤投与）を静脈内投与される抗癌治療のためのさらに、より高いまたはより低いalmitrine用量、本発明の更なる実施形態です。本発明の実施形態は、第1 almitrineで第I相試験を行うか、最初の健康なヒト被験者にalmitrineをtriallingことなく、ヒト癌患者における抗癌剤としてalmitrineをtriallingする方法です。
Almitrineはcaratoid体の内、化学受容器におけるBKカリウムチャネルに作用し、血液および組織酸素を増加、呼吸刺激剤として作用し、その[CO2]を減少させます[125、126]。増加[O2]は血液および組織におけるそれらの低減、低用量での使用を可能にする（[化学/ラジオ]治療を誘導するROSと特に組み合わせて、その[ROS]を増加させるため、この呼吸刺激は、in vivoでの追加の抗癌効果を発揮すべきです副作用）。癌は彼らの「無限の複製可能性」に最も重要である、細胞周期、（の主要段階（S）で[ROS]低い細胞内を維持するために使用するシステムを破壊する癌細胞におけるF1F0 ATP加水分解でalmitrine与え削減、この相乗的に作用癌の特徴[26]）と、そこから危険。Almitrineは、呼吸を乱し、および/または組織へのO2の配信を減らすことができます（例えば、肺、乳房）癌に対して特に有益になります。本発明の実施形態は、任意に1つ以上のFDAとの同時療法において、抗癌薬として、（デカプラー）修飾ATPシンターゼ化学量論ことを利用almitrine、または任意の他の薬剤（複数可）にある、および/またはEMAは、（薬剤を承認しました単数または複数）、例えば癌薬（単数または複数）、および/または任意の他の化合物（単数または複数との共治療において）本発明の実施形態、例えば本明細書で式（IV）の化合物（複数可）。Almitrineジメシラートもalmitrine bismesylateまたはalmitrineジメタンスルホネートとして知られています。almitrineの全ての薬学的に許容される塩は、抗癌治療剤として意図されている、などalmitrineは、別の薬剤（複数可）、例えばalmitrine-ラウバシンとの複合体です。
慢性的に使用された場合、almitrineは副作用を持つことができます [120]。almitrine治療の数百万の患者の数ヶ月を表すフランスで30年全国医薬品の調査、[124]、複数年の使用（= 11ヶ月副作用の平均発症）により、経口almitrineを受けた一部の患者は、減量（795例）と末梢神経障害（2304例）を示したことを示しました [120]。これらの副作用は、彼らが存在しなかったことを、すべての患者に存在し、唯一の例少数ではありませんでしたが、彼らは深刻な（<10％）として分類されました[120]。Almitrineは、FDAが承認されていません。Almitrineは今、それが以前に慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に承認された、フランス、ポルトガル、ポーランドでの使用から引き出されました。この撤退は、理由は、前述の2つの副作用であったと代替治療が出現しているので、「その承認された適応症にalmitrineのごく限られた臨床効果を示した最初の販売承認以降で利用可能になったデータを含む、利用可能な有効性データ、」理由[120]。almitrineは、動脈のpO2を増やしていますが、これは、COPD患者のための重要な臨床的利益のために変換されません。[120]。
Almitrineの抗癌活性はalmitrineは、1970年代初頭以来の周りにあるにも関わらず、前にこの開示に知られていませんでした。その抗癌活性は、芸術の人には予想外のことです。特に別の呼吸器刺激、ドキサプラムので、公に、（10μM）NCI-60試験におけるものと同じ用量で抗癌活性を有しないことが他者によって示され、本明細書に開示されている、almitrineジメシレート（10μM）及ぼす抗癌活性。（！）の平均％がんの増殖阻害= -3.7％（中央値= -2.3％）、すなわち負の数は、癌の成長促進を示し、むしろ阻害を、薬剤なしの対照と比較して、NSC：NCI-60（10μM）の試験でドキサプラム760347に[16]。そこからは、almitrineの発見は、抗癌活性を付与し、本明細書に開示される、本開示の発明の技術、新規かつ構成部品の人によって不測です。almitrineのリスク・報酬の軸は、抗がん剤で十分です。almitrineの副作用のほとんどは唯一の慢性使用で発生するので、特に、急性使用する場合。がん治療のための急性almitrineの使用は、COPDの治療のための慢性almitrineの使用とは異なるリスク報酬の軸を持っている（それが無効であるために[120]）、almitrineの副作用は、主に慢性的使用に関連しており、癌が少なすぎる救命オプションで、あまりにも多くの患者のために直ちに生命を脅かす疾患である可能性があるため、特にため。実際に、抗癌治療のメリットのメリット一日あたり200ミリグラムよりも高いalmitrine投与量の危険性。
24時間以内に注入さ459±155 mgのalmitrineの静脈内送達は、25人の患者の30％に可逆乳酸アシドーシス及び肝機能障害を引き起こし [127]。患者の他の70％は何の悪影響がなかった、と変化していないプラズマ[ラクテート]。肝機能障害のパラメーターと相関サイド罹患少数、増加した血漿[ビリルビン]、almitrine投与前。したがって、この辺の影響を受けたコホートは、主に予測可能です。NBの女性は例えば参照してくださいボディサイズに小さく、肝臓相対を持つことができます（ほとんどの側の影響を受けた女性だった、すべてではない女性が影響を受けました[128]）。肝臓の変換は、コリ回路によってグルコースに乳酸[1] および障害/圧倒肝臓はalmitrine投与を引き起こす可能性があること、上昇した血漿乳酸を処理することはできません [115]、乳酸アシドーシスをレンダリングしています。本発明の実施形態は、その肝機能に依存して、がん患者のalmitrine投与量を選択することです。すなわち、さらに（非限定的）実施形態では、[ビリルビン]血漿を測定することによって評価しました。非制限的な例として以下の場合（血漿[ビリルビン]> 17μM）{患者が投与されるべきではない高いalmitrine用量（S）}。優れた肝機能の患者はalmitrine駆動乳酸アシドーシスの少ないリスクがあります[127]そして、高いalmitrine用量に耐えることができます。別の実施形態では、レコードプラズマ[ラクテート]であり、及び/又は癌患者をalmitrine、又はalmitrine投与の過程で投与され、低下させる一方で、肝機能アッセイ化学（単数または複数）（非限定的な例ビリルビン）、投与しますalmitrine投与量/頻度は、これらの血漿中濃度が異常になった場合。本発明の実施形態は、使用almitrineであり、そして薬剤（単数または複数）/治療（単数または複数）は、抗癌療法において、乳酸アシドーシスを軽減する/処理します。別の実施形態では、治療前に、最初の体重に依存して用量調節を用いて、所与の、抗癌治療のためalmitrineであり、有意な体重減少が発生した場合に必要に応じて投与量を減少させます。高い（ER）カロリー食と併用療法でAlmitrineは、抗癌治療として、別の実施形態です。治療するために薬物または緩和する末梢神経障害（例えば、{非限定}ガバペンチン、デュロキセチン、プレガバリン等）との併用療法においてAlmitrineは、抗癌治療として、本発明の実施例です。実施形態は、特に身体周囲に、体重減少および/または神経障害の兆候、及び/又は奇数の神経感覚のために、抗癌治療のためalmitrineを使用するとalmitrine受信者を監視するために、または自己モニタにalmitrine受信者のためのものです例えば、手足。実施形態は、医師の指導の下で抗癌治療のためのalmitrine使用することです。ここで、/監督推奨、および/またはalmitrineは、医学的に資格のある専門家（S）で、投与された動物またはヒト、almitrine投与量、頻度、投与経路及び期間で例えば、A医師または獣医師や看護師や薬剤師。一実施形態において、腫瘍医または他の癌専門医またはヒトおよび/または獣医学の学位を超えた腫瘍学における施さ追加のトレーニングおよび/または資格および/または居住を持っている医学的に資格のある専門家。および必要に応じて1つ以上の投与量、頻度、経路及びalmitrine投与期間のalmitrine投与の過程で癌の進行/退縮/スタシスの光に変調されます。
動物での機構研究[129-130]それはalmitrine関連する神経障害が、ヒトで形成され、主要なalmitrineの代謝物である代わりにdifluorobenzhydrylpiperadine（DFBP）を引き起こすこと自体almitrineではないかもしれないことを確認しました。DFBPも、減量中の原因となります[129] そしてDFBPは、関連する減量をalmitrineための基礎かもしれないので（で報告 [120]）、またはこれは単にDFBP生成ニューロパシーの関数として変更された摂食行動の関数とすることができます。almitrineからDFBPをレンダリングするために、almitrineの窒素の間の結合は、原子番号11、および炭素で、原子番号9で、破壊されなければなりません。本発明の実施形態はalmitrine同位体原子番号11で15Nのために（天然存在比よりも大きく、例えば、{非限定}> 70％）を富化、及び/又は同位体、この結合が強くなります原子番号9、で13Cについて富化されていますDFBP形成の速度を低下させる、そしてにより標識として（原子番号の神経障害を減少させる速度論的同位体効果（KIE）によって[25]）。速度論的同位体効果（KIE）は、反応物中の原子の1つ（または複数）は、その同位体で置換されている化学反応の速度の変化です。より重い同位体は、最終的には、化学反応速度が遅くなり、それらを破るために高いエネルギーを必要と強い結合を形成します。almitrine富化（天然存在比よりも大きく、例えば、{非限定}> 70％）が重く、安定したそれぞれの同位体（複数可）を有する（1Hの例えば{非限定} 2H置換）の他の原子（単数または複数）は構成部品にも本発明。休憩は、好ましくは、ピペラジン環上に、DFBPを放出することが特にN11-C9結合周辺の一つ以上のalmitrine時の水素原子（複数可）、又はフッ素（または他のハロゲン）で置き換えられ、前述almitrineのアイソトポログは、そのまま。この開示の物質の新規組成物のうちの1つ以上の使用、almitrineは、ヒトにおいて使用された状態、（非限定的）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を治療するために、本発明の構成部品です。抗癌治療としての使用です。
以下の反応は限定的ではなく例示している。almitrineはに記載の反応によって、そのピペラジン環および/または他の遺伝子座により、重水素化することができ[N]、SP3炭素を重水素化され。および/または中に記載の反応によって、[R1、R2、Q1、Q2]これは、芳香族及びアルキル分子成分に、広く重水素化。および/または中に記載の反応によって、[O1、O2]、これは重水素化α-及びβ-炭素フェニル基です。および/または中に記載の反応によって、[D]、これは重水素化α-及びβ-炭素第三級アミンへ。および/または中に記載の反応によって、[F、E1、E2、Ex1の]、これは重水素化第三級アミンへのα-炭素を。および/または中に記載の反応によって、[A、B、E1、E2、F]、これは重水素化第二級アミンへのα-炭素を。どちらのオプション（複数可）は溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって選択することができ、選択されます。長い反応時間によっても大きく重水素の取り込み：重水素化は反応時間を調節することによって調節することができます。重水素の取り込みの所望のレベルが発生するまで一つは、これらの反応のうちの1つ以上の複数のサイクルを行うことができ、1 H及び/又は2H NMRおよび/または質量分析によってモニターしました。
almitrineの有効量を投与する方法（及び/又は複数のその代謝産物の一つまたは）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、または薬学的組成物（単数または複数）を含むalmitrineは、本発明によって包含される（及び/またはその代謝産物の一つ以上）、任意に別の抗癌治療（Sとの同時療法において）、治療/改善する/対象において/戦闘癌を防ぎます。GAL021の有効量を投与する方法は、本発明に包含されます[125-126] 及び/又は任意の化合物（複数可）の [P8]、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、または薬学的組成物（単数または複数）を含むGAL021[125-126] 及び/又は任意の化合物（複数可）の [P8]、必要に応じて別の抗癌治療（単数または複数）との併用療法において、治療/改善する/対象において/戦闘癌を防ぎます。呼吸刺激剤を含む（例えば、化学受容器）、呼吸刺激薬（複数可）、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ、又は医薬組成物の有効量を投与する方法（複数可本発明に包含されます）、必要に応じて）他の抗癌治療（Sとの同時治療において、治療/改善する/対象において/戦闘癌を防ぎます。本発明に包含される被験者の血液中のpO2を増加させる化合物の有効量、またはその薬学的に許容される塩を投与する方法である、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、または化合物を含む医薬組成物（S）（被験者の血液中のpO2を増加S）
この方法は、被写体の撮影を含む、または、式VIのalmitrineおよび/または他の化合物（単数または複数）の治療的有効量を投与される前記対象における癌を治療、改善、予防する又は防除する方法（および/または医薬組成物本明細書almitrineおよび/または式VIの他の化合物（単数または複数）の治療的有効量を含有する（S））。癌の治療/緩和/予防/戦闘において使用するための（式VIの及び/又は医薬組成物（単数または複数）almitrineおよび/または他の化合物（複数を含む））式VIのAlmitrineおよび/または他の化合物（複数可）、対象インチ 必要に応じてすぐに使用できる薬物形態の癌の治療及び/又は予防的処置のための医薬の製造における式VIのalmitrineの使用、および/または他の化合物（複数可）、、、必要に応じてその抗癌使用のための説明書と一緒にパッケージしました。Almitrine、および/または他の化合物を式VIの（S）、癌および/または虚血および/または脳卒中の治療/緩和/予防/戦闘のための方法における使用のために（ATP加水分解を減少させ、細胞内[ATP] O2を維持グルコースは、なぜなら、対象における血管閉塞または類似）の不足です。
定義は、（III）、（IV）、（V）及び（VI）、式（I）、（II）を指定するために使用しました 。
特に明記しない限り、最初のグループのために提供される定義又は用語は、本明細書において、個々にまたは別の基の一部として、本明細書を通じて、その基または用語に適用されます。
「アルキル」という用語は、1～21個の炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。、炭素数1～4のアルキル基である低級アルキル基が、最も好ましいです。
ハロゲン、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト（= 0）、ORAからなる群から選択される1個、2個、3個、または4個の置換基を有する上記で定義した「アルキル置換」という用語は、アルキル基を指しSRaは、NRaRb、NRaSO2、NRaSO2Rc、SO2Rc、SO2NRaRb、CO2Ra、C（= O）Raは、C（= Oアルキレン）NR a R b、OC（= O）Raは、-OC（= Oアルキレン）NR a R b、NRAC（= O）Rbを、 NRaCO2Rb、= N-OH、= N-O-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル、RaおよびRbは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、およびR cは、水素から選択される、請求、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又はシクロアルキル置換基を含む場合、以下に定義するとしても、下に定義され、従って順番に0～4個の置換基（好ましくは0-2個の置換基）を有することができるように環状系であると述べました。
このようなアリールのような別の基と組み合わせて使用される場合、「アルキル」は、置換基の少なくとも1つは、具体的に名前基である置換されたアルキルを指します。例えば、用語アリールアルキルは、ベンジル、またはアルキル鎖の任意の点で結合された少なくとも1つのアリール基を有するアルキル他の任意の直鎖または分枝鎖を含みます。さらなる例として、用語カルバミルアルキルは基としては - （CH 2）N-NH-C（= O）アルキル、ここでのnは1～12です。
用語「アルケニル」は、2～21個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。2～6個の炭素原子および1個の二重結合を有するアルケニル基が最も好ましいです。
「アルキニル」という用語は、2～21個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味します。2～6個の炭素原子および1個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましいです。
「アルキレン」は、好ましくは1～8個の炭素原子、1～21個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を二価という用語は、例えば、{ - CH 2 - } nは、ここでnは1～12、好ましくは1-8。、炭素数1～4のアルキレン基である低級アルキレン基が、最も好ましいです。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上記に定義した、それぞれ、アルケニル及びアルキニル基の二価の基を指します。
参照が置換されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、アルキル基について上で定義したように1～4個の置換基で置換されています。置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのようスピロ様式で取り付けられた環状置換基を有していてもよいです。
Figure 2023123664000092
 など。
アルキル鎖中に1個、2個または3個の酸素原子（-O-）を有する上記で定義した「アルコキシ」という用語は、アルキルまたは置換アルキル基を指します。例えば、用語「アルコキシ」基は、等々、-C1-6アルキレン-O-C 1-6アルキル、-C1-4アルキレン-O-C 1-12アルキルフェニル - を-O、および含みます。
一つ以上の硫黄、アルキル鎖中に（-S-）原子を有する上記に定義される用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」は、アルキルまたは置換アルキル基を指します。等（CH2）nで-S-アリール、等 - 例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」基を含む - （CH 2）nは-S-CH2アリール。
アルキル鎖中に1個以上の窒素（-NR'-）原子を有する上記に定義される用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」はアルキル基または置換アルキル基を指します。例えば、用語「アミノアルキル」（式中、R「は水素、アルキルまたは置換アルキルである。）等の基-NR'-C 1-12アルキル及び-CH 2 - NR'-アリールを含み、 『アミノ』を指しグループ-NH 2。
添字はC 1-8アルキルのように使用される場合、下付き文字は、その基が含有し得る炭素原子の数を指します。添字に使用ゼロ例えば、C0-4アルキル基は結合または炭素数1～4のアルキル基を意味し、結合を表します。アルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルで使用される場合、下付き文字は、基がヘテロ原子に加えて含んでいてもよい、炭素原子の数を指します。したがって、例えば、一価。（CH2）2-NH2、-NH-CH2-CH3、-CH2-NH2-CH 3、および-N-（CH 3）2 - C1-2アミノアルキルは基-CH 2 -NH 2、-NH-CH 3を含みます。低級アミノアルキルには、1～4個の炭素原子を有するアミノアルキルを含みます。
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価のかもしれません。「一価」とは、グループが1価の（別のグループと結合すること、すなわち、パワー）を、持っている、そして「二価」によって、グループを2つの原子価を有することを意味していることを意味しています。二価アルコキシは、-O-C1-2アルキレン-などの基を含むのに対し、例えば、一価のアルコキシには、等-O-C 1-12アルキル、-C1-6アルキレン-O-C 1-6アルキル、などの基を含む-C 1 1-6アルキレン-O-C1-6アルキレン-など。
用語「アシル」は、カルボニルを指し
Figure 2023123664000093
 有機基に結合している、すなわち
Figure 2023123664000094
 RDは、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択されていてもよい本明細書で定義されます。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ又はエステル基を有する基を意味します。
Figure 2023123664000095
 すなわち、有機ラジカルにリンクされ、
Figure 2023123664000096
 アシルについて上で定義した通りであるRdがあります。
用語「カルバミル」は、（= O）RFまたは-C（= O）ReおよびRfが水素であることができる、請求NReRf、-NReCのように、窒素原子が直接カルボニルに結合した官能基、すなわち、を意味しますアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール、またはそれらが結合して環を形成してもよいです。
用語「スルホニル」は、スルホキシド基を指す（すなわち、-S（O）1-2）上で定義したとおり、有機基Rcとに連結されました。
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミド」基を指し、-S（O）2NReRf、ReおよびRFは上記に定義された通りです。（以下に定義）のRe及びRfの一方がヘテロアリール又は複素環で置換されている場合、好ましくは、Re及びRfを他方は水素またはアルキルです。
「シクロアルキル」という用語は、好ましくは3～7個の炭素原子を、9と3の完全飽和および部分的に不飽和の炭化水素環を指します。「シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノからなる群から選択される0～4個の置換基（好ましくは0-2個の置換基）を有するような環を含みますケト、ORD、SRD NRdRe NRcSO2、NRcSO2Re、C（= O）H、アシル、-CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、-OC（= O）Rdの、= N-OH、= N-O-アルキル、 Rcと、RdとREは上記のように定義されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、4～7員炭素環、5つのまたは6員ケタール、例えば、1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサン、。「シクロアルキル」という用語はまた、そのような環は、フェニル環縮合してそれを有するか、または3～4個の炭素原子の炭素 - 炭素架橋を有する含みます。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指します。
用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロ置換基を有するアルキル置換を意味します。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルを含みます。
用語「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味します。例えば、「ハロアルコキシ」はOCF 3を含んでいます。
用語「アリール」は、フェニルが好ましいで、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、およびアントラセニルを意味します。用語「アリール」は、ハロ、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノからなる群から選択される0～4個の置換基（好ましくは0-2個の置換基）を有するような環を含みますORD、SRD、NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Rc、C（= O）H、アシル、-CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、-OC（= O）Rdを、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、 Rcと、RdとREは上記のように定義されているフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、を含みます。また、アリール基に結合した2個の置換基、特にフェニル基は、例えば縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたは縮合複素環またはヘテロアリールなどのさらなる環を形成して接合してもよいです。
用語「ヘテロシクロ」は、環の少なくとも一つは少なくとも一つのヘテロ原子から選択したに置換および非置換の非芳香族3～7員単環式基、7～11員の二環式基、および10から15員三環式基を指しO、SおよびNヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、1個のまたは2つの酸素または硫黄原子を含有し、および/または1個から4個の窒素原子をすることができ、各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であることを提供し、さらにリングは、少なくとも1つの炭素原子が含まれていることを提供します。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよいし、部分的に飽和、または不飽和、飽和であってもよいです。窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよいです。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよいです。ヘテロシクロ環は、ハロ、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト、ORDからなる群から選択される0～4個の置換基（好ましくは0-2個の置換基）を含んでいてもよいですSRD、
NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Rc、SO2Rd、C（= O）H、アシル、-CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、-OC（= O）Rdの、= N-OH、= N-O-アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、5つのまたは6員ケタール、例えば、1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサン、またはRcと、RdとのReは次のように定義される1～4個のヘテロ原子を有する単環式4～7員非芳香族環、上記。用語「ヘテロシクロ」はまた、フェニル環縮合してそれを有するか、または3～4個の炭素原子の炭素 - 炭素架橋を有するような環を含みます。また、ヘテロシクロがさらなる環で置換されている場合、すなわち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はさらにヘテロシクロ環、今度はそのような環は、任意にハロゲンで置換されC0-4アルキルのうちの2つにいずれかで置換されていてもよく、
トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト（= O）、OH、O（アルキル）、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、SH、S（アルキル）、NH 2、NH（アルキル）、N（アルキル）2、NHSO 2、NHSO 2 （アルキル）、SO 2（アルキル）、
SO 2 NH 2、SO 2 NH（アルキル）、CO 2 H、CO 2（アルキル）、C（= O）H、C（= O）アルキル、C（= O）NH 2、C（= O）NH（アルキル）、C（= O） N（アルキル）2、OC（= O）アルキル、-OC（= O）NH 2、-OC（= O）NH
（アルキル）、NHC（= O）アルキル、およびNHCO2（アルキル）。
例示的な単環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2- 2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニルが含まれますモルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、
チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられます。典型的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれます。
「ヘテロアリール」という用語は、置換および非置換の芳香族5～7員単環式基、9つのまたは10員二環式基、及びの少なくとも一方にO、SおよびNから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する11から14員三環式基を指しリング。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を有することを提供および/または1～4個の窒素原子から1個のまたは2個の酸素または硫黄原子を含有することができます。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよいし、部分的に飽和、または不飽和、飽和であってもよいです。窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよいです。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の縮合環又は環は、芳香族または非芳香族であってもよいです。ヘテロアリール基は任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよいです。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ORDからなる群から選択される0～4個の置換基（好ましくは0-2個の置換基）、SRDを含んでいてもよいです、NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Rc、SO2Rd、C（= O）H、アシル、-CO 2 H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミド、-OC（= O）Rdを、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、又は単環式4～7員Rcと、RdとREは上記のように定義されているフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオを含む4個のヘテロ原子、芳香環を有する1。さらに、
例示的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
Figure 2023123664000097
 チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられます。
例示的な二環式ヘテロアリール基、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、benzoxaxolyl、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルおよびお気に入り。
例示的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれます。
「不飽和」という用語は、環または基を指すために本明細書で使用される場合、環または基は完全不飽和または部分的に不飽和であってもよいです。
「任意に置換された」という語句は、置換または非置換の可能性を含むことが意図されます。したがって、語句「の各基は、各基は置換基および非置換基の両方を含むことを意味する置換されていてもよいです。
グループは、グループだけの価数によって許容される程度と自然に置換され得ることを意味する「原子価が許す」というフレーズの使用。これは一般に、当業者によって理解されます。例えば、水素置換基は、さらに置換することができないでも、フェニル基が直接起因価の限界にオキソ基によって置換されていてもよいです。
「アミノ置換された」という用語は、式の基を指し、-NZ2Z3 Z2は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、モルホリニル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、Z3は水素、アルキル、シクロアルキルです、さらに、Z2が水素である場合、次いで、Z3が水素以外であるという条件で、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で置換されたアリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはヒドロキシ; またはZ2およびZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル; 又は1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニルアルキルで置換され、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ。
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」はまた、利用可能な炭素原子は（C1-C4） - アルキル、アリール、（C1-C4） - アルキルチオ、（C1-C4）アルコキシで置換されているような単環式および二環式環を含みます、ハロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アゾ系、チアゾール、アミノ、-NH-（C 1 -C 4） - アルキル、-N（（C 1 -C 4） - アルキル）2、-CF 3、（アミノエステル）アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OCHF 2、または（C1-C4）は、2個のまたは3つの利用可能な炭素原子がメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、-CF 3、ニトロから選択される置換基を有するカルボン酸またはそのような単環式および二環式環で置換されたアルコキシさらに、ヒドロキシ、アミノおよび-OCHF 2。
立体異性体
そのようなもののような、式Iのすべての立体異性体[X]は、例えば、（これは、非対称炭素なしで存在し得る）エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む不斉炭素に起因存在し得る、考えられ、これの範囲内であります発明。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよい、又はラセミ体として、または全て、選択された他のまたは他の立体異性体と、例えば、混合されてもよいです。IUPAC 1974 推奨事項によって定義される本発明のキラル中心は、SまたはR配置を有し得ます。
本発明の説明および図面に提示分子について：本発明は、すべての多形体、代謝産物アイソトポログ、幾何/配座異性体、回転異性体、アトロプ異性体、立体異性体、光学活性体、互変異性体、ケト - エノール互変異性体、シスおよびトランス異性体を企図します、E及びZ異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、（D） - 異性体、（L） - 異性体、そのラセミ混合物、それらの他の混合物および同位体変異体（例えば、重水素いくつかの水素の代わりに、または本発明の範囲内に入るような分子{S}）の際にすべての場所。全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図されます。だけでなく、類似体およびその薬学的/生理学的に許容される塩/エーテル/エステル/溶媒和物/水和物/キレート/複合体/金属錯体/混合物/プロドラッグ/粒子/放射性核種/誘導体/担体/結晶形/リポソーム。特に断りのない限り、化学構造および化合物のグラフィカルな表現は、本明細書に全ての立体異性体を包含する。炭素 - 炭素二重結合の周りの置換基は、用語「Z」および「E」はIUPAC標準に従って使用される「Z」または「E」配置であるとして指定されます。特に指定しない限り、二重結合を描いた構造は、「E」および「Z」異性体の両方を包含する。本発明は、任意の特定の機構に限定されるものではなく、また薬剤の作用の任意の理解に投与されます。
本発明はまた、天然に通常見出される原子質量または質量数とは原子質量または質量数と異なるを有する原子によって置換されている1個の以上の原子を除いて、本明細書に記載のものと同じである本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32Pなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含みますそれぞれ、35S、18F、および36Cl、。
塩、溶媒和物、プロドラッグ
明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択することができます。
式Iの化合物は本発明の範囲内にある[X]塩を形成します。式Iの化合物への言及は、[X]は、本明細書に別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解されます。
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、対象への投与時に、本発明またはANの化合物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指しますその活性代謝物または残留。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から誘導することができます。治療的使用のために、本発明の化合物の塩（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）医薬的に許容されるものと考えられます。しかしながら、非薬学的に許容される酸および塩基の塩もまた、薬学的に許容される化合物の調製、単離または精製において、例えば、用途を見出し得ます。
本明細書で使用される用語「塩（複数可）」は、無機および/または有機の酸および塩基と形成される酸性および/または塩基性塩を意味します。また、ときに、式の化合物[X]は、次のような塩基性部分の両方を含むが、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環、および酸性部分これらに限定されない、などが、カルボン酸に限定されるものではなく、双性イオン（「内塩」）が形成されてもよく、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれます。
式[X]の化合物の塩は、1つの媒体では、そのような等価な量として、例えば、酸または塩基の量は、式[X]の化合物を反応させることにより、形成することができるで塩沈殿または水性媒体中で凍結乾燥しました。
アミン又はピリジン又はイミダゾール環に限定されるもので、基本的な部分を含む式Iの化合物[X]のような、しかしではないが、種々の有機および無機酸と塩を形成することができます。例示的な酸付加塩は（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸と形成されるものとして、例えば、トリフルオロ酢酸）、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチレート、シトレート、camphorates、camphorsulfonatesを含みます、マレイン酸で形成されシクロペンタン、digluconates、ドデシルスル、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、hemisulfates、ヘプタン、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタン、乳酸塩、マレイン酸塩（ ）。
カルボン酸に限定されるもので酸性部分を含む式Iの化合物[X]のような、しかしではないが、種々の有機および無機塩基と塩を形成することができます。例示的な塩基性塩には、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン[などのアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、及びカリウム塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えば、有機アミン）を含みますN、N-ビス（デヒドロ - アビエチル）エチレンジアミン]、NメチルD-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が形成されています。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルのような薬剤で四級化されてもよいです
サルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などが挙げられます。
式Iの化合物[X]、及びその塩は、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性形態で存在し得ます。全てのこのような互変異性形態は、本明細書において本発明の一部として企図されます。
加えて、式[X]の化合物は、プロドラッグ形態を有していてもよいです。生物活性剤（すなわち、式Iの化合物[X]）を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグです。
例えば、式[X]のプロドラッグ化合物は、カルボン酸エステル部分であってもよいです。カルボン酸エステルは、好都合には、開示された環構造（複数可）上に見出されるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって形成することができます。
プロドラッグの様々な形態は、当該分野で周知です。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照してください。
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さらに、式Iの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）[X]は、本発明の範囲内であることが理解されるべきです。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られています。
式のキレート、金属錯体、混合物、放射性核種およびリポソーム[X]本発明の範囲内です。
投与量
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、十分な効果は、有益なまたは所望の結果への化合物の量を指します。有効量は、1回以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではありません。
本発明の化合物の有効量は、当業者によって決定することができます。任意の特定の対象のための特定の用量レベルおよび投薬の頻度は変化してもよく、使用される特定化合物の活性、その化合物、種、年齢、体重の代謝安定性および作用の長さを含む、種々の因子に依存するであろう、一般的な健康状態、性別および投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせの食事療法、および特定の症状の重症度。
式Iの化合物の典型的な有効量の[X]は、約300mg / kgの0.001程度の投与量範囲内で約25mg / kgの0.5（又は約約50mg / kg、より好ましくは好ましくは約0.2であってもよいです約1つの又は2～4の分割日用量で投与計画で約2500ミリグラム、好ましくは約5から約2000 mg）です。しかし、より正確に、それは使用される化合物、他の治療法は、以前に一緒に行ったりしているかの条件とその進歩/重症度、投与経路、（例えばパルスまたは一貫したなど）投与の種類、（例えば化学療法、外科手術、放射線療法に依存します等）、年齢、性別、症状、患者の前/他の疾患は、その患者における化合物の薬物動態は、この用量範囲の治療および例外への応答は、本発明によって企図されてもよいです そして彼らは、最適を見つけるために、治療中に変更される場合があります。対象に投与すべき最適な投薬量は、当業者によって決定することができます。化合物が別の薬剤と同時投与される本明細書に記載の場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも小さくてもよいです。
医薬組成物
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、インビボでの診断または治療用途に特に適した組成物を製造する、担体、不活性または活性を有する活性薬剤の組み合わせを指します。 式[X]の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の薬学的に許容される担体、添加剤および/または希釈剤の治療有効量の医薬組成物が開示されています。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョンとして、標準的な医薬担体のいずれかを指す（例えば、油/水または水/油乳濁液など）、および様々なタイプの湿潤剤の。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができます。担体、安定剤およびアジュバントの例については、例えば、マーティン、レミントンの薬学、第15版、Mack公開No.を参照してください。（株）、イーストン、ペンシルバニア州。[1975]。
行政
式[X]の化合物は、治療すべき症状に適した任意の手段によって投与することができます。例えば：経口、非経口、経腸、点滴、注入、舌下、局所、直腸、経皮、筋肉内および吸入。化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、微粒子、ペレット、ソフトゲル、粉末、又はシロップ、液体、溶液、エリキシル、懸濁液、乳濁液またはマグマを含む液体製剤の形態で、経口的に送達され得ます。舌下; 口腔内投与; 経皮的に; このような（無菌の注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として、例えば、）、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入によるなどの非経口的に; 吸入スプレーなどによる経鼻な。直腸坐剤の形態で; またはリポソーム。非毒性を含有する投与単位製剤、薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を投与してもよいです。化合物は、即時放出または持続放出に適した形態で投与されてもよいです。即時放出または持続放出は、皮下インプラントなどのデバイスと、特に持続放出の場合には、適切な医薬組成物で達成てもよく、または 浸透圧ポンプ。
経口投与のための典型的な組成物は、懸濁化剤、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤として、例えば、含まれていてもよい懸濁液、嵩を付与する微ラインセルロース、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムを含みます。そして、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトース、および当該技術分野で知られているもののような/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤、含有することができる即時放出錠剤。本発明の化合物は、経口、舌下により送達することができます。
および/または頬側投与、例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥錠剤です。典型的な組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよいです。また、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤であってもよいような製剤に含まれます。賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（SCMC）、および/または無水マレイン酸コポリマー（例えば、GANTREZ（登録商標））などの粘膜接着を助けるため。このようなアクリル共重合体（例えば、CARBOPOL934（登録商標））などの制御放出の剤。潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加することができます。
例示的な鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物含有することができる溶液を含む、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収促進剤、吸収および/または生物学的利用能を高めるため、および/または他の可溶化剤または当該技術分野で知られているものなどの分散剤。
非経口投与のための典型的な組成物は、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、又は適切な非毒性の注射可能な溶液または懸濁液含んでいてもよい、例えば、非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含みますオレイン酸を含む合成モノまたはジグリセリド、および脂肪酸を含む他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、。
直腸投与のための典型的な組成物は、常温で固体であるカカオバターなどの、例えば、適当な非刺激性賦形剤、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含むが、リリースに直腸腔内で液化および/または溶解することができる坐剤が挙げ薬。
同時投与
本明細書で使用される、用語「同時投与」は、被験体に少なくとも二つの薬剤（単数または複数）（例えば、本発明の化合物）の投与または療法を意味します。いくつかの実施形態では、2つ以上の薬剤/療法の同時投与は同時です。他の実施形態では、第一の薬剤/療法は、第二の薬剤/治療の前に投与されます。当業者は、製剤および/または使用される様々な薬剤/療法の投与の経路が変化してもよいことを理解します。同時投与のための適切な用量は、当業者によって容易に決定することができます。薬剤/療法が同時投与されるいくつかの実施形態において、それぞれの薬剤/療法は、単独での投与に適したより低い用量で投与されます。このように、
引用した特許、または特許出願、
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Claims (33)

  1. 下記式の化合物、又は少なくとも一つの化合物を含む組成物：
    Figure 2023123664000098
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、癌を予防または防除、改善、治療する方法において使用するための、またはから選択される疾患または障害を治療する方法において使用するための
    （私） 例えば、ワールブルク効果及び/又はPET画像化（例えば、18F-FDG PET）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミンの多くを代謝癌;
    （ii） 悪液質または癌は、悪液質を駆動します。ここで：
    RA1 およびRA2は、それぞれ独立に基から選択されます
    Figure 2023123664000099
     R c及びR dは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記REは、水素、重水素、またはアルキルです。
    RB RB1、水素および重水素から選択されます。
    ここでRB1 任意に1個以上の置換基RB2で置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルから選択されます。
    各RB2 独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
    またはRB 式のフェニルは、次のとおりです。
    Figure 2023123664000100
     RFとRGは、水素またはアルキルであり、Gは、炭素 - 炭素二重結合または炭素 - 炭素単結合であり、nは0または1であり、qは、qは0であり、Gは、炭素 - 炭素二重であることを条件とする0または1であります結合およびqは1であり、Gは、炭素 - 炭素単結合であり、
    またはRBは、式のジフェニルアルキルであります
    Figure 2023123664000101
     前記RHは、水素またはハロゲンであり、pは、0,1又は2です。
    またはRBグループです
    Figure 2023123664000102
     前記RJおよびRKは、それぞれ独立して各環に1～5の任意の置換基を表し、ここで各R 1および各RK、現在は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ及びポリハロゲンアルキルから選択された場合。
  2. RBグループであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又は使用のための組成物。
    Figure 2023123664000103
  3. RBグループであることを特徴とする請求項2に記載の化合物又は使用のための組成物。
    Figure 2023123664000104
     RLおよびRMは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ及びポリハロゲンアルキルから選択されます。
  4. RLおよびRMは、それぞれ独立して、ハロゲンから選択される、請求項3に記載の使用のための化合物または組成物。
  5. RL及びRMが同じである、請求項3または4に記載の使用のための化合物または組成物。
  6. RL及びRMがそれぞれFである、請求項3に記載の使用のための化合物または組成物、
  7. RA1とRA2は、それぞれ独立に群から選択される、請求項1～6のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物
    Figure 2023123664000105
     RCとRDは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびアルキルから選択されます。
  8. RA1及びRA2が同じである、請求項7に記載の使用のための化合物または組成物。
  9. RCは、水素である、請求項7又は8に記載の使用のための化合物または組成物。
  10. RDが水素である請求項7～9のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
  11. 化合物である、請求項1に記載の化合物又は使用のための組成物
    Figure 2023123664000106
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  12. 化合物である、請求項1に記載の化合物又は使用のための組成物 同位体置換体（S）の：
    Figure 2023123664000107
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  13. 式を有する化合物、
    Figure 2023123664000108
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    Lは、アルキル、または重水素、または置換されたアルキル、または重水素化アルキルであり、又は アミノアルキル、またはチオアルキル、またはアルコキシ、 またはハロゲン、又はハロアルキルまたはハロアルコキシ、又は任意の原子または同位体を天然存在比で水素以外の原子価により許容さ、
    R1は、水素、 シアノ、-SO2R8、-C（= O）R 9、ヘテロアリールまたはチアゾリル;
    R2は、（i）は、独立して、水素、アルキル、ベンジル、又は置換されたアルキル、又は、（ii）R3と一緒になって複素環を形成します。
    R3は、（I）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、BB-アリール、BB-ヘテロシクロ、BB-ヘテロアリール、またはBB-シクロアルキル、または任意にC 1-4アルキルで置換された（ii）のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルでありますOCF3、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシ、または（iii）は、独立して任意に有する、C 1-4アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、-BBアリール、-BB-ヘテロシクロ、BB-シクロアルキル、及び-BB-ヘテロアリールから選択R 3aはから選択される3個の置換基に1。及び/または5個のまたは6員炭素環縮合し、又は（IV）R 2は、アルキルまたは置換アルキルで置換されたヘテロシクロを形成すると一緒になりました。
    BBは、C 1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、置換されたC 1-4アルキレン、置換C2-4アルケニレン結合であり、置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NH-、-C（= O）NH-、-C1-4アルキレン- C（= O）NH-、-C（= O）NR19-、-C1-4アルキレン-C（= O）NR19-、または置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NR19-、 - （CHR14）M- （CR 15 R 16）n-または - （CHR14）P-C（= O）NH-。
    各出現におけるR3Aは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ケト、トリフルオロメチル、-NR 17 R 18、-SR17、-OR17、-SO2R17a、-SO2NR17R18、-NR17C（= O）R18、-CO2R17から独立して選択されます、-C（= O）R17、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールはR 3aはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである場合、次にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリールは、アルキルまたは置換アルキルで置換されています。
    Zは、例えば、任意に置換された二環式ヘテロアリールの場合、ヘテロアリールです。若しくは
    Zは、トリアゾリル、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されているか、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されたイミダゾリル、および/または任意に1～2個のR 7の置換基で置換された順番にベンゼン環が縮合しました。そして
    R7は、アルキル、カルバミル、または置換アルキルです。
    各出現におけるR 4は、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF 3、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、OR25、SR25、NR25R26、NR25SO2R27、SO2R27、SO2NR25R26、CO2R26、Cからなる群から互いに独立してR4の選択されました（= O）R26、C（= O）NR25R26、OC（= O）R 25、-OC（= O）NR25R26、NR25C（= O）R26、NR25CO2R26、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
    R8は、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルで置換されたC 1-4アルキルまたはフェニルです。
    R9は、任意に1個のハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシの4個で置換された-NR 10 R 11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または-CO2R12、アルキル又はフェニルでありますハロアルコキシ、C 1-6アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、アミノ、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキル）2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/またはC 1-4アルキル、任意にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換され; 及び/又は5個の若しくは6員ヘテロアリールまたは
    ヘテロシロは、次に必要に応じてケトで置換されたまたはベンゼン環縮合してそれを有するか、または
    必要に応じて1つの～2で置換された）C 1-4アルキル。
    I）SR13、OR13、NR13aR13b、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R13a、およびC（= O）NR13aR13b。
    ii）任意C（= O）H、C1-4アシル、アルケニル、カルバミル二1つで置換され、および/またはハロゲンで置換された順番で、フェニルシクロアルキルであり;
    III）のフェニルまたはナフチルは、ハロゲン二、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシのいずれかで置換され、又は5個の若しくは6員複素環が縮合しました。
    IV）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はC 1-4アルコキシで置換された5～6員の炭素環が縮合しました。
    B）3～6員のシクロアルキルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、ハロゲンで置換された順番で、フェニルから選択された4つの置換基までを有します。又はアリールで縮合しました。
    C）フェルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、4つの1つで置換されたヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロアルコキシ、C 1-4アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキルアミノ） 2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/または必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換されたC 1-4アルキル; 及び/又は必要に応じてケトまたはベンゼン環縮合してそれを有する置換された順番で五個の、六会員ヘテロアリールまたは複素環;
    D）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、および任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された順番で、ハロゲン、アルキル、およびフェニルのうちの2つにいずれかで置換されたピロリル。
    R10及びR11は、（i）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC 1-4アルキル、任意に-CO2アルキルの二から一、-C（= O）NH（アリール）で置換されています、NH（アリール）、シクロアルキル、フェニル、今度はフェニル、任意にC 1-4アルキルで置換され、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、テトラヒドロフラニル、および/または5または6員ヘテロシクロ、または5員または6を有しますヘテロシクロは、それに融合しました。必要に応じてケトで置換されたピロリジニル。ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは順番に任意にC 1-4アルキル又はC 1-4アルコキシで置換され; 又は、（ii）一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、及びイミダゾリジニルから選択されるヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成 ヘテロシクロR10及びR11により形成されることを特徴とする請求随意ケト、CO 2 H、C14アルコキシ、CO2アルキル、C1-4
    カルバミル、ベンジル二1つで置換されています。アルキル、ハロゲン、又はC 1-4アルコキシで置換された順番でフェニル; 必要に応じてケトおよび/またはフェニルで置換された順番でテトラヒドロピリジニル、アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
    R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
    R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
    R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。
    R12及びR19は、水素またはアルキルであり;
    R13は、水素またはアルキルであり;
    R13A及びR13bは、水素、アルキル、およびアリールから選択されます。
    R14、R15及びR16は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C 1-4アルコキシ、およびフェニルから選択され、および/またはR15の一方及びR16の一つは、3～6員のシクロアルキルを形成するために一緒に参加します。
    フェニルまたはベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているR17及びR18は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、フェニル、またはベンジルから選択されます。
    R17Aは、アルキルまたは置換アルキルです。
    R25及びR26は、独立して、水素、アルキル、またはアルキル置換、もしくはヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する一緒になって、
    R27はアルキルまたは置換アルキルです。
    qは0、1、2、または3です。
    mおよびnは、0,1又は2です。そして
    pは0、1、2、または3です。
  14. 式の請求項13に記載の化合物、
    Figure 2023123664000109
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    式に示されている特定の立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）があります。
  15. 式の請求項13に記載の化合物、
    Figure 2023123664000110
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    R立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
  16. 式の請求項13に記載の化合物、
    Figure 2023123664000111
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    S立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
  17. 請求項16に請求項13のいずれかに記載の化合物、
    Figure 2023123664000112
     Yは、CH、N又はCR7cあります。
    R1は、シアノ、-SO2R8、-C（= O）R 9、またはヘテロアリールです。
    R2は、（i）は、独立して、水素、アルキル、または置換アルキル、又は、（ii）R3と一緒になって複素環を形成します。
    R3は、（i）から独立して選択されます
    アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシ二1つで置換された（A）。
    （B）アルキルチオ、または任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアミノ;
    アリールは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、-NR 17 R 18、-SR17、-OR17、-SO2R17a、-SO2NR17R18から選択される4個までの置換基で置換される（C）-A1 - アリール、 - NR17C（= O）R18、-CO2R17、-C（= O）R 17、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール、及び/又は5又は6員のシクロアルキル環が縮合しています。
    （D）-A2 - ヘテロアリールヘテロアリールはN、O、およびSから選択される1～3個のヘテロ原子、または少なくとも1個の芳香族環を有する8～9員の二環式ワモンアザラシシステムと1を有する5個の員または6員の単環式環であります環の少なくとも一つにN、O、およびSから選択される4個のヘテロ原子は、ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換されています。任意にアルキルまたは置換アルキルで置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルコキシ、ケト、-C（= O）H、アシル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり;
    ヘテロシクロは、アルキル、ケト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-C（= O）H、アシル、CO 2 H、アルコキシカルボニル、フェニルおよび/またはベンジルから選択される1～2個の基で置換されている（E）-A2-ヘテロシクロ、および/または架橋炭素 - 炭素鎖または縮合ベンゼン環はこれに参加しています。
    シクロアルキルは、アルキル、ケト、-C（= O）H、アシル、CO 2 H、アルコキシカルボニル、および/またはベンジルから選択される1～2個の基で置換され、および/または架橋炭素を有している上記（F）-A2 - シクロアルキル - 炭素鎖または縮合ベンゼン環はそれに参加しました。若しくは
    R2と一緒になって、（II）は、ヘテロシクロを形成し;
    各出現におけるR 4は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、およびハロアルコキシからなる群から互いに独立してR4の選択されています。
    R7A、R7B及びR 7cは、独立して、水素、アルキル、カルバミル、又はカルバミルアルキルから選択される、またはR7A及びR 7cは、アリールまたはヘテロアリールを形成するために参加しています。
    R8は、アルキル、アリール、またはアリールです。
    R9は-NR 10 R 11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CO2R12、または必要に応じて1つのハロゲンの4個で置換されたフェニル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロアルコキシ、C1であります1-6アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、アミノ、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキル）2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/または任意選択で置換C 1-4アルキルトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルの3。及び/又は必要に応じてケトまたはそれに縮合したベンゼン環を有する置換された順番に5個の員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ。
    R10は、独立して、水素、アルキル、又はアルコキシです。そして
    R11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールです。若しくは
    R10及びR11は、任意にR10及びR11基はフェニル環を含むアルキル、ケト、CO 2 H、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、カルバミル、アリール、または置換アルキルで置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、一緒になって、前記フェニル環アルキル、ハロゲン、およびアルコキシのうちの2つにいずれかで置換されています。
    R12は、水素またはアルキルであり;
    A1は - （CHR14）M-V-（CR 15 R 16）n-または - （CHR14）p - （C = O）NH-。
    A2は - （CHR14）M-V-（CR 15 R 16）nであり;
    Vは、結合、S、又は-NR22-です。
    各出現におけるR14、R15およびR16は、独立して3～6員シクロアルキルを形成して、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C 1-4アルコキシ、およびフェニルから選択される、および/またはR15の一方とR16参加するの一つです。
    フェニルおよびベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているR17及びR18は、独立して、水素、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択されます。
    R17Aは、アルキルまたは置換アルキルです。
    R22は、水素またはアルキルであり;
    mおよびnは0、1、2、または3です。
    pは0、1、2、または3です。そして
    qは0、1、2、または3です。
  18. 17は、式を有する、請求項に記載の化合物、
    Figure 2023123664000113
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    R7A、R7B及びR 7cは、独立して、水素、アルキル、カルバミルまたはカルバミルC1-4アルキルから選択される、またはR7A及びR 7cは、縮合フェニル環を形成するために参加しています。
    R23は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルから選択されます。
    R24は、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、アシル、又は二R24基は、縮合シクロアルキルまたはベンゼン環を形成するために参加、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、OCF 3から選択されます。そして
    xは、0,1、又は2です。そして
    yは0、1、2、または3です。
  19. 構造を有する化合物
    Figure 2023123664000114
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    S立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
  20. 構造を有する化合物
    Figure 2023123664000115
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    R立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
  21. 請求項13～20のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体または希釈剤。
  22. 20請求項13のいずれか、または治療によるヒトまたは動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項21に記載の医薬組成物に記載の化合物。
  23. の方法で使用するための、請求項21に係る請求項20から13のいずれか一項に記載の化合物、または医薬組成物、 、治療、改善、予防またはから選択される疾患または障害と闘います
    （i） 例えば、ワールブルク効果及び/又はPET画像化（例えば、18F-FDG PET）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミンの多くを代謝癌;
    （ii） 悪液質、癌性悪液質または減量を駆動。
    （III） （例えば、2,4-ジニトロフェノール）、感染症、敗血症、脳卒中、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群脱共役を摂取し、そのような高い環境温度として通常の体温よりも高い引き起こす疾患または障害、セロトニン症候群、甲状腺嵐、熱中症、体温調節障害（S）、川崎症候群、薬物または薬物離脱誘導される温熱療法、特異体質性薬物反応、未知または不明起源の発熱、互換性のない血液産物（単数または複数）に反応、代謝障害（S）癌、傷害;
    （IV）は、マクロファージ活性化症候群（MAS）などの腫瘍関連マクロファージ（TAMを）または任意のマクロファージ関連する疾患または障害、HIV、AIDS、HIV関連神経認知障害（HAND）、HIV関連癌、AIDS規定癌、非AIDSを癌を定義します。
    （V） マクロファージを介したウイルス神経侵襲、HIVおよびSARSコロナウイルスによって、例えば使用されます。
    （VI） 例えば、神経認知または神経変性疾患/障害、ウイルスによって引き起こされます。
    （VII） 急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患/障害/症候群または自己炎症疾患/障害/症候群または任意の自己免疫疾患/障害/症候群。
    （VIII）低いまたはより少ない所望の 代謝性/生体エネルギー被験体、または低以下所望より身体的または精神的な性能効率、以下の所望の体重よりも低いですか、
    、治療的利益のために被験体に化学反応（複数可）速度を遅く脳および/または組織損傷を最小化/防止、深い低体温循環含めることができるいくつかの医学的または他の目的のために、被験体に低体温を付与することにより、（IX）疾患または障害の治療可能心臓および/または心臓血管手術及び/又は脳手術（神経外科）の手術、外科的目的のための低体温症、低体温のために逮捕、緊急保存および蘇生（EPR）は、例えば、手足及び/又は器官（中などの身体部分を取り外し維持します臓器保存および/または移植）、保護低体温、脳低温療法、低体温療法、皮膚の火傷、炎症、アレルギー反応などの新生児脳症、出生時仮死、出血、血液量減少、減圧症、火傷（S）のための低体温療法、アナフィラキシー、組織/臓器拒絶反応、低酸素症、低酸素血症、anoxemia、無酸素症、貧血、過多、高山病、閉塞気道、喘息発作、本体/組織/器官、低血糖症、再灌流傷害における低酸素症（虚血 - 再灌流傷害）、リリース時合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳の/ハート/腎障害、神経保護および/または対象の貧しい血流のどこかのストロークおよび/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（秒）の後に/中に心臓保護および/または組織保護;喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。
    （x）は、対象、例えば一酸化炭素/メタノール/重金属/殺虫剤中毒、ヘビ/クモ/蜂/昆虫/トカゲ毒液、代謝毒（S）、細菌毒素（S中の化合物の毒性量の（S）被毒）、内毒素血症または薬物/物質の過剰摂取例えばヘロイン、エタノール、処方薬（複数可）またはカウンタ薬（複数可）を超えます。
    （XI）は、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロートムント - トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、trichothiodystrophy、合成色素性乾皮症、コケイン症候群、制限皮膚障害、ウィーデマン-Rautenstrauch症候群、ハッチンソン - ギルフォード早老症症候群（含む老化、疾患または早老症を加速しました早老症）;
    （XII）疾患又は（加齢/老化に入射増加）老化の障害および/または変性疾患を含む上昇反応性酸素種、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病に関連する疾患/障害ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、認知症、バッテン病、ポリグルタミン病、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、心不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、高血圧症、関節炎、白内障、タイプ2型糖尿病、男性更年期、サルコペニア、加齢黄斑変性症（AMD）、難聴、運動障害、癌;
    これらの化合物は遅い老化、寿命及びhealthspan延在し、エージング（XIII）。若しくは
    （XIV）肌の老化。
  24. 被験者は、さらに米国食品により、必要に応じて抗癌使用するために、ヒトへの使用が承認された一つ以上の化合物または組成物と共に投与される、請求項12または請求項23に請求項1のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物、および医薬品局（FDA）および/または欧州医薬品庁（EMA）、必要に応じて同じ医薬組成物です。
  25. 請求項23に記載の使用のための化合物であって、前記 MG / kgの用量の被験体に投与することと同等又はMg / kg用量より小さな身体サイズの被験体に投与されるであろう、そして必要に応じてより大きくなっています MG / kgの投与成人ヒトに投与なしに22℃に収容マウスにおいて有害効果レベル（NOAEL）MG / kgの投与量を観察されるよりも同等以上です。
  26. に従って使用するための化合物 クレーム23 炎症/自己炎症/自己免疫疾患/障害/症候群から選択されますなぜなら、感染や異物または傷害または化学的または毒素または薬物やストレスや凍傷や火傷または電離放射線、炎症性疾患/障害/症候群、マクロファージ活性化症候群（MAS）、自己炎症疾患の急性炎症、慢性炎症、全身性炎症、炎症風邪やインフルエンザや発熱、高強度の運動に関連した（「inflammaging」）/障害/症候群、加齢に関連する慢性炎症性疾患、先天性免疫システムの自己免疫疾患/障害/症候群、疾患/障害、痛み喉、痛み喉関連する炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気道炎症、喘息、炎症関連するうつ病、運動誘発性急性炎症、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、炎症性筋疾患、薬物誘発性炎症、全身性炎症反応症候群、敗血症に関連する多臓器不全/多臓器不全、微生物感染症、急性脳/肺/肝臓/腎臓けが、尋常性ざ瘡、セリアック病、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、肥満細胞の活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患（PID）、再灌流障害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植拒絶反応、寄生虫、好酸球増加症、III型過敏症、虚血、慢性消化性潰瘍、結核、クローン病、肝炎、慢性活動性肝炎、免疫性肝炎、強直性脊椎炎、憩室炎、線維筋痛症、全身性狼瘡紅斑（SLE）、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、急性気管支炎、虫垂炎、急性虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、感染性髄膜炎、脊髄炎、腎炎、神経炎、歯、慢性歯周炎、静脈炎、前立腺炎、RSD / CRPS、鼻炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、腱炎、testiculitis、扁桃炎、尿道炎、脈管炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患及び剥離性間質性肺炎、間質性肺疾患、ロフグレン症候群、Heerfordt症候群、単球、肝線維症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、珪肺、histiocytoses、ランゲルハンス細胞組織球症、haemophagocyticリンパ組織球症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肥満、糖尿病、痛風、偽、臓器移植拒絶、表皮過形成を入力し、慢性疲労症候群、移植片対宿主病（GVHD）、リンパ節腫脹、家族性地中海熱（FMF） 、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）、再発性発熱症候群（HIDS）と高免疫グロブリン血症D、関連周期性症候群（CAPS）をクリオピリン、ブラウ症候群、Majeed症候群、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、メバロン酸キナーゼ欠損症、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症やにきび症候群（PAPA）、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎のリンパ節炎（PFAPA）症候群、ベーチェット病、スティル病、クローン病、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、NLRP12関連自己炎症性疾患、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期を有する周期熱関連フィーバーアフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期症候群（CAPS）、家族性寒冷自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、周期的なメバロン酸キナーゼ欠損症関連（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎及びリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、再発性多発性骨髄炎（CRMO）慢性、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS）、家族自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹風邪、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（DIRA）の欠乏、膿皮症壊疽、嚢胞性座瘡、無菌性関節炎、周期的なメバロン酸キナーゼ欠損症関連（高免疫グロブリンD症候群）、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎及びリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、再発性多発性骨髄炎（CRMO）慢性、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS）、家族自己炎症症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹風邪、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたメバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）との定期的なフィーバー関連は、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群は、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（ sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しましたメバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群）との定期的なフィーバー関連は、化膿性関節炎膿皮症壊疽にきび（PAPA）症候群は、周期熱アフタ性口内炎、咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（ sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜にきび膿疱骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性のコールド蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS） 、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました咽頭炎やリンパ節腫脹（PFAPA）症候群、成人発症スティル病（AOSD）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、滑膜炎にきび膿疱症骨化過剰症性骨炎（SAPHO）症候群、クリオピリン関連する定期的な症候群（CAPS） 、家族性冷自動炎症性症候群（FCAS）、マックル - ウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました新生児は、多臓器炎症性疾患（NOMID）を発症しました遺伝性周期熱症候群、周期熱症候群、全身自己炎症疾患、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM /抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経ニューロパシー（AMAN）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性が天疱瘡、キャッスルマン病（CD）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（CIDP）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（CRMO）は、チャーグ - ストラウスは、瘢痕が、コーガン症候群を天疱瘡、寒冷疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、ベルガー病アグルチニン、疱疹状皮膚炎皮膚筋炎、デビック病（視神経）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（EoEの）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、肺胞炎の線維、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨大細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）、ヘルペス妊娠又は類天疱瘡妊娠（PG）、hypogammalglobulinemia、 IgA腎症のIgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、封入体筋炎（IBM）、間質性膀胱炎（IC）、若年性関節炎、若年性糖尿病（1型糖尿病）、若年性筋炎（JM）川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線形のIgA疾患（LAD）、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡の多発（MPA）、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ミュシャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症筋炎、ナルコレプシー、視神経、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回文リウマチ（PR）PANDAS、傍腫瘍性神経症候群（PCD）、発作性夜間血色素尿症（PNH）、重症筋無力症、パリーロンバーグ症候群、Parsでのplanitis（末梢ブドウ膜炎）、Parsonnageターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（PA）、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群タイプI、II、III、多発筋痛リウマチ、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、Postpericardiotomy症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロンは、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（PRCA）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性皮膚炎軟骨炎、下肢静止不能症候群（RLS）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群（SPS）、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、Susacさん症候群、交感性眼（SO）、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群（THS）、横断性脊髄炎は、1型糖尿病、潰瘍は（UC）、脾腫未分化結合組織病（UCTD）、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症（又はウェゲナー肉芽腫症（GPA））、特発性血小板減少性紫斑病、大腸炎。
  27. 式の化合物：
    Figure 2023123664000116
     から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための：
    例えば、ワールブルク効果及び/又はPET画像化（例えば、18F-FDG PET）によって周囲組織から区別することができる癌を示す、癌を乳酸へのグルコースおよび/またはグルタミンの多くを代謝（I）の癌;
    （ii） 悪液質、癌性悪液質または減量を駆動。
    （III） （例えば、2,4-ジニトロフェノール）、感染症、敗血症、脳卒中、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群脱共役を摂取し、そのような高い環境温度として通常の体温よりも高い引き起こす疾患または障害、セロトニン症候群、甲状腺嵐、熱中症、体温調節障害（S）、川崎症候群、薬物または薬物離脱誘導される温熱療法、特異体質性薬物反応、未知または不明起源の発熱、互換性のない血液産物（単数または複数）に反応、代謝障害（S）癌、傷害;
    （IV）癌を画定するようなマクロファージ活性化症候群（MAS）などの腫瘍関連マクロファージ（TAMを）または任意のマクロファージ関連する疾患または障害、AIDS、HIV関連神経認知障害（HAND）、HIV関連癌、AIDS規定癌または非エイズ;
    （V） マクロファージを介したウイルス神経侵襲、HIVおよびSARSコロナウイルスによって、例えば使用されます。
    （VI） 例えば、神経認知または神経変性疾患/障害、ウイルスによって引き起こされます。
    （VII） 急性または慢性または全身性炎症または炎症性疾患/障害/症候群または自己炎症疾患/障害/症候群または任意の自己免疫疾患/障害/症候群。
    （VIII） 低以下、対象における所望の代謝/生体エネルギー効率よりも、または低以下所望の物理的または精神的な性能よりも、または低以下所望の体重よりも、
    、治療的利益のために被験体に化学反応（複数可）速度を遅く脳および/または組織損傷を最小化/防止、深い低体温循環含めることができるいくつかの医学的または他の目的のために、被験体に低体温を付与することにより、（IX）疾患または障害の治療可能心臓および/または心臓血管手術及び/又は脳手術（神経外科）の手術、外科的目的のための低体温症、低体温のために逮捕、緊急保存および蘇生（EPR）は、例えば、手足及び/又は器官（中などの身体部分を取り外し維持します臓器保存および/または移植）、保護低体温、脳低温療法、低体温療法、皮膚の火傷、炎症、アレルギー反応などの新生児脳症、出生時仮死、出血、血液量減少、減圧症、火傷（S）のための低体温療法、アナフィラキシー、組織/臓器拒絶反応、低酸素症、低酸素血症、anoxemia、無酸素症、貧血、過多、高山病、閉塞気道、喘息発作、本体/組織/器官、低血糖症、再灌流傷害における低酸素症（虚血 - 再灌流傷害）、リリース時合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳の/ハート/腎障害、神経保護および/または対象の貧しい血流のどこかのストロークおよび/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（秒）の後に/中に心臓保護および/または組織保護;喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。喘息発作、身体/組織/臓器、低血糖症、再灌流障害（虚血再灌流障害）で、低酸素、合字や止血帯のリリース時に、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血後に/中に心臓保護および/または組織保護と/または心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心臓の後に/中に心臓保護および/または組織保護停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（秒）。
    （x）は、対象、例えば一酸化炭素/メタノール/重金属/殺虫剤中毒、ヘビ/クモ/蜂/昆虫/トカゲ毒液、代謝毒（S）、細菌毒素（S中の化合物の毒性量の（S）被毒）、内毒素血症または薬物/物質の過剰摂取例えばヘロイン、エタノール、処方薬（複数可）またはカウンタ薬（複数可）を超えます。
    （XI）は、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロートムント - トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、trichothiodystrophy、合成色素性乾皮症、コケイン症候群、制限皮膚障害、ウィーデマン-Rautenstrauch症候群、ハッチンソン - ギルフォード早老症症候群（含む老化、疾患または早老症を加速しました早老症）;
    （XII）疾患又は（加齢/老化に入射増加）老化の障害および/または変性疾患を含む上昇反応性酸素種、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病に関連する疾患/障害ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、認知症、バッテン病、ポリグルタミン病、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、心不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、高血圧症、関節炎、白内障、タイプ2型糖尿病、男性更年期、サルコペニア、加齢黄斑変性症（AMD）、難聴、運動障害、癌;
    これらの化合物は遅い老化、寿命及びhealthspan延在し、エージング（XIII）。若しくは
    （XIV）肌が老化。
    前記
    Lは、アルキル、置換アルキル、重水素化アルキル、 アミノアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、 又は任意の原子または同位体は、原子価により許容さ（によって、任意の付随する水素原子を含む原子価、例えば（非限定的）OH、NH 2、SH、はSiH 3、PH2等）;
    R1は、水素、シアノ、-SO2R8、-C（= O）R 9、ヘテロアリールまたはチアゾリルです。
    R2は、（i）は、独立して、水素、アルキル、ベンジル、又は置換されたアルキル、又は、（ii）R3と一緒になって複素環を形成します。
    R3は、（I）独立して、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルバミル、BB-アリール、BB-ヘテロシクロ、BB-ヘテロアリール、またはBB-シクロアルキル、または任意にC 1-4アルキルで置換された（ii）のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルでありますOCF3、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはメトキシ、または（iii）は、独立して任意に有する、C 1-4アルキル、アルキルチオ、アミノアルキル、-BBアリール、-BB-ヘテロシクロ、BB-シクロアルキル、及び-BB-ヘテロアリールから選択R 3aはから選択される3個の置換基に1。及び/または5個のまたは6員炭素環縮合し、又は（IV）R 2は、アルキルまたは置換アルキルで置換されたヘテロシクロを形成すると一緒になりました。
    BBは、C 1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、置換されたC 1-4アルキレン、置換C2-4アルケニレン結合であり、置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NH-、-C（= O）NH-、-C1-4アルキレン- C（= O）NH-、-C（= O）NR19-、-C1-4アルキレン-C（= O）NR19-、または置換されたC 1-4アルキレン、C（= O）NR19-、 - （CHR14）M- （CR 15 R 16）n-または - （CHR14）P-C（= O）NH-。
    各出現におけるR3Aは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ケト、トリフルオロメチル、-NR 17 R 18、-SR17、-OR17、-SO2R17a、-SO2NR17R18、-NR17C（= O）R18、-CO2R17から独立して選択されます、-C（= O）R17、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールはR 3aはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである場合、次にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリールは、アルキルまたは置換アルキルで置換されています。
    Zは、例えば、任意に置換された二環式ヘテロアリールの場合、ヘテロアリールです。若しくは
    Zは、トリアゾリル、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されているか、任意に1～2個のR 7の置換基で置換されたイミダゾリル、および/または任意に1～2個のR 7の置換基で置換された順番にベンゼン環が縮合しました。そして
    R7は、アルキル、カルバミル、または置換アルキルです。
    各出現におけるR 4は、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF 3、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、OR25、SR25、NR25R26、NR25SO2R27、SO2R27、SO2NR25R26、CO2R26、Cからなる群から互いに独立してR4の選択されました（= O）R26、C（= O）NR25R26、OC（= O）R 25、-OC（= O）NR25R26、NR25C（= O）R26、NR25CO2R26、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキル
    R8は、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルで置換されたC 1-4アルキルまたはフェニルです。
    R9は、任意に1個のハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシの4個で置換された-NR 10 R 11、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または-CO2R12、アルキル又はフェニルでありますハロアルコキシ、C 1-6アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、アミノ、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキル）2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/またはC 1-4アルキル、任意にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換され; 及び/又は5個の若しくは6員ヘテロアリールまたは
    ヘテロシロは、次に必要に応じてケトで置換されたまたはベンゼン環縮合してそれを有するか、または
    必要に応じて1つの～2で置換された）C 1-4アルキル。
    I）SR13、OR13、NR13aR13b、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R13a、およびC（= O）NR13aR13b。
    ii）任意C（= O）H、C1-4アシル、アルケニル、カルバミル二1つで置換され、および/またはハロゲンで置換された順番で、フェニルシクロアルキルであり;
    III）のフェニルまたはナフチルは、ハロゲン二、ニトロ、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシのいずれかで置換され、又は5個の若しくは6員複素環が縮合しました。
    IV）ピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼピニル、必要に応じてアルキルで置換されたまたは所望によりケト又はC 1-4アルコキシで置換された5～6員の炭素環が縮合しました。
    B）3～6員のシクロアルキルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アシル、アルキルチオ、カルバミル、ハロゲンで置換された順番で、フェニルから選択された4つの置換基までを有します。又はアリールで縮合しました。
    C）フェルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、4つの1つで置換されたヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロアルコキシ、C 1-4アルキル、CO2アルキル、SO2アルキル、SO 2 NH 2、NH（C 1-4アルキル）、N（C 1-4アルキルアミノ） 2、NHC（= O）アルキル、C（= O）アルキル、および/または必要に応じて、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ピリジニルのうちの1つから3つで置換されたC 1-4アルキル; 及び/又は必要に応じてケトまたはベンゼン環縮合してそれを有する置換された順番で五個の、六会員ヘテロアリールまたは複素環;
    D）ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、および任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された順番で、ハロゲン、アルキル、およびフェニルのうちの2つにいずれかで置換されたピロリル。
    R10及びR11は、（i）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC 1-4アルキル、任意に-CO2アルキルの二から一、-C（= O）NH（アリール）で置換されています、NH（アリール）、シクロアルキル、フェニル、今度はフェニル、任意にC 1-4アルキルで置換され、ヒドロキシ、C 1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、テトラヒドロフラニル、および/または5または6員ヘテロシクロ、または5員または6を有しますヘテロシクロは、それに融合しました。必要に応じてケトで置換されたピロリジニル。ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは順番に任意にC 1-4アルキル又はC 1-4アルコキシで置換され; 若しくは
    （ii）は一緒になって、ヘテロシクロR10及びR11により形成されるが、必要に応じてケト二、CO 2 H、C14アルコキシ、CO2アルキル1つ、C1で置換されていることを特徴とする請求、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、及びイミダゾリジニルから選択されるヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成ベンジル-4 カルバミル。アルキル、ハロゲン、又はC 1-4アルコキシで置換された順番でフェニル; 必要に応じてケトおよび/またはフェニルで置換された順番でテトラヒドロピリジニル、アルキル、任意にアミノで置換された又はNHR21どこ
    R21はアルキル又は任意にアルキルで置換されたフェニルです。及び/又はベンゼン環は、アルキルの二から一、C 1-4アルコキシ、CO2アルキル、及び/又はC1-4 カルバミルで置換された順番にそれを融合しました。
    R12及びR19は、水素またはアルキルであり;
    R13は、水素またはアルキルであり;
    R13A及びR13bは、水素、アルキル、およびアリールから選択されます。
    R14、R15及びR16は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C 1-4アルコキシ、およびフェニルから選択され、および/またはR15の一方及びR16の一つは、3～6員のシクロアルキルを形成するために一緒に参加します。
    フェニルまたはベンジルは、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシで置換されているR17及びR18は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、フェニル、またはベンジルから選択されます。
    R17Aは、アルキルまたは置換アルキルです。
    R25及びR26は、独立して、水素、アルキル、またはアルキル置換、もしくはヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する一緒になって、
    R27はアルキルまたは置換アルキルです。
    qは0、1、2、または3です。
    mおよびnは、0,1又は2です。そして
    pは0、1、2、または3です。
  28. Lが水素である、請求項27に記載の使用のための化合物。
  29. S-エナンチオマーは、エナンチオマー過剰である、請求項27または28による使用のための化合物。
  30. 請求項29に記載の使用のための化合物の前記エナンチオマー過剰 -Sエナンチオマーを70％を超えます。
  31. 構造を有する、請求項27に記載の使用のための化合物、
    Figure 2023123664000117
     または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、式中：
    S立体異性体のエナンチオマー過剰率（ee）は70％を超えます。
  32. 31請求項27のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、前記 同等又はMg / kgの用量はほとんどの薬物は非常に明確であり、より大きな動物で使用され、より大きな、および MG / kgの投与成人ヒトに投与なしに22℃に収容マウスにおいて有害効果レベル（NOAEL）MG / kgの投与量を観察されるよりも同等以上です。
  33. A から選択される疾患または障害を予防または防除、改善、治療に使用するための、被験体におけるF1F0 ATP加水分解を減少させる化合物：
    （i）悪液質、癌性悪液質または減量を駆動。
    （ii） （例えば、2,4-ジニトロフェノール）、感染症、敗血症、脳卒中、発熱、発熱、超高熱、高体温、悪性高熱症、神経弛緩薬性悪性症候群脱共役を摂取し、そのような高い環境温度として通常の体温よりも高い引き起こす疾患または障害、セロトニン症候群、甲状腺嵐、熱中症、体温調節障害（S）、川崎症候群、薬物または薬物離脱誘導される温熱療法、特異体質性薬物反応、未知または不明起源の発熱、互換性のない血液産物（単数または複数）に反応、代謝障害（S）癌、傷害;
    （III）腫瘍関連マクロファージ（TAMを）またはそのようなマクロファージ活性化症候群（MAS）、AIDS、HIV関連神経認知障害（HAND）、HIV関連癌、AIDS規定癌または癌を画定する非AIDSなどの任意のマクロファージ関連する疾患または障害;
    （iv） マクロファージを介したウイルス神経侵襲、HIVおよびSARSコロナウイルスによって、例えば使用されます。
    （V） 例えば、神経認知または神経変性疾患/障害、ウイルスによって引き起こされます。
    （VI） 低以下、対象における所望の代謝/生体エネルギー効率よりも、または低以下所望の物理的または精神的な性能よりも、または低以下所望の体重よりも、
    （VII）、治療的利益のために被験体に化学反応（複数可）速度を遅く防止/外科手術のために脳および/または組織損傷、超低体温循環停止を最小限に含めることができるいくつかの医学的または他の目的のために、被験体における与える低体温に、臓器保存中の、例えばそのような四肢および/または器官のような取り外し身体部分を保存する外科用目的のために低体温、心臓および/または心臓血管手術及び/又は脳手術（神経外科）のための低体温、緊急保存および蘇生（EPR）、（及び/または移植）、保護低体温、脳低温療法、低体温療法、新生児脳症、出生時仮死、出血、血液量減少、減圧症のための低体温療法は、皮膚の火傷、炎症、アレルギー反応などのけが（複数可）を燃やし、アナフィラキシー、組織/器官拒絶、低酸素症、低酸素血症、anoxemia、無酸素症、貧血、過多、高山病、閉塞気道、喘息発作、本体/組織/器官、低血糖症、再灌流傷害における低酸素症（虚血 - 再灌流傷害）、結紮又は止血帯、尿毒症の放出時、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中及び/又は虚血及び/又は心停止および/または蘇生および/または被験体における乏しい血流のどこかの期間（S）の後/時心臓保護および/または組織保護。再灌流障害（虚血再灌流障害）、合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）の放出時（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（後/時の心臓保護および/または組織保護対象における乏しい血流どこのS）再灌流障害（虚血再灌流障害）、合字や止血帯、尿毒症、挫滅症候群、コンパートメント症候群、外傷性脳および/または脊髄損傷、主要な外傷、感染症、細菌および/またはウイルス感染（複数可）の放出時（例えば髄膜炎）、敗血症、敗血症性ショック、虚血性脳/心/腎障害、神経保護および/または脳卒中および/または虚血および/または心停止および/または蘇生および/または期間（後/時の心臓保護および/または組織保護対象における乏しい血流どこのS）神経保護および/または脳卒中及び/又は虚血及び/又は心停止および/または被験体における乏しい血流のどこかの蘇生および/または期間（S）の後/時心臓保護および/または組織保護。神経保護および/または脳卒中及び/又は虚血及び/又は心停止および/または被験体における乏しい血流のどこかの蘇生および/または期間（S）の後/時心臓保護および/または組織保護。
    （VIII）の治療/緩和/防止/戦闘に与える低体温の対象、例えば一酸化炭素/メタノール/重金属/殺虫剤中毒における化合物（複数可）の毒性量による中毒、ヘビ/クモ/蜂/昆虫/トカゲ毒、代謝毒（S）、細菌毒素（s）は、内毒素血症または薬物/物質の過剰摂取例えばヘロイン、エタノール、処方薬（複数可）または店頭薬（複数可）。
    （IX）は、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロートムント - トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、trichothiodystrophy、合成色素性乾皮症、コケイン症候群、制限皮膚障害、ウィーデマン-Rautenstrauch症候群、ハッチンソン - ギルフォード早老症症候群（含む老化、疾患または早老症を加速しました早老症）;
    （x）は、疾患または障害（加齢/老化に入射増加する）、老化および/または変性疾患、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病など上昇活性酸素種に関連する疾患/障害ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、認知症、バッテン病、ポリグルタミン病、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、心不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、高血圧症、関節炎、白内障、タイプ2型糖尿病、男性更年期、サルコペニア、加齢黄斑変性症（AMD）、難聴、運動障害、癌;
    （XI）これらの化合物は遅い老化、寿命及びhealthspan延在し、老化; 若しくは
    （XII）肌の老化。
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