JP2023554597A

JP2023554597A - アルコール使用障害のためのシクロベンザプリン処置

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Publication number: JP2023554597A
Application number: JP2023530204A
Authority: JP
Inventors: セスレーデルマン，; グレッグエム．サリバン，
Original assignee: トニックスファーマシューティカルズホールディングコーポレイション
Priority date: 2020-11-20
Filing date: 2021-11-19
Publication date: 2023-12-28
Also published as: EP4247370A1; MX2023005899A; US20240009146A1; IL303050A; AU2021382668A1; CN116887830A; WO2022109218A1; CA3202722A1

Abstract

本開示は、アルコール使用障害（ＡＵＤ）および関連症状を、処置を必要とする対象において処置するための方法を提供し、その方法は、その対象に、治療有効量のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を投与する工程による。その薬学的に受容可能な塩は、シクロベンザプリン酸性塩を含む。前記薬学的組成物は、１日１回またはそれ以上投与され、０．１ｍｇと３０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含み得る。

Description

（発明の背景）
シクロベンザプリン、または３－（５Ｈ－ジベンゾラ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１プロパンアミンは、局所起源の急性筋痙攣の処置のために１９７７年にアメリカ食品医薬品局によって最初に承認された。（ＫａｔｚおよびＤｕｂｅ、１９８８）。

睡眠の質を改善するための薬剤、眠りを深くする薬剤（ｓｌｅｅｐｄｅｅｐｅｎｅｒ）として、または睡眠障害を処置するための薬剤としての非常に低用量のシクロベンザプリンの有用性が、以前に調査された。例えば、米国特許出願番号ＵＳ２０１１０１２４６５６Ａ１、ならびに米国特許第６，３９５，７８８号および米国特許第６，３５８，９４４号（本明細書において参照によって援用される）を参照のこと。

国際公開番号ＷＯ２０１３／１８８８４７（本明細書において参照によって援用される）は、血液中への迅速な経粘膜吸入を提供し、半減期が長い活性代謝産物であるノルシクロベンザプリンの産生を、その初回通過肝代謝の回避によって独自に減少させる、シクロベンザプリンの低用量舌下製剤（ＴＮＸ－１０２ＳＬ）を開示する。

ＴＮＸ－１０２ＳＬは、シクロベンザプリンと塩基性化剤とを含む。例えば、ＷＯ２０１３／１８８８４７（本明細書において参照によって援用される）を参照のこと。
米国において推定３，６００万人の成人が、アルコール使用障害（ＡＵＤ）、つまり、強迫的アルコール使用、アルコール摂取に対する制御の喪失、およびアルコールを使用していない場合の否定的な感情状態によって特徴付けられる慢性再発性脳疾患を有する。アルコール使用障害およびＡＵＤに関連する症状を処置する未だ対処されていない必要性が存在する。本開示において記載されるとおり、シクロベンザプリン（例えば、ＴＮＸ－１０２ＳＬ）は、この未だ対処されていない必要性を満たし、ＡＵＤに罹患している対象、ならびに解毒（デトックス）前、解毒中、または解毒後の対象に関して、睡眠の質および首尾良い回復の割合を改善する。

米国特許出願公開第２０１１０１２４６５６号明細書米国特許第６，３９５，７８８号明細書米国特許第６，３５８，９４４号明細書国際公開第２０１３／１８８８４７号

（発明の概要）
本開示は、アルコール使用障害および関連症状を、処置を必要とする対象において処置するための方法を提供する。

本開示の第一の局面は、アルコール使用障害（ＡＵＤ）および関連症状を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、１日１回またはそれ以上投与される。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、０．１ｍｇと３０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、１ｍｇと２０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、１０ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、５ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩を含む。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、２投与単位として投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、２投与単位として同時に投与され、その２投与単位中にある合わせた量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、１日１回投与される。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、舌下投与、頬側投与、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、非経口投与、直腸内投与、または膣内投与される。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、経粘膜吸入によって投与される。一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、舌下投与される。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、シクロベンザプリン酸性塩を含み、塩基性化剤をさらに含む。一部の実施形態において、そのシクロベンザプリン酸性塩は、シクロベンザプリン塩酸塩である。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物中にあるシクロベンザプリンは、シクロベンザプリンとマンニトールとの共晶を少なくとも部分的に含む。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、行動介入または環境介入と組み合わせて投与される。

一部の実施形態において、本開示の方法において使用される薬学的組成物は、解毒前、解毒中、または解毒後に投与される。

（発明の詳細な説明）
本明細書において別途定義されない限りは、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。矛盾する場合は、本明細書（定義を含む）が統制する。

本明細書および実施形態の全体を通して、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または変化形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、記載された整数または整数群を含むが他のいかなる整数も整数群も排除しないことを意味することが理解される。

用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「含むが、それ（それら）に限定はされない」ことを意味するために使用され、「含む」と「含むが、それ（それら）に限定はされない」とは、互換可能に使用される。

用語「例えば（ｅ，ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」の後にあるいかなる例も、網羅的でも限定的でもない。

文脈によって他の意味で解される必要がない限りは、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。

冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。

開示された数値範囲およびパラメータが近似値であることにもかかわらず、具体的な例において示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、その個別の試験測定値において見出される標準偏差から必ず生じる特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書において開示される全ての範囲は、その範囲中に含まれるあらゆる全ての部分範囲を含むと理解されるべきである。例えば、記載された範囲「１～１０」は、最小値１と最大値１０との間にある（最小値１と最大値１０とを含む）あらゆる全ての部分範囲（すなわち、最小値１またはそれ以上（例えば、１～６．１）で始まり、最大値１０以下（例えば、例えば、５．５～１０）で終わる全ての部分範囲）を含むとみなされるべきである。

局面または実施形態がマーカッシュ群または他の選択肢群に関して記載される場合、本出願は、列挙された群全部を全体として含むだけではなく、その群の各要素も個別に含み、その主要群の可能な全ての下位群も含み、また、主要群をその群の要素のうちの１つまたはそれ以上を欠いた状態でも含む。

例示的な方法および材料が本明細書において記載されるが、本明細書において記載されている方法および材料と同様または等価である方法および材料もまた、種々の局面および実施形態の実施または試験において使用され得る。それらの材料、方法、および例は、単に例示であるに過ぎず、限定するものであることは意図されない。

（定義）
本開示がより容易に理解され得るために、特定の用語が最初に定義される。これらの定義は、当業者によって理解される本開示の残りを考慮して読まれるべきである。別途定義されない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。追加の定義が、詳細な説明の全体にわたって示される。

一局面において、本出願は、アルコール使用障害およびその関連症状を処置するための方法を開示する。他の局面において、その方法は、解毒前、解毒中、または解毒後に使用される。その症状は、睡眠障害または非睡眠障害であり得るが、それらに限定はされない。

その方法は、治療有効量のシクロベンザプリンと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象またはアルコール使用障害およびその関連症状のリスクがある対象に投与する工程を含む。その方法は、治療有効量のシクロベンザプリンの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象またはアルコール使用障害およびその関連症状のリスクがある対象に投与する工程を含む。

本明細書において使用される場合、用語「処置する」およびその同族語は、アルコール使用障害またはアルコール使用障害におけるその少なくとも１つの識別可能な症状の、完全または部分的な軽減または調節を指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、摂取されるアルコールの量の改善（すなわち、減少）を指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、アルコールを摂取する量を減量するのを望むこと、または首尾良くそうしようと試みることを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、アルコールを飲む時間をより少なくしか費やさないこと、またはアルコール使用から回復することを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、アルコールを飲む渇望または衝動の減少を感じることを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、仕事、学校、または家庭における主要な義務をより良く果たすことが可能であることを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、アルコールを飲むと身体的問題、社会的問題または対人関係の問題を引き起こしているにもかかわらず継続的にアルコールを飲むことからの改善を指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、改善、すなわち、社会活動および仕事の活動ならびに趣味を断念することもしくは減らすことがより少ないことを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、改善、すなわち、アルコールの使用が安全ではない状況におけるアルコールの使用がより少ないことを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、改善、すなわち、アルコールに対する耐性発達がより少ないことを指す。一部の実施形態において、「処置する」とは、離脱症状（例えば、悪心、発汗、震え、および睡眠障害）の改善を指す。

本明細書において使用される場合、用語「シクロベンザプリン」とは、シクロベンザプリンまたはその代謝産物、シクロベンザプリンまたはその代謝産物のプロドラッグを指す。本出願の方法にしたがって有用であるシクロベンザプリンの代謝産物は、アルコール使用障害またはその関連症状を軽減することにおいてシクロベンザプリンと実質的に同じかまたはそれよりも良い活性を有する、代謝産物である。本出願にしたがって有用であり得るシクロベンザプリン代謝産物としては、ＣＢＰ１０，１１－トランス－ジヒドリオール、Ｎ－デスメチル－２－ヒドロキシシクロベンザプリン、３－ヒドロキシシクロベンザプリン、Ｎ－デスメチルシクロベンザプリン、シクロベンザプリンＮ－オキシド、またはこれらの代謝産物のキラル異性体が挙げられる。シクロベンザプリンのプロドラッグは、その活性物質へとインビボで代謝されるシクロベンザプリン誘導体である。本出願にしたがって有用なプロドラッグは、アルコール使用障害およびその関連症状を処置することにおいてシクロベンザプリンと実質的に同じかまたはそれよりも良い活性を有するプロドラッグである。プロドラッグを生成するための方法は、当該分野において容易に知られる（例えば、Ｂａｌａｎｔら、１９９０およびＢｕｎｄ－ｇａａｒｄ，Ｈら、１９９１（本明細書において参照によって援用される））。

本開示の一部の実施形態において、そのシクロベンザプリンは、塩基性化剤と組み合わされる。他の実施形態において、その組合せ中のシクロベンザプリンは、シクロベンザプリンの酸性塩である。他の実施形態において、そのシクロベンザプリンの酸性塩は、シクロベンザプリン塩酸塩である。例えば、ＷＯ２０１３／１８８８４７（本明細書において参照によって援用される）を参照のこと。

本開示の一部の実施形態に含まれる「塩基性化剤」は、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＫＨ_２ＰＯ_４）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、二塩基性リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ＮａＨ_２ＰＯ_４）、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ_３ＰＯ_４）、重炭酸塩または炭酸塩、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ホウ酸塩、水酸化物、ケイ酸塩、硝酸塩、溶解アンモニア、一部の有機酸の共役塩基（重炭酸を含む）、および硫化物からなる群より選択される。一部の実施形態において、その塩基性化剤は、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＫＨ_２ＰＯ_４）またはリン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、二塩基性リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４）である。一部の実施形態において、その塩基性化剤は、時には、錠剤中の成分（および賦形剤）であり、その塩基性化剤は、錠剤が粘膜物質中で分散されている時間中、製剤の一部が粘膜物質中で溶解している間、および錠剤が粘膜物質中で溶解された後の一定時間に、その効果を発揮する。驚くべきことに、本発明の組成物への塩基性化剤の添加は、その組成物の薬物動態特性を改善する。このことは、本開示の方法および組成物において有用なシクロベンザプリンの一実施形態としてシクロベンザプリン塩酸塩によって例証される。シクロベンザプリン塩酸塩に対して特定の効果を有する塩基性化剤は、リン酸水素二カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４）である。シクロベンザプリン塩酸塩に対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、リン酸二水素カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）である。シクロベンザプリン塩酸塩に対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）である。シクロベンザプリン塩酸塩に対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三カリウムである。シクロベンザプリン塩酸塩に対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三ナトリウムである。

本開示の一部の実施形態において、そのシクロベンザプリンまたはシクロベンザプリン酸性塩（例えば、シクロベンザプリン塩酸塩）は、マンニトールを含む共晶系に少なくとも部分的に含まれる。例えば、ＷＯ２０１４／１４５１５６（本明細書において参照によって援用される）を参照のこと。

本明細書において使用される場合、用語「共晶系」とは、化合物または元素の混合物であって、その混合物のうちの他の成分よりも低い温度で融解する単一の化学組成を有する、混合物を指す。共晶を含む組成物は、共晶組成物として知られ、その融解温度は、共晶温度として知られている。共晶組成物は、しばしば、その非共晶対応物よりも高い安定性および／または溶解速度を有する。共晶は溶解を増強するので、共晶は、固体分散体および固体分散系において透過性を増加させるために使用され得る。

本明細書において使用される場合、用語「約」とは、ある値またはパラメータであって、その値またはパラメータ自体に関する具体例を含む（および記載する）、値またはパラメータを指す。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。本明細書において使用される場合、用語「約」は、その有効桁の範囲内で±１０％の変動を許容する。

任意の適切な投与経路が、対象に本開示の方法の薬学的組成物を提供するために使用され得る。例えば、舌下、頬側、経口、直腸内、膣内、非経口、経皮、鼻腔内、吸入などが、適切である場合に、使用され得る。本明細書で使用される用語である非経口とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内への、投与または他の注入技術を含む。本開示の方法において有用な剤形としては、錠剤（例えば、割線錠、コーティング錠、または口腔内崩壊錠）；フィルム剤、散剤、カプレット剤、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤）、トローチ剤、糖衣錠、分散液、懸濁剤、液剤、坐剤、パッチなど（当該分野で周知の持効性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ）製剤、長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅ）製剤、持続放出性（ｓｌｏｗｒｅｌｅａｓｅ）製剤、放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅ）製剤を含む）が挙げられ得る。一部の実施形態において、その剤形は、舌下錠、舌下フィルム剤、液剤、舌下散剤、または舌下スプレー液剤である。一部の実施形態において、その剤形は、舌下錠である。一部の実施形態において、その剤形は、舌下フィルム剤である。一部の実施形態において、その剤形は、舌下散剤である。一部の実施形態において、その剤形は、舌下スプレー液剤である。一部の実施形態において、その剤形は、液剤である。

一部の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経粘膜吸入のために、一部の実施形態において、舌下吸収のために製剤化される（舌下錠、舌下フィルム製剤、舌下散剤、舌下スプレー液剤を含む）。これらの実施形態は、シクロベンザプリンの初回通過肝代謝を、ＣＹＰ３Ａ基質としてのシトクロムＰ－４５０３Ａ４によって回避する。一部の実施形態において、徐放性薬学的組成物が、本開示において使用される。その製剤は、実質的に一定の薬理学的活性もしくは望ましい薬理学的活性を所定の期間維持するため、吸収に対する食物の影響を減少もしくは除去するため、および／または減少した終末消失相で身体からのその薬物および代謝産物の消失を提供するために、対象中にシクロベンザプリンを望ましい速度で放出可能である。本明細書において使用される場合、「徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）成分」とは、特定の生理化合物または生理条件への曝露の際に対象中へのシクロベンザプリンの徐放を誘導する、脂質もしくは脂質混合物、リポソームおよび／またはミクロスフェアなどの化合物である。例えば、その徐放性成分は、生分解性であり得、特定のｐＨもしくは温度への曝露によってか、水性環境への曝露によってか、または酵素への曝露によって、活性化され得る。特定の温度への曝露によって活性化される徐放性成分の例は、ゾル－ゲルである。この実施形態において、シクロベンザプリンは、室温で固体であるゾル－ゲルマトリックスへと組み込まれる。このゾル－ゲルマトリックスは、そのゾル－ゲルマトリックスの形成を誘導するのに十分な体温を有する対象中へ移植され、それによって、その対象中へその活性成分を放出する。

本明細書において使用される場合、用語「アルコール使用障害（ＡＵＤ）」または「アルコール依存症」とは、飲酒を制御する、アルコールに夢中である、問題を引き起こす場合でさえアルコールを使用し続ける、同じ効果を得るために飲酒しなければならない（例えば、より頻繁にアルコールを飲む、および／もしくはより大量のアルコールを飲む）、または摂取を急速に減少もしくは停止した場合に離脱症状を有するという問題を伴う、アルコール使用のパターンを指す。ＡＵＤは、健康上のリスクおよび安全性のリスクをもたらし得る。

本明細書において使用される場合、用語「アルコール中毒」とは、血流における増加した血中アルコール濃度を指す。その血中アルコール濃度が高くなるほど、障害の増加をもたらす。アルコール濃度は、不適切な行動、不安定な気分、判断力低下、不明瞭言語、注意障害または記憶障害（例えば、意識喪失）、および協調運動不全が挙げられ得る、行動の問題および精神的変化を引き起こす。非常に高い血中アルコールレベルは、昏睡または死さえももたらし得る。

本明細書において使用される場合、用語「アルコール離脱」とは、停止されたかまたは大いに減少されたアルコールの長期で大量の使用の後の症状を経験する期間を指す。アルコール離脱は、アルコールの長期で大量の使用を減少または停止した後の数時間～４日または５日以内に生じ得る。徴候および症状としては、発汗、頻脈、手の震え、睡眠障害、悪心および嘔吐、幻覚、不穏状態および激越、不安、ならびに時には発作が挙げられる。症状は、仕事または社会的状況において機能する能力を損なうのに十分に重症であり得る。

（アルコール使用障害）
アルコール使用障害（ＡＵＤ）は、精神障害の診断と統計マニュアル（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ）において概説されている基準によって診断され得る。ＤＳＭ－５において、同じ１２か月間にその１１個の基準のうちのいずれか２個を満たす者は誰でも、ＡＵＤの診断を受ける。ＡＵＤの重症度は、軽度（すなわち、２個～３個の症状）、中程度（すなわち、４個～５個の症状）、または重度（すなわち、６個以上の症状）の範囲である。医療従事者は、ＡＵＤの評価を助け得る。その評価中に問う質問としては、以下が挙げられる：
過去１年以内に、あなたは、
１．自身が意図していたよりも大量にかまたは長時間飲酒してしまったことはあったか？
２．飲酒量を減量することまたは飲酒を停止することを２回以上望むかまたは試みたが、できなかったことはあるか？
３．飲酒に多くの時間を費やしたか？または病気になるかもしくは後遺症を克服するかしたか？
４．飲酒したいあまり、他に何も考えることができなくなったか？（飲酒の渇望－強い欲求、または衝動－を経験したか？）
５飲酒－または、飲酒による病気－によって、自身の家庭もしくは家族の世話が妨げられることが頻繁にあったか？または、仕事上の問題を起こしたか？または、学校で問題があったか？
６．飲酒によって自身の家族または友人との間に問題が生じていたにもかかわらず、飲酒を続けたか？
７．飲酒するために、自身にとって大切もしくは関心がある、または自身に楽しみを与える活動を、断念したかまたは減らしたか？
８．飲酒中または飲酒後に、自身が負傷する機会を増やす状況（運転、水泳、機械の使用、危険な場所を歩くこと、または危険な性行為など）に２回以上陥ったか？
９．飲酒によって気分が落ち込むか、もしくは不安になるか、もしくは別の健康上の問題が加わったにもかかわらず、飲酒を続けたか？または、記憶喪失を経験した後も飲酒を続けたか？
１０．自身が望む効果を得るために、以前よりもはるかに多量を飲酒しなければならなかったか？または、自身の通常通りの飲酒数ではその効果が以前に比べてはるかに少ないことに気付いたか？
１１．アルコールの影響が薄れたときに、睡眠障害、震え、易刺激性、不安、抑鬱、不穏状態、悪心、もしくは発汗などの離脱症状を自身が経験したことがわかったか？または、その場には存在しないものを感じたか？

アルコール使用障害に関連する症状としては、１）摂取するアルコールの量を制限できないこと；２）アルコールを摂取する量を減量するのを望むこと、または首尾良くそうしようと試みること；３）アルコールを飲むのに多くの時間を費やすこと、またはアルコール使用から回復すること；４）アルコールを飲む強い渇望または衝動を感じること；５）反復的アルコール使用が原因で仕事、学校、または家庭における主要な義務を果たすことができないこと；６）摂取が身体的問題、社会的問題または対人関係の問題を引き起こすにもかかわらずアルコールを飲むのを継続すること；７）社会活動および仕事の活動ならびに趣味を断念することまたは減らすこと；８）アルコールの使用が安全ではない状況（例えば、運転中または水泳中）にアルコールを使用すること；９）アルコールに対する耐性が発達した結果、アルコールの効果を感じるために摂取を継続または増加させること、あるいは同じ量からの効果の減少を経験すること；１０）摂取を停止したときに離脱症状（例えば、悪心、発汗、震え、および睡眠障害）を経験すること、またはこれらの症状を回避するために飲酒すること、が挙げられる。

（処置するための方法）
本開示の一部の実施形態は、アルコール使用障害（ＡＵＤ）および関連症状を処置するための方法に関連し、その方法は、治療有効量のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１日１回またはそれ以上投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１日１回投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１日２回投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１日３回投与される。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、０．１ｍｇと３０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１ｍｇと２０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１ｍｇと１０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１ｍｇと２０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２ｍｇと６ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、１０ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、５ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、約２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩を含む。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として投与され、各投与単位は、２．８ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として同時に投与され、その２投与単位中にある合わせた量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として同時に投与され、その２投与単位中にある合わせた量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩である。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として同時に投与され、その２投与単位中にある合わせた量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリン酸性塩である。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、２投与単位として同時に投与され、その２投与単位中にある合わせた量は、５．６ｍｇのシクロベンザプリン塩酸塩である。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、舌下投与、頬側投与、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、非経口投与、直腸内投与、または膣内投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、舌下投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、頬側投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、経口投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、筋肉内投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、皮下投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、吸入投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、鼻腔内投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、経皮投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、非経口投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、直腸内投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、膣内投与される。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、経粘膜吸入のために投与される。

一部の実施形態において、その薬学的に受容可能な塩は、シクロベンザプリン酸性塩である。一部の実施形態において、そのシクロベンザプリン酸性塩は、シクロベンザプリン塩酸塩である。

一部の実施形態において、その薬学的組成物中にあるシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩は、マンニトールを含む共晶を少なくとも部分的に含む。一部の実施形態において、その共晶は、シクロベンザプリン塩酸塩とマンニトールとを含む。一部の実施形態において、その共晶は、７５％±２％のシクロベンザプリン塩酸塩と２５％±２％のマンニトールとを含む。一部の実施形態において、その共晶は、６５％±２％のシクロベンザプリン塩酸塩と３５％±２％のマンニトールとを含む。一部の実施形態において、その共晶は、７５％±２％のシクロベンザプリン塩酸塩と２５％±２％のβ－マンニトールとを含む。一部の実施形態において、その共晶は、６５％±２％のシクロベンザプリン塩酸塩と３５％±２％のδ－マンニトールとを含む。

一部の実施形態において、その薬学的組成物は、行動介入または環境介入と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、その薬学的組成物は、解毒前、解毒中、または解毒後に投与される。

Claims

アルコール使用障害（ＡＵＤ）および関連症状を処置するための方法であって、治療有効量のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
前記薬学的組成物が１日１回またはそれ以上投与される、請求項１に記載の方法。
前記薬学的組成物が０．１ｍｇと３０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が１ｍｇと２０ｍｇとの間のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が１０ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が５ｍｇ未満のシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が約５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が約２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２に記載の方法。
前記薬学的組成物が２投与単位として投与され、各投与単位は２．８ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項７に記載の方法。
前記薬学的組成物が２投与単位として同時に投与され、該２投与単位中にある合わせた量は５．６ｍｇのシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項７に記載の方法。
前記薬学的組成物が１日１回投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記薬学的組成物が、舌下投与、頬側投与、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、非経口投与、直腸内投与、または膣内投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
前記薬学的組成物が経粘膜吸入のために投与される、請求項１１に記載の方法。
前記薬学的組成物が舌下投与される、請求項１１に記載の方法。
前記薬学的に受容可能な塩がシクロベンザプリン酸性塩を含み、前記薬学的組成物が塩基性化剤をさらに含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記シクロベンザプリン酸性塩がシクロベンザプリン塩酸塩である、請求項１５に記載の方法。
前記薬学的組成物中にあるシクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩が、シクロベンザプリンまたはその薬学的に受容可能な塩とマンニトールとの共晶を少なくとも部分的に含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記薬学的組成物が行動介入または環境介入と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
前記薬学的組成物が解毒前、解毒中、または解毒後に投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。