CN102079717A - 一种二元酯酸的精氨酸盐化合物及其制备方法和药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二元酯酸的衍生物(化合物D)的精氨酸盐化合物，包括它的二精氨酸、一精氨酸、其水合物或其溶剂化物。该精氨酸盐化合物具有良好的水溶性、稳定性，而且改善了其金属盐在注射使用时的血管刺激、肌肉刺激等不良反应。本发明还提供了该精氨酸盐化合物的制备方法和药物应用。
Description
技术领域 本发明属于制药技术领域，涉及一种二元酯酸的衍生物盐化合物，具体的是它的精氨酸盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。
背景技术 DP-BAPTA-99是新的化合物，是一种二元酯酸结构的化合物，在本申请文件中，称其为“化合物D”，其分子结构式如下：
国际申请公开WO99/16741公开了化合物D的化学结构式。
化合物D作为一种新的急性脑卒中的神经保护药物，已应用于临床研究。然而，不利的是，一方面，化合物D的水溶性很差，难溶于水，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，化合物D的二钠盐虽然解决了其水溶性问题，然而这种金属离子型盐存在着很强的吸湿现象，并且，金属离子型盐对于化合物D结构中的两个酯基结构有促分解作用，不利于药物的稳定性和应用。另外，吸湿性是选择盐的几个重要原则之一，易于吸湿的药物，不仅在制剂制备时难于操作(例如称取、混合、干燥等操作)，而且也影响到原料药的稳定性、储存等。参见K.Morris等人，“选择新药物候选物的最佳盐形式的合并途径”，In.J.Pharm.，105卷，209-217(1994年)。任何药物物质的吸湿性已经明显影响了药物产品的寿命和稳定性；再一方面，化合物D的二钠盐等金属盐在注射使用时，往往会引起较强的血管刺激、肌肉刺激等不良反应。
通常的，使目标化合物形成盐式化合物，是改善目标化合物的优先考虑的方法。为了药物制剂生产方面的应用，常常有利地采用含有酸基或碱基的特定盐形式的药物活性化合物，它们具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行为、更好的稳定性或通常更好的性能曲线，使用特定盐，还可对活性化合物或药物制剂的制备有利，或者对符合药物监管当局的要求有利，例如，有利于药物的临床应用，提高患者用药的依从性，有利于药物的治疗效果。
发明内容 在不改变化合物D的药理作用的前提下，改善化合物D的水溶性、稳定性、吸湿性，改善注射使用时的血管刺激、肌肉刺激等不良反应，是十分重要和有意义的。发明人经过实验发现，化合物D的非金属盐能够改善化合物D或其金属盐的不足之处。
化合物D分子结构中含有两个羧基，发明人经过实验发现，采用水溶性良好的碱性物质----精氨酸，与化合物D的羧基基团配位成盐，可以显著改善化合物D的水溶解性。然而，在考虑改善水溶解性时，也要考虑到不能改变和破坏化合物D的药理作用，而且与之成盐的碱性配位物质不仅碱度适宜，而且要对人体安全无毒，还要考虑到所成盐化合物应当具有良好的稳定性和物理外观，以方便于化合物D的衍生物盐作为药物活性成分应用于药物制剂。还有，对于化合物D的稳定性要有良好的促进作用；另外，能改善其注射使用时的血管疼痛、肌肉刺激等不良反应。
精氨酸是一种安全无毒的游离碱类化合物，其水溶液呈碱性，在多种药物处方中均作为辅料使用，分子式C6H14N4O2，通常，优选L-精氨酸。
基于以上考虑和要求，本发明人通过实验和筛选，完成了本发明化合物D精氨酸盐，它包括化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物。
进一步，本发明提供了化合物D精氨酸盐的制备方法；本发明还提供了化合物D精氨酸盐的药物应用。
本发明提供式I所示的化合物、其水合物或其溶剂化物：
分子式C42H64N2O12.n(C6H14N4O2)，其中n＝2或1，分别表示化合物D的二精氨酸盐、一精氨酸盐，其中：
化合物D一精氨酸：
化合物D二精氨酸：
具体的，本发明提供的化合物D与精氨酸的盐化合物，它包括化合物D一精氨酸、化合物D二精氨酸，以及其水合物或其溶剂化物。
应当说明，并且本领域技术人员应当熟悉和理解，由于本发明所成盐的化合物对外不带电荷或不显电性，因此，本发明所成盐的化合物还可以按如下通式II-1或通式III-1的化学结构表示：
应当说明，并且本领域技术人员应当熟悉和理解，由于本发明所成盐的化合物中，与一分子化合物D配位成盐的精氨酸的分子个数是1或2，在分子结构的表示上，将精氨酸的分子数字标在精氨酸分子式的前面与标在精氨酸分子式的后缀，均是一样的，例如，本发明所成盐的化合物还可以按如下通式II-2或通式III-2的化学结构表示：
式II-1、式II-2与式II表示的是同一种化合物，即化合物D一精氨酸；
式III-1、式III-2与式III表示的是同一种化合物，即化合物D二精氨酸。
本发明化合物D的精氨酸盐化合物是一种固体化合物，具有良好的物理外观，在制备过程中，为保持特有结构形态，可能会含有一定量的水分子或溶剂分子，因此，本发明还包括上述化合物D精氨酸的水合物或溶剂化物。
例如，本发明的化合物D二精氨酸的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；
例如，本发明的化合物D一精氨酸的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等。
又例如，本发明的化合物D二精氨酸含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子，等等；
又例如，本发明的化合物D一精氨酸含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子，等等。
应当说明，上述罗列的诸多本发明化合物D二精氨酸或化合物D一精氨酸的水合物或溶剂化物，只是本发明化合物D精氨酸在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的任何一种水合物或溶剂化物，仅仅是本发明化合物D衍生物物质的存在形式，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可控制或去除的，例如通过加热灼伤或转晶使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述罗列的诸多化合物D衍生物的水合物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。
本发明还提供了化合物D精氨酸、其水合物或其溶剂化物的制备方法，它包括在溶剂中将化合物D与精氨酸接触，反应成盐，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合；所述反应温度是在室温至溶剂的回流温度条件下，使化合物D与精氨酸反应成盐。
在本发明的实施例方案中，所述的化合物D精氨酸、其水合物或溶剂化物是如本发明的化合物的非限制实施例所述，在本文所述的信息中，通过与诸如所述类似的方法，在含有化合物D的溶液中加入精氨酸，或者在含有精氨酸的溶液中加入化合物D，或者把含有化合物D的溶液与含有精氨酸的溶液混合，以达到将化合物D与精氨酸接触，反应成盐的目的。
对于化合物D一精氨酸、其水合物或溶剂化物的制备，具体的，
在室温至溶剂的回流温度条件下，将摩尔比为1∶(1～1.1)的化合物D与精氨酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，过滤，洗涤后抽干，干燥，即得化合物D一精氨酸，或其水合物、溶剂化物，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成；或者，
将摩尔比为1∶1的化合物D与精氨酸于5～80℃在适量水中使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得化合物D一精氨酸或其水合物。
对于化合物D二精氨酸、其水合物或溶剂化物的制备，具体的，
在室温至溶剂的回流温度条件下，将摩尔比为1∶(2～2.2)的化合物D与精氨酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，过滤，洗涤后抽干，干燥，即得化合物D二精氨酸，或其水合物、溶剂化物，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成；或者，
将摩尔比为1∶2的化合物D与精氨酸于5～80℃在适量水中使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得化合物D二精氨酸或其水合物。
对于化合物D，可以按照以下工艺路线合成，主要用原料为钙螯合剂BAPTA(化学名：1，2-双(邻氨基苯)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酰酸)和溴辛烷：
对于精氨酸，通常可以市购得到。
进一步的，本发明提供含有化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物和可药用载体的药物组合物。
可以通过任意合适的途径给药本发明所述的化合物D精氨酸盐，但通常通过非肠道给药或口服途径给药，优选为注射方式。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的化合物D的盐，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
具体的，本发明还提供了一种含有本发明所述化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的药物组合物，以及含有一种或多种可药用载体，其中化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的含量为0.1～500mg，例如0.1mg、0.2mg、0.5mg、0.7mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、41mg、42mg、43mg、45mg、47mg、48.5mg、50mg、60mg、62mg、70mg、80mg、82mg、83mg、85mg、88mg、90mg、92mg、95mg、98mg、100mg、110mg、116mg、120mg、125mg、130mg、132mg、135mg、140mg、150mg、166mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg。
以本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物为活性成份，以及含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，包括注射制剂、口服制剂、非口服的液体制剂，等等，如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等等；又如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以满足临床使用上的各种需要。
应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种，等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80中的一种或几种，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精中的一种或几种，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
应当理解，上述“可选择性的包括”是指既可以视需要选择使用，也可以不使用。
还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。
如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。
进一步的，本发明所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物和可药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)、片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂等。
具体的，如上所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物与药学上可接受的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)，片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)，胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)，颗粒剂，口服溶液剂，非口服的液体制剂，例如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，透皮吸收剂(包括透皮吸收的乳膏、凝胶、乳液、乳胶剂、贴剂等)，等。
另外，本发明的盐的药物组合物，可通过混合化合物来形成药物组合物，特别是，本发明的组合物可以通过混合包括下面结构式的化合物D和精氨酸：
应当理解，混合化合物D和精氨酸，可以是在溶剂中进行，例如在有水的环境中进行，如：优选在纯化水(如去离子水或蒸馏水)或/和乙醇中混合、溶解，进一步采用烘干、旋转蒸发仪干燥、减压干燥或真空干燥、冷冻干燥的方法得到药物组合物；也可以是化合物D的固体粉末和精氨酸的固体粉末混合，例如采用固体分散体的制备方法混合而得到药物组合物。
本发明还涉及化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物在以下方面的应用：
在制备治疗急性缺血性脑中风药物中的应用；
在制备治疗心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤的药物中的应用；
在制备治疗神经病变疾病的药物中的应用；
在制备治疗帕金森氏病以及阿尔兹海默氏症的药物中的应用。
附图说明：本发明提供的有关附图如下：
图1是化合物D的核磁共振氢谱图1H NMR(DMSO-d6)；
图2是化合物D的核磁共振碳谱图13C NMR(DMSO-d6)。
本发明化合物D衍生物盐的优点：
1.本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物，其碱性配位体安全可靠，属人体内源性物质，对人体没有额外的副作用，并且本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的性质稳定，不易分解，易于保存和作为原料药使用。
稳定性试验：
化合物D在高温下通常会分解，生成其单酯类似物和其他杂质，统称为总有关物质，高温条件下，测定其中总有关物质的含量，来分析其稳定性。
分别取适量化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、化合物D二钠，置称量瓶中放置于50℃烘箱中，分别于第5、10天取样，测定其中的总有关物质。
采用高效液相色谱法分析，试验结果见表1。
表1
测定结果表明，化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、化合物D二钠高温50℃放置10天，总有关物质含量有所增加，化合物D二钠的总有关物质含量远远大于化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸的总有关物质的含量，第10天时总有关物质百分含量净增值，化合物D二钠是化合物D一精氨酸的1.7倍以上，是化合物D二精氨酸2倍以上。可以看出，化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸的稳定性比化合物D二钠显著提高。
2.本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的水溶性良好，改善了化合物D的水溶性。
经初步测定比对，化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、化合物D水溶解特性(常温常压)比较如下表2。
表2
由表1可以看出，本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸水溶性远远大于化合物D，表现出其优异的水溶性。
3.本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物优异的水溶性对于化合物D在制剂中的溶出具有良好的促进作用。尤其对于口服制剂，具有重要意义。
应当理解的，口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到治疗作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。相比化合物D，本发明化合物D精氨酸盐具有优异的水溶解性，对于以它为活性成份的口服药物制剂在吸收进入血液循环的程度与速度方面，具有重要的促进作用和意义。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，将化合物D制备为水溶性良好衍生物形式，药物溶出速度显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度，则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分，这对于药效成份化合物D精氨酸盐的生物利用度的提高具有重要意义。
4.本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物相比化合物D钠/钾盐，不易吸湿。
采用与化合物D二钠盐的吸湿速率的比值来比较本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸的吸湿性。
吸湿速率的测试方法：将10g待测样品减压干燥至恒重，然后称重精确到0.01g(称重速度要快，尽量减少暴露空气中的时间)，将样品装入无纺布袋中悬挂于带有空气搅拌、相对湿度为75％的恒温恒湿中，温度为30℃，30分钟后，将袋取出称重。吸湿速率＝(Q-W)/(W*30)
式中：
N-吸湿速率(g/g.min)，Q-样品吸湿后重(g)，W-样品吸湿前重(g)
30-时间为30分钟(min)。
N化合物D二钠盐∶N化合物D二精氨酸＝4.2∶1；
N化合物D二钠盐∶N化合物D一精氨酸＝6.1∶1
吸湿速率表征了物质吸湿性能的大小，经测试，化合物D二精氨酸的吸湿速率约是化合物D二钠盐的四分之一、化合物D一精氨酸的吸湿速率约是化合物D二钠盐的六分之一，显示出本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸优异的不易吸湿性，有利于在制剂制备时的操作(例如称取、混合、干燥等操作)，而且也有利于原料药的稳定性、储存等。
5.本发明化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物在注射使用时，改善了血管刺激、肌肉刺激等不良反应，显著优于化合物D二钠、钾盐。
血管刺激性试验：
取家兔32只，体质量1.8～2.2kg，雌雄各半，随机分为四组，即化合物D一精氨酸注射液组(生理盐水溶解，磷酸盐调PH＝7±0.5)、化合物D二精氨酸注射液组(生理盐水溶解，磷酸盐调PH＝7±0.5)、化合物D二钠注射液组(生理盐水溶解，磷酸盐调PH＝7±0.5)和生理盐水注射液组，每组8只，用不锈钢刀片剃去覆盖耳缘静脉的兔毛，酒精消毒家兔左耳，
第1组耳缘静脉注射化合物D一精氨酸注射液1.0mg/kg，1次/d；
第2组耳缘静脉注射化合物D二精氨酸注射液1.0mg/kg，1次/d；
第3组耳缘静脉注射化合物D二钠注射液1.0mg/kg，1次/d；
第4组耳缘静脉注射生理盐水注射液1.0ml/kg，1次/d；
注射速度为2.0ml/min，连续注射14d，每天均在同一部位进行注射，每天观察动物全身反应及注射部位有无血管充血及水肿反应，于第14天处死，取材作病理检查。
炎性反应程度判定静脉炎性反应程度判断标准：光镜下根据炎性反应程度分为4级，
无炎症反应(-)：仅见静脉周围结缔组织充血水肿；
轻度炎症(+)：血管周围结缔组织见淋巴细胞、浆细胞浸润，血管壁及血管腔未见炎症细胞；
中度炎症(++)：血管周围结缔组织及血管壁各层有淋巴细胞、浆细胞及少许中性粒细胞浸润；
重度炎症(+++)：血管周围结缔组织、血管壁各层及血管腔可见弥漫性淋巴细胞、中性粒细胞浸润，血管腔内可见较多的渗出物及坏死的细胞碎片。
各组家兔炎性反应情况结果见表3。
表3
结果可见，生理盐水注射液组基本没有静脉损伤，化合物D二精氨酸注射液组有1例轻度静脉损伤，化合物D一精氨酸注射液组有2例轻度静脉损伤，没有中度至重度炎症，而化合物D二钠注射液组静脉损伤严重，均有中度至重度炎症，显示化合物D精氨酸盐注射液组与化合物D二钠注射液组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。
具体实施方式 在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明化合物D的衍生物盐化合物，及其制备方法和它在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
在本发明的实施例方案中，下述的化合物D的衍生物盐化合物是如本发明的化合物的非限制实施例所述，在本文所述的信息中，通过与下面所述类似的方法，在化合物D中加入需要的精氨酸，或者在含有精氨酸的溶液中加入需要的化合物D，或者把含有化合物D的溶液与含有精氨酸的溶液混合，以达到将化合物D与精氨酸接触，反应成盐的目的。
首先，对于化合物D，可以按照本发明所述的工艺路线合成，化合物D的核磁共振氢谱及核磁共振碳谱数据如下：
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.834～0.860(6H，t)，1.231(20H，d)，1.420～1.444(4H，m)，3.294～3.411(8H，m)，3.988～4.205(16H，m)，6.724～6.955(8H，m)。
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.965，22.086，25.581，28.679，28.832，29.107，31.259，53.068，53.251，63.263，67.093，67.643，70.222，113.901，118.159，121.135，139.068，149.614，170.935，172.171。
质谱分析：ESI-MS(m/z)中，准分子离子峰[M+1]为790.4，与其分子式中C42H64N2O12相符。
实施例1.化合物D二精氨酸及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入100ml异丙醇中，搅拌并加热使完全溶解，加入0.44g(2.55mmol)L-精氨酸在11ml蒸馏水中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后40℃保温搅拌30min以上，视需要可用旋转蒸发仪55℃下蒸除部分溶剂，置冰箱内冷却，使其充分结晶，抽滤，滤饼用7ml冷异丙醇或丙酮洗涤，真空干燥至恒重，即得化合物D二精氨酸。
1HNMR(DMSO-d6，50℃)δ(ppm)：0.839～0.863(6H，t)，1.238～1.282(20H，m)，1.421～1.453(4H，m)，1.533(4H，broad s)，1.632(2H，broad s)，1.730(2H，broad s)，3.010(4H，m)，3.247(2H，m)，3.310～3.332(4H，t)，3.425～3.447(4H，m)，3.664(4H，m)，4.008～4.024(4H，m)，4.182(2H，s)，4.234(2H，s)，6.764～6.798(6H，m)，6.883(2H，d)，7.895(6H，broad s)。
13CNMR(DMSO-d6，50℃)δ(ppm)：13.647，21.812，24.421，25.352，28.313，28.405，28.588，28.908，31.014，53.327，62.820，67.002，67.582，70.115，113.856，118.251，120.052，120.937，140.197，149.355，157.535，171.271，172.552，174.369。
实施例2.化合物D二精氨酸及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入80ml甲醇中，搅拌并加热使完全溶解，加入0.44g(2.55mmol)L-精氨酸在10ml蒸馏水中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后40℃保温搅拌30min以上，降至室温，视需要可用旋转蒸发仪蒸除部分溶剂，置冰箱内冷却，使其充分结晶，抽滤，滤饼用9ml丙酮洗涤，真空干燥至恒重，即得化合物D二精氨酸。
上述制备的化合物D二精氨酸或其水合物经核磁共振氢谱、碳谱分析，与实施例1均保持一致。
实施例3.化合物D二精氨酸及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入100ml异丙醇中，搅拌并加热使完全溶解，加入0.44g(2.55mmol)L-精氨酸在200ml异丙醇中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后40℃保温搅拌30min以上，降至室温，视需要可用旋转蒸发仪蒸除部分溶剂，置冰箱内冷却，使其充分结晶，抽滤，滤饼用10ml冷异丙醇洗涤，真空干燥至恒重，即得化合物D二精氨酸。
上述制备的化合物D二精氨酸或其水合物经核磁共振氢谱、碳谱分析，与实施例1均保持一致。
实施例4.化合物D二精氨酸或其水合物及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入28ml蒸馏水搅拌得到混悬液，搅拌下加入2.534mmol的L-精氨酸在8ml蒸馏水中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后保温30～45℃搅拌10min以上，使形成澄明溶液，降至室温，按冷冻干燥的常规工艺，送入已消毒的冻干箱内进行冻干燥，预冻5小时，温度下降至-35℃，第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至25℃，真空干燥至恒重，即得，经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、差热分析TG-DTA图谱，表明所得产物为化合物D二精氨酸、及其水合物。
视需要，将上述的化合物D二精氨酸、及其水合物进一步重结晶以纯化，重结晶的溶剂可选用异丙醇-水混合溶液、丙酮-水混合溶液、乙醇-水混合溶液、甲醇-水混合溶液或乙醚-水混合溶液。
上述制备的化合物D二精氨酸或其水合物经核磁共振氢谱、碳谱分析，与实施例1均保持一致。
实施例5.化合物D一精氨酸及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入105ml异丙醇中，搅拌并加热使完全溶解，加入0.22g(1.267mmol)L-精氨酸在7.5ml蒸馏水中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后40℃保温搅拌30min以上，视需要可用旋转蒸发仪55℃下蒸除部分溶剂，置冰箱内冷却，使其充分结晶，抽滤，滤饼用7ml冷异丙醇或丙酮洗涤，真空干燥至恒重，即得化合物D一精氨酸。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.832～0.855(6H，t)，1.227～1.270(22H，m)，1.421～1.441(4H，m)，1.533(2H，broad s)，1.643(2H，broad s)，1.736(2H，broad s)，2.996(2H，m)，3.294～3.316(5H，m)，3.398～3.413(4H，m)，3.785(4H，s)，3.983(4H，m)，4.140(4H，s)，4.209(2H，s)，6.754～6.796(6H，m)，6.896～6.902(2H，m)，8.010(5H，broad s)，9.090(2H，broad s)。
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.937，22.086，24.482，25.566，27.947，28.679，28.832，29.912，31.259，53.236，53.359，54.823，63.141，66.941，67.689，70.237，113.489，118.236，120.617，120.647，120.983，139.724，149.538，157.565，171.301，171.866，173.697。
实施例6.化合物D一精氨酸及其制备取1g(1.267mmol)化合物D加入55ml甲醇中，搅拌并加热至50℃使完全溶解，加入0.22g(1.267mmol)L-精氨酸在400ml甲醇中的溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后保温搅拌50min以上，降至室温，视需要可用旋转蒸发仪蒸除部分溶剂，置冰箱内冷却，使其充分结晶，抽滤，滤饼用4ml冷甲醇洗涤，真空干燥至恒重，即得化合物D一精氨酸。
上述制备的化合物D一精氨酸或其水合物经核磁共振氢谱、碳谱分析，与实施例5均保持一致。
实施例7.化合物D一精氨酸或其水合物及其制备
取1g(1.267mmol)化合物D加入35ml蒸馏水搅拌得到混悬液，搅拌下加入1.267mmol的L-精氨酸水溶液，缓慢加入并搅拌，加毕后保温30～45℃搅拌10min以上，使形成澄明溶液，降至室温，按冷冻干燥的常规工艺，送入已消毒的冻干箱内进行冻干燥，预冻5小时，温度下降至-35℃，第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至25℃，真空干燥至恒重，即得，经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、差热分析TG-DTA图谱，表明所得产物为化合物D一精氨酸、及其水合物。
视需要，将上述的化合物D一精氨酸、及其水合物进一步重结晶以纯化，重结晶的溶剂可选用丙酮-水混合溶液、乙醇-水混合溶液、甲醇-水混合溶液或乙醚-水混合溶液。
上述制备的化合物D一精氨酸或其水合物经核磁共振氢谱、碳谱分析，与实施例5均保持一致。
实施例8.化合物D二精氨酸的冻干粉针剂
化合物D二精氨酸 30g(化合物D二精氨酸水合物时以化合物D二精氨酸计)
甘露醇 120g
pH缓冲剂 适量
注射用水 加至2500ml
取处方量的化合物D二精氨酸、甘露醇加2300ml注射用水溶解，调节pH为7～8，加注射用水至2500ml，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装至1000支西林瓶中，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冻干燥，预冻5小时，温度下降至-35℃，第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至25℃，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品，每瓶冻干粉针含化合物D二精氨酸30mg。
实施例9.化合物D二精氨酸的冻干粉针剂
化合物D二精氨酸 25g(化合物D二精氨酸水合物时以化合物D二精氨酸计)
氯化钠 18g
葡萄糖 30g
依地酸钙钠 0.15g
pH调节剂 适量
注射用水 加至2000ml
取处方量的化合物D二精氨酸、氯化钠、葡萄糖加1800ml注射用水溶解后加依地酸钙钠溶解，调节pH为8～9，加注射用水至2000ml，用0.3％(w/v)针用活性炭搅拌，于45℃下搅拌30分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，以0.22μm滤膜过滤除菌后，测调pH为8～9，滤液灌装于1000支管制西林瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气后加盖取出，贴标签即得，其中冻干曲线如下：
| 工序 | 升温速率 | 温度(℃) | |
| 1 | 预冻 | 由室温冷冻至-40℃ | |
| 2 | 保温 | -35℃ | |
| 3 | 抽真空 | -35℃ | |
| 4 | 升温 | 6℃/小时 | 升温至-5℃ |
| 5 | 升温 | -5℃升温至0℃ | |
| 6 | 升温 | 0℃升温至10℃ | |
| 7 | 升温 | 10℃升温至25℃ | |
| 8 | 保温 | 25℃ |
上述制得的冻干粉针，每瓶含化合物D二精氨酸为25mg。
实施例10.按实施例8或实施例9的方法，调整化合物D二精氨酸和/或药用载体(或辅料)的处方量，制备成每瓶含化合物D二精氨酸为5～100mg的冻干粉针剂，例如制备成每瓶含化合物D二精氨酸为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的冻干粉针剂。
实施例11.化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的注射剂
将实施例1～7中任意一项所述的化合物D精氨酸盐、其水合物或其溶剂化物，选用常规的药用辅料，与药用辅料混合，按注射剂的制备方法，制备成注射用冻干粉针剂或注射液，每瓶注射用冻干粉针剂或注射液含有0.1～500mg的化合物D精氨酸盐。
实施例12.化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物的片剂/胶囊剂
将实施例1～7中任意一项所述的化合物D精氨酸盐、其水合物或其溶剂化物，选用常规的药用辅料，与药用辅料混合，按片剂或胶囊剂的制备方法，制备成片剂或胶囊剂，每粒片剂或胶囊剂含有0.1～500mg的化合物D精氨酸盐。
实施例13.在1升去离子水中，混合0.1mol化合物D与0.2mol的精氨酸，得到澄清溶液，过滤后用旋转蒸发仪旋干，即得到含有化合物D和精氨酸药物组合物。
实施例14.在1升去离子水中，混合0.1mol化合物D与0.1mol的精氨酸，得到澄清溶液，过滤后用旋转蒸发仪旋干，即得到含有化合物D和精氨酸药物组合物。
实施例15.酸可逆还原实验
分别取上述实施例制备的化合物D二精氨酸、化合物D一精氨酸、其水合物或其溶剂化物各约0.1g，溶解于25ml蒸馏水中，滴加盐酸调pH为1左右，均会有沉淀析出，收集，分析，与化合物D的谱图一致，确认为化合物D，说明本发明化合物D的精氨酸盐仅改变了化合物D的药学性能，而不是改变其药理作用。
实施例16.
实施例1至实施例12所制备的化合物D精氨酸盐及其制剂，在以下方面的应用：
在制备治疗急性缺血性脑中风药物中的应用；
在制备治疗心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤的药物中的应用；
在制备治疗神经病变疾病的药物中的应用；
在制备治疗帕金森氏病以及阿尔兹海默氏症的药物中的应用。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、其水合物或其溶剂化物：
其中n＝2或1。
2.根据权利要求1所述的化合物、其水合物或其溶剂化物，它包括：
3.权利要求1或2所述的化合物、其水合物或其溶剂化物的制备方法，它包括在溶剂中将化合物D与精氨酸接触，任选的，在含有化合物D的溶液中加入精氨酸，或者在含有精氨酸的溶液中加入化合物D，或者把含有化合物D的溶液与含有精氨酸的溶液混合，反应成盐，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合；所述反应温度是在室温至溶剂的回流温度条件下。
4.权利要求1或2所述的化合物、其水合物或其溶剂化物的制备方法，它包括在室温至溶剂的回流温度条件下，将摩尔比为1∶(1～1.1)的化合物D与精氨酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，过滤，干燥，即得，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成；或者，
将摩尔比为1∶1的化合物D与精氨酸于5～80℃在适量水中使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得。
5.权利要求1或2所述的化合物、其水合物或其溶剂化物的制备方法，它包括在室温至溶剂的回流温度条件下，将摩尔比为1∶(2～2.2)的化合物D与精氨酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，过滤，干燥，即得，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成；或者，
将摩尔比为1∶2的化合物D与精氨酸于5～80℃在适量水中使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得。
6.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的任何一种化合物和可药用载体。
7.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的任何一种化合物和可药用载体，其中权利要求1或2所述的任何一种化合物的含量为0.1～500mg。
8.权利要求6或7所述的的药物组合物的制备方法，包括将化合物D一精氨酸、化合物D二精氨酸、其水合物或其溶剂化物和可药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型。
9.混合化合物形成的药物组合物，包括具有下面结构式的化合物和精氨酸：
10.权利要求1或2所述的化合物、其水合物或其溶剂化物在以下方面的应用：
在制备治疗急性缺血性脑中风药物中的应用；
在制备治疗心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤的药物中的应用；
在制备治疗神经病变疾病的药物中的应用；
在制备治疗帕金森氏病以及阿尔兹海默氏症的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHENZHOU QIANZHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHAO HAIJING Effective date: 20131127 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 234000 SUZHOU, ANHUI PROVINCE TO: 350008 FUZHOU, FUJIAN PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20131127 Address after: Cangshan District of Fuzhou City, Fujian province 350008, build a new Town Road No. 6 Jinshan Industrial Zone Cangshan Pu Park 25 building two layer Applicant after: China dry pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 234000, No. 10, building 126, Town God's Temple, Anhui, Suzhou Applicant before: Zhao Haijing |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: FUZHOU QIANZHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHENZHOU QIANZHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Cangshan District of Fuzhou City, Fujian province 350008, build a new Town Road No. 6 Jinshan Industrial Zone Cangshan Pu Park 25 building two layer Patentee after: Fuzhou Qianzheng Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Cangshan District of Fuzhou City, Fujian province 350008, build a new Town Road No. 6 Jinshan Industrial Zone Cangshan Pu Park 25 building two layer Patentee before: China dry pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140122 Termination date: 20151124 |