CN101486644A - 阿司匹林精氨酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是将作为反应物的阿司匹林和精氨酸分别溶于1～4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶剂中，两相搅拌下将阿司匹林的醇溶液滴加与精氨酸的醇混悬浊液中，室温和常压完成反应过程生成阿司匹林精氨酸盐晶体，所述晶体经过滤、干燥即得阿司匹林精氨酸盐；所述反应物中按物质的量比，阿司匹林∶精氨酸为1∶1～1.1。本发明方法生产工艺简单可行、流程短、成本低、得率高、产品质量好。

Description

阿司匹林精氨酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说是涉及阿司匹林精氨酸盐的制备方法。

背景技术

阿司匹林(Aspirin)为临床常用的解热镇痛抗炎药。由于其水溶性差，且口服后对胃肠黏膜有较强的刺激性，常引起恶心、呕吐、上腹部不适及厌食等不良反应，可诱发和加重胃溃疡，引起胃出血。由于上述原因，阿司匹林的应用受到了很大的限制。

精氨酸(Arginine)是人体“半必需”氨基酸，在人体内合成能力较低，需部分从食物中补充，但却是维持婴儿生长发育必不可少的氨基酸。在体内它是鸟氨酸循环的中间代谢产物，可推动肝脏中尿素循环，解除氨中毒，它又是精子蛋白的主要成分，有促进精子生成、提高精子运动能量的作用。因此精氨酸具有重要的营养和生理调节功能，受到了广泛的重视。精氨酸是强碱，因此游离态的精氨酸质量不稳定，通常将其制成盐酸盐的形式进行保存。但是精氨酸盐酸盐由于含有过量的氯离子，病人易产生高氯性酸中毒，限制了它在医药中的应用。

到目前为止，仅发现一篇有关制备阿司匹林精氨酸盐的专利——美国专利公开说明书US 3487103，提出了应用离子交换树脂的方法制备阿司匹林精氨酸盐，但这一方法存在着操作过程复杂、设备要求高，溶剂量大，产率比较低的不足，不利于工业化生产。

发明内容

本发明是为避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种工艺简单，生产周期短，成本低，得率高的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，目前的药用氨基酸均为L型，本发明所涉及的精氨酸均指L型精氨酸。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明阿司匹林精氨酸盐的制备方法的特点是将作为反应物的阿司匹林和精氨酸分别溶于1～4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶剂中，两相搅拌下将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇混悬浊液中，在0—65℃的温度和常压下完成反应过程生成阿司匹林精氨酸盐晶体，所述阿司匹林精氨酸盐晶体经过滤、干燥即得阿司匹林精氨酸盐；所述反应物中按摩尔比有：

阿司匹林:精氨酸为1:1～1.1。

本发明阿司匹林精氨酸盐的制备方法的特点也在于：

所述反应物中阿司匹林醇溶液的浓度为0.4～0.15g/mL，精氨酸悬浊液的组成为精氨酸1g，醇溶剂为3—4mL。

所述溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

所述溶剂可以是按体积百分比的浓度为75～98％的含水乙醇。

所述溶剂也可以是按体积百分比的浓度为85～95％的含水乙醇。

所述反应过程中的反应温度不超过60℃。

与已有技术相比，本发明有益效果体现在：

1、本发明方法是通过一步成盐反应生成阿司匹林精氨酸盐结晶。基于阿司匹林精氨酸盐在不同温度、不同浓度的反应溶剂中的溶解度不同，利用温差、溶解度差及反应中引发的晶种，使生成物阿司匹林精氨酸盐直接从反应溶剂中析出，具有反应条件简单，生产成本低，产率高等特点。

2、本发明方法生成的阿司匹林精氨酸盐具有更为合理的药理作用、适当的pH值、良好的水溶性及较高的稳定性，使其获得更为广泛的应用范围。

附图说明：

图1为本发明方法制得的阿司匹林精氨酸盐IR谱图。

具体实施方式

将作为反应物的阿司匹林和精氨酸分别溶于1～4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶济中，两相搅拌下将阿司匹林的醇溶液滴加与精氨酸的醇混悬浊液中，在0—65℃的温度和常压完成反应过程生成阿司匹林精氨酸盐晶体，所得晶体经过滤、干燥即得阿司匹林精氨酸盐；

具体实施中：

反应物中按摩尔比的阿司匹林：精氨酸为1:1～1.1；

反应物阿司匹林醇溶液的浓度为0.4～0.15g/mL，精氨酸悬浊液的组成为精氨酸1g、醇为3～4mL。

作为溶剂，可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；优选溶剂是体积百分比浓度为75～90％的含水乙醇；更进一步可以是体积百分比浓度为85～95％的含水乙醇。

制备过程为常压，可以设置反应温度最高为65℃；优选的反应最高温度为60℃。

在搅拌状态下，加热到设定温度时，将阿司匹林液滴加到精氨酸悬浊液中，即发生成盐反应，阿司匹林与精氨酸结合为阿司匹林精氨酸盐，直到反应完全，此时溶液呈过饱和状态，在机械搅拌下，慢慢冷却，在冷却过程中有少许阿司匹林精氨酸盐晶体析出，随着温度的慢慢地降低，阿司匹林精氨酸盐不断析出，然后在0℃的冰箱放置过夜，尽量使阿司匹林精氨酸盐充分沉淀。

按本法制备的化合物经结构表征，确证该样品为阿司匹林的精氨酸盐，分子式为C₉H₇O₄·C₆H₁₅N₄O₂，分子量为354.36。表征结果如下：元素分析结果(括号里为理论值)为C 50.91％(50.84％)，H 6.28％(6.26％)，N 15.92％(15.81％)；核磁共振¹H谱分析结果为¹H NMR(300MHz，D₂O)δ ppm 7.73(d，1H)，7.54(t，1H)，7.42(t，1H)，7.19(d，1H)，3.80(t，12H)，3.27(t，2H)，2.37(s，3H)，1.93(q，2H)，1.71(m，2H)；红外吸收光谱见附图1 IR v_cm ^-1，3422.37，3386.73，3308.69，3029.92，1764.76，1699.10，1613.43，1557.79，1383.35，1192.66。

阿司匹林精氨酸盐的结构式为：

针对本方法制备的阿司匹林精氨酸盐在经定量测定之后，结果表明：阿司匹林按高效液相色谱法，精氨酸按非水滴定法测定，含量分别为51.2％～53.8％和45.6％～46.8％。

本实施方式中给出的整个工艺简单可行、流程短、对于设备要求低、反应条件温和、无副产物生成，其产品为白色固体，熔点215-217℃。

按照本实施方式，以阿司匹林计，收率在80％左右，百分标示量在99％以上。

实施例1：

将阿司匹林5克溶于30ml的95％的乙醇中，将精氨酸4.85克混悬于15ml80％的乙醇中，按10mL/min的滴加速度进行滴加，60℃下将阿司匹林溶液滴加到精氨酸混悬液中，滴加完毕后，精氨酸固体消失，反应溶液澄清，搅拌下冷却，10分钟后，阿司匹林精氨酸盐沉淀出现，继续搅拌至约30℃停止，在0℃的冰箱放置过夜，抽滤，收集产物，使用95％的乙醇洗涤三次，每次95％的乙醇用量为20mL，40℃下干燥。得产物7.6克。产品得率以阿司匹林计为：77.2％，百分含量为：阿司匹林53.58％，精氨酸46.36％。

实施例2：

将阿司匹林10克溶于45ml的95％乙醇中，将精氨酸10.6克混悬于30ml90％的乙醇中，按10ml/min的滴加速度进行滴加，63℃下将阿司匹林溶液滴加到精氨酸混悬液中，滴加完毕，精氨酸固体消失，反应溶液澄清，搅拌下冷却，当温度降到42℃时，有阿司匹林精氨酸盐沉淀出现，继续搅拌至约30℃停止，在0℃的冰箱放置过夜，抽滤，收集产物，使用95％乙醇洗涤三次，每次95％乙醇用量为30mL，40℃下干燥。得产物15.8克。产品得率以阿司匹林计：80.3％，百分含量为：阿司匹林53.67％，精氨酸46.13％。

表1  不同条件下制备阿司匹林精氨酸盐一览表

^*为游离水杨酸超标的产物

表1是在不同条件下制备的阿司匹林精氨酸盐，从表中可以看出，四种不同的溶剂都可以制备阿司匹林精氨酸盐，甲醇作为溶剂的产率也很好，但考虑溶剂的毒性，乙醇是最好的溶剂。反应的最高温度大于60℃时，不仅产率有所降低，同时游离水杨酸的含量超标。从表中可以得出最佳的反应条件是：95％乙醇配置的15％的阿司匹林溶液，在60℃下与精氨酸的乙醇悬浊液(精氨酸1g、乙醇为3mL)混合，再冷却得到阿司匹林精氨酸盐。

Claims (6)

1、一种阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是将作为反应物的阿司匹林和精氨酸分别溶于1～4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶剂中，两相搅拌下将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇混悬浊液中，在0—65℃的温度和常压下完成反应过程生成阿司匹林精氨酸盐晶体，所述阿司匹林精氨酸盐晶体经过滤、干燥即得阿司匹林精氨酸盐；所述反应物中按摩尔比有：

阿司匹林:精氨酸为1:1～1.1。

2、根据权利要求1所述的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是所述反应物中阿司匹林醇溶液的浓度为0.4～0.15g/mL，精氨酸悬浊液的组成为精氨酸1g，醇溶剂为3—4mL。

3、根据权利要求1所述的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

4、根据权利要求3所述的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是所述溶剂是按体积百分比的浓度为75～98％的含水乙醇。

5、根据权利要求4所述的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是所述溶剂是按体积百分比的浓度为85～95％的含水乙醇。

6、根据权利要求1所述的阿司匹林精氨酸盐的制备方法，其特征是所述反应过程中的反应温度不超过60℃。