CN109160895A - 一种4,6-二氯吲哚的制备方法 - Google Patents

一种4,6-二氯吲哚的制备方法 Download PDF

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CN109160895A CN201811241289.0A CN201811241289A CN109160895A CN 109160895 A CN109160895 A CN 109160895A CN 201811241289 A CN201811241289 A CN 201811241289A CN 109160895 A CN109160895 A CN 109160895A
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徐桂清
王家豪
任保齐
周应杰
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

本发明公开了一种4,6‑二氯吲哚的制备方法，具体步骤为3,5‑二氯苯胺在酸性条件下，先于亚硝酸钠发生重氮化反应，再与丙酮酸乙酯发生缩合反应得到乙基‑2‑(2‑(3,5‑二氯苯基)亚肼基)丙酸；乙基‑2‑(2‑(3,5‑二氯苯基)亚肼基)丙酸在路易斯酸作用下自身成环得到4,6‑二氯吲哚甲酸乙酯；4,6‑二氯吲哚甲酸乙酯氢氧化锂作用下水解得到4,6‑二氯吲哚甲酸；4,6‑二氯吲哚甲酸经脱羧得到4,6‑二氯吲哚。本发明的合成工艺更加经济、环保、高效且简便。

Description

一种4,6-二氯吲哚的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4,6-二氯吲哚的制备方法。
背景技术
吲哚又名2,3-苯并吡咯，该类化合物在自然界中广泛存在，其结构复杂多样，且大多具有重要的生理活性和药用价值。在新药研发中，吲哚结构往往被优先考虑为先导化合物而进行研究，吲哚及其衍生物可以合成解热镇痛剂、兴奋剂、降压药、血管扩张药、抗组胺药等。生物医学研究还发现含有吲哚结构骨架的化合物对某些激酶的表达具有一定的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤活性及良好的临床开发前景，其潜在的应用价值吸引着人们对其合成途径进行了大量的探索。二氯吲哚类化合物是吲哚类化合物很重要的一类，例如5,7-二氯吲哚化合物可以作为植物生长调节素，在医药方面主要用于抗炎、抗菌、抗病毒、治疗高血压等药物的合成。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、原料价格低廉的4,6-二氯吲哚的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、3,5-二氯苯胺在酸性条件下，先于亚硝酸钠发生重氮化反应，再与丙酮酸乙酯发生缩合反应得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；
(2)、乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸在路易斯酸作用下自身成环得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
(3)、4,6-二氯吲哚甲酸乙酯氢氧化锂作用下水解得到4,6-二氯吲哚甲酸；
(4)、4,6-二氯吲哚甲酸经脱羧得到4,6-二氯吲哚。
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：把3,5-二氯苯胺加入水和盐酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，进行重氮化反应得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有碱性催化剂的水溶液，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应一段时间发生胺醛缩合反应，过滤反应液，再用乙醚萃取滤液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；所述的碱性催化剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂，甲醇钠，甲醇钾，三乙胺，乙醇钠，乙醇钾。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸和多聚磷酸加入甲苯中，加热至一定温度，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；所述的乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸与多聚磷酸的投料量摩尔比为1:2～9。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入四氢呋喃中，再加入氢氧化锂，在加热至回流，反应一段时间后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到4,6-二氯吲哚甲酸；所述的4,6-二氯吲哚甲酸乙酯与氢氧化锂的投料量摩尔比为1:1.2～2.4.
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：把4,6-二氯吲哚甲酸加入DMSO中，再加入铜催化剂，在120℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)中重结晶得到4,6-二氯吲哚；所述的铜催化剂有铜粉，氧化铜，硫酸铜，氢氧化铜，氯化铜，硝酸铜，溴化铜，碱式碳酸铜。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于具体步骤为：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把3,5-二氯苯胺48g加入水500mL和盐酸500mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠23g的水溶液400mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钾67g的水溶液1000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯35g的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁100g干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液(V正己烷：V丙酮＝2:1)重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸78g；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(q,J＝12.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.28(t,J＝12.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.66,146.98,135.32,134.79,119.75,112.16,61.06,14.39,12.33。
实施例2
在反应瓶中，把3,5-二氯苯胺48g加入水500mL和盐酸500mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠23g的水溶液400mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钠48g的水溶液1000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯35g的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁100g干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液(V正己烷：V丙酮＝2:1)重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸71g；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(q,J＝12.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.28(t,J＝12.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.66,146.98,135.32,134.79,119.75,112.16,61.06,14.39,12.33。
实施例3
在反应瓶中，把3,5-二氯苯胺48g加入水500mL和盐酸500mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠23g的水溶液400mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有甲醇钠55g的水溶液1000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯35g的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁100g干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液(V正己烷：V丙酮＝2:1)重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸66g；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(q,J＝12.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.28(t,J＝12.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.66,146.98,135.32,134.79,119.75,112.16,61.06,14.39,12.33。
实施例4
在反应瓶中，把3,5-二氯苯胺48g(0.3mol)加入水500mL和盐酸500mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠23g(0.34mol)的水溶液400mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有乙醇钠71g(1.2mol)的水溶液1000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯35g(0.3mol)的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁100g干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液(V正己烷：V丙酮＝2:1)重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸69g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(q,J＝12.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.28(t,J＝12.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ164.66,146.98,135.32,134.79,119.75,112.16,61.06,14.39,12.33。
实施例5
在反应瓶中，把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸80g和多聚磷酸500g加入甲苯1000mL中，加热45℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯66g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.37(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),1.35(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ161.03,138.04,129.54,129.20,127.34,124.82,120.51,111.84,105.78,61.44,14.66。
实施例6
在反应瓶中，把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸80g和多聚磷酸200g加入甲苯1000mL中，加热45℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯16g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.37(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),1.35(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ161.03,138.04,129.54,129.20,127.34,124.82,120.51,111.84,105.78,61.44,14.66。
实施例7
在反应瓶中，把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸80g和多聚磷酸900g加入甲苯1000mL中，加热45℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯64g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.37(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),1.35(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ161.03,138.04,129.54,129.20,127.34,124.82,120.51,111.84,105.78,61.44,14.66。
实施例8
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸乙酯25g加入四氢呋喃300mL中，再加入氢氧化锂4.8g(0.2mol)，在加热至回流，反应5h后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到4,6-二氯吲哚甲酸19；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),7.07(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ162.50,137.92,130.86,129.18,127.22,124.96,120.26,111.74,105.40。
实施例9
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸乙酯25g(0.1mol)加入四氢呋喃300mL中，再加入氢氧化锂2.89g(0.12mol)，在加热至回流，反应5h后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到4,6-二氯吲哚甲酸11g；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),7.07(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ162.50,137.92,130.86,129.18,127.22,124.96,120.26,111.74,105.40。
实施例10
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸乙酯25g(0.1mol)加入四氢呋喃300mL中，再加入氢氧化锂5.76g(0.24mol)，在加热至回流，反应5h后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到4,6-二氯吲哚甲酸19.9g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),7.07(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ162.50,137.92,130.86,129.18,127.22,124.96,120.26,111.74,105.40。
实施例11
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸22g加入DMSO 150mL中，再加入氯化铜3g，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到4,6-二氯吲哚14g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.15(s,1H),6.49(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ137.02,128.13,125.96,125.63,125.33,118.89,110.93,100.02。
实施例12
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸22g加入DMSO 150mL中，再加入铜粉3g，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到4,6-二氯吲哚11.8g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.15(s,1H),6.49(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ137.02,128.13,125.96,125.63,125.33,118.89,110.93,100.02。
实施例13
在反应瓶中，把4,6-二氯吲哚甲酸22g加入DMSO 150mL中，再加入溴化铜3g，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到4,6-二氯吲哚6.4g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.15(s,1H),6.49(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ137.02,128.13,125.96,125.63,125.33,118.89,110.93,100.02。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤(1)、3,5-二氯苯胺在酸性条件下，先于亚硝酸钠发生重氮化反应，再与丙酮酸乙酯发生缩合反应得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；
步骤(2)、乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸在路易斯酸作用下自身成环得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
步骤(3)、4,6-二氯吲哚甲酸乙酯氢氧化锂作用下水解得到4,6-二氯吲哚甲酸；
步骤(4)、4,6-二氯吲哚甲酸经脱羧得到4,6-二氯吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：把3,5-二氯苯胺加入水和硫酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，进行重氮化反应得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有碱性催化剂的水溶液，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应一段时间发生胺醛缩合反应，过滤反应液，再用乙醚萃取滤液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；所述的碱性催化剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂，甲醇钠，甲醇钾，三乙胺，乙醇钠，乙醇钾。
3.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体过程为：把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸和多聚磷酸加入甲苯中，加热至一定温度，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；所述的乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸与多聚磷酸的投料量摩尔比为1:2～9。
4.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体过程为：把4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入四氢呋喃中，再加入氢氧化锂，在加热至回流，反应一段时间后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到4,6-二氯吲哚甲酸；所述的4,6-二氯吲哚甲酸乙酯与氢氧化锂的投料量摩尔比为1:1.2～2.4。
5.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯吲哚的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体过程为：把4,6-二氯吲哚甲酸加入DMSO中，再加入铜催化剂，在120℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)中重结晶得到4,6-二氯吲哚；所述的铜催化剂有铜粉，氧化铜，硫酸铜，氢氧化铜，氯化铜，硝酸铜，溴化铜，碱式碳酸铜。
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