JP2008050353A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の有効成分である式(I)の化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害活性を有し、本発明の医薬組成物は、血糖降下剤、糖尿病や糖尿病性合併症(たとえば網膜症、神経障害、腎症)、肥満の治療・予防剤、および創傷治癒促進剤として有用である。
である。
4−クロロ−3−(4−エチルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−エトキシフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(5−ブロモチオフェン−2−イルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−エチルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−クロロフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−エトキシフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−ブロモフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(ベンゾ〔b〕フラン−5−イルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−(ジフルオロメチル)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−ヨードフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;および
4−クロロ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
から選ばれる化合物、またはその薬理学的に許容し得る塩である。
で示される化合物を脱保護し、要すれば薬理学的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
製造工程1
まず、式(V)で示される化合物と式(VI):
Ar-COCl (VI)
(ただし、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を縮合して、式(IV)で示される化合物を製造する。
製造工程2
まず、式(V)で示される化合物をホルミル化して、式(VII)で示される化合物を製造する。
製造工程3
式(II-A)で示される化合物とAr2B(OH)2、またはR6B(OH)2(ただし、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させ、式(II-B)で示される化合物を製造することができる。
まず、式(XI)で示される化合物とD-グルコースを、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノールなど)、触媒(例えば、塩化アンモニウム、酢酸など)の存在もしくは非存在下に縮合させることにより、式(X)で示される化合物を製造する。
まず、式(XV)で示される化合物を、適当な溶媒中(メタノール、エタノール、トルエンなど)、酸(たとえば、塩化亜鉛、塩酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸など)の存在下、加熱して環化することにより、式(XIV)で示される化合物を製造する。
で示される化合物と、適当な溶媒中(アセトニトリル、メタノール、エタノール、水)、室温又は加熱下に、酸(塩酸、酢酸など)の存在下、CH3COCO2R7(ただし、R7は前記と同一意味を有する)と反応させることにより製造するか、あるいは、式(XVII)
で示される化合物を、適当な溶媒中(水、メタノール、エタノール)、室温又は冷却下、酸(例えば、塩酸など)の存在下に亜硝酸ナトリウムで処理して、対応するジアゾニウム塩化合物を製した後、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、水)、室温又は冷却下に、塩基(酢酸ナトリウム、水酸化カリウムなど)の存在下でCH3COCO2R7(ただし、R7は前記と同一意味を有する)と反応させることにより製造することができる。
(1)4-クロロインドリン(2.88 g)、D-グルコース(3.38 g)およびエタノール(150 ml)−水(10 ml)の混合物を、アルゴン気流下、終夜還流した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:メタノール=100:0〜88:12)で精製して、4-クロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドリン(3.35 g)を得た。APCI-Mass m/Z 316/318 (M+H)
(2)上記化合物(3.3 g)を1,4-ジオキサン(150 ml)に溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.85 g)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出溶媒クロロホルム:メタノール=100:0〜86:14)で精製して、4-クロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール(2.01 g)を得た。APCI-Mass m/Z 314/316 (M+H)
(3)上記化合物(2.01 g)をジクロロメタン(100 ml)に懸濁し、無水酢酸(4.24 ml)、N,N-ジイソプロピルアミン(7.8 ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(78 mg)を順に加えた。室温で30分攪拌後、混合物をクエン酸水溶液、水、飽和重曹水で順に洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(2.94 g)を得た。APCI-Mass m/Z 499/501 (M+NH4).
(4)上記化合物(800 mg)及び塩化4-エチルベンゾイル(0.317 ml)のジクロロメタン(30 ml)溶液に塩化アルミニウム(1.11 g)を0℃で加えた。同温で1時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜55:45)で精製して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-エチルフェニル ケトン(970 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 614/616 (M+H).
(5)上記化合物(960 mg)をテトラヒドロフラン(12 ml)−エタノール(6 ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(592 mg)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、反応混合物を冷やした0.5N塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-エチルフェニル メタノールを得た。本品は精製することなく、次の工程に使用した。
(6)上記化合物のアセトニトリル(10 ml)−ジクロロメタン(20 ml)溶液に、アルゴン気流下、トリエチルシラン(1.25 ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.99 ml)を0℃で加えた。同温で15分攪拌後、飽和重曹水を加えた。有機溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮して、粗体の4-クロロ-3-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(一部、脱アセチル化された)を得た。これをクロロホルム(30 ml)に溶かし、無水酢酸(0.673 ml)、トリエチルアミン(0.871ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を加えた。室温で30分攪拌後、洗浄し、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜0:40)で精製して、4-クロロ-3-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(514 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 617/619 (M+NH4).
(7)上記化合物(510 mg)をテトラヒドロフラン(10 ml)−メタノール(5 ml)に溶かし、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3滴)を加えた。室温で30分攪拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製して、4-クロロ-3-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール(337 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 432/434 (M+H)。
(1)4-フルオロインドリン(185 mg)、D-グルコース(267 mg)及び水(0.74 ml)−エタノール(9 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で24時間還流した。溶媒を留去して、粗体の4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドリンを得た。本品は精製せずに次工程に用いた。
(2)上記化合物をクロロホルム(8 ml)に懸濁し、ピリジン(0.873 ml)、無水酢酸(1.02 ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を加えた。室温で21時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%硫酸銅(II)水溶液、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜60:40)で精製して、4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドリン(365 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 468 (M+H).
(3)上記化合物(348 mg)を1,4-ジオキサン(14 ml)に溶かし、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(306 mg)を加えた。室温で33時間攪拌後、飽和重曹水を加え、有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、活性炭で処理した。ろ過後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜60:40)で精製した後、エタノールから結晶化して、4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(313 mg)を得た。融点:132−135℃ APCI-Mass m/Z 483 (M+NH4).
(4)上記化合物(301 mg)と塩化4-エチルベンゾイル(0.124 ml)のジクロロメタン(12 ml)溶液に、攪拌下、塩化アルミニウム(431 mg)を0℃で加え、同温で1時間攪拌後、混合物を氷水(15 ml)に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜55:45)で精製して、4-エチルフェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトン(378 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 598 (M+H).
(5)上記化合物(375 mg)のエタノール(4 ml)−テトラヒドロフラン(8 ml)溶液に、攪拌下、塩化セリウム(III)7水和物(701 mg)と水素化ホウ素ナトリウム(71.2 mg)を0℃で加えた。同温で1時間攪拌後、0.5N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、粗体の4-エチルフェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は、精製せずに次工程に用いた。
(6)上記化合物のアセトニトリル(8 ml)−ジクロロメタン(4 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン(0.501 ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.398 ml)を-10℃で加えた。同温で10分攪拌後、飽和重曹水を加え、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を留去して、粗体の3-(4-エチルフェニルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(一部、脱アセチル化された)を得た。本品をクロロホルム(11 ml)に溶かし、ピリジン(0.152ml)、無水酢酸(0.178 ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7.7 mg)を加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(40 ml)に溶かし、10%硫酸銅水溶液、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、加熱下、エタノール中で粉末化して、3-(4-エチルフェニルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(335 mg)を得た。 融点:188-189℃. APCI-Mass m/Z 601 (M+NH4).
(7)上記化合物(321 mg)をメタノール(3 ml)−テトラヒドロフラン(6 ml)に溶かし、ナトリムメトキシド(28%メタノール溶液、1滴)を加えた。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製して、3-(4-エチルフェニルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール(226 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 433 (M+NH4)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-エトキシベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-エトキシフェニル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 630/632 (M+H).
(2)上記化合物(500 mg)を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-エトキシフェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物のアセトニトリル(10 ml)−ジクロロメタン(5 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン(0.634 ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.503 ml)を-10℃で加えた。同温で40分攪拌した後、飽和重曹水を加え、有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールから結晶化して、4-クロロ-3-(4-エトキシフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(430 mg)を得た。融点:166−169℃. APCI-Mass m/Z 633/635 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-エトキシフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 465/467 (M+NH4)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-(メチルチオ)ベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(メチルチオ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 450/452 (M+H)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-メトキシベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-メトキシフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 434/436 (M+H)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-クロロベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-クロロフェニル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 620/622 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-クロロフェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様にして、4-クロロ-3-(4-クロロフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:214−216℃. APCI-Mass m/Z 623/625 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-クロロフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 438/440 (M+H)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと5-ブロモチオフェン-2-カルボニルクロリドを製造例2-(4)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 5-ブロモ-2-チエニル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 670/672 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 5-ブロモ-2-チエニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様に処理して、3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 融点:185−187℃. APCI-Mass m/Z 673/675 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 505/507 (M+NH4)。
(1)製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-エトキシベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-エトキシフェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトンを得た。 APCI-Mass m/Z 614 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-エトキシフェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様に処理して、3-(4-エトキシフェニルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:146−148℃. APCI-Mass m/Z 617 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(4-エトキシフェニルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 449 (M+NH4)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-メトキシベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-フルオロ-3-(4-メトキシフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 435 (M+NH4)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-(メチルチオ)ベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-フルオロ-3-(4-(メチルチオ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 451 (M+NH4)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-メチルベンゾイルを製造例2-(4),(5),(6)及び(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-メチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 418/420 (M+H)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾイルを製造例2-(4),(5),(6)及び(7)と同様に処理して、4-フルオロ-3-(4-(2-フルオロエチルオキシ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 467 (M+NH4)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-(2-クロロエチルオキシ)ベンゾイルを製造例3と同様に処理して、3-(4-(2-クロロエチルオキシ)フェニルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 483/485 (M+NH4)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ブロモベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-ブロモフェニル 4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトンを得た。 APCI-Mass m/Z 664/666 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-ブロモフェニル 4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様に処理して、3-(4-ブロモフェニルメチル)-4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:223−225℃. APCI-Mass m/Z 667/669 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(4-ブロモフェニルメチル)-4-クロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 482/484 (M+H)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールとベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例2-(4)と同様に処理してベンゾ[b]フラン-5-イル 4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 626/628 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体のベンゾ[b]フラン-5-イル 4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は、精製せずに次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:186−188℃ APCI-Mass m/Z 629/631 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-クロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 444/446 (M+H)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと5-エチルチオフェン-2-カルボニルクロリドを製造例2-(4),(5),(6)および(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(5-エチルチオフェン-2-イルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 455/457 (M+NH4)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよび塩化4-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(2-フルオロエチルオキシ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 466/468 (M+H)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよび5-エチルチオフェン-2-カルボニルクロリドを製造例2-(4),(5),(6)および(7)と同様に処理して、3-(5-エチルチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 439 (M+NH4)。
製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-(2-クロロエチルオキシ)ベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(2-クロロエチルオキシ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 499/501 (M+NH4)。
(1)製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールとベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例2-(4)と同様に処理して、ベンゾ[b]フラン-5-イル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトンを得た。 APCI-Mass m/Z 627 (M+NH4), 610 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体のベンゾ[b]フラン-5-イル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例3-(3)と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 融点:184−185℃. APCI-Mass m/Z 613 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 445 (M+NH4)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(300 mg)と2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリド(171 mg)をジクロロメタン(9 ml)に溶かし、塩化アルミニウム(166 mg)を0℃で加えた。同温で2.5時間攪拌後、混合物を氷水(50 ml)に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル ケトン(477 mg)(一部、脱アセチル化された)を得た。この化合物をクロロホルム(9 ml)に溶かし、ピリジン(0.151 ml)、無水酢酸(0.177 ml)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7.6 mg)を加えた。室温で16時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(100 ml)に溶かし、10%硫酸銅水溶液、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜60:40)で精製して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル ケトン(346 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 628/630 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)、(6)及び(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 463/465 (M+NH4)。
(1)4-ブロモインドリンを製造例2-(1),(2)および(3)と同様に処理して4-ブロモ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:166−167℃. APCI-Mass m/Z 543/545 (M+NH4), 526/528 (M+H).
(2)上記化合物と塩化4-エチルベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-ブロモ-3-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 476/478 (M+H)。
(1)4-メチルインドリンを製造例2-(1)、(2)および(3)と同様に処理して、4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 融点:156−157℃. APCI-Mass m/Z 479 (M+NH4).
(2)上記化合物と塩化4-エチルベンゾイルを製造例3と同様に処理して、3-(4-エチルフェニルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 412 (M+H)。
製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-メチルベンゾイルを製造例2-(4),(5),(6)及び(7)と同様に処理して、4-フルオロ-3-(4-メチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 419 (M+NH4)。
(1)製造例2-(3)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(3.50 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(3.49 ml)を1,2-ジクロロエタン(70 ml)に溶かし、オキシ塩化リン(2.10 ml)を加えた。70℃で1時間攪拌した後、水を0℃で加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製した後、エタノール(20 ml)から再結晶して、4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒド(2.93 g)を得た。 融点:190−192℃. APCI-Mass m/Z 511 (M+NH4).
(2)マグネシウム(71 mg)とテトラヒドロフラン(2 ml)の混合物を攪拌下、1-ブロモ-4-ジフルオロメチルベンゼン(587 mg)のテトラヒドロフラン(1.5 ml)溶液を滴下した。混合物をドライヤーで加熱しながら、1,2-ジブロモエタン(4滴)を加えた。マグネシウムが消失するまで混合物を室温で攪拌した後、4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒド(350 mg)のテトラヒドロフラン(4 ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。同温で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4-(ジフルオロメチル)フェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物とトリエチルシラン(0.57 ml)のジクロロメタン(4 ml)−アセトニトリル(8 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.50 ml)を-10℃で加えた。混合物を同温で30分間攪拌し、飽和重曹水を加え、有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、アミノシラン処理シリカゲルパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)で精製して、3-(4-(ジフルオロメチル)フェニルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(183 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 623 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(4-(ジフルオロメチル)フェニルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 455 (M+NH4)。
(1)製造例25-(1)で得られた4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒド(350 mg)、4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸(399 mg)、(アセチルアセトナト)ジカルボニルロジウム(I)(37 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(79 mg)および水(3.6 ml)−1,2-ジメトキシエタン(3.6 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で18時間攪拌した。 室温まで冷却後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、アミノシラン処理シリカゲルパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗体の4-(ジフルオロメトキシ)フェニル 4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(2)上記化合物を製造例25-(3)と同様に処理して、3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)-4-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(40 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 639 (M+NH4).
(3)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)-4-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 471 (M+NH4)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールと塩化4-フルオロベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-フルオロフェニル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 604/606 (M+H).
(2)上記化合物(520 mg)を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-フルオロフェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物をジクロロメタン(10 ml)−アセトニトリル(20 ml)に溶かし、トリエチルシラン(0.688 ml)及び三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.546 ml)をアルゴン雰囲気下、-10℃で加えた。同温で30分攪拌後、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し,洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜3:2)で精製して、4-クロロ-3-(4-フルオロフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(454 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 607/609 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-フルオロフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 422/424 (M+H)。
(1)4,6-ジクロロインドリン(6.57 g)及びD-グルコース(10.70 g)の水(25 ml)−エタノール(160 ml)溶液を3日間、還流した。有機溶媒を留去後、飽和食塩水と硫酸アンモニウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4,6-ジクロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドリンを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(2)上記化合物をクロロホルム(150 ml)に懸濁し、ピリジン(27.57 ml)、無水酢酸(32.23 ml)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を加えた。室温で終夜攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%硫酸銅水溶液、飽和重曹水、および食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールから結晶化させて、4,6-ジクロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドリン(5.362 g)を得た。APCI-Mass m/Z 518/520 (M+H).
(3)上記化合物(5.36 g)を1,4-ジオキサン(70 ml)−水(4 ml)に溶かし、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(5.19 g)を加えた。室温で5日間攪拌後、飽和重曹水を加え、有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミノシラン処理シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜3:2)で精製して、4,6-ジクロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(4.08 g)を得た。PCI-Mass m/Z 533/535 (M+NH4).
(4)上記化合物及び塩化4-エトキシベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4,6-ジクロロ-3-(4-エトキシフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 499/501 (M+NH4)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを製造例25-(1)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒドを得た。APCI-Mass m/Z 527/529 (M+NH4).
(2)上記化合物及び1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを製造例25-(2)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-(トリフルオロメトキシ)フェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例25-(3)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:193−194℃. APCI-Mass m/Z 673/675 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 488/490 (M+NH4)。
(1)製造例29-(1)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒドおよび1-ブロモ-4-ジフルオロメチルベンゼンを製造例25-(2)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-(ジフルオロメチル)フェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(2)上記化合物を製造例25-(3)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 639/641 (M+NH4).
(3)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 454/456 (M+H)。
(1)製造例29-(1)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-カルボキシアルデヒド(50 mg)、4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸(55 mg)、ヒドロキシル(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(1.3 mg)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.6 mg)および水(1.0 ml)−1,2-ジメトキシエタン(2.0 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で、19時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を アミノシラン処理シリカゲルパッドを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-(ジフルオロメトキシ)フェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(2)上記化合物を製造例25-(3)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(28 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 655/657 (M+NH4).
(3)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 470/472 (M+H)。
製造例28-(3)で得られた4,6-ジクロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよびベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例3と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4,6-ジクロロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 478/480 (M+H)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ヨードベンゾイルを製造例2-(4)と同様に処理して、4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-ヨードフェニル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 711/713 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル 4-ヨードフェニル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物を製造例27-(3)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-ヨードフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 715/717 (M+NH4).
(4)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-ヨードフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 530/532 (M+H)。
(1)4-クロロ-5-フルオロインドリン(584 mg)、D-グルコース(1.04 g)、及びエタノール(20 ml)−水(3 ml)の混合物を1.5日間還流した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)で精製して、4-クロロ-5-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドリン(1.07 g)を得た。APCI-Mass m/Z 334/336 (M+H).
(2)上記化合物(1.06 g)を1,4-ジオキサン(40 ml)に溶かし、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(865 mg)を加えた。室温で6時間攪拌後、飽和重曹水を加えた。有機溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4-クロロ-5-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物をジクロロメタン(50 ml)に溶解し、無水酢酸(2.99 ml)、ピリジン(2.57 ml)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を加えた。室温で終夜攪拌後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製して、4-クロロ-5-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(1.24 g)を得た。 APCI-Mass m/Z 517/519 (M+NH4).
(4)上記化合物及びベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例27と同様に処理して、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-クロロ-5-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 462/464 (M+H)。
製造例34-(3)で得られた4-クロロ-5-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよび塩化4-エトキシベンゾイルを製造例27と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-エトキシフェニルメチル)-5-フルオロ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 483/485 (M+NH4)。
製造例28-(3)で得られた4,6-ジクロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ヨードベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4,6-ジクロロ-3-(4-ヨードフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 564/566 (M+H)。
製造例34-(3)で得られた 4-クロロ-5-フルオロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよび塩化4-ヨードベンゾイルを製造例3と同様に処理して、4-クロロ-5-フルオロ-3-(4-ヨードフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 548/550 (M+H)。
製造例23-(1)で得られた 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ブロモベンゾイルを製造例27と同様に処理して、3-(4-ブロモフェニルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 462/464 (M+H)。
製造例23-(1)で得られた 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ヨードベンゾイルを製造例27と同様に処理して、3-(4-ヨードフェニルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 510 (M+H)。
製造例23-(1)で得られた 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよびベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例3と同様に処理して3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 424 (M+H)。
製造例22-(1)で得られた4-ブロモ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ブロモベンゾイルを製造例3と同様に処理して4-ブロモ-3-(4-ブロモフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 526/528/530 (M+H)。
製造例22-(1)で得られた4-ブロモ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ヨードベンゾイルを製造例27と同様に処理して4-ブロモ-3-(4-ヨードフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール得た。 APCI-Mass m/Z 574/576 (M+H)。
製造例22-(1)で得られた 4-ブロモ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及びベンゾ[b]フラン-5-カルボニルクロリドを製造例27と同様に処理して3-(ベンゾ[b]フラン-5-イルメチル)-4-ブロモ-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 488/490 (M+H)。
製造例22-(1)で得られた 4-ブロモ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-クロロベンゾイルを製造例27と同様に処理して4-ブロモ-3-(4-クロロフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 482/484 (M+H)。
(1)製造例23-(1)で得られた 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び5-ブロモチオフェン-2-カルボニルクロリドを製造例21-(1)と同様に処理して、5-ブロモ-2-チエニル 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル ケトンを得た。APCI-Mass m/Z 650/652 (M+H).
(2)上記化合物(978 mg)を製造例2-(5)と同様に処理して、粗体の5-ブロモ-2-チエニル 4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール-3-イル メタノールを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(3)上記化合物のアセトニトリル(20 ml)−ジクロロメタン(10 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン(1.20 ml)及び三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(0.953 ml)を0℃で加えた。同温で40分攪拌後、飽和重曹水を加え、有機溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去して、粗体の3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(一部脱アセチル化された)を得た。この粗体の化合物をクロロホルム(30 ml)に溶かし、ピリジン(0.365ml)、無水酢酸(0.426 ml)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(18.4 mg)を加えた。室温で4時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%硫酸銅水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜60:40)で精製し、エタノールから再結晶して、3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(347 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 636/638 (M+H).
(4)上記化合物(150 mg)、3-シアノベンゼンボロン酸(52 mg)、フッ化セシウム(215 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.2 mg)および1,2-ジメトキシエタン(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、アミノシラン処理シリカゲルパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製して、3-(5-(3-シアノフェニル)チオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(120 mg)を得た。 APCI-Mass m/Z 676 (M+NH4).
(5)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、3-(5-(3-シアノフェニル)チオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 491 (M+H)。
(1)製造例1-(3)で得られた4-クロロ-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ピバロイルオキシベンゾイルを製造例2-(4)、(5)及び27-(3)と同様に処理して、4-クロロ-3-(4-ピバロイルオキシフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 689/691 (M+NH4).
(2)上記化合物(915 mg)をテトラヒドロフラン(5 ml)−メタノール(5 ml)に溶かし、氷水で冷却し、10 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.09 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。混合物を再度氷水で冷却し、2N塩酸で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=9:1〜5:1)で精製して、4-クロロ-3-(4-ヒドロキシフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール(568 mg)を得た。 APCI-Mass m/Z 420/422 (M+H)。
(1)製造例23-(1) で得られた4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び塩化4-ブロモベンゾイルを製造例2-(4)、(5)及び3-(3)と同様に処理して、3-(4-ブロモフェニルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。融点:190-192℃. APCI-Mass m/Z 630/632 (M+H).
(2)上記化合物(300 mg)、シクロプロピルボロン酸(123 mg)、酢酸パラジウム(II)(5.3 mg)、リン酸三カリウム(354 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(13 mg)およびトルエン(15 ml)−水(0.75 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製して、3-(4-シクロプロピルフェニルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(214 mg)を得た。 APCI-Mass m/Z 592 (M+H).
(3)上記化合物を(182 mg)テトラヒドロフラン(5 ml)−メタノール(10 ml)に溶かし、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、1滴)を加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)及び高速液体クロマトグラフィー(ダイセル化学社製 キラルパック IA、ヘキサン:エタノール= 90:10)で精製して、3-(4-シクロプロピルフェニルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドール(73 mg)を得た。 APCI-Mass m/Z 424 (M+H)。
製造例45-(3)で得られた3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び4-フルオロベンゼンボロン酸を製造例45-(4)及び2-(7)と同様に処理して、3-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 484 (M+H)。
製造例45-(3)で得られた 3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール及び6-フルオロピリジン-3-ボロン酸を製造例45-(4)及び2-(7)と同様に処理して、3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)チオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 APCI-Mass m/Z 485 (M+H)。
製造例45-(3)で得られた 3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドールおよびベンゼンボロン酸を製造例45-(4)及び2-(7)と同様に処理して、4-メチル-3-(5-フェニルチオフェン-2-イルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 466 (M+H)。
(1)製造例45-(3)で得られた 3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(190 mg)、チオフェン-2-ボロン酸(229 mg)、フッ化セシウム(272 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.5 mg)および1,2-ジメトキシエタン(6 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、6時間還流した。 混合物を酢酸エチルと飽和重曹水で希釈し、有機層をアミノシラン処理シリカゲルパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮して、粗体の4-メチル-3-(5-(2-チエニル)チオフェン-2-イルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(一部脱アセチル化された)を得た。この粗体の化合物をクロロホルム(6 ml)に溶かし、ピリジン(0.121 ml)、無水酢酸(0.141 ml)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(3.7 mg)を加えた。室温で4時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%硫酸銅水溶液、飽和重曹水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)と同様に処理して、4-メチル-3-(5-(2-チエニル)チオフェン-2-イルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(134 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 657 (M+NH4).
(2)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-メチル-3-(5-(2-チエニル)チオフェン-2-イルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。APCI-Mass m/Z 489 (M+NH4)。
(1)製造例45-(3)で得られた3-(5-ブロモチオフェン-2-イルメチル)-4-メチル-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(345 mg)、2-(トリ-n-ブチルスズ)ピリジン(997 mg)、ヨウ化銅(I)(20 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63 mg)およびトルエン(10 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、3時間還流した。混合物を酢酸エチルと10%フッ化カリウム水溶液で希釈し、激しく攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液の有機層を洗浄、乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製して、4-メチル-3-(5-(2-ピリジル)チオフェン-2-イルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)インドール(122 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 635 (M+H).
(2)上記化合物を製造例2-(7)と同様に処理して、4-メチル-3-(5-(2-ピリジル)チオフェン-2-イルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)インドールを得た。 融点:195-200℃. APCI-Mass m/Z 467 (M+H)。
4-クロロインドール(3.15 g)及びトリエチルシラン(8.30 ml)のトリフルオロ酢酸(32 ml)溶液を50℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、飽和重曹水で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製して、4-クロロインドリン(2.89 g)を得た。. APCI-Mass m/Z 154/156 (M+H)。
水素化ホウ素ナトリウム(560 mg)のジエチルエーテル(6 ml)懸濁液に塩化亜鉛(1.0Mジエチルエーテル溶液、7.4 ml)に滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で1日攪拌後、4-フルオロインドール(500 mg)のジエチルエーテル(5 ml)溶液を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で 12日間攪拌後、冷却した0.5N塩酸(30 ml)を0℃で加えた。その後、混合物に冷却した2N水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製して、4-フルオロインドリン(351 mg)を得た。APCI-Mass m/Z 138 (M+H)。
5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(875 mg)のジクロロメタン(9 ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.567 ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を0℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮して5-ブロモチオフェン-2-カルボニルクロリドを得た。本品は精製することなく用いた。
(1)4-ヒドロキシ安息香酸メチル(4.03 g)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(5.05 g)、炭酸カリウム(10.98 g)及び N,N-ジメチルホルムアミド(68 ml)の混合物を70℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して、4-(2-フルオロエチルオキシ)安息香酸メチルを得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(2)上記化合物をメタノール(50 ml)−テトラヒドロフラン(20 ml)に溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加えた。室温で1時間攪拌後、2時間還流した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かした。ジエチルエーテルで洗浄後、0℃で36%塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンで粉末化して、4-(2-フルオロエチルオキシ)安息香酸(4.8 g)を得た。 融点:202−203℃. ESI-Mass m/Z 183 (M-H).
(3)上記化合物を参考例3と同様に処理して、塩化4-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾイルを得た。
参考例4と同様にして、4-ヒドロキシ安息香酸メチル及び1-ブロモ-2-クロロエタンから塩化4-(2-クロロエチルオキシ)ベンゾイルを得た。
参考例3と同様にして、5-エチルチオフェン-2-カルボン酸から5-エチルチオフェン-2-カルボニルクロリドを得た。
4-ブロモインドール(881 mg)のアセトニトリル(18 ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃でトリエチルシラン(2.15 ml)及び三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(1.71 ml)を加えた。同温で4時間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製して、4-ブロモインドリンを得た。APCI-Mass m/Z 198/200 (M+H)。
参考例7と同様にして、4-メチルインドールから4-メチルインドリンを製造した。APCI-Mass m/Z 134 (M+H)。
1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(1.18 g)及びホウ酸トリイソプロピル(1.34 ml)のテトラヒドロフラン(6 ml)溶液に,n-ブチルリチウム(1.58Mヘキサン溶液、3.68 ml)を、アルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。室温に昇温後、3時間攪拌した。0℃に冷却後、6N塩酸と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン中で粉末化して、4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08 (br-s, 2H)。
(1)3,5-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.07 g)及びピルビン酸エチル(3.96 ml)のエタノール(30 ml)溶液を2時間還流した後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン中で粉末化して、2-(3,5-ジクロロフェニルヒドラジノ)プロピオン酸エチル(5.60 g)を得た。APCI-Mass m/Z 275/277 (M+H).
(2)上記化合物(8.16 g)及びポリリン酸(140 g)の混合物を120℃で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム)で精製して、4,6-ジクロロインドール-2-カルボン酸エチル(6.22 g)を得た。 APCI-Mass m/Z 258/260 (M+H).
(3)上記化合物(7.20 g)、水酸化カリウム(4.70 g)およびエタノール(100 ml)−水(100 ml)の混合物を2時間還流した。有機溶媒を留去後、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、6N塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗体の4,6-ジクロロインドール-2-カルボン酸を得た。本品は精製することなく次工程に用いた。
(4)上記化合物及び銅(粉末)(800 mg)のキノリン(100 ml)懸濁液を、アルゴン雰囲気下、190℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を6N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製して、4,6-ジクロロインドール(5.36 g)を得た。ESI-Mass m/Z 184/186 (M-H).
(5)上記化合物を参考例1と同様に処理して、4,6-ジクロロインドリンを得た。ESI-Mass m/Z 186/188 (M-H)。
(1)3-クロロ-4-フルオロアニリン(10.0 g)の6N塩酸(35 ml)溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(4.80 g)の水(6.3 ml)溶液を加えた。同温で25分攪拌後、2-メチルアセト酢酸エチル(11.0 g)、水酸化カリウム(21.2 g)および酢酸ナトリウム(21.2 g)のエタノール(80 ml)−水(100 ml)溶液を0℃で加えた。同温で2時間攪拌後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜3:1)で精製して、2-(3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドラジノ)プロピオン酸エチル(6.16 g)を得た。APCI-Mass m/Z 259/261 (M+H).
(2)上記化合物(4.66 g)をトリフルオロ酢酸(150 ml)に溶かし、混合物を4時間還流した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。得られた溶液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して、4-クロロ-5-フルオロインドール-2-カルボン酸エチル(1.28 g)を得た。融点:180−182℃. ESI-Mass m/Z 240/242 (M-H).
(3)上記化合物を参考例10-(3)、(4)及び1と同様に処理して、4-クロロ-5-フルオロインドリンを得た。APCI-Mass m/Z 172/174 (M+H)。
(1)4-ヒドロキシ安息香酸(6.91 g)及びピリジン(12.1 ml)のジクロロメタン(100 ml)溶液に氷水で冷却下、塩化ピバロイル(13.26 g)を加えた。混合物を1.5時間攪拌し、10%塩酸を加えた。有機層を洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン(100 ml)−水(15 ml)に溶かし、50℃で17.5時間攪拌した。氷水で冷却後、飽和重曹水で塩基性化した。室温で4時間攪拌後、氷水で冷却下、36%塩酸で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム:メタノール=50:1〜9:1)で精製し、ジイソプロピルエーテル中で粉末化して、4-ピバロイルオキシ安息香酸(7.10 g)を得た。ESI-Mass m/Z 221 (M-H).
(2)上記化合物を参考例3と同様に処理して、塩化4-ピバロイルオキシベンゾイルを得た。
1.ヒトSGLT2阻害作用確認試験
(1)試験化合物
前記製造例記載化合物を用いた。
(2)試験方法
24穴プレートに、ヒトSGLT2安定発現CHOK1細胞を40x104個/穴で播種した。10%ウシ胎児血清、50 IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml Geneticinを含むHam's F-12培地中で、37℃、5% CO2存在下2日間培養した後、メチル-α-D-グルコピラノシド(α-MG)取り込み実験に供した。培地を除去し、緩衝液(137 mM 塩化ナトリウム、5 mM 塩化カリウム、1 mM 塩化カルシウム、1 mM 塩化マグネシウム、50 mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸、20 mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液、pH 7.4)で1回洗浄後、試験化合物を含む緩衝液を1穴あたり250μl加えた。試験化合物は、ジメチルスルフォキシドに溶解し、緩衝液に添加した(DMSOの終濃度0.5%)。また、対照用として、DMSOのみを含む緩衝液を、SGLT非特異的な取り込み量測定用として、SGLT阻害物質フロリジン(終濃度100μM)を含む緩衝液を、それぞれ同様に調製し、同じく1穴あたり250μlずつ添加した。37℃で10分間静置後、α-MGと(U-14C)-α-MG(α-MGの終濃度0.5 mM)を含む緩衝液を、1穴あたり50μlずつ加え、さらに37℃で2時間静置した。次に、細胞に添加した緩衝液を全て除去し、氷冷したリン酸緩衝液を1穴あたり400μlずつ加え、直ちに除去した。この洗浄操作を、さらに2回繰り返し行った。その後、0.3 N NaOHを1穴あたり300μlずつ加え、細胞を可溶化し、可溶化液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果は、蛋白濃度で補正した。対照の取り込みからSGLT非特異的な取り込みを差し引いた値を100%とし、各試験化合物がそれを50%阻害する濃度(IC50値)を、プロビット法(ロジスティックモデル)によって求めた。
(3)結果
結果は下表のとおりである。
(1)被験化合物
前記製造例記載化合物を用いた。
(2)実験方法
6週齢の雄性SDラットを2日間代謝ケージで予備飼育後、実験に用いた。被験化合物(30 mg/kg)は、0.2% Tween80を含む0.2% カルボキシメチルセルロース(CMC)溶液に懸濁し、10 ml/kg宛経口投与した。対照群には、溶媒(0.2% Tween80を含む0.2% CMC溶液)のみを経口投与した。1群あたりの匹数は3匹とした。投与直後から代謝ケージにて24時間尿を採集し、グルコース脱水素酵素法にて、尿中のグルコース濃度を測定した。尿量と尿中グルコース濃度から、1日あたりの尿糖排泄量を算出した。
(3)結果
結果は下表のとおりである。なお、1日あたりの尿糖排泄量(mg)は、下式で定義されるAまたはBで表した。
A≧2400 mg; 2400 mg>B≧2000 mg
Claims (15)
- R1がハロゲンであり、R2が水素であり、R3とR4が独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、またはハロピリジルであるか、あるいはR3とR4が結合する炭素原子と共に縮合ベンゼン環、縮合フラン環、縮合ジヒドロフラン環を形成する、請求項1記載の医薬組成物。
- R3とR4が独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか、あるいはR3とR4が結合する炭素原子と共に縮合フラン環、または縮合ジヒドロフラン環を形成する、請求項2記載の医薬組成物。
- R3がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、請求項4記載の医薬組成物。
- R1が塩素である、請求項5記載の医薬組成物。
- R3がハロゲン、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、請求項6記載の医薬組成物。
- R1がフッ素であり、R3がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、請求項4記載の医薬組成物。
- R1がハロゲン、R3がハロゲン又はアルキルである、請求項9記載の医薬組成物。
- 有効成分が、
4−クロロ−3−(4−エチルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−エトキシフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(5−ブロモチオフェン−2−イルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−エチルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−クロロフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−エトキシフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−ブロモフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(ベンゾ〔b〕フラン−5−イルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−(ジフルオロメチル)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−3−(4−ヨードフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;及び
4−クロロ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
から選ばれる化合物、またはその薬理学的に許容し得る塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 血糖降下剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、メタボリック症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症、過血糖あるいは高血圧症の予防または治療剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病合併症、または肥満の予防または治療剤である請求項1記載の医薬組成物。
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