CN112094254B - 一类碳糖苷类化合物及其制备和用途 - Google Patents

一类碳糖苷类化合物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类碳糖苷类化合物及其制备和用途，具体涉及如通式(I)所示的一类碳糖苷类化合物及其制备方法，以及含有该类化合物的药物组合物在抑制钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(sodium‑dependent glucose transporters 2，SGLT‑2)的生物活性以及在制备治疗和预防糖尿病及其并发症药物中的应用。

Description

一类碳糖苷类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类碳糖苷类化合物、其制备及其作为药物或保健品在预防或治疗糖尿病及其并发症中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus))是以慢性高糖血症为特征、因胰岛β细胞分泌胰岛素绝对或相对不足而产生的代谢性疾病。根据全球糖尿病联盟(International DiabetesFederation.IDF Diabetes Atlas,2017,8th Edition)报告，2017年全球成人糖尿病患病率为8.8％，全球成人糖耐量异常(糖尿病前期)的患病率为7.3％。我国糖尿病患病率为10.9％，居世界第一位。
控制血糖是治疗糖尿病和延缓糖尿病并发症进程的关键。开发新型降糖药物一直是抗糖尿病药物研发的热点。近年来钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter 2,SGLT2)被认为是降糖药物的热门靶点之一，其抑制剂(SGLT2inhibitor,SGLT2i)通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排出，从而降低血糖。与其他类型的糖尿病治疗药物相比，SGLT2i独特的非胰岛素依赖的作用方式使其不受患者β细胞功能以及胰岛素敏感性的影响。同时，SGLT2i还具有减轻体重、降低内脏脂肪量、降低血压和降低血尿酸等优势(Jabbour SA.SGLT2 inhibitors to control glycemia in type 2 diabetesmellitus:a new approach to an old problem.Postgrad Med,2014,126:111-117；DardiI,et al.SGLT2 inhibitors.Biochem Pharmacol,2016,101:27-39)。但是，目前国内医药市场上的SGLT2抑制剂全部为进口药物，尚无具自主知识产权的国产药物上市，给患者及医保相关方带来巨大的经济负担。因此，开发具有自主知识产权的基于靶点SGLT2的抗糖尿病药物，具有重要的临床意义及社会经济意义。
在研究工作中，首次基于新颖C-糖基转移酶AbGT73，应用化学-酶法合成了一系列碳糖苷类化合物。首先化学法一步合成苷元，随后酶法一步引入碳糖基，优势互补，实现了两步法合成碳糖苷，具有简捷高效的特点。尤其是酶法C-糖基化的应用，克服了化学法糖基化中的位置与立体选择性不足、功能基团的保护与脱保护及反应条件苛刻等缺点。应用SGLT2稳定过表达的细胞模型，发现该类碳糖苷化合物具有高SGLT2抑制活性。此外，该类碳糖苷化合物分别对四氧嘧啶诱导的1型糖尿病小鼠模型和2型糖尿病KKAy小鼠模型具有较强的控制高血糖作用，对正常ICR小鼠具有降低葡萄糖负荷后血糖升高幅度的作用。综上，本专利公开了一类碳糖苷化合物及其化学-酶法合成的制备方法，以及该类碳糖苷化合物抑制SGLT2的生物活性及其在预防和治疗糖尿病和糖尿病前期中的应用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类新结构类型的碳糖苷化合物，其制备方法，及其在制备预防和治疗糖尿病和糖尿病前期的药物中的应用。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类新结构类型的碳糖苷化合物，其结构通式I如下所示：母核为1-甲基-3-C-葡萄糖基间苯三酚，1位甲基上的取代基R包括3类取代基团：苯环类取代基A、喹喔啉类取代基B及噻吩类取代基C。
其中取代基RA选自氢、苯环、卤素及C1-C4的烷基，优选化合物1a-6a；
取代基RB选自氢、甲基、乙基及丙基，优选化合物7b；
取代基RC选自氢、甲基、乙基及丙基，优选化合物8c。
Figure BDA0002096682120000021
一类新结构类型的碳糖苷化合物
本发明技术方案的第二方面是提供该类碳糖苷化合物的制备方法，其特征在于，首先利用无机碱，催化间苯三酚与溴甲基取代的苯环类、喹喔啉类及噻吩类等生成苷元；然后利用C-糖基转移酶AbGT73在苷元3位引入C-糖基，获得碳糖苷类化合物。所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠。
进一步的，本发明的制备方法包括以下步骤：
1.化学法合成苷元。以间苯三酚及溴取代的各种基团作为底物，碳酸钾作为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，冰浴搅拌反应24小时，利用化学法合成苷元；反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相；减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水。制得的产物经UV、MS、1H NMR及13C NMR等谱学手段分析确定其结构(1-8)如图1所示，苷元1为已知化合物，苷元2-8为新化合物，未有此类化合物结构及合成的报道。
2.生物酶法合成碳糖苷。以尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose,UDP-Glc)为糖基供体，利用碳糖基转移酶AbGT73对上述合成的苷元进行酶法C-糖基化；随后利用乙酸乙酯萃取结合反向半制备HPLC分离纯化糖基化产物。产物经UV、MS、1H NMR及13CNMR等谱学手段分析确定其结构(1a-6a,7b,8c)如图1所示。
本发明技术方案的第三方面是提供一种药物组合物，其特征在于，含有作为有效成分的第一方面所述的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐以及药学上可接受的载体或附加剂。所述的药物组合物包括注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。
本发明涉及一类碳糖苷化合物抑制SGLT2的生物活性。如附表1所示，应用SGLT2稳定过表达的细胞模型，该类碳糖苷化合物可明显降低模型细胞Na+依赖的葡萄糖摄取能力，具有明显SGLT2抑制活性。尤其是糖基化产物2a,4a-6a,7b，在1×10-5M浓度下，对SGLT2活性的抑制率可达95％～100％，IC50可达10-7M。动物体内药理活性评价显示，口服该类碳糖苷化合物5a可明显降低2型糖尿病KKAy小鼠的血糖水平，增加尿葡萄糖含量，其控制血糖的药效可持续48小时。同时，口服该类碳糖苷化合物5a可明显降低四氧嘧啶诱导的1型糖尿病小鼠的血糖水平，并呈一定的剂量相关性。药效于给药后1小时达到高峰，可持续24小时。另外，口服该类碳糖苷化合物5a可明显降低正常ICR小鼠葡萄糖负荷后的血糖峰值，降低血糖-时间曲线下面积。说明该类碳糖苷化合物5a具有抑制SGLT2的生物活性，预防和治疗糖尿病前期及糖尿病的药理作用。
有益技术效果：
1、本发明的一类碳糖苷化合物结构新颖，未见文献报道，属于新化合物；
2、本发明的一类碳糖苷化合物是通过化学法与酶法组合合成的，方法新颖，未见文献报道，具有反应步骤少、产率高、无副产物的优势；
3、本发明的一类新颖碳糖苷类化合物具有良好的SGLT2抑制活性，未见此类化合物SGLT2活性的报道；
4、本发明的一类新颖碳糖苷类化合物具有显著改善糖尿病模型小鼠高血糖的作用，未见此类化合物动物水平药理活性的报道。
附图说明
图1组合化学-生物法合成碳糖苷类化合物
图2化合物5a对2型糖尿病KKAy小鼠血糖的影响
图3化合物5a对2型糖尿病KKAy小鼠血糖-时间曲线下面积的影响
图4化合物5a对2型糖尿病KKAy小鼠尿糖含量的影响
图5不同剂量化合物5a对1型糖尿病小鼠血糖的影响
图6不同剂量化合物5a对1型糖尿病小鼠血糖-时间曲线下面积的影响
图7化合物5a对ICR小鼠葡萄糖负荷后血糖变化的影响
图8化合物5a对ICR小鼠葡萄糖负荷后血糖-时间曲线下面积的影响
图9化合物1a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图10化合物1a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图11化合物2a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图12化合物2a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图13化合物3a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图14化合物3a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图15化合物4a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图16化合物4a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图17化合物5a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图18化合物5a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图19化合物6a的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图20化合物6a的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图21化合物7b的13C NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图22化合物7b的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
图23化合物8c的1H NMR谱图(DMSO-d6,600MHz)
图24化合物8c的13C NMR谱图(DMSO-d6,150MHz)
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
一、碳糖苷化合物的制备
实施例1.化学-酶法合成3-C-β-D-葡萄糖基-1-苯甲基间苯三酚(1a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的溴化苄，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元1为138mg，得率为63.9％；经MS及NMR等鉴定结构为2-苯甲基间苯三酚(1)。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元1 21mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱；经MS及NMR(图9,10)等鉴定结构为3-C-β-D-葡萄糖基-1-苯甲基间苯三酚(1a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷1a波谱数据如下：
3-C-β-D-葡萄糖基-1-苯甲基间苯三酚(1a)(25.3mg,isolated yield:67％):HRESIMS:m/z 379.1373[M+H]+；ESI-MS m/z 377.33[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.04(1H,s,-OH),8.77(1H,s,-OH),7.95(1H,s,-OH),7.14-7.18(4H,m,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),7.06(1H,m,H-4′),5.91(1H,s,H-5),4.58(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),3.70(2H,s,-CH2-),3.53-3.60(2H,m,Glc-H),3.16-3.21(4H,m,overlapped,Glc-H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝156.0,155.4,154.6,142.9(C-1′),128.8(C-3′),128.8(C-5′),128.2(C-2′),128.2(C-6′),125.4(C-4′),106.7(C-1),103.6(C-3),95.2(C-5),81.4(Glc-5),78.6(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),25.6(-CH2-).
实施例2.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(biphenyl-4-ylmethyl)phloroglucinol(2a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的4-(Bromomethyl)biphenyl，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元2为90mg，得率为30.8％；经MS及NMR等鉴定结构为1-(biphenyl-4-ylmethyl)phloroglucinol(2)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元2 29.2mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图11,12)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(biphenyl-4-ylmethyl)phloroglucinol(2a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷2a波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(biphenyl-4-ylmethyl)phloroglucinol(30.9mg,isolated yield:68％):HRESIMS:m/z 455.1681[M+H]+；ESI-MS m/z 453.10[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.11(1H,s,-OH),8.81(1H,s,-OH),8.01(1H,s,-OH),7.59(2H,d,J＝7.6Hz,H-2″,H-6″),7.48(2H,d,J＝7.9Hz,H-3′,H-5′),7.42(2H,t,J＝7.6Hz,H-3″,H-5″),7.31(1H,overlapped,H-4″),7.29(2H,d,J＝7.9Hz,H-2′,H-6′),5.96(1H,s,H-5),4.96(1H,brs,Glc-OH),4.89(1H,brs,Glc-OH),4.80(1H,brs,Glc-OH),4.68(1H,brs,Glc-OH),4.63(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),3.78(2H,s,-CH2-),3.56-3.64(2H,m,Glc-H),3.39(2H,m,Glc-H),3.22(2H,m,Glc-H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝156.0,155.4,154.6,142.3,140.8,137.5,129.4,129.4,129.3,129.3 127.4,126.9,126.9,126.6,126.6,106.6(C-1),103.7(C-3),95.3(C-5),81.4(Glc-5),78.6(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),28.3(-CH2-).
实施例3.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(4-fluorobenzyl)phloroglucinol(3a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的4-fluorobenzyl bromide，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元3为110mg，得率为48.0％；经MS及NMR等鉴定结构为1-(4-fluorobenzyl)phloroglucinol(3)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元3 23.4mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pakC18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图13,14)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(thiophen-1′-ylmethyl)phloroglucinol(3a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷3a波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(4-fluorobenzyl)phloroglucinol(28.1mg,isolatedyield:71％):HRESIMS:m/z 397.1279[M+H]+；ESI-MS m/z 395.21[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.15(1H,s,-OH),8.85(1H,s,-OH),8.00(1H,s,-OH),7.21(2H,m,H-3′,H-5′),7.00(2H,t,J＝8.9Hz,H-2′,H-6′),5.94(1H,s,H-5),4.61(1H,d,J＝9.6Hz,Glc-H1),3.71(2H,s,-CH2-),3.62(1H,m,Glc-H),3.57(1H,m,Glc-H),3.20-3.39(4H,m,Glc-H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝161.4,155.9,155.3,154.7,139.0(C-1′),130.4(C-2′),130.4(C-6′),114.8(C-3′),114.8(C-5′),106.6(C-1),103.7(C-3),95.3(C-5),81.3(Glc-5),78.5(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),27.8(-CH2-).
实施例4.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(4-chlorobenzyl)phloroglucinol(4a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的4-Chlorobenzyl bromide，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元4为92mg，得率为36.8％；经MS及NMR等鉴定结构为2-(4-chlorobenzyl)phloroglucinol(4)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元4 25mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pakC18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图15,16)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(4-chlorobenzyl)phloroglucinol(4a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷4a波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(4-chlorobenzyl)benzene-2,4,6-triol(33.8mg,isolated yield:82％):HRESIMS:m/z 413.0981[M+H]+；ESI-MS m/z 411.39[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.12(1H,s,-OH),8.82(1H,s,-OH),8.00(1H,s,-OH),7.24(2H,d,J＝8.5Hz,H-3′,H-5′),7.20(2H,d,J＝8.5Hz,H-2′,H-6′),5.94(1H,s,H-5),4.95(1H,s,Glc-OH),4.95(1H,d,J＝5.3Hz,Glc-OH),4.87(1H,brs,Glc-OH),4.78(1H,d,J＝5.5Hz,Glc-OH),4.66(1H,t,J＝5.0Hz,Glc-OH),4.61(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),3.71(2H,s,-CH2-),3.62(1H,m,Glc-H),3.56(1H,m,Glc-H),3.20-3.39(4H,m,Glc-H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝155.9,155.3,154.7,141.9(C-1′),130.6(C-2′),130.6(C-6′),130.0(C-6′),128.1(C-3′),128.1(C-5′),106.2(C-1),103.7(C-3),95.3(C-5),81.3(Glc-5),78.5(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),28.0(-CH2-).
实施例5.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(4-methylbenzyl)phloroglucinol(5a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的4-Methylbenzyl bromide，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元5为151mg，得率为65.7％；经MS及NMR等鉴定结构为2-(4-methylbenzyl)phloroglucinol(5)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元7 23mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pakC18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图17,18)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(4-methylbenzyl)phloroglucinol(5a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷5a波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(4-methylbenzyl)benzene-2,4,6-triol(34.5mg,isolated yield:88％):HRESIMS:m/z 393.1530[M+H]+；ESI-MS m/z 391.37[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.03(1H,s,-OH),8.77(1H,s,-OH),7.95(1H,s,-OH),7.08(2H,d,J＝7.9Hz,H-3′,H-5′),6.98(2H,d,J＝7.9Hz,H-2′,H-6′),5.93(1H,s,H-5),4.95(1H,s,Glc-OH),4.87(1H,s,Glc-OH),4.77(1H,s,Glc-OH),4.67(1H,s,Glc-OH),4.61(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),3.64(2H,s,-CH2-),3.56-3.64(2H,m,Glc-H),3.17-3.39(4H,m,Glc-H),2.21(3H,s,-CH3)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝155.9(C-6),155.7(C-6),154.5(C-4),139.8(C-1′),134.14(C-4′),128.7(C-2′),128.7(C-3′),128.7(C-5′),128.7(C-6′),107.0(C-1),103.6(C-3),95.2(C-5),81.4(Glc-5),78.6(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),28.2(-CH2-),21.0(-CH3).
实施例6.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(4-butylbenzyl)phloroglucinol(6a)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的4-Butylbenzylbromide，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元6为104mg，得率为38.2％；经MS及NMR等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(4-butylbenzyl)phloroglucinol(6)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元6 27.2mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图19,20)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(4-butylbenzyl)phloroglucinol(6a)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷6a波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(4-butylbenzyl)benzene-2,4,6-triol(37.3mg,isolatedyield:86％):HRESIMS:m/z 435.1997[M+H]+；ESI-MS m/z 433.38[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.02(1H,s,-OH),8.76(1H,s,-OH),7.93(1H,s,-OH),7.07(2H,d,J＝7.8Hz,H-2′,H-6′),6.96(2H,d,J＝7.8Hz,H-3′,H-5′),5.90(1H,s,H-5),4.58(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),3.66(2H,s,-CH2-),3.60(1H,d,J＝10.7Hz,Glc-H),3.54(1H,dd,J＝11.7,4.3Hz,Glc-H),3.27(2H,m,overlapped,Glc-H),3.16-3.21(2H,m,Glc-H),2.45(2H,overlapped,-CH2-),1.46(2H,m,-CH2-),1.25(2H,m,-CH2-),0.84(3H,t,J＝7.4Hz,-CH3)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝155.9,155.3,154.5,140.0,139.2,128.7,128.7,128.1,128.1,106.9(C-1),103.6(C-3),95.2(C-5),81.4(Glc-5),78.6(Glc-3),75.9(Glc-1),73.1(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),34.9(-CH2-),33.8(-CH2-),28.2(-CH2-),22.2(-CH2-),14.2(-CH3).
实施例7.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(quinoxalin-6-ylmethyl)phloroglucinol(7b)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的6-(Bromomethyl)quinoxaline，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元7为60mg，得率为27.6％；经MS及NMR等鉴定结构为1-(quinoxalin-6-ylmethyl)phloroglucinol(7)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元7 26.8mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图21,22)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(quinoxalin-6-ylmethyl)phloroglucinol(7b)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷7b波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(quinoxalin-6-ylmethyl)benzene-2,4,6-triol(29.2mg,isolated yield:68％):HRESIMS:m/z 431.1437[M+H]+；ESI-MS m/z 429.25[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.14(1H,s,-OH),8.87(1H,s,-OH),8.82(2H,d,J＝13.8Hz,H-5′,H-7′),8.07(1H,s,-OH),7.93(1H,d,J＝8.6Hz,H-9′),7.78(1H,brs,H-2′),7.75(1H,dd,J＝1.9,8.6Hz,H-10′),5.96(1H,s,H-5),4.93(1H,brs,Glc-OH),4.85(1H,brs,Glc-OH),4.63(1H,brs,Glc-OH),4.61(1H,d,J＝9.7Hz,Glc-H1),4.00(2H,m,-CH2-),3.60(2H,m,Glc-H),3.25-3.41(4H,m,Glc-H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz):δ＝156.1,155.5,155.0,145.8,145.5,145.0,142.7,141.3,132.4,128.8,127.4,105.8(C-1),103.8(C-3),95.3(C-5),81.4(Glc-5),78.6(Glc-3),75.9(Glc-1),73.2(Glc-2),69.7(Glc-4),60.5(Glc-6),28.9(-CH2-).
实施例8.化学-酶法合成3-C-β-D-glucosyl-1-(thiophen-1′-ylmethyl)phloroglucinol(8c)
1)化学法制备苷元受体
间苯三酚(250mg,1.98mmol)溶于1.2ml的DMF，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，在冰浴中搅拌10分钟；随后逐滴加入1.0mmol的3-(Bromomethyl)thiophene，继续冰浴搅拌反应过夜；反应液倒入6ml水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干、甲醇溶解；利用反向半制备HPLC分离制备，流动相为甲醇/水，流速为3ml/min；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，制得苷元8为122mg，得率为55.0％；经MS及NMR等鉴定结构为1-(thiophen-1′-ylmethyl)phloroglucinol(8)，该化合物结构新颖，未见文献报道。
2)酶法C-糖基化制备碳糖苷
苷元8 22.2mg(0.1mmol)，糖基供体UDP-Glc 122mg(0.2mmol)，糖基转移酶AbGT73纯酶20mg，pH 8.0Tris-HCl缓冲液定容至20ml。30℃水浴，振荡(60rpm)反应24h。经HPLC-UV检测，糖基化反应转化率可达100％。乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干、甲醇溶解。15,000g离心30min，取上清液，利用反向半制备HPLC分离制备糖基化产物，流动相为甲醇/水；半制备柱为资生堂capcell pak C18柱(250mm×10mm I.D.,Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)；经MS及NMR(图23,24)等鉴定结构为3-C-β-D-glucosyl-1-(thiophen-1′-ylmethyl)phloroglucinol(8c)，该化合物结构新颖，未见文献报道。碳糖苷8c波谱数据如下：
3-C-β-D-glucosyl-1-(thiophen-1′-ylmethyl)benzene-2,4,6-triol(28.0mg,isolated yield:73％):HRESIMS:m/z 385.0936[M+H]+；ESI-MS m/z 383.17[M-H]-；1H NMR(Methanol-d4,600MHz):δ＝7.13(1H,dd,J＝2.9,4.9Hz,H-4′),7.00(1H,dd,J＝0.9,4.9Hz,H-5′),6.91(1H,dd,J＝0.9,2.9Hz,H-2′),5.96(1H,s,H-5),4.82(1H,d,J＝9.8Hz,Glc-H1),3.84(1H,dd,J＝2.2,12.1Hz,Glc-H),3.82(2H,d,J＝2.3Hz,-CH2-),3.76(1H,dd,J＝4.7,12.1Hz,Glc-H),3.61(1H,dd,J＝9.6Hz,Glc-H),3.45(2H,m,overlapped,Glc-H),3.38(1H,m,Glc-H)；13C NMR(Methanol-d4,150MHz):δ＝155.8,154.9,154.2,142.6,128.6,123.5,119.5,107.1,102.8(C-3),94.8(C-5),81.1(Glc-5),78.1(Glc-3),76.2(Glc-1),73.3(Glc-2),69.7(Glc-4),60.7(Glc-6),22.7(-CH2-).
二、药理活性评价
实验例1.碳糖苷化合物对细胞SGLT2的抑制活性
方法：构建人全长SGLT2稳定过表达HEK293细胞系。采用荧光标记的1-脱氧葡萄糖(1-[N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino]-1-deoxy-D-glucose,1-NBDG)作为底物进行实验。24孔板用多聚赖氨酸预涂，干燥备用。细胞铺板，90％融合后,低糖无血清DMEM培养基处理2小时，Na+-free/Na+ buffer洗一遍,加入含有1-NBDG(100μmol·L-1)的摄取液进行葡萄糖摄取，同时加入不同浓度的碳糖苷产物，继续孵育培养4小时。利用荧光法检测模型细胞的Na+依赖的葡萄糖摄取能力，以及化合物对Na+依赖的葡萄糖转运能力的影响。
结果如表1所示：与非Na+依赖的葡萄糖摄取(非特异性摄取)相比，SGLT2过表达的模型细胞Na+依赖的葡萄糖摄取量显著升高。与溶剂对照组比较，该类碳糖苷化合物在终浓度10-5M时抑制模型细胞Na+依赖的葡萄糖摄取能力如附表1所示，其半数抑制浓度IC50可达10-7M。
表1.碳糖苷类化合物对SGLT2的抑制活性
Figure BDA0002096682120000131
实验例2.碳糖苷化合物5a对2型糖尿病KKAy小鼠的控制血糖作用
方法：市售2型糖尿病KKAy小鼠，雌性，按血糖水平随机分组(n＝8)：模型对照KKAy组灌胃给予水，达格列净组灌胃给予阳性对照药达格列净5mg/kg，化合物5a组灌胃给予碳糖苷5a 100mg/kg。分别于给药后0h，1h，2h，4h，6h，8h，24h，48h尾尖取血，检测血糖浓度，并分时间段计算血糖-时间曲线下面积(area under the curve,AUC)。分别于给药后4h，6h收集动物尿液，测定尿葡萄糖含量。
结果：与模型对照KKAy组比较，给药后化合物5a组动物的血糖逐渐降低，在给药后8h达到最低值后缓慢升高，药效持续48h(见图2)。其血糖-时间曲线下面积AUC0～8h，AUC8～24h，AUC24～48h分别较模型组降低42.2％、32.8％、24.9％(见图3)。给药后4h、6h取小鼠新鲜尿液中的葡萄糖含量分别增加了103.4％、89.2％(见图4)。上述化合物5a对2型糖尿病KKAy小鼠的控制血糖作用与阳性对照药达格列净类似。(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001vsKKAy)
实验例3.碳糖苷5a对1型糖尿病小鼠的控制血糖作用
方法：雄性ICR小鼠尾静脉注射四氧嘧啶(68mg/kg)72h后，选取血糖高于200mg/dl的小鼠作为1型糖尿病(T1DM)模型。将T1DM模型小鼠按血糖水平随机分为6组(n＝8)，模型对照Model组灌胃给予水，Dapagliflozin组灌胃给予阳性对照药达格列净5mg/kg，不同剂量的5a组分别灌胃给予化合物5a 5、25、50、100mg/kg。分别于给药后0h，1h，2h，4h、8h，24h，48h取血，检测各时间点血糖浓度。
结果：如图5与图6所示，与模型组比较，阳性药达格列净(Dapagliflozin)从给药1h起明显降低T1DM模型小鼠血糖，在2h血糖水平降为最低。样品7a给药后1h即可降低小鼠血糖，起效剂量为5mg/kg，且具有剂量相关性。综上，新颖碳糖苷5a能够剂量依赖的降低1型糖尿病小鼠血糖。
实验例4.碳糖苷5a对ICR小鼠葡萄糖负荷后血糖变化的影响
方法：市售雄性ICR小鼠，随机分为溶剂对照Con组，Dapagliflozin组和5a组(n＝8)，分别灌胃给予溶剂，阳性药达格列净5mg/kg和化合物5a 100mg/kg。动物禁食2h后尾尖取血作为0min时间点；灌胃给予葡萄糖2g/kg，分别于葡萄糖负荷后15min、30min、60min、120min取血，检测各时间点血糖浓度，并计算血糖-时间曲线下面积AUC。
结果：与溶剂对照Con组比较，阳性药Dapagliflozin可以明显减小给予葡萄糖负荷后血糖的升高幅度，AUC值降低16.5％。样品5a能够降低葡萄糖负荷后各时间点血糖水平，AUC值降低12.7％(图7，图8所示，*P<0.05vs Con)。

Claims (9)

1.一类结构如通式I所示的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，母核为通式I所示的1-甲基-3-C-葡萄糖基间苯三酚，1位甲基上的取代基R为以下3类取代基团：苯环类取代基A、喹喔啉类取代基B及噻吩类取代基C；
其中取代基RA选自氢、苯环、卤素及C1-C4的烷基；取代基RB选自氢、甲基、乙基及丙基；取代基RC选自氢、甲基、乙基及丙基；
Figure FDA0004118884150000011
2.根据权利要求1的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
Figure FDA0004118884150000012
3.根据权利要求1～2任一项所述的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的其生理上可接受的盐选自化合物和无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐。
4.根据权利要求3所述的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
5.权利要求1～2任一项所述的碳糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，首先利用无机碱，催化间苯三酚与溴甲基取代的苯环类、喹喔啉类及噻吩类等生成苷元；然后利用C-糖基转移酶AbGT73在苷元3位引入C-糖基，获得碳糖苷类化合物。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有作为有效成分的如权利要求1～4任一项所述的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐以及药学上可接受的载体或附加剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
9.根据权利要求1～4任一项所述的碳糖苷类化合物及其生理上可接受的盐或权利要求7～8任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。
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