JP5102294B2

JP5102294B2 - １−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−ハロゲノインドール誘導体およびそのＳＧＬＴ阻害剤としての使用

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Publication number: JP5102294B2
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Description

本発明は、腸または腎臓において見出されるナトリウム依存性グルコース輸送担体（ＳＧＬＴ）の阻害剤としての活性を有する新規なインドール誘導体に関する。

糖尿病の治療においては、食事療法および運動療法が不可欠である。これらの療法が患者の状態を充分にコントロールしないときには、インスリンまたは抗糖尿病剤が使用される。現在、抗糖尿病剤として、ビグアナイド、スルホニルウレア、インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤が用いられている。しかしながら、これらの抗糖尿病剤は種々の副作用を有している。例えば、ビグアナイドは乳酸アシドーシスを引き起こし、スルホニルウレアは重篤な低血糖を引き起こし、インスリン抵抗性改善剤は浮腫および心不全を引き起こし、またα−グルコシダーゼ阻害剤は腹部膨満および下痢を引き起こす。これらの状況下で、これらの副作用のない新規な抗糖尿病薬が望まれている。

近年、糖尿病の発症および進行に、高血糖が関与することが報告されている。この理論は、グルコース・トキシシティー・セオリー（Glucose toxicity theory）と呼ばれている。すなわち、慢性的な高血糖は、インスリン分泌およびインスリン感受性を低下させ、血糖値が上昇し、その結果、糖尿病は自己増悪される（Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990)など参照）。本理論によれば、血糖値を正常化することで、上記の自己増悪循環を断ち切り、糖尿病の予防または治療を達成することができる。

高血糖を治療するための一つの方法としては、過剰量のグルコースを尿中に直接排泄させ、血糖値を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体を阻害することにより、腎臓でのグルコース再吸収を阻害し、グルコースの尿中への排泄を促進して血糖値を低下させることができる。事実、ＳＧＬＴ阻害剤、フロリジンを、糖尿病動物モデルに持続的に皮下投与することにより、その血糖値を正常化することができ、また血糖値を長期間正常に保つことによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善することができることが確認されている〔Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); 同文献 vol. 80, p. 1037 (1987); 同文献 vol. 87, p. 561 (1991)など参照〕。

さらに、糖尿病動物モデルをＳＧＬＴ阻害剤で長期間処置することにより、腎臓への一切の副作用または電解質の血中濃度の不均衡を招くことなく、動物モデルのインスリン分泌応答およびインスリン感受性が改善され、その結果、糖尿病性腎症や、糖尿病性神経障害の発症および進行が抑制される〔Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)など参照〕。

以上のことから、ＳＧＬＴ阻害剤は、糖尿病患者において血糖値を低下させることによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善し、かつ糖尿病及び糖尿病性合併症の発症および進行を抑制することが期待される。

ＷＯ２００６／０３５７９６には、下記構造を有するＮ−β−Ｄ−グリコピラノシル窒素含有ヘテロ二環化合物が記載されている。

上記化合物はＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２阻害剤として開示され、糖尿病および関連疾患の予防または治療に有用である。

本発明は、式（Ｉ）で示される新規インドール誘導体、またはその薬理学的に許容しうる塩に関する：

（式中、Ｒ^１はフッ素または塩素であり、Ｒ^２は水素またはフッ素である）。

式（Ｉ）の化合物は、哺乳類の腸および腎臓で見出されるＳＧＬＴの阻害剤としての活性を有し、糖尿病や糖尿病性合併症、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、および遅延創傷治癒ならびに関連疾患の治療または予防に有用である。

式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容しうる塩として、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

さらに、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容しうる塩は、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものを包含する。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ²は水素である。
インドール部分としては、４−フルオロインドール（すなわち、Ｒ¹がフッ素でＲ²が水素である）、４−クロロインドール（すなわち、Ｒ¹が塩素でＲ²が水素である）、または４，６−ジフルオロインドール（すなわち、Ｒ¹およびＲ²が共にフッ素である）が好ましい。

本発明の好ましい化合物は、
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−６−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、および
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４、６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
またはその薬理的に許容し得る塩から選択される。

本発明の化合物の特徴は、インドール環３位のｐ−シクロプロピルフェニルメチル基と４位のハロゲン原子（特にフッ素または塩素）の組み合わせにある。

本発明の化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害剤としての活性を有しており、優れた血糖低下作用を示す。
本発明の化合物はまた、副作用面および／または実用化面で好ましい特性を示す。

本発明の化合物は、糖尿病（１型または２型糖尿病など）、糖尿病性合併症（たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、食後高血糖症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、アテローム硬化症または高血圧症の治療、予防または進行もしくは発症を遅延させる上で有用であると期待される。

本発明の化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤等が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理的食塩水またはグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤；および吸入製剤が挙げられる。

本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙一杯等あたり、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg体重（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、約０．０１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日（好ましくは、約０．０１mg／kg／日〜約５０mg／kg／日、より好ましくは約０．０１mg／kg／日〜約３０mg／kg／日）の用量で投与しうる。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また、本明細書に定義された化合物のいずれかと薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、選択された投与モードに好適な任意の形態に構築しうる。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度および使用される化合物によって異なる。毎日投与または周期後投与のいずれをも使用しうる。

式（Ｉ）の化合物は、必要ならば、１以上の他の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤および／または他の疾患の治療剤と組み合わせて使用しうる。本化合物およびこれらの他の薬剤は、同じ投与形態で、または別々の経口投与形態で、または注射により投与しうる。

他の抗糖尿病剤および抗高血糖症剤の例として、インスリン、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、またはＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機作を有する他の抗糖尿病剤が挙げられる。具体的に、これらの薬剤の例は、ビグアナイド、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ミチグリニド（mitiglinide）、ナテグリニド（nateglinide）、レパグリニド（repaglinide）、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその受容体アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト／アンタゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、グルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーター、およびフルクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）阻害剤である。

他の疾患の処置用の薬剤の例として、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化症剤および脂質低下剤が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて場合により使用されうる抗肥満剤として、β₃アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺ホルモン受容体ベータ薬、食欲抑制剤、ＮＰＹアンタゴニスト、レプチン類縁体ＭＣ４アゴニストおよびＣＢ１アンタゴニストが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて場合により使用されうる抗血小板剤として、アブシキシマブ（abciximab）、チクロピジン（ticlopidine）、エプチフィバチド（eptifibatide）、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド（anagrelide）、チロフィバン（tirofiban）およびクロピドグレル（clopidogrel）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて場合により使用されうる抗高血圧剤として、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、アルファ−ブロッカー、利尿剤、中枢作用剤、アンジオテンシン−ＩＩアンタゴニスト、ベータ−ブロッカー、レニン阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて場合により使用されうる脂質低下剤として、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸抑制剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＣＥＴＰ阻害剤、ならびにＡＢＣＡ１アップレギュレーターが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、必要により、糖尿病性合併症の処置用の薬剤と組み合わせて使用しうる。これらの薬剤として、例えば、ＰＫＣ阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤が挙げられる。

上記の種々の薬剤を、この技術分野で一般的に知られている用量およびレジメンで、式（Ｉ）の化合物と同じ投与形態で、または異なる投与形態で、使用しうる。

それらの薬剤の用量は、例えば、患者の年令、体重、状態、投与経路および投与形態によって異なりうる。

これらの医薬組成物は、ヒト、サルおよびイヌを含む哺乳動物種に、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の投与形態で経口的に投与しうるか、あるいは注射製剤の形態で、あるいは鼻腔内に、あるいは経皮パッチの形態で、非経口的に投与しうる。

本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、式（II）

（式中、Ｒ^３は、ヒドロキシ基の保護基であり、他の記号は前記と同義である）
の化合物を脱保護し、続いて、所望により、得られた化合物をその薬理的に許容しうる塩に変換することにより製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様をなす。

式（ＩＩ）の化合物において、ヒドロキシ基の保護基は、慣用のヒドロキシ基の保護基から選択することができ、そのような保護基の例として、ベンジル；アセチル等のアルカノイル；トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル等のアルキルシリルが挙げられる。さらに、ヒドロキシ基の保護基は隣接するヒドロキシ基と一緒になってアセタールやシリルアセタールを形成していてもよい。そのような保護基の例として、イソプロピリデンおよびｓｅｃ−ブチリデン等のアルキリデン基、ベンジリデン基、ならびにジ−tert−ブチルシリレン基等のジアルキルシリレン基が挙げられる。好ましくは、Ｒ^３は、アセチル等のアルカノイルである。

脱保護は、除去される保護基の種類に応じて実施することができ、還元、加水分解、酸処理、フッ化物処理等の慣用の方法を脱保護に用いることができる。

例えば、ベンジル基を除去する場合には、脱保護は、（１）適切な不活性溶媒（例えば、メタノール、エチルアルコールおよび酢酸エチル）中、水素雰囲気下、パラジウム触媒（例えば、パラジウム−炭素および水酸化パラジウム）を用いる接触還元；（２）不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体またはヨードトリメチルシラン等の脱アルキル化剤での処理；または（３）適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体）の存在下に、エタンチオール等のアルキルチオールでの処理により、実施することができる。

保護基を加水分解により除去する場合には、適切な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エチルアルコールおよび水）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド）で式（ＩＩ）の化合物を処理することにより加水分解を行うことができる。

酸処理は、適切な溶媒（例えば、メタノールおよびエチルアルコール）中、酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸）で式（ＩＩ）の化合物を処理することにより行うことができる。

フッ化物処理の場合には、適切な不活性溶媒（例えば、酢酸、アルコール（メタノール、エチルアルコールなど）、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン）中、フッ化物（例えば、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）で式（ＩＩ）の化合物を処理することにより行うことができる。

脱保護反応は、低温、室温または高温、例えば、０℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜室温で、好ましく行うことができる。

このようにして得られた本発明の化合物は、有機合成化学において周知の慣用の方法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどにより、単離・精製しうる。

式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２に記載の工程に準じて製造することができる。

本発明の化合物のいずれの製造プロセスの間においても、関与する分子における感受性基または反応性基を保護することが、要求および／または所望されうる。これは、慣用の保護基を用いて達成しうる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、T.W. Greeneら、"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999を参照されたい。保護基は、当業者に公知の方法を用いて、その後の工程で除去しうる。

（上記のスキームにおいて、記号は、上で定義されたと同様である）。

工程１：
式（ＩＶ）の化合物は、ビルスマイヤー試薬またはα，α−ジクロロメチルメチルエーテル／四塩化チタンを用いて、式（Ｖ）の化合物をホルミル化することにより製造することができる。

ビルスマイヤー試薬は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリド／オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキザリルから、この技術分野で周知の慣用の方法で製造することができる。

反応は、典型的には、ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタン等の好適な溶媒中で、室温または高温、例えば、２５℃〜８０℃で行われる。

工程２：
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、ＡｒＬｉ、ＡｒＭｇＢｒ、ＡｒＺｎＢｒ、Ａｒ（Ｍｅ）₂ＬｉＺｎまたはＡｒＢ（ＯＨ）₂（式中、Ａｒは下式

である）と、カップリングさせることにより製造することができる。

化合物（ＩＶ）のＡｒＬｉ、ＡｒＭｇＢｒ、ＡｒＺｎＢｒまたはＡｒ（Ｍｅ）₂ＬｉＺｎとのカップリング反応は、典型的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等の不活性有機溶媒である好適な溶媒中で、室温または低温、例えば、−７８℃〜２５℃で行われる。

化合物（ＩＶ）のＡｒＢ（ＯＨ）₂とのカップリング反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等の不活性有機溶媒である好適な溶媒中で、室温または高温、例えば、２５℃〜１００℃で、（アセチルアセトナト）ジカルボニルロジウム（Ｉ）またはヒドロキシル−（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体等の触媒および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはトリ−tert−ブチルホスフィン等のリガンドの存在下に行うことができる。

工程３：
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を還元することにより製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）の還元は、好適な溶媒中または無溶媒で、酸の存在下に、シラン試薬または水素化ホウ素で処理することにより行うことができる。

酸の例として、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体および四塩化チタン等のルイス酸ならびにトリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の強有機酸が挙げられる。

シラン試薬の例として、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等のトリアルキルシランが挙げられる。

水素化ホウ素の例として、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。

溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例としては、アセトニトリル、ハロゲノアルカン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン）およびこれらの溶媒の混合物が挙げられる。

還元は、低温または室温、例えば、−３０℃〜２５℃で行うことができる。

（上記スキームにおいて、Ｒ⁴は臭素またはヨウ素であり、他の記号は上で定義されたと同義である。）

工程１：
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物とＲ^４−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＣｌ（ここで、Ｒ⁴は上で定義されたと同義である）を縮合させることにより製造することができる。

縮合は、この技術分野で周知のフリーデル−クラフツアシル化反応に従って、ルイス酸の存在下に適切な溶媒中で行うことができる。

ルイス酸の例としては、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化スズ（ＩＶ）および四塩化チタンが挙げられる。

溶媒は、フリーデル−クラフツ反応を妨げない任意のものから選択することができるが、溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲノアルカンが挙げられる。

反応は、低温、室温または高温、例えば、−３０℃〜６０℃で行うことができる。

工程２：
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元することにより製造することができる。

還元は、好適な溶媒中、化合物（ＶＩＩＩ）を還元剤で処理することにより行うことができる。

還元剤の例としては、水素化ホウ素（例えば、塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物を伴うまたは伴わない水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）および水素化アルミニウム（例えば、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム））が挙げられる。

溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびジオキサン）、アルコール（例えば、メタノール、エチルアルコールおよび２−プロパノール）およびこれらの溶媒の混合物が挙げられる。

還元反応は、低温または室温、例えば、−３０℃〜２５℃で行うことができる。

工程３：
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を還元することにより製造することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物の還元は、スキーム１、工程３に記載の方法に準じて行うことができる。

工程４：
化合物（ＩＩ）は、式（ＶＩ）の化合物をシクロプロピル−Ｂ（ＯＨ）₂とカップリングさせることにより製造することができる。

カップリング反応は、慣用のアリールカップリング法、例えば、スズキカップリング法（参考文献として、Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993); Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002)およびMolander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)参照）により行うことができる。

カップリング反応は、好適な溶媒中、リガンドおよび添加剤を伴ってまたは伴わずにＰｄ触媒および塩基の存在下に行うことができる。

Ｐｄ触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体および塩化パラジウム（ＩＩ）である。塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム）、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）およびアルカリ金属フッ化物（例えば、フッ化セシウムおよびフッ化カリウム）が挙げられる。リガンドの例として、トリシクロヘキシルホスフィンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンが挙げられる。添加物の例として、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。

溶媒は、カップリング反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例は、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンおよびトルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン）、アルコール（メタノール、エチルアルコールおよび２−プロパノール）、水およびこれらの溶媒の混合物である。

カップリング反応は、室温または高温、例えば、２５℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で行うことができる。

式（Ｖ）の出発化合物は、以下のスキーム：

（上記のスキームにおいて、記号は、上で定義されたと同様である）
に準じて製造することができる。

工程１：
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物をＤ−グルコースと縮合させることにより製造することができる。縮合反応は、典型的には、アセトニトリル、水およびアルコール（例えば、メタノール、エチルアルコールおよび１−プロパノール）等の好適な溶媒中、塩化アンモニウムおよび酢酸等の触媒と共にまたはそれなしで、室温または高温で行われる。

工程２：
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を酸化することにより製造することができる。酸化反応は、典型的には、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン）、ハロゲノアルカン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン）、水およびこれらの溶媒の混合物等の好適な溶媒中、室温または低温で、酸化剤、例えばパラジウム／炭素、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）またはエチレンビス（サリチルイミン）コバルト（ＩＩ）塩の存在下に行うことができる。

工程３：
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物のヒドロキシ基を保護することにより製造することができる。ヒドロキシ基の保護基は、ヒドロキシ基の保護基として慣用されているものから選択することができる。ヒドロキシ基の保護基の例として、アルカノイル基（例えば、アセチル）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリルおよびアニシル）、アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリエチルシリル）が挙げられる。保護は、当業者に周知の慣用の方法により行うことができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、T.W. Greeneら、"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999を参照されたい。

工程４：
式（Ｘ）の化合物は、工程３に準じて、化合物（ＸＩ）のヒドロキシ基を保護することにより製造することができる。

工程５：
式（Ｖ）の化合物は、また、工程２に準じて、化合物（Ｘ）を酸化することにより製造することができる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、以下のスキームに準じて、製造することができる。

（上記のスキームにおいて、Ｒ⁵はアルキルであり、他の記号は、上で定義されたと同様である）

工程１：
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を環化することにより製造することができる。環化反応は、この技術分野で周知のフィッシャーインドール合成に従って行うことができる（Chem. Rev., 63, 373, 1963参照）。この反応は、典型的には、アルコール（例えば、メタノールおよびエチルアルコール）および炭化水素（例えば、トルエン、ニトロベンゼン）等の好適な溶媒中で、または無溶媒で、ルイス酸（例えば、塩化亜鉛）、無機酸（例えば、塩酸およびポリリン酸）および有機酸（例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸）等の酸を用いて、高温で行う。

工程２：
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を加水分解することにより製造することができる。加水分解反応は、典型的には、水、アルコール（例えば、メタノールおよびエチルアルコール）およびエーテル（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン）等の好適な溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウム）等の塩基を用いて、低温、室温または高温で行うことができる。

工程３：
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を脱炭酸することにより製造することができる。脱炭酸は、典型的には、キノリン等の好適な溶媒中で、銅等の触媒と共に、高温で行うことができる。

工程４：
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元することにより製造することができる。還元反応は、典型的には、アセトニトリル、ハロゲノアルカン（例えば、ジクロロメタンおよびジクロロエタン）およびエーテル（例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）等の好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸を包含する酸の存在下に、トリエチルシラン、水素化ホウ素亜鉛等の還元剤を用いて、室温または高温で行うことができる。

式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：

（式中、記号は、上で定義されたと同様である）
の化合物をＣＨ₃ＣＯＣＯ₂Ｒ^５（式中、Ｒ^５は上で定義されたとおりである）と縮合させることにより製造することができる。縮合反応は、典型的には、アセトニトリル、水およびアルコール（例えば、メタノール、エチルアルコールおよび１−プロパノール）等の好適な溶媒中、塩基（例えば、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム）、酸（例えば、塩酸および酢酸）と共にまたはそれなしで、室温または高温で行われる。

あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物は、（１）式（ＸＶＩＩＩ）：

（式中、記号は上で定義されたとおりである）
の化合物を亜硝酸ナトリウムと、塩酸等の酸の存在下に、水およびアルコール（例えば、メタノールおよびエチルアルコール）等の好適な溶媒中、室温または低温で反応させて対応するアリールジアゾニウム塩を得、次いで（２）アリールジアゾニウム塩をＣＨ₃ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は上で定義されたとおりである）と、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に、水およびアルコール（例えば、メタノールおよびエチルアルコール）等の好適な溶媒中、低温または室温で縮合させることにより製造することができる。

他の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の慣用の方法で容易に製造しうる。

以下、本発明を実施例および参考例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１：
3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−4−フルオロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール

（1）4−フルオロインドリン（185 mg）、D−グルコース（267 mg）及びＨ_２Ｏ（0.74 ml）−エタノール（9 ml）の混合物をアルゴン雰囲気下２４時間還流した。溶媒を減圧下留去して粗体の4−フルオロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドリンを得た。この化合物はさらに精製せずに次の工程に用いた。
（2）上記化合物をクロロホルム（8 ml）に懸濁し、そこにピリジン（0.873 ml）、無水酢酸（1.02 ml）及び4−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）を順次加えた。室温で21時間攪拌後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％硫酸銅(II)水溶液で２回、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10−60：40）で精製して、4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドリン（365 mg）を無色のアモルファスとして得た。APCI−Mass m/Z 468（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 15.5, 10.5 and 10.3 Hz, 1H), 2.99 - 3.05 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.95 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1H).
（3）上記化合物（348 mg）を1,4−ジオキサン（14 ml）に溶解し、そこに2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（306 mg）を加えた。室温で33時間攪拌したのち、そこに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）を加え、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10−60：40）で精製し、さらにエチルアルコールから再結晶して、4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール（313 mg）を無色の結晶として得た。融点：132−135℃. APCI−Mass m/Z 483（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.64 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (ABX, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (ABX, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 10.0, 5.2 and 2.7 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
（4）上記化合物（3.50 g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（3.49 ml）を1,2−ジクロロエタン（70 ml）に溶解し、そこにオキシ塩化リン(III)（2.10 ml）を加えた。混合物を70℃で１時間攪拌し、そこに水（100 ml）を0℃で加えた。得られた混合物を酢酸エチル（200 ml）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（40 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10−50：50）で精製し、さらにエチルアルコール（20 ml）から再結晶して、4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）−インドール−3−カルボキシアルデヒド（2.93g）を無色の結晶として得た。融点：190−192℃. APCI−Mass m/Z 511（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.12 (A part of ABX, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (B part of ABX, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 10.0, 5.5 and 2.5 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.0 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
（5）マグネシウム屑（664 mg）および1,2−ジブロモエタン（１滴）のテトラヒドロフラン（40 ml）混合物に、1−ブロモ−4−シクロプロピルベンゼン（WO 96/07657参照）（5.21 g）のテトラヒドロフラン（12 ml）溶液を激しく攪拌しながら25分かけて滴下し、混合物を室温で30分間激しく攪拌した。次いで、得られた混合物を上記4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール−3−カルボキシアルデヒド（4.35 g）のテトラヒドロフラン（130 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で15分間かけて滴下した。混合物を同温で30分間攪拌した後、そこに飽和塩化アンモニウム水溶液（200 ml）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（150 ml）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去して、粗体の4−シクロプロピルフェニル 4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール−3−イルメタノールを得た。この化合物はさらに精製することなく次の工程に用いた。
（6）上記化合物とトリエチルシラン（2.11 ml）のジクロロメタン（44 ml）−アセトニトリル（87 ml）攪拌溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩（1.34 ml）を、アルゴン雰囲気下、0℃で加えた。混合物を同温で20分間攪拌し、そこに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 ml）を加えた。有機溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（150 ml）で２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10−50：50）で精製し、エチルアルコール（40 ml）で粉末化して、3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−4−フルオロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール（4.71 g）を無色の結晶として得た。融点：190−192℃. APCI−Mass m/Z 613（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.60 (ddd, J = 6.6, 4.7 and 4.3 Hz, 2H), 0.88 (ddd, J = 8.3, 6.3 and 4.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.81 - 1.87 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (A part of ABX, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (B part of ABX, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.0, 5.3 and 2.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.56 (m, 2H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
（7）上記化合物（4.67 g）をメタノール（47 ml）−テトラヒドロフラン（93 ml）に溶解し、そこにナトリウムメトキシド（28％メタノール溶液、１滴）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99：1−90：10）で精製して、標記化合物である3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−4−フルオロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール（3.23 g）を無色の泡状物として得た。この泡状物をエチルアルコール−H₂Oで結晶化して、標記化合物の半水和物を無色の結晶として得た。融点：110−112℃。APCI−Mass m/Z 445（M+NH4）, 428（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.60 (m, 2H), 0.88 (ddd, J = 8.3, 6.3 and 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.87 (m, 1H), 3.23 (td, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 3.63 - 3.68 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C₂₄H₂₆FNO₅・0.5H₂O: C, 66.04; H, 6.23; F, 4.35; N, 3.21. Found: C, 65.62; H, 6.27; F, 4.32; N, 3.11.

実施例２：4−クロロ−3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール

（1）4−クロロインドリン（2.88 g）とD−グルコース（3.38 g）のエチルアルコール（150 ml）−Ｈ_２Ｏ（10 ml）混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0−88：12）で精製して、4−クロロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドリン（3.35 g）を無色の泡状物として得た。APCI−Mass m/Z 316/318（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.87 - 3.02 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.60 (m, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 1H), 4.34 - 4.37 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
（2）上記化合物（3.3 g）を1,4−ジオキサン（150 ml）に溶かし、そこに2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（2.85 g）を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0−86：14）で精製して、4−クロロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール（2.01 g）を淡褐色の結晶として得た。APCI−Mass m/Z 314/316（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.24 - 3.50 (m, 4H), 3.68 - 3.74 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.57 - 7.58 (m, 2H).
（3）上記化合物（2.01 g）をジクロロメタン（100 ml）に懸濁し、そこに無水酢酸（4.24 ml）とN,N−ジイソプロピルエチルアミン（7.8 ml）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（78 mg）を順次加えた。室温で30分間攪拌後、混合物をクエン酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して4−クロロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール（2.94 g）を無色の結晶として得た。APCI−Mass m/Z 499/501（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.65 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 4.28 - 4.32 (m, 1H), 5.26(t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
（4）上記化合物を実施例1−（4）と同様に処理して、4−クロロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール−3−カルボキシアルデヒドを無色の粉末として得た。APCI−Mass m/Z 527/529（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.34 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
（5）上記化合物と1−ブロモ−4−シクロプロピルベンゼン（WO 96/07657参照）を実施例1−（5）と同様に処理して、粗体の4−クロロ−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドール−3−イル 4−シクロプロピルフェニルメタノールを得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
（6）上記化合物を実施例1−（6）と同様に処理して、4−クロロ−3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−1−（2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル）インドールを無色の固体として得た。APCI−Mass m/Z 629/631（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.58 - 0.62 (m, 2H), 0.88 - 0.92 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.82 - 1.88 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.07 - 4.13 (m, 2H), 4.15 (ABq, J = 16.2 Hz, 1H), 4.19 (ABq, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 9.3 Hz, 5.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
（7）上記化合物を実施例1−（7）と同様に処理して、標記化合物の4−クロロ−3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−1−（β−D−グルコピラノシル）インドールを無色の粉末として得た。APCI−Mass m/Z 444/446（M+H）, 461/463（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.59 - 0.62 (m, 2H), 0.87 - 0.92 (m, 2H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 3.20 - 3.48 (m, 4H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

実施例３：
3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−4,6−ジフルオロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール

題記化合物を、4,6−ジフルオロインドリンから、実施例1と同様にして、無色の泡状物として得た。APCI−Mass m/Z 463（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.58 - 0.62 (m, 2H), 0.88 - 0.91 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.59 - 3.70 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H).

実施例４：
4−クロロ−3−（4−シクロプロピルフェニルメチル）−6−フルオロ−1−（β−D−グルコピラノシル）インドール

題記化合物を、4−クロロ−6−フルオロインドリンから、実施例１と同様にして、無色の泡状物として得た。APCI−Mass m/Z 479/481（M+NH₄）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.59 - 0.62 (m, 2H), 0.88 - 0.91 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 1H), 3.21 - 3.50 (m, 4H), 3.57 - 3.63 (m, 1H), 3.65 - 3.71 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H).

参考例１：4−フルオロインドリン
水素化ホウ素ナトリウム（560 mg）のジエチルエーテル（6 ml）攪拌懸濁液に塩化亜鉛（1.0 Mジエチルエーテル溶液、7.4 ml）を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下室温で１日攪拌した。得られた混合物に4−フルオロインドール（500 mg）のジエチルエーテル（5 ml）溶液を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で12日間攪拌した後、そこに冷0.5Ｎ塩酸（30 ml）を0℃で加えた。その後、混合物を冷２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を0℃で用いて塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0−80：20）で精製して、標記化合物（351 mg）を淡黄色の油状物として得た。APCI−Mass m/Z 138（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (br-s, 1H), 6.24 - 6.31 (m, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 1H).

参考例２：4−クロロインドリン
4−クロロインドール（3.15 g）およびトリエチルシラン（8.30 ml）のトリフルオロ酢酸（32 ml）溶液を50℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0−80：20）で精製して、標記化合物（2.89 g）を無色の油状物として得た。APCI−Mass m/Z 154/156（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

参考例３：4,6−ジフルオロインドリン
（1）3,5−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（5.0 g）およびピルビン酸エチル（4.6 ml）のエチルアルコール（25 ml）混合物を１時間還流し、溶媒を減圧下留去した。残留固体をヘキサンで粉末化して、2−（3,5−ジフルオロフェニルヒドラジノ）プロピオン酸エチル（4.65g）を無色の粉末として得た。融点：139−141℃.APCI−Mass m/Z 243（M+H）。
（2）上記化合物（4.65 g）のトルエン（47 ml）懸濁液にポリリン酸（23 g）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、３時間還流した。室温に冷却後、そこに水と酢酸エチルを加え、得られた混合物を室温で攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残留固体をジイソプロピルエーテル−ヘキサン（1：1）で粉末化して4,6−ジフルオロインドール−2−カルボン酸エチル（3.48 g）を淡黄色の結晶として得た。融点：153−154℃. ESI−Mass m/Z 224（M−H）。
（3）上記化合物（3.48 g）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（7.73 ml）及びエチルアルコール（35 ml）の混合物を15分間還流し、有機溶媒を減圧下留去した。そこに水を加え、混合物をエチルエーテルで洗浄した後、６Ｎ塩酸で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去して、粗体の4,6−ジフルオロインドール−2−カルボン酸（3.01 g）を淡褐色の固体として得た。融点：253−254℃（分解）. ESI−Mass m/Z 196（M−H）。
（4）上記化合物（3.0 g）および銅粉末(2.9 g）のキノリン（30 ml）混合物をアルゴン雰囲気下、200℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、酢酸エチル（100 ml）で洗浄した。濾液を６Ｎ塩酸で２回、次いでブラインで洗浄した。各水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1−6：1）で精製して、4,6−ジフルオロインドール（2.60 g）を淡黄色の油状物として得た。ESI−Mass m/Z 152（M−H）。
（5）上記化合物（2.33 g）を1,4−ジオキサン（30.4 ml）に溶解し、そこにボラン・モルホリン錯塩（6.15 g）と36％塩酸（2.64 ml）を室温で加えた。混合物を2時間還流し、次いで室温に冷却した。そこに６Ｎ塩酸（12.2 ml）を加え、得られた混合物を15分間還流した。混合物を10％水酸化ナトリウム水溶液で0℃で塩基性にし、そこに水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1−6：1）で精製して、4,6−ジフルオロインドリン（2.05 g）を無色の油状物として得た。APCI−Mass m/Z 156（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 6.08 - 6.14 (m, 2H), 6.17 (td, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H).

参考例４：4−クロロ−6−フルオロインドリン
（1）3−クロロ−5−フルオロアニリン（8.0 g）の６Ｎ塩酸（28 ml）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（4.17 g）のＨ_２Ｏ（5.2 ml）溶液を0℃で加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。得られた混合物を水酸化カリウム（17.0 g）、酢酸ナトリウム（17.0 g）および2−メチルアセト酢酸エチル（8.72 g）のＨ_２Ｏ（80 ml）及びエチルアルコール（64 ml）溶液に0℃で加え、混合物を同温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下で留去した。残渣を水と酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾去した。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。残留固体をヘキサンで粉末化して、2−（3−クロロ−5−フルオロフェニルヒドラジノ）プロピオン酸エチル（4.0g）を淡褐色の固体として得た。APCI−Mass m/Z 259/261（M+H）。
（2）上記化合物を参考例３−（２）、（３）、（４）及び（５）と同様に処理して、4−クロロ−6−フルオロインドリンを無色の油状物として得た。APCI−Mass m/Z 172/174（M+H）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.90 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H).

薬理学的実験
１．ＳＧＬＴ２阻害アッセイ
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ＳＧＬＴ２阻害アッセイに用いた。
方法：
２４穴プレート中、１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／mlゲネチシン（Geneticin）、５０単位／mlペニシリンＧナトリウム（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）および５０μｇ／ml硫酸ストレプトマイシンを含むＦ−１２培地（Ｈａｍ’ｓＦ−１２）にヒトＳＧＬＴ２発現ＣＨＯＫ１細胞を４００，０００個／穴の密度で播種した。３７℃で、５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気で２日間培養した後、細胞を、アッセイ緩衝液（１３７mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ₂、１mM ＭｇＣｌ₂、５０mM Ｈｅｐｅｓ、および２０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、試験化合物を含む緩衝液２５０μlと共に３７℃で１０分間インキュベートした。試験化合物はＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯの終濃度は０．５％であった。輸送反応は、５０μl［¹⁴Ｃ］−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（¹⁴Ｃ−ＡＭＧ）溶液（終濃度、０．５mM）を加えて開始した。３７℃で２時間インキュベートしたのち、取り込みをインキュベーション混合物の吸引により停止し、細胞を氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、細胞を０．３N ＮａＯＨで可溶化し、アリコートを、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定するのに供した。非特異的なＡＭＧ取り込みを、ナトリウム依存性グルコース共輸送担体の特異的阻害剤であるフロリジン１００μＭの存在下に生じるものと定義した。特異的な取り込みは、Bradfordの方法で測定されたタンパク質濃度に対して正規化した。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）値を、最小二乗法により、用量反応曲線から算出した。

結果：
結果を下表に示す：

２．ラットでの尿糖排泄試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ラットでの尿糖排泄試験に用いた。
方法：
６週齢の雄性Spraque-Dawley（ＳＤ）ラットを、実験２日前から、餌と水を自由に与えて、個別の代謝ケージ中で収容した。実験の朝に、ラットに、ビヒクル（０．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．２％カルボキシメチルセルロース溶液）または試験化合物（３０mg／kg）を１０ml／kgの容量で経口で投与した。次いで、ラットの尿を２４時間採集し、尿量を測定した。その後、酵素的アッセイキットを用いて、尿中のグルコース濃度を測定し、個体あたりの、１日あたりの尿糖排泄量を算出した。

結果：
尿糖量の範囲は、ＡおよびＢで表した。これらの範囲は以下のとおりである：Ａ≧２４００mg；２４００mg＞Ｂ≧２０００mg。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹はフッ素または塩素であり、Ｒ²は水素またはフッ素である）
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
Ｒ¹がフッ素でＲ²が水素であるか、またはＲ¹が塩素でＲ²が水素であるか、またはＲ¹およびＲ²が共にフッ素である、請求項１記載の化合物。
Ｒ²が水素である、請求項１記載の化合物。
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
４−クロロ−３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−６−フルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、および
３−（４−シクロプロピルフェニルメチル）−４，６−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール、
から選択される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^３は、ヒドロキシ基の保護基であり、他の記号は下記で定義されたと同様である）
の化合物を脱保護し、続いて、所望により、得られた化合物をその薬理的に許容しうる塩に変換することからなる式：

（式中、Ｒ¹はフッ素または塩素であり、Ｒ²は水素またはフッ素である）
の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製造方法。