BRPI0715369A2 - Derivados de i-(d-glicopiranosil)-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-halo geno indol e uso destes como inibidores de sglt - Google Patents

Derivados de i-(d-glicopiranosil)-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-halo geno indol e uso destes como inibidores de sglt Download PDF

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Sumihiro Nomura
Shigeki Sakamaki
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

DERIVADOS DE 1- (-D-GLICOPIRANOSIL) -3- (4-CICLOPROPILFENILMETIL)-4-HALOGENO INDOL E USO DESTES COMO INIBIDORES DE SGLT. Novos derivados de indol de fórmula (1> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que e flúor ou cloro, e R^ 2^ é hidrogênio ou flúor, que são inibidores de SGLT e são úteis para traLamento ou prevenção de diabetes e condições relacionadas.

Description

DERIVADOS DE 1- (-D-GLICOPIRANOSIL·) - 3 - (4- CICLOPROPILFENILMETIL)-4-HALOGENO INDOL E USO DESTES COMO
INIBIDORES DE SGLT
Campo tecnico
A presente invengao relaciona-se a novos derivados de
indol que possuem atividade como inibidores de transportadores de glicose dependentes de sodio (SGLT) encontrados no intestino ou rins. Tecnica de fundamento Terapia com dieta e terapia com exercicios sao
essenciais no tratamento de diabetes mellitus. Quando essas terapias nao controlam suf icieritemente as condigoes dos pacientes, insulina ou agentes antidiabeticos sao usados. Exemplos dos agentes antidiabeticos incluem, atualmente, biguanidas, sulfonilureias, agentes sensibilizantes da insulina e inibidores da α-glicosidase. No entanto, esses agentes antidiabeticos tem varios efeitos colaterais. Por exemplo, biguanidas causam acidose latica, sulfonilureias causam hipoglicemia significative, agentes sensibilizantes da insulina causam edema e insuficiencia cardiaca, e inibidores da α-glicosidase causam distensao abdominal e diarreia. Sob essas circunstancias, novos medicamentos antidiabeticos que eliminam esses efeitos colaterais sao desejados .
Recentemente, foi relatado que hiperglicemia participa
no surgimento e progressao de diabetes mellitus. Essa teoria e chamada teoria de toxicidade da glicose. Ou seja, hiperglicemia cr6nica leva a diminuigao da secregao de insulina e sensibilidade a insulina, ο nivel de glicose
plasmatica e elevado, e, como um resultado, ο diabetes mellitus e auto-exacerbado [cf., Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985) ； Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990) etc.]. Com base nessa teoria, espera-se que a normalizagao dos niveis plasmaticos de glicose interrompa ο ciclo anteriormente mencionado de auto-exacerbagao e a prevengao ou ο tratamento de diabetes mellitus possa ser realizado.
Considera-se que um metodo para 〇 tratamento de hiperglicemia e a excregao de uma quantidade em excesso de glicose diretamente na urina de modo que a concentragao de glicose sanguinea possa ser normalizada. Por exemplo, por inibigao de transportadores de glicose dependentes de sodio estando presentes no tubulo convolute proximal do rim, a absorgao de glicose no rim e inibida e a excregao de glicose na urina pode ser promovida e a glicemia pode ser diminuida. De fato, e confirmado que, por administragao subcutanea continua de um inibidor de SGLT, florizin, a modelos animais diabeticos, a glicemia assim pode ser normalizada, e que, por manutengao da glicemia normal por um longo tempo, a secregao de insulina e a resistencia a insulina podem ser melhoradas [cf., Journal of Clinical mvestigation, vol. 79, p. 1.510 (1987);让id., vol. 80, p. !.037 (1987) ; ibid·, vol. 87, p. 561 (1991) etc.].
Alem disso, por tratamento de modelos de animais
diabeticos com um inibidor de SGLT por um longo tempo, a resposta de secregao de insulina a e sensibilidade a insulina dos modelos animais sao melhoradas sem causar quaisquer efeitos adversos sobre os rins ou desequilibrio n〇s niveis sanguineos de eletrolitos, e, como um resultado, e evitado ο surgimento e a progressao de nefropatia dlabetica e neuropatia diabetica [cf., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5.311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001) etc.].
Em vista do que foi dito acima, espera-se que inibidores de SGLT melhorem a secregao de insulina e resistencia a insulina por diminuigao da glicemia em pacientes diabeticos e previnam ο surgimento e progressao de diabetes mellitus e complicagoes diabeticas.
WO 2006/035796 revela compostos heterobiciclicos que contem Ν-β-D-glicopiranosil nitrogenio com a seguinte formula：
H
OH
Os compostos acima sao descritos como inibidores de SGLTl e/ou SGLT2 e sao iiteis para a prevengao ou tratamento
A presente invengao relaciona-se a novos derivados de indol de formula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitavel
Q3-Q2
Qi P
de diabete e doengas
relacionadas
Revela9ao da invenqiao
deste
OH
em
que R1 e fiaor ou cloro, e R2 e hidrogenio ou fIuor.
Os compostos de formula (工）possuem atividade como inibidores de SGLT encontrados no intestino e rins de mamiferos, e sao iateis no tratamento ou prevengao de diabetes mellitus e complicagdes diabeticas como retinopatia diabetica, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, e cicatrizagao de feridas retardada e doengas relacionadas.
Os sais farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de formula (I) incluem, por exemplo, um sal com um acid〇 inorganico como acido cloridrico, acido hidrobromico, acido hidroiodico, acido sulfiirico, acido nitrico, acido fosf0ric〇 etc.； ou um sal com um acido organico como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succxnico, acido fumarico, acido maleico, acido latico, acido malico, acido tartarico, acido cxtrico, acido metanossulfonico, acido etanossulfSnico, acid〇 benzenossulfonico etc.; ou um sal com um aminoacido acido como acido aspartico, acido glutamico etc.
Alem disso, sais farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de formula (I) incluem um sal intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfismo destes.
Em uma modalidade preferivel da presente invengao, R2
e hidrogenio.
Como a porgao de indol, 4-f luorindol (ou seja, R1 e fluor e R2 e hidrogenio) , 4-cloroindol (ou seja, R1 e cloro e R2 e hidrogenio) , ou 4,6-difluorindol (ou seja, R1 e R2
sao ambos fΙύοΓ) e preferivel.
Um composto preferivel da presente invengao e
selecionado do seguinte grupo： 4-cloro-3-(4 -ciclopropilfenilmetil)-1- (β-D- glicopiranosil)indol,
3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluor-l-(β—D- glicopiranosil)indol, 4-cloro-3-(4-cicl〇propilfenilmetil)-6-fluor-l-(β-D-
glicopiranosil)indol, e
3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4,6-dif1ύθΓ-1-(β-D- glicopiranosil)indol;
ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes. a caracteristica do presente composto e a combinagao
de um grupo p-ciclopropilfenilmetil na posigao 3 do anel indol e um atomo de halogenio (particularmente fIuor ou
cloro) na posigao 4.
Os compostos da presente invengao possuem atividade como inibidores de transportadores de glicose dependentes de sodio, e mostram excelente efeito de diminuigao da glicemia.
Os compostos da presente invengao tambem demonstram caracteristicas favoraveis nos efeitos colaterais e/ou
viabilidade comercial.
Espera-se que os compostos da presente invengao sejam uteis no tratamento, prevengao ou retardo da progressao ou surgimento de diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 etc.), complica?oes diabeticas (como retinopatia diabetica, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica), hiperglicemia pos-prandial, cicatrizagao de ferimentos retardada, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveis sanguineos elevados de acidos graxos, niveis sanguineos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Sindrome X, aterosclerose ou hipertensao.
Os compostos da presente invengao ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes podem ser administrados por via oral ou parenteral, e podem ser usados na forma de uma preparaqao farmaceutica adequada. Preparagoes farmaceuticas adequadas para administragao oral incluem, por exemplo, preparagoes s01idas como comprimidos, granulos, capsulas e pos, ou preparagoes em solugao, preparagoes em suspensao, prepara?oes em emulsao e outras. Preparagoes farmaceuticas adequadas para administragao parenteral incluem, por exemplo, suposit6ri〇s'· preparagoes em injeqao ou prepara^oes de gotej amento intravenoso, com 〇 uso de agua destilada para injegao, solugao salina fisiologica ou solugao de glicose aquosa； e preparagoes de inalante.
As composig5es farmaceuticas nesta terao, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, capsula, ρό, inje?ao, supositorio, colher de cha e outros, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal (preferivelmente de cerca de 0, 01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg； e, mais pref erivelmente, de cerca de 0, 01 mg/kg a cerca de 3 0 mg/kg) do ingrediente ativo, e podem ser dadas em uma dosagem de cerca de O,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia (preferivelmente de cerca de 0, 01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia e mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia) . O metodo de tratamento de um distiirbio descrito na presente invengao tambem pode ser realizado com ο uso de uma composigao f armaceutica que compreende qualquer um dos compostos como aqui definido e um transportador farmaceutico aceitavel. A forma de dosagem tera de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg (preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg； e, mais preferivelmente, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 3 0 mg/kg) do ingrediente ativo, e pode ser constituida em qualquer forma adequada para ο modo de administragao selecionado. As dosagens, no entanto, podem variar dependendo das vias de administragao, da necessidade do s indivxduos, da severidade da condigao sendo tratada e do composto sendo empregado.〇 uso de administragao diaria ou dosagem p0s-peri0dica pode ser empregado.
Os compostos de formula (I) podem ser usados, se necessario, em combinagao com um ou mais de outros agentes antidiabeticos, agentes anti—hiperglicemicos e/ou agentes para ο tratamento de outras doengas. Os presentes compostos e esses outros agentes podem ser administrados na mesma forma de dosagem, ou em uma forma de dosagem oral separada ou por inj egao.
Exemplos dos outros agentes antidiabeticos e agentes anti-hiperglicemicos incluem insulina, secretagogos de insulina, sensibilizantes de insulina, ou outros agentes antidiabeticos que tem um mecanismo de agao diferente de inibigao de SGLT. Especificamente, exemplos desses agentes sao biguanidas, sulfonilureias, inibidores de a- glic〇sidase, agonistas de PPARy (por exemplo, compostos de tiazolidinadiona), agonistas duplos de PPARa/γ, agonistas de PPARpan, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4), mitiglinida, nateglinida, repaglinida, insulina, peptideo-1 glucagon-like (GLP-I) e seus agonistas de receptor, inibidores de PTP1B, inibidores de glicogenio fosforilase, moduladores de RXR, inibidores de glicose 6-fosfatase, ag〇nistas/antag〇nistas de GPR4 0, agonistas de GPR119, agonistas de GPRl2O, ativadores de glicoquinase (GK) , e inibid〇res de frutose 1,6-bisfosfatase (FBPase).
Exemplos d〇s agentes para 〇 tratamento de outras doengas incluem agentes anti-obesidade, agentes anti- hipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes anti- ateroscleroticos e agentes hip〇lipidemic〇s.
Os agentes anti-obesidade que podem ser opcionalmente empregados em combinagao com 〇 composto da presente invengao incluem agonistas β3 adrenergicos, inibidores de lipase, inibidores de recaptagao de serotonina (e dopamina), medicamentos de receptor beta do hormonio da tireoide, agentes anoreticos, antagonistas de NPYi analogos de Leptina7 agonistas de MC4 e antagonistas de CBl.
Os agentes antiplaquetarios que podem ser opcionalmente empregados em combinagao com ο composto da presente invengao incluem abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirof土ban e clopidogrel.
Os agentes anti-hipertensivos que podem ser opcionalmente empregados em combinagao com ο composto da presente invengao incluem inibidores da ACE, antagonistas de calcio, alfa-bloqueadores, diureticos' agentes de agao
central, antagonistas de
bloqueadores, inibidores de vasopeptidase.
Os agentes hip〇lipidemicos
angiotensina-工工， beta-
renina e inibidores de
que podem ser opcionalmente
empregados em combinagao com ο composto da presente invengao incluem inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, inibidores de esqualeno epoxidase, derivados de acido fibrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorgao de colesterol, inibidores de co-transportador de Na+/acido biliar ileal, suprarreguladores da atividade de receptor LDL, seqiiestrantes de acido biliar, acido nicotinico e derivados deste, inibidores de CETP, e suprarreguladores de ABC Al.
Os compostos de formula (I) p〇dem ser usados em combinagao com agentes para tratamento de complicagoes diabeticas, se necessario. Esses agentes incluem, por exemplo, inibidores de PKC, inibidores de aldose redutase e/ou inibidores da ACE.
Os varios agentes acima descritos podem ser empregados na mesma forma de dosagem com compostos de formula (I)〇u em diferentes formas de dosagem, em dosagens e regimes como geralmente conhecido na tecnica.
A dosagem daqueles agentes pode variar de acordo com, por exemplo, idades, peso corporal, c〇ndig0es de pacientes, vias de administragao e formas de dosagem. Essas composigoes farmaceuticas podem ser
administradas por via oral a especies mamiferas que incluem serem humanos, macacos e caes, na forma de dosagem, por exemplo, de comprimido, capsula, granulo ou ρό' 〇u administrados por via parenteral na forma de preparagao em injegao ou por via intranasal, ou na forma de emplastro transdeirmico .
Os compostos de formula (I) da presente invengao ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes podem ser preparados
por desprotegao de compostos de formula (工工) R1
em que R3 e um grupo de protegao para um grupo hidroxi, e os outros simbolos sao os mesmos que os definidos acima, seguido por conversao do composto resuitante em um sal farmaceuticamente aceitavel, se desejado .
Acredita—se que os compostos de formula (工工）sa〇 novos e formam um aspecto adicional desta invengao.
Nos compostos de formula (工工），ο grupo de protegao para um grupo hidroxi pode ser selecionado de grupo s de prote^ao convencionais para um grupo hidroxi, e exemplos de tal grupo de protegao incluem benzil, alcanoil como acetil, e alquilsilil como trimetilsilil, trietilsilil e t- butildimetilsilil. Alem disso,〇 grupo de protegao para um grupo hidroxi pode formar acetal ou sililacetal junto com grupos hidroxi adj acentes. Exemplos de tal grupo de protegao incluem um grupo alquilideno como is〇pr〇piliden〇 e sec-butilideno, um grupo benzilideno e um grupo dialquilsilileno como grupo di-terc-butilsilileno. Preferivelmente, R3 e alcan〇il c〇m〇 acetil.
A desprotegao pode ser realizada de acordo com tipos do grupo de protegao a serem removidos, e metodos convencionais como redugao, hidr01ise, tratamento acido' e tratamento com fluoreto podem ser usados para a
desprotegao. Por exemplo, quando um grupo benzil esta para ser removido, a desprotegao pode ser realizada por (1) redugao catali tica com ο uso de um catalisador de paladio (por exemplo, paladio-carbono e hidr0xido de paladio) sob atmosfera de hidrogenio em um solvente irxerte adequado (por exemplo, metanol, alcool etilico e acetato de etila)； (2〉 tratamento com um agente de desalquilagao como tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo tricloreto de boro/dimetilsulfeto, ou iodotrimetilsilano em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano)； ou (3) tratamento com um alquiltiol como etanotiol na presenga de um acido de Lewis (por exemplo, complexo trifluoreto de boro/eter dietilico) em um solvente inerte adequado (por exemplo, diclorometano).
Quando um grupo de protegao e removido por hidrolise,
a hidrolise pode ser realizada por tratamento dos compostos de formula (II) com uma base (por exemplo, hidroxido de sodio, hidr0xido de potassio, hidroxido de litio, metoxido de sodio, e etoxido de sodio) em um solvente inerte adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, alcool etilico, e agua).
Tratamento com acido pode ser realizado por tratamento dos compostos de formula (II) com um acido (por exemplo, acido cloridrico, acido p-toluenossulfonico, acido metanossulfonico, e acido trifluoracetico) em um solvente adequado (por exemplo, metanol e alcool etilico)·
No caso de do tratamento com f luoreto, ele pode ser realizado por tratamento dos compostos de formula (II) com um fluoreto (por exemplo, fluoreto de hidroggnio, fluoreto de hidrogenio-piridina, tetrabutil—fluoreto de amonio etc.) em um solvente inerte adequado (por exemplo, acido acetico, alc〇6is (metanol, alcool etilico etc.), acetonitrila e tetrahidrofurano).
A reagao de desprotegao pode ser realizada preferivelmente em temperatura diminuida, ambiente ou elevada, por exemplo, de O0C a 50°C, mais preferivelmente de 0°C a temperatura ambiente.
Os compostos da presente invengao assim obtidos podem ser isolados e purificados por um metodo convencional bem conhecido na quimica sintetica organica como recristalizagao, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina, e outros.
Os compostos de formula (工工)podem ser preparados de acordo com etapas descritas no Esquema 1 ou Esquema 2. Durante qualquer um dos processos para a preparagao
dos compostos da presente invengao, pode ser necessario e/ou desejavel proteger grupos sensiveis ou reativos em qualquer uma das moleculas em questao. Isso pode ser realizado por raeio de grupos de prote?ao convencionais. Para uma descrigao geral de grupos de protegao e seu uso, veja T. W. Greene e cols., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999. Os grupos de protegao podem ser removidos em uma etapa subseqiiente com ο uso de metodos conhecidos por aqueles habilitados na tecnica.
Esquema 1： 10
CHO
LigaqSo
R3O
OR3
(11工>
(no esquema acima,〇s simbolos sao os mesmos que os acima definidos). Etapa 1：
Os compostos de formula (工V) podem ser preparados por formila?ao dos compostos de formula (V) com um reagente de Vilsmeier ou a,α-diclorometil metil eter/tetracloreto de titanio.
O reagente de Vilsmeier pode ser preparado em uma maneira convencional bem conhecida na tecnica, por exemplo, a partir de dimetilf ormamida ou N-met ilf ormanilida/ oxicloreto de fosforo, cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.
A reagao e tipicamente realizada em um solvente adequado como dimetilformamida ou dicloroetano em temperatura ambiente ou elevada, por exemplo, de 250C a 80°C. 3 O Etapa 2: Os compostos de formula (工工I〉 podem ser preparados por ligagao dos compostos de formula (IV) com ArLi, ArMgBr, ArZnBr, Ar (Me) ) 2LiZn ou ArB (OH) 2, em que Ar e a seguinte f6rmula：
A reagao de ligagao dos compostos (IV) com ArLi, ArMgBr, ArZnBr ou Ar(Me)2LiZn pode ser tipicamente realizada em um solvente adequado sendo um solvente organico inerte como eter dietilico, tetrahidrofurano ou 1,4 -dioxano em temperatura ambiente ou ditninuida, por exemplo, -78°C a 25°C.
A reagao de ligagao dos compostos (工 V) com ArB(OH)2 pode ser tipicamente realizada na presenga de um catalisador como (acetilacetonato)dicarbonilrodio (I) 〇u dimero de hidroxil(1,5-ciclooctadieno)r6dio (I) e um ligante como 1,1,-bis(difenilf〇sfino)ferroceno ou tri-terc- butil fosfino era um solvente adequado sendo um solvente inerte como tetrahidrofuran〇，dimetoxietano e 1, 4-dioxano em temperatura ambiente ou elevada, por exemplo, 25°C a IOO0C. Etapa 3：
Os compostos de formula (II) podem ser preparados por redugao dos compostos de formula (III). A redugao dos compostos (III) pode ser realizada por
tratamento com um reagente de silano ou um borohidreto na presen^a de um acido em um solvente adequado ou sem um solvente.
Exemplos do acido incluem um acido de Lewis como
complexo trifluoreto de boro-eter dietilico e tetracloreto 10
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20
de titanio, e um acido organico forte como acido trif lu〇ra_cetic〇，e acido metanossulf Snico .
Exemplos de reagentes de siIano incluem trialquiIsilanos como trietilsilario, triisopropiIsiIano .
Exemplos de borohidretos incluem borohidreto de sodio e triacetoxiborohidreto de sodio.
〇 solvente pode ser selecionado de qualquer um que nao perturbe a reagao, e exemplos do solvente incluem acetonitrila, halogenoalcanos (por exemplo, diclorometan〇' cloroformio e dicloroetano) , e uma mistura desses solventes·
A redugao pode ser realizada em temperatura diminuida ou ambieiite, por exemplo, de -30°C a 250C.
Esquema 2
Λ/α
RjO
(V!
Reduqiio
Eta^a 2
R
R1 OH
RO
25
Reclu^ao
Gtaiia 3
R
ώχχχ
RjO
30
Liga^ao
Bta^a
R1
B(OH)2 R
ORi (no esquema acima, R4 e bromo, ou iodo, e os outros simbolos sao os mesmos como acima definido). Etapa 1：
Os compost〇s de formula (VIII) podem ser preparados por condensagao dos compostos de formula (V) com R4-C6H4 — COCl, em que R4 e 〇 mesmo como acima definido.
A condensagao pode ser realizada de acordo com a acilagao de Friedel-Crafts bem conhecida na tecnica, em um solvente adequado na presenga de um acido de Lewis.
Exemplos do acido de Lewis incluem cloreto de
aluminio, complexo trifluoreto de boro-eter dietilico, cloreto de estanho (IV), e tetracloreto de titanio.
〇 solvente pode ser selecionado de qualquer que nao perturbe a reagao de Friedel-Crafts, e exemplos do solvente
incluem halogenoalcanos como diclorometano, clorof orrnio, tetraclorometano e dicloroetano.
A reagao pode ser realizada em temperatura diminuida, ambiente ou elevada, por exemplo, de -30°C a 60°C. Etapa 2：
Os compostos de formula (VII) podem ser preparados por
redugao dos compostos de formula (VIII).
A redugao pode ser realizada por tratamento do composto (VIII) com um agente de redu?ao em um solvente adequado.
Exemplos do agente de redugao incluem borohidretos
(por exemplo, borohidreto de sodio com ou sem heptahidrato cloreto de ceri〇（工工工），ti:iacet〇xib〇r〇hidret〇 de s6dio) e hidretos de alumxnio (por exemplo, hidreto de litio aluminio, e hidreto de diisobutila aluminio).
30
〇 solvente pode ser selecionado de qualquer um que nao perturbe a reagao, e exemplos do solvente incluem eteres (por exemplo, tetrahidrofurano, eter dietίIico, dimetoxietano, e dioxano), alcoois (por exemplo, metanol, alcool etilico e 2-propanol) e uma mistura desses solventes.
A reagao de redugao pode ser realizada em temperatura diminuida ou ambiente, por exemplo, de -3O 0C a 25 0C . Etapa 3：
Os compostos de formula (VI) podem ser preparados por redugao dos compostos de formula (VII)·
A redugao dos compostos (VII) pode ser realizada de acordo com 〇 Esquema 1, Etapa 3. Etapa 4：
Os compostos de formula (工工)podem ser preparados por ligagao dos compostos de formula (VI) com ciclopropil- B(OH)2 .
A reagao de ligagao pode ser realizada por um metodo convencional de ligagao de aril, por exemplo, metodo de ligagao de Suzuki (para referenda veja： Suzuki e cols., Synth. Commun. 11:513 (1981) ； Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1.749-1.758 (1985) ； Suzuki e cols., Chem. Rev. 95:2.457- 2.483 (1995) ; Shiehe cols., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992) ； Martin e cols. , Acta Chemica Scandinavica 47: 221 — 230 (19 93) ； Wallace e cols., Tetrahedron Lett. 43:6.987- 6.990 (2002) e Molander e cols. , J. Org. Chem. 68:4.302- 4.314 (2003)).
A reagao de ligagao pode ser realizada na presenga de um catalisador de Pd e uma base com ou sem um ligante e um aditivo em um solvente adequado.
Exemplos do catalisador de Pd sao tetracis (trifenilfosfino)paladio (0), acetato de paladio (工工〉，bis (acetonitrila) dieloropaladio (II), diclorobis (trifenil fosfino) paladio (II), complexo [1, 1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaladio (工工） com diclorometano, tris (dibenzilideno-acetona)dipaladio(O)-aduto de cloroformio e cloreto de paladio (II) . Exemplos da base incluem carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potassio, carbonato de sodio e bicarbonato de sodio), fosfatos de metal alcalino (por exemplo, fosfato de potassio tribasico, fosfato de sodio e hidrogenio-fosfato de sodio) , bases organicas (por exemplo, N, N- diisopropiletilamina) e fluoretos de metal alcalino (por exemplo, fluoreto de cesio e fluoreto de potassio). Exemplos do ligante incluem triciclohexilfosfino e tri (o- tolil)fosfino. Exemplos do aditivo incluem iodeto de cobre (I).
O solvente pode ser selecionado de qualquer um que nao perturbe a reagao de ligagao, e exemplos do solvente sao hidrocarbonetos aromaticos (por exemplo, benzeno e tolueno) , eteres (por exemplo, tetrahidrofurano, 1'2 — dimetoxietano, e 1,4-dioxano), amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil_2-
imidazolidinona e N-metilpirrolidona), alc〇0is (metanol, alcool etilico, e 2-propanol), agua e uma mistura desses solventes.
A reagao de ligaqao pode ser realizada em temperatura ambiente ou elevada, por exemplo, de 25°C a 150 °C, preferivelmente de 80°C a 150 0C.
Os compostos iniciais de formula (V) podem ser
3 0 preparados de acordo com ο seguinte esquema： 10
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25
Gta^a
(XII)
Conclensagao
R1
R
OH
(IX) . Etapa 3
Proteqao
(X)
Oxida^ao
(V)
(no esquema acima, os simbolos sao os mesmos que os acima definidos). Etapa 1：
Os compostos de formula (XI) podem ser preparados por condensagao dos compostos de formula (XII) com D-glicose. A reagao de condensagao e tipicamente realizada em urn
solvente adequado como acetonitrila, agua e alcoois (por exemplo, metanol, alcool etxlico e 1-propanol) com ou sem catalisadores como cloreto de amonio e acido acetico em temperatura ambiente ou elevada. Etapa 2：
Os compostos de formula (IX) podem ser preparados por
oxidagao dos compostos de formula (XI) . A reagao de oxidagao pode ser tipicamente realizada na presenga de um reagente de oxidagao como paladio em carvao, tetracloro- 1,4-benzoquinona (cloranil) , 2,3 — dicloro —5,6 — diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) ou sal de etilenobis (salicilimina) cobalto (II) em um solvente adequado como eteres (por exemplo, eter dietilico, tetrahidrofurano e 1, 4 —dioxano), halogenoalcanos (por exemplo, diclorometano, cloroformio e 1,2-dicloroetano), agua e uma mistura desses solventes em temperatura ambiente ou diminuida. Etapa 3：
Os compostos de formula (V) podem ser preparados por protegao dos grupos hidroxi dos compostos de formula (IX). 〇 grupo de protegao para os grupos hidroxi pode ser selecionado daqueles convencionalmente usados como grupos de protegao para um grupo hidroxi.
Exemplos do grupo de protegao para um grupo hidroxi incluem grupo alcanoil (por exemplo, acetil), grupo arilalquil (por exemplo, benzil, tolil e anisil), grupo alquilsilil (por exemplo, trimetilsilil, t-
butildimetilsilil e trietilsilil). A protegao pode ser realizada por metodos convencionais bem conhecidos por aqueles habilitados na tecnica. Para uma descrigao geral de grupos de protegao e seu uso, veja T. W. Greene e cols., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & 10
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20
25
Sons, New York, 1999. Etapa 4:
Os compostos de formula (X) podem ser preparados por protegao dos grupos hidroxi dos compostos de formula (XI) de acordo com a Etapa 3. Etapa 5：
Os compostos de formula (V) tambem podem ser preparados por oxidagao dos compostos de formula (X) de acordo com a Etapa 2.
Os compostos de formula (XII) podem ser preparados de acordo com ο seguinte esquema：
Et 即 a 1
Sintese (le indol de Fischer R
CO2R5 Etapa 2 N Hydrolysis
H
Hidrolise
(XVI)
EtaiJa 3
CO2H-^
N DescarboxllagSo r2
H
(XV)
Gtapa
RedugSo
(XII)
outros sxmbolos sao os
(XIV) (JUII)
(no esquema acima, R5 e alquil, e os mesmos que os acima definidos). Etapa 1：
Os compostos de formula (XV) podem ser preparados por ciclizagao dos compostos de formula (XVI). A reagao de ciclizagao pode ser realizada de acordo com a sxntese de indol de Fischer bem conhecida na tecnica (Cf.: Chem. Rev., 63, 373, 1963) . Essa reagao e tipicamente realizada em um solvente adequado como alc〇0is (por exemplo, metanol e
alcool etilico) e hidrocarbonetos (por exemplo, tolueno nitrobenzeno) ou sem solvente com um acido como acido de Lewis (por exemplo, cloreto de zinco), acido inorganico (por exemplo, acido cloridrico e acido polifosforico) e acido organico (por exemplo, acido acetico e acido trifluoracetico) em temperatura elevada. Etapa 2：
Os compostos de formula (XIV) podem ser preparados por hidr01ise dos compostos de formula (XV). A reagao de hidr01ise pode ser tipicamente realizada em um solvente adequado como agua, alco0is (por exemplo, metanol e alcool etilico) e eteres (por exemplo, dioxano e tetrahidrofuran〇） com uma base como hidroxidos de metal de alcalino (por exemplo, hidr0xid〇 de litio, hidroxido de potassio e hidroxido de s0dio) em temperatura diminuida, ambiente ou elevada. Etapa 3:
Os compostos de formula (XIII) podem ser preparados por descarboxilagao dos compostos de formula (XIV). A descarboxilagao pode ser tipicamente realizada em um solvente adequado como quinolina com um catalisador como cobre em temperatura elevada. Etapa 4：
Os compostos de formula (XII) p〇dem ser preparados por redugao dos compostos de formula (XIII) · A reagao de redugao pode ser tipicamente realizada em um solvente adequado como acetonitrila, halogenoalcanos (por exemplo, diclorometano e dicloroetano) e eteres (por exemplo, eter dietilico, tetrahidrofurano e dioxano) com um agente de redugao como trietilsilano, borohidreto de zinco, complexo borano-trimetilamina, complexo borano—morfolino e cianoborohidreto de sódio na presença de um ácido que inclui um ácido de Lewis como ácido trifluoracético, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico, ácido clorídrico e ácido acético em temperatura ambiente ou elevada.
Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados por condensação de compostos de formula (XVII):
Em que os símbolos são os mesmos que os acima definidos, com CH3COCO2Rs em que R;> é como acima definido. A reação de condensação pode ser tipicamente realizada em um solvente adequado como acetonitrila, halogenoalcanos (por exemplo, diclorometano e clorofórmio) e éteres (por exemplo, dioxano), água e alcoóis (por exemplo, metanol, álcool et í Iico e 1-propanol) com ou sem uma base (por exemplo, acetato de sódio e acetato de potássio) ou um ácido (por exemplo, ácido clorídrico e ácido acético) em temperatura ambiente ou elevada.
Alternativamente, os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados por (1) reação dos compostos de fórmula (XVIII): R1
10
(XVII)
H
(XVIlI)
em que os símbolos são os mesmos que os acima definidos, com nitrito de sódio na presença de um ácido como ácido 3 0 clorídrico em um solvente adequado como água e alcoóis (por exemplo, metanol e álcool etílico) em temperatura ambiente ou diminuída, para gerar um sal correspondente de arildiazônio, e (2) condensação do sal de arildiazônio com CH3COCH(CH3)Co2R5 em que R5 é como acima definido, na presença de uma base como acetato de sódio, hidróxido de potássio em um solvente adequado como água e alcoóis (por exemplo, metanol e álcool etílico) e temperatura ambiente ou diminuída.
Os outros compostos iniciais são comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por métodos convencionais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
A seguir, a presente invenção será ilustrada por Exemplos e Exemplos de Referência, mas a presente invenção não deve ser interpretada como limitada a esses. Exemplos Exemplo 1:
3-(4-Ciclopropilfenilmetil)-4-flúor-l-(β-D- glicopiranosil)indol F
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(1) Uma mistura de 4 - f luorindolina (185 mg) e D- glicose (267 mg) em H2O (0,74 ml)-álcool etílico (9 ml) foi refluída sob atmosfera de argônio por 24 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 4-flúor-l- (β-D-glicopiranosil)indolina bruta, que foi usada na etapa subseqüente sem purificação adicional.
(2) 0 composto acima foi suspenso em clorofórmio (8 ml), e a ele foram adicionados sucessivamente piridina (0,873 ml), anidrido acético (1,02 ml) e 4- (dimetilamino)piridina (uma quantidade catalítica). Após ser agitado em temperatura ambiente por 21 horas, o solvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com uma solução aquosa de sulfato de cobre (II) duas vezes e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio, e seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por crornatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 60:40) para gerar 4-flúor-1-(2,3,4,6-tetra- O-acetil-P-D-glicopiranosil) indolina (365 mg) como amorfo incolor. APCI-Mass m/Z 468 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,93 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 1,97 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 2,83 (ddd, J = 15,5, 10,5 e 10,3 Hz, 1H) , 2,99 - 3,05 (m, 1H) , 3,49 - 3,57 (τη, 2H) , 3,95 - 3,99 (m, 1H) , 4,07 - 4,11 (tn, 2H) , 4,95 (t, J = 9,5 Hz, 1H) , 5,15 (t, J = 9,4 Hz, 1H) , 5,42 (t, J 9,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,05 - 7,10 (m, 1H) .
(3) O composto acima (348 mg) foi dissolvido em 1,4-
dioxano (14 ml), e a ele foi adicionada 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (306 mg). Após ser agitada em temperatura ambiente por 3 3 horas, a ela foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio (20 ml) , e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e tratada com carbono ativado. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 60:40) e recristalização de álcool etílico para gerar 4-flúor-1-(2 , 3 , 4,6-tetra-O- acetil-p-D-glicopiranosil)indol (313 mg) como cristais incolores. P.f. 132-135°C. APCI-Mass m/Z 483 (M+NH4). 1H- RMN (DMSO-d6) δ 1,64 (s, 3H) , 1,97 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 4,10 (ABX, J = 12,4, 2,7 Hz, 1H) , 4,14 (ABX, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 4,31 (ddd, J = 10,0, 5,2 and 2,7 Hz, 1H) , 5,25 (t, J = 9,7 Hz, 1H) , 5,53 (t, J = 9,5 Hz, 1H) , 5,61 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 8,1, 5,3 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 3, 4 Hz, 1H) .
(4) O composto acima (3,50 g) e N,N-dimetilformamida (3,49 ml) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (70 ml), e a ele foi adicionado em gotas oxicloreto de fósforo (III) (2,10 ml). A mistura foi agitada a 70°C por 1 hora, e a ele foi adicionada água (100 ml) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 ml) duas vezes, e a 2 5 camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (4 0 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 50:50) e recristalização de álcool etílico (20 ml) para gerar 4-flúor-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-
glicopiranosil)-indol-3-carboxaldeído (2,93 g) como cristais incolores. P.f. 190 - 192°C. APCI-Mass m/Z 511 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,64 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 4,12 (parte A de ABX, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H) , 4,17 (parte B de ABX, J = 12,4, 5,5 Hz, 1H) , 4,33 (ddd, J = 10,0, 5,5 e 2,5 Hz, 1H) , 5,32 (t, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,56 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 5,66 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J 10,6, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H) , 7,65 (d, J 8,3 Hz, 1H) , 8,53 (s, 1H), 10,0 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
(5) A uma mistura de turnings de magnésio (6 64 mg) e 1,2-dibromoetano (uma gota) em tetrahidrofurano (40 ml), foi adicionada em gotas uma solução de l-bromo-4- ciclopropilbenzeno (veja WO 96/07657) (5,21 g) em tetrahidrofurano (12 ml) por 25 minutos com agitação vigorosa, e a mistura foi vigorosamente agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então adicionada em gotas a uma solução do 4-flúor-l-
2 0 (2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosil)indol-3-
carboxaldeído acima (4,35 g) em tetrahidrofurano (130 ml) por 15 minutos a -78°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 0 minutos, e a ela foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 ml) . A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 ml) duas vezes, e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 4-ciclopropilfenil 4-flúor-l
3 0 (2,3,4,6 -tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosil)indol-3-il- metanol, que foi usado na etapa subseqüente sem purificação adicional.
(6) A uma solução agitada do composto acima e trietilsilano (2,11 ml) em diclorometano (44 ml) acetonitrila (87 ml) , foi adicionado complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (1,34 ml) a O0C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos, e a ele foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio (200 ml) . 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (150 ml) duas vezes. Depois de serem secos sobre sulfato de magnésio, os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 50:50) e trituração com álcool etílico (40 ml) para gerar 3 - (4-ciclopropilfenilmetil) -4-flúor-1- (2,3,4,6 -tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)indol (4,71 g) como cristais incolores. P.f. 190-192°C. APCI-Massm/Z 613 (M+NHJ . 1H-RMN (DMS0-d6) δ 0,60 (ddd, J = 6,6, 4,7 e 4,3 Hz, 2H) , 0,88 (ddd, J = 8,3, 6,3 e 4,0 Hz, 2H) , 1,63 (s, 3H) , 1,81 - 1,87 (m, 1H) , 1,96 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 4,00 (s, 2H) , 4,09 (parte A de ABX, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,13 (parte B de ABX, J = 12,3, 5,5 Hz, 1H) , 4,28 (ddd, J = 10,0, 5,3 e 2,7 Hz, 1H) , 5,23 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,49 - 5,56 (m, 2H), 6,15 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 11,0, 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,14 (td, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H) . (7) O composto acima (4,67 g) foi dissolvido em metanol (47 ml) - tetrahidrof urano (93 ml), e a ele foi adicionado metóxido de sódio (solução a 28% de metanol, 1 gota) . Após ser agitado em temperatura ambiente por 1 hora, o solvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 - 90:10) para gerar o composto de título, 3-4-
ciclopropiIfeni lmetil)-4-flúor-l-p-D-glicopiranosil) indol (3,23 g) como uma espuma incolor. Essa espuma foi cristalizada de álcool etílico - H2O para gerar hemihidrato do composto de título como cristais incolores. P.f. 110- 112 0C. APCI-Mass m/Z 445 (M+NH4), 428 (M+H) . 1H-RMN (DMSO- d6) δ 0,60 (m, 2H) , 0,88 (ddd, J = 8,3, 6,3 e 4,1 Hz, 2H) , 1,82 - 1,87 (m, 1H), 3,23 (td, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 3,39 (td, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H) , 3,42 - 3,46 (m, 2H) , 3,63 - 3,68 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,53 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 11,1, 7,9 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,07 (td, J= 8,1, 5,2 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , Anal, Cale. para C24H26FNO5, 0,5 H2O: C, 66,04; H, 6,23; F, 4,35; N, 3,21, encontrado: C, 65,62; H, 6,27; F, 4,32; N, 3,11.
Exemplo 2: 4-Cloro-3 -(4-ciclopropilfenil-metil)-1-(β-D- glicopiranosil)indol
Cl
30
OH (1) Uma mistura de 4-cloroindolina (2,88 g) e D- glicose (3,38 g) em álcool etílico (150 ml) - H^O (10 ml) foi refluída sob atmosfera de argônio de um dia para o
outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0-88:12) para gerar 4-cloro-l-(β-D-glicopiranosil)indolina (3,35 g) como uma espuma incolor. APCI-Mass m/Z 316/318 (M+H). 1H-RMN (DMSO- d6) δ 2,87 - 3,02 (m, 2H) , 3,07 - 3,12 (m, 1H) , 3,20 - 3,32 (m, 2H) , 3,38 - 3,47 (m, 2H) , 3,51 - 3,60 (m, 2H), 3,68 - 3,73 (m, 1H) , 4,34 - 4,37 (m, 1H) , 4,63 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 4,93 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H) .
(2) O composto acima (3,3 g) foi dissolvido em 1,4- dioxano (150 ml), e a ele foi adicionado 2,3-dicloro-5,6 - diciano-1,4-benzoquinona (2,85 g) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. À mistura de reação, foi
2 0 adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio (300 ml) , e a mistura foi extraída com acetato de etila 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio e seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio: metanol = 100:0 - 86:14) para gerar 4 - cloro-1- (β-D- glicopiranosil)indol (2,01 g) como cristais marrons pálidos. APCI-Mass m/Z 314/316 (M+H). 1H-RMN (DMSOd6) δ 3,24 - 3,50 (m, 4Η), 3,68 - 3,74 (m, 2Η), 4,54 (t, J 5,5 Hz, 1Η) , 5,11 (d, J = 5,3 Hz, 1Η) , 5,20 (d, J = 4,8 Hz, 1Η) , 5,28 (d, J = 5,8 Hz, 1Η) , 5,44 (d, J = 9,2 Hz, 1Η) , 6,51 (d, J 3,4 Hz, 1Η) , 7,11 - 7,16 (m, 2Η) , 7,57 - 7,58 (m, 2Η).
(3) O composto acima (2,01 g) foi suspenso em diclorometano (100 ml), e a ele foram adicionados sucessivamente anidrido acético (4,24 ml), N, N- diisopropiletilamina (7,8 ml) e 4 -(dimetilamino)piridina
(78 mg) . Após ser agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos, a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido citrico, água e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cristalização de éter dietílico - hexano para gerar 4- cloro-1- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosil) -indol (2,94 g) como cristais incolores. APCI-Massm/Z 499/501 (Mh-NH4) 1H-RMN (DMS0-d6) δ 1,65 (s, 3H) , 1,97 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 4,08 - 4,16 (m, 2H), 4,28 - 4,32 (m, 1H) , 5, 2 6 (t, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,53 (t, J = 9,5 Hz, 1H) , 5,62 (t, J 9,3 Hz, 1H) , 6,23 (d, J9,2 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 30 7,67 (d, J - 8,2 Hz, 1H).
(4) O composto acima foi tratado em uma maneira similar ao Exemplo l-(4) para gerar 4-cloro-l- (2,3,4,6- tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)indol- 3-carboxaldeído
como um pó incolor. APCI-Mass m/Z 527/529 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO-dg) δ 1,64 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 4,09 - 4,19 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 5,34 (t, J= 9,8 Hz, 1H) , 5,54 (t, J= 9,5 Hz, 1H) , 5,70 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 2H), 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
(5) O composto acima e l-bromo-4-ciclopropilbenzeno (veja WO 96/07657) foram tratados em uma maneira similar ao Exemplo 1-(5) para gerar 4-cloro-l-(2,3,4,6-tetra-O-acetil- β-D-glicopiranosil)indol-3-il-4-ciclopropilfenil metanol
bruto, que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
(6) O composto acima foi tratado em uma maneira similar ao Exemplo l-(6) para gerar 4-cloro-3-(4 - ciclopropilfenil metil)-1-(2 , 3 , 4 , 6-tetra-0-acetil-P-D-
glicopiranosil)indol como um sólido incolor. APCI-Mass m/Z 629/631 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO-d6) δ 0,58 - 0,62 (m, 2H) , 0,88 - 0,92 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,82 -1,88 (m, 1H), 1,96 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 4,07-4 13 (m, 2H) , 4,15 (ABq, LT= 16,2 Hz, 1H) , 4,19 (ABq, J = 16,2 Hz, 1H) ,
4,28 (m, 1H), 5,24 (t, J,= 9,6 Hz, 1H), 5,50 (t, J, 9,3 Hz, 5,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,02 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,16 (t, J= 7,9Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
(7) O composto acima foi tratado em uma maneira
similar ao Exemplo l-(7) para gerar o composto de titulo, 4-cloro-3- (4 -ciclopropilfenilmetil)-1- (β-D-glicopiranosil) indol como um pó incolor. APCI-Mass m/Z 444/446 (M+H), 461/463 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO-d6) δ 0,59 - 0,62 (m, 2H) ,
0,87 - 0,92 (m, 2H) , 1,82 - 1,89 (m, 1H) , 3,20 - 3,48 (m, 4Η) , 3,60 - 3,70 (m, 2Η) , 4,21 (s, 2Η) , 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1Η) , 5,10 (d, J= 5,3 Hz, 1Η) , 5,17 (d, J = 5,1 Hz, 1Η) , 5,21 (d, J = 5,9 Hz, 1Η) , 5,39 (d, LT= 9,0 Hz, 1Η) , 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2Η) , 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1Η) , 7,09 (d, J 8,0 Hz, 2Η) , 7,09 (t, Jr = 7,8 Hz, 1Η) , 7,22 (s, 1Η) , 7,53 (d, J = 8,2 Hz, IH) .
Exemplo 3:
3-(4 -Ciclopropilfenilmetil)-4,6-diflúor-l-(β-D- glicopiranosil)indol f
0 composto de título foi obtido como espuma incolor em uma maneira similar ao Exemplo 1 a partir de 4,6- difluorindolina. APCI-Mass m/Z 463 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO- d6) δ 0,58 - 0,62 (m, 2H) , 0,88 - 0,91 (m, 2H) , 1,82 - 1,88 (m, 1H) , 3,20 - 3,50 (m, 4H) , 3,59 - 3,70 (m, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,22 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 5,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,30 (dd, J = 10, 0, 1, 7 Hz, 1H) .
Exemplo 4: 4-Cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-6-flúor-l- (β-D-glicopiranosil) indol Cl
OH
OH O composto de título foi obtido como espuma incolor em uma maneira similar ao Exemplo 1 a partir de 4-cloro-6- fluorindolina. APCI-Mass m/Z 479/481 (M+NH4) . 1H-RMN (DMSO- d6) δ 0,59 - 0,62 (m, 2H) , 0,88 - 0,91 (m, 2H) , 1,83 1,87 (m, 1H) , 3,21 - 3,50 (m, 4H) , 3,57 - 3,63 (m, 1H) , 3,65 - 3,71 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 5,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,47 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H).
Exemplo de Referência 1: 4-Fluorindolina
A uma suspensão agitada de borohidreto de sódio (560 mg) em éter dietílico (6 ml), foi adicionado em gotas cloreto de zinco (1,0 M solução em éter dietílico, 7,4 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 1 dia. À mistura resultante, foi adicionada em gotas uma solução de 4-f luorindol (500 mg) em éter dietílico (5 ml) . Após ser agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 12 dias, a ela foi adicionada uma solução aquosa fria de 0,5 N de ácido clorídrico (30 ml) a 0°C. Depois disso, a mistura foi basificada com solução aquosa fria de 2 N de hidróxido de sódio a O0C e extraída com acetato de etila 3 vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, e os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 - 80:20) para gerar o composto de título (351 mg) como um óleo amarelo pálido. APCI-Mass m/Z 138 (Μ+Η) . IH-RMN (DMSO-Cl6) δ 2,93 (t, J = 8,6 Hz, 2Η) , 3,46 (t, J = 8,6 Hz, 2Η) , 5,78 (br-s, 1Η) , 6,24 - 6,31 (m, 2Η) , 6,87 - 6,94 (m, 1Η).
Exemplo de Referência 2: 4-Cloroindolina
Uma solução de 4-cloroindol (3,15 g) e trietilsilano
(8,30 ml) em ácido trifluoracético (32 ml) foi agitada a 500C por 3 0 minutos. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basifiçado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio. A mistura foi
extraída com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato
de etila = 100:0 - 80:20) para gerar o composto de título (2,89 g) um óleo incolor. APCI-Mass m/Z 154/156 (M+H) . 1H- RMN (DMS0-d6) δ 2,94 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,46 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Exemplo de Referência 3: 4,6 -Difluorindolina
(1) Uma mistura de cloridrato de 3,5- difluorfenilhidrazina (5,0 g) e etil piruvato (4,6 ml) em álcool etíIico (25 ml) foi refluída por 1 hora, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 sólido
residual foi triturado com hexano para gerar etil 2-(3,5- difluorfenilhidrazina) propionato (4,65 g) como cristais incolores. P.f. 139-141°C. APCI-Mass m/Z 243 (M+H).
(2) Uma suspensão do composto acima (4,65 g) em tolueno (47 ml) foi adicionada a ácido polifosfórico (23
g) , e a mistura foi refluída por 3 horas sob atmosfera de argônio. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a ela foi adicionada água e acetato de etila, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi separado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio e salmoura. Depois de ser seca sobre sulfato de magnésio e tratada com carbono ativado, os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 sólido residual foi triturado com éter diisopropíIico - hexano (1:1) para gerar etil 4,6- difluorindol-2-carboxilato (3,48 g) como cristais amarelos pálidos. P.f. 153-154°C. ESI-Mass m/Z 224 (M-H).
(3) Uma mistura do composto acima (3m4 8 g) em uma solução aquosa de 4 N hidróxido de sódio (7,73 ml) e álcool etiIico (35 ml) foi refluída por 15 minutos, e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A ela foi adicionada água, e a mistura foi lavada com éter etílico seguido por acidificação com uma solução aquosa de 6 N de ácido clorídrico. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e tratada com carbono ativado. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar ácido 4,6-difIuorindol-2-carboxí1ico bruto (3,01 g) como um sólido marrom pálido. P.f. 253-254 (dec.). ESI-Mass m/Z 196 (M-H).
(4) Uma mistura do composto acima (3,0 g) e pós de cobre (2,9 g) em quinolina (30 ml) foi agitada a 200°C por horas sob atmosfera de argônio. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, os materiais insolúveis foram filtrados e lavados com acetato de etila (100 ml) . O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de 6 N de ácido clorídrico duas vezes e salmoura. Cada camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e tratada com carbono ativado. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1 - 6:1) para gerar 4,6-difluorindol (2,60 g) como um óleo amarelo pálido. ESI-Mass m/Z 152 (M-H).
(5) 0 composto acima (2,33 g) foi dissolvido em 1,4 - dioxano (30,4 ml), e a ele foram adicionados morfolino borano (6,15 g) e uma solução aquosa a 3 6% de ácido clorídrico (2,64 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 2 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente. A ela, foi adicionada uma solução aquosa de 6 N de ácido clorídrico (12,2 ml), e a mistura resultante foi refluída por 15 minutos. A mistura foi basifiçada com uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio a O0C, e a ela foi adicionada água e extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1 - 6:1) para gerar o composto de título, 4,6-difluorindolina (2,05 g) como um óleo incolor. APCI-Mass m/Z 156 (M+H) . 1H- RMN (DMSO-dÊ) δ 2,90 (t, J = 8,6 Hz, 2Η) , 3,52 (td, J= 7,5, 1,3 Hz, 2Η) , 6, 08 - 6, 14 (τη, 2Η) , 6,17 (td, J = 10,0, 2,1 Hz, IH).
Exemplo de Referência 4: 4 -Cloro-6-fluorindolina
(1) A uma suspensão de 3-cloro-5-fluoronilina (8,0 g) em uma solução aquosa de 6 N de ácido clorídrico (28 ml), foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (4,17 g) em H2O (5,2 ml) a O0C, e a mistura foi agitada a O0C por 30 minutos. A mistura resultante foi adicionada a uma solução de hidróxido de potássio (17,0 g) , acetato de sódio (17,0 g) e 2-metilacetoacetato de etila (8,72 g) em H2O (80 ml) e álcool etílico (64 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água e acetato de etila, e os materiais insolúveis foram filtrados. 0 filtrado foi separado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 sólido residual foi triturado com hexano para gerar etil 2-(3-cloro-5-fluorfenilhidrazino)propionato (4,0 g) como um sólido marrom pálido. APCI-Mass m/Z 259/261
(M+H).
(2) 0 composto acima foi tratado em uma maneira
similar ao Exemplo de Referência 3 - (2), (3), (4) e (5) para gerar o composto de título, 4-cloro-6-fluroindolina como um óleo incolor. APCI-Mass m/Z 172/174 (M+H) 1H-RMN (DMS0-d6) δ 2,90 (t, J = 9,3 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,19 (dd, J= 10,1, 1,9Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 9,5, 1,9 Hz, 1Η). Experimentos farmacológicos 1. Ensaio para inibição de SGLT2 Compostos de teste:
Os Compostos descritos nos exemplos acima foram usados
para o ensaio de inibição de SGLT2. Método:
Células CHOKl que expressam SGLT2 humano foram semeadas em placas de 24 cavidades em uma densidade de 400.000 células/cavidade em mistura nutriente F-12 (F-12 de Ham) contendo 10% de soro bovino fetal, 400 μ9/πι1 Geneticina, 50 unidades/ml de penicilina G sódica (Gibco- BRL) e 50 ^ig/ml sulfato de estreptomicina. Depois de 2 dias de cultura a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% CO2, as células foram lavadas uma vez com o tampão do ensaio (13 7 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 0 mM Hepes, e 20 mM Tris, pH 7,4) e incubadas com 25 0 μΐ do tampão contendo os compostos de teste por 10 minutos a 3 7 ° C. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO. A concentração final de DMSO foi 0,50. A reação de transporte foi iniciada por adição de 50 μΐ de solução de [14C] -metil- α-D-glicopiranoside (14C-AMG) (concentração final, 0,5 mM) . Após incubação por 2 horas a 37°C, a captação foi interrompida por aspiração da mistura de incubação. As células foram lavadas três vezes com PBS gelado. Então, as células foram solubilizadas com 0,3 N NaOH e foram retiradas alíquotas para determinação da radioatividade por um contador de cintilação líquida. A captação não específica de AMG foi definida como aquela que ocorreu na presença de 100 μΜ de florizin, um inibidor específico de co-transportador de glicose sódio-dependente. A captação específica foi normalizada pata as concentrações de proteína medidas pelo método de Bradford. Os valores da concentração 50% inibidora (IC50) foram calculados a partir de curvas dose-resposta pelo método de quadrados mínimos. Resultados:
Os resultados são mostrados na tabela a seguir: TABELA 2
Compostos de teste ICij0 (nM) (Exemplo No.) 1 1,9 2 2,3 3 2 , 8 4 3,6
10
2. Teste de excreção de glicose urinária em ratos Compostos de teste:
Os compostos descritos nos exemplos acima foram usados para o teste de excreção de glicose urinária em ratos. Métodos:
Machos de ratos Sprague-Dawley (SD) de 6 semanas de idade foram abrigados em gaiolas metabólicas individuais com livre acesso a alimento e água a partir de 2 dias antes do experimento. Na manhã do experimento, os ratos receberam veículo (solução a 0,2% de carboximetil celulose contendo 0,2 % Tween80) ou compostos de teste (30 mg/kg) por ingesta oral em um volume de 10 ml/kg. Então, a urina do rato foi coletada por 24 horas, e o volume da urina foi medido. Subseqüentemente, a concentração de glicose na urina foi quantificada com o uso do kit de ensaio enzimático e a quantidade diária de glicose excretada na urina por indivíduo foi calculada. Resultados:
As faixas de quantidades de glicose urinária são mostradas por A, B e C. Essas faixas são como se segue: A > 2.400 mg; 2.400 mg > B > 2.000 mg; 2.000 mg > C. TABELA 3
Compostos de teste (Exemplo No.) Glicose urinária 1 B 2 A 3 4 B C

Claims (12)

1. Composto caracterizado por possuir a fórmula (I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1 é flúor ou cloro, e R2 é hidrogênio . flúor.
2. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que R1 é flúor e R2 hidrogênio, ou R1 é cloro e R2 é hidrogênio, ou R1 e R2 s flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado grupo que consiste em: 4 - cloro-3 - (4-ciclopropilfenilmetil)-1-(β-D- glicopiranosil)indol, 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-flúor-l-(β-D- glicopiranosil)indol, 4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-6-flúor-l-(β-D- glicopiranosil)indol, e 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4,6-difluoro-1-(β-D- glicopiranosil)indol; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composição farmacêutica caracterizada ] compreender o composto como apresentado na reivindicação 1 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por também compreender um outro agente antidiabético.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapêutica ativa.
8. Uso de um composto da reivindicação 1, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para uso no tratamento de distúrbios selecionados de diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cicatrização de ferimentos retardada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sangüíneos elevados de ácidos graxos, níveis sangüíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, aterosclerose e hipertensão.
9. Método para o tratamento ou retardo da progressão do surgimento de diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cicatrização de ferimentos retardada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sangüíneos elevados de ácidos graxos, níveis sangüíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, aterosclerose, ou hipertensão, caracterizado por compreender a administração a uma espécie de mamífero que necessita de tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como apresentado na reivindicação 1.
10. Método para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, caracterizado por compreender a administração a uma espécie de mamífero que necessita de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como apresentado na reivindicação 1 isoladamente ou em combinação com um outro agente antidiabético, um agente para o tratamento de complicações diabéticas, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente antiplaquetário, um agente anti-aterosclerótico e/ou um hipolipidêmico.
11. Processo para a preparação de um composto de formula: <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é flúor ou cloro, e R2 é hidrogênio ou flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por compreender a desproteção de um composto de formula (II) <formula>formula see original document page 45</formula> em que R3 é um grupo de proteção para grupo hidroxil e os outros símbolos são os mesmos como acima definido, seguido por conversão do composto resultante em um sal farmaceuticamente aceitável desse, se desejado.
12. Composto, caracterizado por possuir a fórmula <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1 é flúor ou cloro, R2 é hidrogênio ou flúor, e R3 é um grupo de proteção para um grupo hidroxi, ou um sal deste.
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