KR20090040356A - 1-(-ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ｓｇｌｔ 억제제로서의 용도 - Google Patents

1-(-ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ｓｇｌｔ 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090040356A
KR20090040356A KR1020097004110A KR20097004110A KR20090040356A KR 20090040356 A KR20090040356 A KR 20090040356A KR 1020097004110 A KR1020097004110 A KR 1020097004110A KR 20097004110 A KR20097004110 A KR 20097004110A KR 20090040356 A KR20090040356 A KR 20090040356A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
fluorine
compounds
cyclopropylphenylmethyl
Prior art date
Application number
KR1020097004110A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101179312B1 (ko
Inventor
수미히로 노무라
시게끼 사까마끼
Original Assignee
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38515468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090040356(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 filed Critical 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Publication of KR20090040356A publication Critical patent/KR20090040356A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101179312B1 publication Critical patent/KR101179312B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 SGLT 억제제이며, 당뇨병 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용한, 하기 화학식 I의 신규 인돌 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009012107813-PCT00038
(식 중, R1은 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소 또는 플루오르임)
인돌 유도체, SGLT 억제제, 당뇨병 치료제, 당뇨병

Description

1-(-Ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ＳＧＬＴ 억제제로서의 용도 {1-(-D-GLYCOPYRANOSYL)-3-(4-CYCLOPROPYLPHENYLMETHYL)-4-HALOGENO INDOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS SGLT INHIBITORS}
본 발명은 장(intestine) 또는 신장에서 발견되는 나트륨-의존성 포도당 전달체 (SGLT)의 억제제로서의 활성을 가지는 신규한 인돌 유도체에 관한 것이다.
식이요법 및 운동요법은 당뇨병 치료에 있어서 필수적이다. 이들 요법들이 환자의 증상을 충분히 조절하지 못하는 경우, 인슐린 또는 당뇨병 치료제가 사용된다. 현재의 당뇨병 치료제의 예로는 바이구아나이드, 술포닐우레아, 인슐린 자극 약물 및 α-글루코시다아제 억제제를 들 수 있다. 그러나, 이들 당뇨병 치료제들은 다양한 부작용을 가진다. 예를 들어, 바이구아나이드는 유산산증을 초래하며, 술포닐우레아는 현저한 저혈당증을 초래하며, 인슐린 자극 약물은 부종 및 심부전을 초래하며, α-글루코시다아제 억제제는 복부팽창 및 설사를 초래한다. 이러한 상황에서, 이들 부작용을 제거한 신규 당뇨병 치료제가 요망된다.
최근, 고혈당증이 당뇨병의 발병 및 진행에 관여한다고 보고된 바 있다. 이 이론은 포도당 독성 이론이라 불린다. 즉, 만성 고혈당증은 인슐린 분비 및 인슐 린 민감성의 감소를 초래하며, 혈장 포도당 수준이 상승하며, 그 결과 당뇨병이 스스로 심화된다 (문헌[Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985)]; [Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990)] 등 참조). 이 이론에 기초하면, 혈장 글루코스 수준의 정상화가 전술한 스스로 심화되는 사이클을 중단시키고 당뇨병의 예방 또는 치료가 달성될 수 있는 것으로 예상된다.
고혈당증의 한 가지 치료 방법으로 혈중 포도당 농도가 정상화될 수 있도록 과량의 포도당을 바로 뇨 중으로 배출시키는 것이 고려된다. 예를 들어, 나트륨-의존성 포도당 전달체가 신장의 근위곡세관에 존재하는 것을 억제하여, 신장에서의 포도당의 재흡수가 억제되며 이에 의해 뇨 중으로의 포도당 배출이 촉진될 수 있으며 혈중 포도당 농도가 감소될 수 있다. 사실, SGLT 억제제인 플로리진을 당뇨병 동물 모델에 지속적으로 피하 투여함으로써, 그의 혈중 포도당 농도가 정상화될 수 있다는 것과, 정상적인 혈액 포도당 수준을 장시간 유지시키는 것에 의해, 인슐린 분비 및 인슐린 저항성이 개선될 수 있다는 것이 확인되었다 (문헌[Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987)]; [Journal of Clinical Investigation, vol. 80, p. 1037 (1987)]; [Journal of Clinical Investigation, vol. 87, p. 561 (1991)] 등 참조].
또한, 당뇨병 동물 모델을 SGLT 억제제로 장기간 치료하는 것에 의해, 신장에 대한 어떠한 악영향 또는 혈액의 전해질 농도의 불균형을 초래하지 않으면서 동물 모델의 인슐린 분비 반응성 및 인슐린 민감성이 개선되며, 그 결과 당뇨병성 신병증 및 당뇨병성 신경병증의 발병 및 진행이 방지된다 (문헌[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999)]; [British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)] 등 참조).
이러한 점에 비추어 볼 때, SGLT 억제제는 당뇨병 환자의 혈중 포도당 농도를 저하시켜 인슐린 분비 및 인슐린 저항성을 개선시키며, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증의 발병 및 진행을 예방할 것으로 기대된다.
WO 2006/035796에는 하기 화학식의 N-β-D-글리코피라노실 질소-함유 헤테로바이시클릭 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112009012107813-PCT00001
상기 화합물은 SGLT1 및/또는 SGLT2 억제제로서 개시되어 있으며 당뇨병 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 인돌 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112009012107813-PCT00002
(식 중, R1은 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소 또는 플루오르임)
화학식 I의 화합물은 포유류의 장 및 신장에서 발견되는 SGLT의 억제제로서의 활성을 가지며, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 당뇨망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 및 상처 치유 지연, 및 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염; 또는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등과의 염; 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, R2는 수소이다.
인돌 부분으로서는, 4-플루오로인돌 (즉, R1이 플루오르이고 R2가 수소), 4-클로로인돌 (즉, R1이 염소이고 R2가 수소), 또는 4,6-디플루오로인돌 (즉, R1 및 R2가 모두 플루오르)이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은
4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌,
3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌,
4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-6-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌, 및
3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4,6-디플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌
또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 특징은 인돌 고리의 3번 위치에 있는 p-시클로프로필페닐메틸기와 4번 위치에 있는 할로겐 원자 (특히 플루오르 또는 염소)의 조합이다.
본 발명의 화합물은 나트륨-의존성 포도당 전달체의 억제제로서의 활성을 가지며, 우수한 혈중 포도당 저하 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 부작용 및/또는 상업적 이용가능성 면에서 바람직한 특징을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 (제1형 및 제2형 당뇨병 등), 당뇨병성 합병증 (예컨대, 당뇨망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증), 식후 고혈당증, 상처 치유 지연, 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 농도 증가, 혈액 내 글리세롤 농도 증가, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, X 증후군, 죽상동맥경화증, 또는 고혈압의 치료, 예방 또는 진행 또는 발병의 지연에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 적합한 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여 에 적합한 제약 제제로는, 예를 들어 고형 제제 (정제, 과립, 캡슐, 및 분말 등), 또는 용액 제제, 현탁액 제제, 에멀젼 제제 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제약 제제로는, 예를 들어 좌약; 주사용 증류수, 생리식염수 용액 또는 포도당 수용액을 사용한 주사 제제 또는 정맥 내 점적 제제; 및 흡입 제제를 들 수 있다.
본원의 제약 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌약, 티스푼 등의 복용 단위 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 보다 바람직하게는, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏)의 활성 성분을 함유할 것이며, 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일 (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일)의 복용량으로 제공될 수 있다. 본 발명에 기술된 장애의 치료 방법은 본원에 정의된 임의의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 복용 형태는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ (바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 보다 바람직하게는, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏)의 활성 성분을 함유할 것이며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 복용량은 투여 경로, 환자의 조건, 치료받는 증상의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 복용 또는 주기적 복용으로의 용도가 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 필요한 경우, 1 이상의 다른 당뇨병 치료제, 고혈당 치료제 및/또는 다른 질환의 치료제와 병용될 수 있다. 본 화합물과 이들 다른 약제는 동일한 복용 형태, 또는 별개의 경구 투여 형태 또는 주사로 투여될 수 있다.
다른 당뇨병 치료제 및 고혈당 치료제의 예로는 인슐린, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 자극 약물, 또는 SGLT 억제와는 상이한 작용 메커니즘을 가지는 다른 당뇨병 치료제를 들 수 있다. 구체적으로, 이들 약제의 예로는 바이구아나이드, 술포닐우레아, α-글루코시다아제 억제제, PPARγ 작용제(예, 티아졸리딘디온 화합물 등), PPARα/γ 이중 작용제, PPARpan 작용제, 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP4) 억제제, 미티글리나이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 그의 수용체 작용제, PTP1B 억제제, 글리코겐 인산화효소 억제제, RXR 조절제, 글루코오스 6-포스파타아제 억제제, GPR40 작용제/길항제, GPR119 작용제, GPR120 작용제, 글루코키나아제(GK) 활성제, 및 프룩토오스 1,6-비스포스파타아제(FBPase) 억제제가 있다.
다른 질환의 치료제의 예로는 비만 치료제, 고혈압 치료제, 항혈소판제, 죽상동맥경화 치료제 및 고지혈증 치료제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 경우에 따라 병용될 수 있는 비만 치료제는 β3 아드레날린 작용제, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 베타 약물, 식욕 저하제, NPY 길항제, 렙틴 유사체 MC4 작용제 및 CB1 길항제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 경우에 따라 병용될 수 있는 항혈소판제는 압식시맙, 티클로피딘, 엡티피바티드, 디피리다몰, 아스피린, 아나그렐리드, 티로피반 및 클로피도그렐을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 경우에 따라 병용될 수 있는 고혈압 치료제는 ACE 억제제, 칼슘 길항제, 알파-차단제, 이뇨제, 중추작용제, 안지오텐신-II 길항제, 베타-차단제, 레닌 억제제 및 바소펩티다아제 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 경우에 따라 병용될 수 있는 고지혈증 치료제는 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 피브린산 유도체, ACAT 억제제, 지방산화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공수송 억제제, LDL 수용체 활성 증진 조절제, 담즙산 제거제, 니코틴산 및 그 유도체, CETP 억제제, 및 ABC A1 증진 조절제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 필요한 경우 당뇨병성 합병증의 치료제와 병용될 수 있다. 이들 약제는, 예를 들어 PKC 억제제, 알도스 환원효소 억제제 및/또는 ACE 억제제를 들 수 있다.
전술한 다양한 약제는 화학식 I의 화합물과 동일한 복용 형태, 또는 상이한 복용 형태로, 당업계에 일반적으로 공지된 복용량 및 투약법으로 사용될 수 있다.
이들 약제의 복용량은 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 증상, 투여 경로 및 복용 형태에 따라 달라질 수 있다.
이들 제약 조성물은 인간, 영장류 및 개를 포함하는 포유류에, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 복용 형태로 경구 투여되거나, 또는 주사제 형태로, 또는 비강내로, 또는 경피 패취의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호한 후, 필요한 경우 생성된 화합물을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환하여 제조될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00003
(식 중, R3은 히드록시기에 대한 보호기이며, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 II의 화합물은 신규하며 본 발명의 추가의 태양을 형성하는 것으로 여겨진다.
화학식 II의 화합물에 있어서, 히드록시기에 대한 보호기는 히드록시기에 대한 통상적인 보호기로부터 선택될 수 있으며, 이런 보호기의 예로는 벤질, 알카노일, 예컨대 아세틸, 및 알킬실릴, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴을 들 수 있다. 또한, 히드록시기에 대한 보호기는 인접 히드록시기와 함께 아세탈 또는 실릴아세탈을 형성할 수 있다. 상기 보호기의 예로는 알킬리덴기, 예컨대 이소프로필리덴 및 sec-부틸리덴, 벤질리덴기, 및 디알킬실릴렌기, 예컨대 디-tert-부틸실릴렌기를 들 수 있다. 바람직하게는, R3은 알카노일, 예컨대 아세틸이다.
탈보호는 제거되는 보호기의 종류에 따라 행해지며, 통상적인 방법, 예컨대 환원, 가수분해, 산 처리 및 플루오라이드 처리가 탈보호에 이용될 수 있다.
예를 들어, 벤질기가 제거되어야 하는 경우, 탈보호는 (1) 적합한 불활성 용매 (예, 메탄올, 에틸 알콜, 및 에틸 아세테이트) 중 수소 대기 하에서 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐-탄소 및 팔라듐 히드록사이드)를 사용한 촉매에 의한 환원; (2) 불활성 용매 (예, 디클로로메탄) 중 탈알킬화제, 예컨대 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 보론 트리클로라이드·디메틸술피드 복합체, 또는 요오도트리메틸실란을 사용한 처리; 또는 (3) 적합한 불활성 용매 (예, 디클로로메탄) 중 루이스산 (예, 보론 트리플루오라이드·디에틸 에테르 복합체)의 존재 하에 알킬티올, 예컨대 에탄티올을 사용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
탈보호기가 가수분해에 의해 제거되는 경우, 가수분해는 적합한 불활성 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에틸 알콜, 및 물) 중에서 염기 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 소듐 메톡사이드, 및 소듐 에톡사이드)로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
산 처리는 적합한 용매 (예, 메탄올, 및 에틸 알콜) 중에서 산 (예, 염산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 및 트리플루오로아세트산)으로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
플루오라이드 처리의 경우, 적합한 불활성 용매 (예, 아세트산, 알콜 (메탄올, 에틸 알콜 등), 아세토니트릴, 및 테트라히드로푸란) 중에서 플루오라이드 (예, 플루오르화수소, 플루오르화수소-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등) 로 화학식 II의 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
탈보호 반응은 바람직하게는 저온, 상온 또는 승온, 예를 들어, 0℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
이에 따라 수득되는 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 기재된 단계에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T.W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다. 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 후속 단계에서 제거될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00004
(식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같음)
단계 1:
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 또는 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르/티타늄 테트라클로라이드로 포르밀화하여 제조될 수 있다.
빌스마이어 시약은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드/포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로부터 제조될 수 있다.
반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디클로로에탄 중 상온 또는 승온, 예를 들어 25℃ 내지 80℃에서 수행된다.
단계 2:
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 ArLi, ArMgBr, ArZnBr, Ar(Me)2LiZn 또는 ArB(OH)2 (여기서, Ar은
Figure 112009012107813-PCT00005
임)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 IV와 ArLi, ArMgBr, ArZnBr 또는 Ar(Me)2LiZn의 커플링 반응은 전형적으로 불활성 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산인 적합한 용매 중에서 상온 또는 저온, 예컨대 -78℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
화합물 IV와 ArB(OH)2의 커플링 반응은 전형적으로 촉매, 예컨대 (아세틸아세토네이토)디카르보닐로듐(I) 또는 히드록실-(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 트리-tert-부틸-포스핀의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 1,4-디옥산인 적합한 용매 중에서 상온 또는 승온, 예를 들어, 25℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
화합물 III의 환원은 적합한 용매 중에서 또는 용매 없이 산의 존재 하에 실란 시약 또는 보로하이드라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
산의 예로는 루이스산, 예컨대 보론 트리플루오라이드·디에틸 에테르 복합 체 및 티타늄 테트라클로라이드, 및 강 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 및 메탄술폰산을 들 수 있다.
실란 시약의 예로는 트리알킬실란, 예컨대 트리에틸실란, 트리이소프로필실란을 들 수 있다.
보로하이드라이드의 예로는 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함한다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예로는 아세토니트릴, 할로게노알칸 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄), 및 이들 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
환원 반응은 저온 또는 상온, 예를 들어 -30℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00006
(식 중, R4는 브롬 또는 요오드이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1:
화학식 VIII의 화합물은 화학식 V의 화합물과 R4-C6H4-COCl (여기서, R4는 상기 정의한 바와 같음)의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
축합 반응은 루이스산의 존재 하에 적합한 용매 중에서 당업계에 공지된 프 리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응에 의해 수행될 수 있다.
루이스산의 예로는 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오라이드·디에틸 에테르 복합체, 주석(IV) 클로라이드, 및 티타늄 테트라클로라이드를 들 수 있다.
용매는 프리델-크라프츠 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예로는 할로게노알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄 및 디클로로에탄을 들 수 있다.
반응은 저온, 상온 또는 승온, 예를 들어, -30℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
환원은 화합물 VIII을 적합한 용매 중에서 환원제로 처리하여 수행될 수 있다.
환원제의 예로는 보로하이드라이드 (예, 소듐 보로하이드라이드 (세륨(III) 클로라이드 7수화물의 존재 또는 부재 하에), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드) 및 알루미늄 하이드라이드 (예, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)를 들 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예로는 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 및 디옥산), 알콜(예, 메탄올, 에틸 알콜 및 2-프로판올) 및 이들 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
환원 반응은 저온, 또는 상온, 예를 들어 -30℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
화합물 VII의 환원은 반응식 1의 단계 3에 따라 수행될 수 있다.
단계 4:
화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 시클로프로필-B(OH)2의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 방법, 예를 들어, 스즈끼(Suzuki) 커플링 방법(문헌[Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981)]; [Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985)]; [Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995)]; [Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)]; [Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)]; [Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002)] 및 [Molander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
커플링 반응은 Pd 촉매 및 염기의 존재 하에 리간드 및 첨가제의 존재 또는 부재하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
Pd 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔 라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체, 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 및 팔라듐(II) 클로라이드를 들 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 카르보네이트 (예, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨), 알칼리 금속 포스페이트 (예, 3염기성 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 및 소듐 히드로겐포스페이트), 유기 염기 (예, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 알칼리 금속 플루오라이드 (예, 세슘 플루오라이드 및 포타슘 플루오라이드)를 들 수 있다. 리간드의 예로는 트리시클로헥실포스핀 및 트리(o-톨릴)포스핀을 들 수 있다. 첨가제의 예로는 요오드화구리(I)을 들 수 있다.
용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 임의의 것들로부터 선택될 수 있으며, 용매의 예로는 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 및 톨루엔), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,4-디옥산), 아미드 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈), 알콜 (메탄올, 에틸 알콜, 및 2-프로판올), 물, 및 이들 용매들의 혼합물이 있다.
커플링 반응은 상온 또는 승온, 예를 들어 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃에서 수행될 수 있다
화학식 V의 출발 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00007
(식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같음)
단계 1:
화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물과 D-글루코오스의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 축합 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트 릴, 물 및 알콜 (예, 메탄올, 에틸 알콜 및 1-프로판올) 중에서, 촉매, 예컨대 염화암모늄 및 아세트산의 존재 또는 부재하에 상온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
단계 2:
화학식 IX의 화합물은 화학식 XI의 화합물의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다. 산화 반응은 전형적으로 산화제, 예컨대 목탄 상 팔라듐, 테트라클로로-1,4-벤조퀴논 (클로라닐), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 에틸렌비스(살리실리민)코발트(II) 염의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산), 할로게노알칸 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄), 물 및 이들 용매들의 혼합물 중 상온 또는 저온에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 V의 화합물은 화학식 IX의 화합물의 히드록시기의 보호에 의해 제조될 수 있다. 히드록시기에 대한 보호기는 히드록시기에 대한 보호기로서 통상적으로 사용되는 것들로부터 선택될 수 있다. 히드록시기에 대한 보호기의 예로는 알카노일기 (예, 아세틸), 아릴알킬기 (예, 벤질, 톨릴, 및 아니실), 알킬실릴기 (예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 트리에틸실릴)를 들 수 있다. 보호는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T.W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다.
단계 4:
화학식 X의 화합물은 단계 3에 따라 화학식 XI의 화합물의 히드록시기의 보호에 의해 제조될 수 있다.
단계 5:
화학식 V의 화합물은 또한 단계 2에 따라 화학식 X의 화합물의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00008
(식 중, R5는 알킬이며, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1:
화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 고리화 반응은 당업계에 공지된 피셔 인돌 합성법에 의해 수행될 수 있다(문헌[Chem. Rev., 63, 373, 1963] 참조). 이 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 알콜 (예, 메탄올 및 에틸 알콜) 및 탄화수소 (예, 톨루엔, 니트로벤젠) 중에서 또는 용매의 부재하에 산, 예컨대 루이스산 (예, 염화아연), 무기산 (예, 염산 및 폴리인산) 및 유기산 (예, 아세트산 및 트리플루오로아세트산)을 사용하여 승온에서 수행된다.
단계 2:
화학식 XIV의 화합물은 화학식 XV의 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 가수분해 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 물, 알콜 (예, 메탄올 및 에틸 알콜) 및 에테르 (예, 디옥산 및 테트라히드로푸란) 중에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화나트륨)를 사용하여 저온, 상온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
단계 3:
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물의 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있다. 탈카르복실화는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 퀴놀린 중에서 촉매, 예컨대 구리를 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
단계 4:
화학식 XII의 화합물은 화학식 XIII의 화합물의 환원 반응에 의해 제조될 수 있다. 환원 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 할로게노알칸 (예, 디클로로메탄 및 디클로로에탄) 및 에테르 (예, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란) 중에서 환원제, 예컨대 트리에틸실란, 아연 보로하이드라이드, 보란-트리메틸아민 복합체, 보란-모르폴린 복합체 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 루이스산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 보론 트리플루오라이드·디에틸 에테르 복합체, 염산 및 아세트산을 비롯한 산의 존재 하에 상온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물과 CH3COCO2R5 (여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00009
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같음)
축합 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 할로게노알칸 (예, 디클로로메탄 및 클로로포름) 및 에테르 (예, 디옥산), 물 및 알콜 (예, 메탄올, 에틸 알콜 및 1-프로판올) 중에서 염기 (예, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨), 또는 산 (예, 염산 및 아세트산)의 존재 또는 부재하에 상온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 XVI의 화합물은 (1) 하기 화학식 XVIII의 화합물과 아질산 나트륨을 산, 예컨대 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 물 및 알콜 (예, 메탄올 및 에틸 알콜) 중에서 상온 또는 저온에서 반응시켜 상응하는 아릴디아조늄 염을 얻고, (2) 아릴디아조늄 염과 CH3COCH(CH3)CO2R5 (이때, R5는 상기 정의한 바와 같음)을 염기, 예컨대 아세트산나트륨, 수산화칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 물 및 알콜 (예, 메탄올 및 에틸 알콜) 중에서 저온 또는 상온에서 축합 반응시 키는 것에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009012107813-PCT00010
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같음)
다른 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참조예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1:
3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌
Figure 112009012107813-PCT00011
(1) H2O (0.74 ㎖)-에틸 알콜 (9 ㎖) 중 4-플루오로인돌린 (185 ㎎) 및 D-글루코오스 (267 ㎎) 혼합물을 아르곤 대기하에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 화합물을 클로로포름 (8 ㎖)에 현탁시키고, 연속하여 여기에 피리딘 (0.873 ㎖), 무수 아세트산 (1.02 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 10 % 황산구리(II) 수용액으로 2회 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40)에 의해 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌린 (365 ㎎)을 무색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00012
(3) 상기 화합물 (348 ㎎)을 1,4-디옥산 (14 ㎖)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (306 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 33시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 활성탄으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 60 : 40) 및 에틸 알콜로부터의 재결정에 의해 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (313 ㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00013
(4) 상기 화합물 (3.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.49 ㎖)를 1,2-디클로로에탄 (70 ㎖)에 용해시키고, 여기에 포스포러스(III) 옥시클로라이드 (2.10 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 물 (100 ㎖)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수 (40 ㎖)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 50 : 50) 및 에틸 알콜 (20 ㎖)로부터 재결정에 의해 정제하여 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드 (2.93 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00014
(5) 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 마그네슘 부스러기 (664 ㎎) 및 1,2-디브로모에탄 (한 방울)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (12 ㎖) 중 1-브로모-4-시클로프로필벤젠 (WO 96/07657 참조) (5.21 g)의 용액을 격렬하게 교반하면서 25분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 (130 ㎖) 중 상기 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드 (4.35 g)의 용액에 15분에 걸쳐 -78℃에서 아르곤 대기 하에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 여기에 염화암모늄 포화 수용액 (200 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켜 조 4-시클로프로필페닐 4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-일 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(6) 디클로로메탄 (44 ㎖) - 아세토니트릴 (87 ㎖) 중 상기 화합물 및 트리에틸실란 (2.11 ㎖)의 교반된 용액에 보론 트리플루오라이드·디에틸 에테르 복합 체 (1.34 ㎖)를 0℃에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (200 ㎖)을 첨가하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 2회 추출하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 - 50 : 50) 및 에틸 알콜 (40 ㎖)로의 처리에 의해 정제하여 3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-플루오로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (4.71 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00015
(7) 상기 화합물 (4.67 g)을 메탄올 (47 ㎖)-테트라히드로푸란 (93 ㎖)에 용해시키고, 여기에 소듐 메톡사이드 (28 % 메탄올 용액, 1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 90 : 10)에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노 실)인돌 (3.23 g)을 무색 발포체로서 수득하였다. 이 발포체를 에틸 알콜-H2O로부터 결정화하여 표제 화합물의 반수화물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00016
실시예 2: 4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌
Figure 112009012107813-PCT00017
(1) 에틸 알콜 (150 ㎖)-H2O (10 ㎖) 중 4-클로로인돌린 (2.88 g) 및 D-글루코오스 (3.38 g)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 88 : 12)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌린 (3.35 g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00018
(2) 상기 화합물 (3.3 g)을 1,4-디옥산 (150 ㎖)에 용해시키고, 여기에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.85 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 86 : 14)에 의해 정제하여 4-클로로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌 (2.01 g)을 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다.
(3) 상기 화합물 (2.01 g)을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 연속하여 무수 아세트산 (4.24 ㎖), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.8 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (78 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물 을 연속하여 시트르산 수용액, 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌 (2.94 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00020
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌-3-카르복스알데히드를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00021
(5) 상기 화합물 및 1-브로모-4-시클로프로필벤젠 (WO 96/07657 참조)을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 조 4-클로로-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코-피라노실)인돌-3-일 4-시클로프로필페닐 메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
(6) 상기 화합물을 실시예 1-(6)과 유사한 방식으로 처리하여 4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00022
(7) 상기 화합물을 실시예 1-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00023
실시예 3:
3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4,6-디플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌
Figure 112009012107813-PCT00024
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 4,6-디플루오로인돌린으로부터 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00025
실시예 4:
4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-6-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌
Figure 112009012107813-PCT00026
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 4-클로로-6-플루오로인돌린으로부터 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00027
참조예 1: 4-플루오로인돌린
디에틸 에테르 (6 ㎖) 중 소듐 보로하이드라이드 (560 ㎎)의 교반된 현탁액에 염화아연 (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액, 7.4 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 디에틸 에테르 (5 ㎖) 중 4-플루오로인돌 (500 ㎎) 용액을 적가하였다. 실온에서 아르곤 대기하에 12일 동안 교반한 후, 여기에 차가운 0.5 N 염산 수용액 (30 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 차가운 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 0℃에서 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100 : 0 - 80 : 20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (351 ㎎)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00028
참조예 2: 4-클로로인돌린
트리플루오로아세트산 (32 ㎖) 중 4-클로로인돌 (3.15 g) 및 트리에틸실란 (8.30 ㎖)의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100 : 0 - 80 : 20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.89 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00029
참조예 3: 4,6-디플루오로인돌린
(1) 에틸 알콜 (25 ㎖) 중 3,5-디플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (5.0 g) 및 에틸 피루베이트 (4.6 ㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여 고체를 헥산으로 처리하여 에틸 2-(3,5-디플루오로페닐히드라지노)프로피오네이트 (4.65 g)를 무색 결정으로서 수득하였다. mp 139-141℃. APCI-Mass m/Z 243 (M+H).
(2) 톨루엔 (47 ㎖) 중 상기 화합물 (4.65 g)의 현탁액을 폴리인산 (23 g)에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 이어서 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리한 후, 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔여 고체를 디이소프로필 에테르-헥산 (1 : 1)로 처리하여 에틸 4,6-디플루오로인돌-2-카르복실레이트 (3.48 g)를 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. mp 153-154℃. ESI-Mass m/Z 224 (M-H).
(3) 4 N 수산화나트륨 수용액 (7.73 ㎖) 중 상기 화합물 (3.48 g) 및 에틸 알콜 (35 ㎖)의 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 여기에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 세척한 후, 6 N 염산 수용액을 사용하여 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 4,6-디플루오로-인돌-2-카르복실산 (3.01 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. mp 253-254(dec.). ESI-Mass m/Z 196 (M-H).
(4) 퀴놀린 (30 ㎖) 중 상기 화합물 (3.0 g) 및 구리 분말 (2.9 g)의 혼합물을 200℃에서 5시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 6 N 염산 수용액으로 2회 및 염수로 세척하였다. 각각의 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 - 6 : 1)에 의해 정제하여 4,6-디플루오로인돌 (2.60 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. ESI-Mass m/Z 152 (M-H).
(5) 상기 화합물 (2.33 g)을 1,4-디옥산 (30.4 ㎖)에 용해시키고, 여기에 모르폴린 보란 (6.15 g) 및 36 % 염산 수용액 (2.64 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 6 N 염산 수용액 (12.2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃에서 10 % 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 여기에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔여 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 - 6 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물인 4,6-디플루오로인돌린 (2.05 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00030
참조예 4: 4-클로로-6-플루오로인돌린
(1) 6 N 염산 수용액 (28 ㎖) 중 3-클로로-5-플루오로아닐린 (8.0 g)의 현탁액에 H2O (5.2 ㎖) 중 아질산나트륨 (4.17 g) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (80 ㎖) 및 에틸 알콜 (64 ml) 중 수산화칼륨 (17.0 g), 소듐 아세테이트 (17.0 g) 및 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (8.72 g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여과물을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔여 고체를 헥산으로 처리하여 에틸 2-(3-클로로-5-플루오로페닐히드라지노)프로피오네이트 (4.0 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. APCI-Mass m/Z 259/261 (M+H).
(2) 상기 화합물을 참조예 3-(2), (3), (4) 및 (5)와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물인 4-클로로-6-플루오로인돌린을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009012107813-PCT00031
약리학적 실험
1. SGLT2 억제 분석
시험 화합물:
상기 실시예에 기재한 화합물을 SGLT2 억제 분석에 사용하였다.
방법:
24-웰 플레이트에, 10% 우태혈청, 400 ㎍/㎖ 제네티신(Geneticin), 50 유닛/㎖의 소듐 페니실린 G (깁코(Gibco)-BRL) 및 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 술페이트를 함유하는 F-12 영양분 혼합물(햄(Ham)의 F-12) 중에 인간 SGLT2를 발현하는 CHOK1 세포를 400,000 세포/웰의 밀도로 접종(seed)하였다. 5%의 CO2를 함유하는 습한 대기에 37℃에서 2일 동안 배양한 후, 세포를 분석 완충액 (137 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 50 mM 헤페스(Hepes), 및 20 mM 트리스(Tris), pH 7.4)으로 1회 세척하고, 시험 화합물을 함유하는 완충액 250 ㎕로 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켰다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 운반 반응을 50 ㎕의 [14C]-메틸-α-D-글루코피라노시드 (14C-AMG) 용액 (최종 농도, 0.5 mM)을 첨가하는 것에 의해 개시하였다. 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 인큐베이션 혼합물의 흡인에 의해 흡수를 중단하고, 세포를 빙냉 PBS로 3회 세척하였다. 그 후, 세포를 0.3 N NaOH으로 가용화시키고, 분취량을 취하여 액체 섬광 계수기에 의해 방사능을 측정하였다. 비특이적 AMG 흡수를, 나트륨-의존성 포도당 공수송의 특이적 억제제인 플로리진 100 μM의 존재 하에 발생하는 것으로 정의하였다. 특이적 흡수를 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 측정한 단백질 농도에 대해 표준화시켰다. 50% 억제 농도(IC50) 값을 최소 제곱법에 의해 용량-반 응 곡선으로부터 계산하였다.
결과:
결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112009012107813-PCT00032
2. 래트에서의 뇨 포도당 배출 시험
시험 화합물:
상기 실시예에 기재한 화합물을 래트의 뇨 포도당 배출 시험에 사용하였다.
방법:
6주 된 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) (SD) 래트를 실험 전 2일 전부터 음식 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있게 하면서 독립적인 대사 상자에서 사육하였다. 실험날 아침에, 래트에 비히클 (0.2% 트윈(Tween)80을 함유하는 0.2% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액) 또는 시험 화합물 (30 ㎎/㎏)을 경구 위관 영양법(oral gavage)에 의해 10 ㎖/㎏의 부피로 투여하였다. 그 후, 래트의 뇨를 24시간 동안 모으고, 뇨 부피를 측정하였다. 그 후, 뇨 중 포도당 농도를 효소 분석 키트를 사용하여 정량하고 개체 당 뇨 중 하루에 배출된 포도당의 양을 계산하였다.
결과:
뇨 중 포도당 량의 범위를 A, B 및 C로 나타내었다. 이 범위는 다음과 같다: A ≥ 2400 mg; 2400 mg > B ≥ 2000 mg; 2000 mg > C.
Figure 112009012107813-PCT00033

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009012107813-PCT00034
    (식 중, R1은 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소 또는 플루오르임)
  2. 제1항에 있어서, R1이 플루오르이고 R2가 수소이거나, R1이 염소이고 R2가 수소이거나, 또는 R1 및 R2가 모두 플루오르인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)인돌,
    3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌,
    4-클로로-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-6-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실) 인돌, 및
    3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4,6-디플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)인돌;
    또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 다른 당뇨병 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화합물.
  8. 당뇨병, 당뇨망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 상처 치유 지연, 인슐린저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 농도 증가, 혈액 내 글리세롤 농도 증가, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, X 증후군, 당뇨병성 합병증, 죽상동맥경화증, 및 고혈압으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  9. 치료가 필요한 포유류에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 상처 치유 지연, 인슐린저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈액 내 지방산 농도 증가, 혈액 내 글리세롤 농도 증가, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, X 증후군, 당뇨병성 합병증, 죽상동맥경화증, 또는 고혈압의 치료 또는 그 진행 또는 발병의 지연 방법.
  10. 치료가 필요한 포유류에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 단독으로, 또는 다른 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 비만 치료제, 고혈압 치료제, 항혈소판제, 죽상동맥경화 치료제 및/또는 고지혈증 치료제와 병용 투여하는 것을 포함하는, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호한 후, 필요한 경우 생성된 화합물을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009012107813-PCT00035
    (식 중, R1은 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소 또는 플루오르임)
    <화학식 II>
    Figure 112009012107813-PCT00036
    (식 중, R3은 히드록시기에 대한 보호기이며, 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같음)
  12. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112009012107813-PCT00037
    (식 중, R1은 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소 또는 플루오르이고, R3은 히드록시기에 대한 보호기임)
KR1020097004110A 2006-07-27 2007-07-27 1-(-ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ｓｇｌｔ 억제제로서의 용도 KR101179312B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82060406P 2006-07-27 2006-07-27
US60/820,604 2006-07-27
US88617807P 2007-01-23 2007-01-23
US60/886,178 2007-01-23
PCT/JP2007/065213 WO2008013322A1 (en) 2006-07-27 2007-07-27 1- (-d-glycopyranosyl) - 3 - (4-cyclopropylphenylmethyl) - 4 - halogeno indole derivatives and use thereof as sglt inhibitors.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090040356A true KR20090040356A (ko) 2009-04-23
KR101179312B1 KR101179312B1 (ko) 2012-09-03

Family

ID=38515468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004110A KR101179312B1 (ko) 2006-07-27 2007-07-27 1-(-ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ｓｇｌｔ 억제제로서의 용도

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7851617B2 (ko)
EP (1) EP2049557B1 (ko)
JP (1) JP5102294B2 (ko)
KR (1) KR101179312B1 (ko)
CN (1) CN101501053B (ko)
AR (1) AR062111A1 (ko)
AT (1) ATE501159T1 (ko)
AU (1) AU2007277662B2 (ko)
BR (1) BRPI0715369A2 (ko)
CA (1) CA2658116C (ko)
CL (1) CL2007002197A1 (ko)
CO (1) CO6150170A2 (ko)
CR (1) CR10583A (ko)
DE (1) DE602007013056D1 (ko)
DK (1) DK2049557T3 (ko)
EA (1) EA016819B1 (ko)
GT (1) GT200900014A (ko)
HN (1) HN2009000161A (ko)
IL (1) IL196267A0 (ko)
JO (1) JO2681B1 (ko)
MX (1) MX2009000995A (ko)
MY (1) MY145106A (ko)
NO (1) NO20085337L (ko)
NZ (1) NZ574072A (ko)
PE (1) PE20080522A1 (ko)
PL (1) PL2049557T3 (ko)
PT (1) PT2049557E (ko)
TW (1) TWI418556B (ko)
UA (1) UA92100C2 (ko)
UY (1) UY30506A1 (ko)
WO (1) WO2008013322A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070609A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA105480C2 (uk) 2007-09-10 2014-05-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
PE20110288A1 (es) 2008-08-28 2011-05-26 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2416459T3 (es) 2009-07-10 2013-08-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
IN2012DN02711A (ko) * 2009-09-15 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv
DK2488515T3 (en) * 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
EP2491050A2 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Glycoside derivative and uses thereof
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
PT2658844T (pt) 2010-12-28 2017-01-24 Sanofi Sa Novos derivados de pirimidinas, sua preparação e utilização farmacêutica como inibidores de fosforilação de akt (pkb)
FR2969614A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
PT2697218T (pt) 2011-04-13 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
EP2712360B1 (en) * 2011-05-20 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2
EP2712359B1 (en) * 2011-05-20 2017-06-21 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013090550A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
TWI633113B (zh) 2013-10-17 2018-08-21 美國禮來大藥廠 新穎脲化合物
AR098134A1 (es) * 2013-11-01 2016-05-04 Lilly Co Eli Compuestos de urea
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
JP7137318B2 (ja) * 2018-02-22 2022-09-14 オルガノ株式会社 被処理液の精製方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
TR200202200T2 (tr) 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
SI1354888T1 (sl) * 2000-12-28 2009-10-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksipirazolni derivati in njihova uporaba v zdravilih
CA2438593C (en) * 2001-02-26 2010-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1385856B1 (en) * 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445346C (en) * 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
CA2478889A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-.beta.-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI310033B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
WO2005012318A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
CA2549022A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
RS20060320A (en) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
CA2549025A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
EP1803729A4 (en) 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
JP2008050353A (ja) * 2006-07-27 2008-03-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
UA92100C2 (uk) 2010-09-27
MX2009000995A (es) 2009-02-04
KR101179312B1 (ko) 2012-09-03
TW200811149A (en) 2008-03-01
HN2009000161A (es) 2011-05-25
PT2049557E (pt) 2011-05-05
AR062111A1 (es) 2008-10-15
DK2049557T3 (da) 2011-06-14
EP2049557B1 (en) 2011-03-09
BRPI0715369A2 (pt) 2013-06-18
WO2008013322A1 (en) 2008-01-31
JP5102294B2 (ja) 2012-12-19
AU2007277662A1 (en) 2008-01-31
NZ574072A (en) 2011-05-27
JO2681B1 (en) 2013-03-03
CN101501053B (zh) 2012-10-03
CA2658116C (en) 2011-07-19
CA2658116A1 (en) 2008-01-31
PE20080522A1 (es) 2008-06-13
UY30506A1 (es) 2008-01-31
DE602007013056D1 (de) 2011-04-21
EA016819B1 (ru) 2012-07-30
EA200970161A1 (ru) 2009-06-30
PL2049557T3 (pl) 2011-07-29
CO6150170A2 (es) 2010-04-20
EP2049557A1 (en) 2009-04-22
TWI418556B (zh) 2013-12-11
US7851617B2 (en) 2010-12-14
JP2009544693A (ja) 2009-12-17
IL196267A0 (en) 2009-09-22
GT200900014A (es) 2010-02-09
CL2007002197A1 (es) 2008-02-15
CR10583A (es) 2009-06-05
US20080027122A1 (en) 2008-01-31
MY145106A (en) 2011-12-30
AU2007277662B2 (en) 2011-02-03
CN101501053A (zh) 2009-08-05
ATE501159T1 (de) 2011-03-15
NO20085337L (no) 2009-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101179312B1 (ko) 1-(-ｄ-글리코피라노실)-3-(4-시클로프로필페닐메틸)-4-할로게노 인돌 유도체 및 그의 ｓｇｌｔ 억제제로서의 용도
KR101259198B1 (ko) 인돌 유도체
EP1654269B1 (en) Novel compounds
NO334706B1 (no) Forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelser av slike forbindelser, samt fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser
EA011158B1 (ru) Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
WO2008013321A1 (en) Novel sglt inhibitors
WO2008044762A1 (fr) Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
JP2013177462A (ja) 医薬組成物
JP2008050353A (ja) 医薬組成物
US7935674B2 (en) Indole derivatives
ES2358231T3 (es) Derivados de 1-(d-glicopiranosil)-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-halógeno indol y su uso como inhibidores de sglt.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150730

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee