CN107162996B - 一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 - Google Patents
一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107162996B CN107162996B CN201710397072.8A CN201710397072A CN107162996B CN 107162996 B CN107162996 B CN 107162996B CN 201710397072 A CN201710397072 A CN 201710397072A CN 107162996 B CN107162996 B CN 107162996B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- added
- nifuratel
- solvent
- hydrochloric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种高收率、高纯度、适合工业化生产的硝呋太尔中间体3‑氨基‑5‑[(甲基硫代)甲基]噁唑啉‑2‑酮盐酸盐的制备方法。该方法是以1‑肼基‑3‑甲硫基‑2‑丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下生成化合物1，然后经后处理步骤(减压浓缩、加入溶剂溶解、调节pH值、过滤、成盐和打浆)得高纯度目标产物中间体。该中间体与5‑硝基糠醛缩合后所生成的硝呋太尔粗品，无需精制全检合格，纯度可达到99.9％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
硝呋太尔是由意大利普利(PoLi)化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物，同时也是CFDA批准的唯一一种孕妇可安全使用的治疗妇科感染疾病的药物。
目前国内外文献报道的硝呋太尔合成路线主要有：
路线1：以3-甲硫基-1-氯-2-丙醇为原料，在氢氧化钠强碱性环境中，经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。
该方法工艺路线比较短，工艺过程比较简单，但原料3-甲硫基-1-氯-2-丙醇不易得到；环合工艺采用金属钠与甲醇现时制备甲醇钠作为催化剂，给工业化生产带来了潜在的危险。
路线2：以环氧氯丙烷为原料，同甲硫醇钠反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。
该方法工艺稳定、原料易得，但甲硫醇钠有恶臭，环境污染比较严重。
路线3：以硫脲为原料，同硫酸二甲酯反应生成甲基异硫脲的硫酸盐，甲基异硫脲硫酸盐与环氧氯丙烷反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。
该方法虽然避免了甲硫醇钠的使用，但工艺过程冗长，生产成本高，不适合工业化生产；工艺中用到剧毒物硫酸二甲酯，该物料运输和使用不方便。
以上三条路线都需要使用大量冰醋酸进行精制才能得到纯度符合要求的硝呋太尔终产品，不利于工业化生产，给后续的环保处理带来了较大困难。
由于本发明所涉及的中间体距离目标化合物硝呋太尔只有一步较为简单的缩合反应，因此如果该中间体的纯度及收率不提高，对目标化合物的纯化将带来不小的挑战，所以得到高纯度硝呋太尔的最优途径是得到高纯度的中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，而目前的文献没有关于该中间体精制方面的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、高纯度、适合工业化生产的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。
本发明所述的硝呋太尔中间体的制备方法为：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下环合得化合物1，然后成盐结晶得硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，其反应式如下所示：
所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯与甲醇钠的摩尔比为1∶1.0～3.0∶0.1～0.5，反应温度为25℃～80℃，反应时间为1～4h。
优选的，所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯与甲醇钠的摩尔比是1∶2.0～3.0∶0.3～0.4，回流反应2～4h。
所述的成盐结晶的具体操作为：环合得化合物1后减压浓缩，然后加入溶剂分散均匀，再加入浓盐酸调节pH值至4～8，过滤，向滤液中加入浓盐酸成盐，搅拌析晶，过滤，滤饼用溶剂打浆，过滤，干燥得3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐。
所述的溶剂为C1～C3卤代烷烃、C1～C4酯类、芳香烃中的一种或几种。
优选的，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯中的一种或几种。
所述的加入浓盐酸成盐时，浓盐酸加入量为：1-肼基-3-甲硫基-2丙醇与浓盐酸的摩尔比为0.8～1.2，搅拌析晶时间为1～5h；打浆时选用溶剂为C1～C3醇。
优选的，加入浓盐酸成盐时，浓盐酸加入量为：1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与浓盐酸的摩尔比为1∶1.0～1.1，搅拌析晶时间为1～2h；打浆时选用溶剂为甲醇或无水乙醇，优选无水乙醇。
由上述的中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐制得的硝呋太尔。
本发明提供的方法制备得到的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐收率高、纯度高、适合工业化生产。该中间体与5-硝基糠醛缩合后所生成的硝呋太尔粗品，无需精制全检合格，纯度可达到99.9％以上。
附图说明：
图1：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的氢谱图(HNMR)；
图2：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的碳谱图(CNMR)；
图3：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的HPLC图。
具体实施方式
现结合本发明的实施例和相关试验对本发明作进一步说明：
实施例1：
3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备：
往100L搪玻璃反应罐中加入碳酸二乙酯36.22kg，1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇20.88kg，开启搅拌，加入甲醇钠的甲醇溶液(甲醇13.20kg+甲醇钠2.48kg)，升温回流反应2h。
反应完毕，减压浓缩溶剂，当接收罐视镜观察无液体流出时，停止浓缩；体系降温至30～40℃，加入二氯甲烷138.5kg，继续搅拌2h，使罐内的剩余物分散均匀；控制体系温度20～30℃，搅拌条件下缓慢加入浓盐酸调节pH＝6～7；过滤，滤除不溶物。
将滤液转入200L搪玻璃反应罐，开启搅拌，控制体系温度20～25℃，缓慢加入浓盐酸15.26kg；加料完毕，保温搅拌析晶2h；离心过滤，滤饼用二氯甲烷27.80kg淋洗；滤饼转入200L搪玻璃反应罐，加入无水乙醇49.5kg，20～25℃搅拌2h；离心过滤，滤饼用无水乙醇16.52kg淋洗；滤饼转入鼓风干燥箱，先室温鼓风干燥0.5h后，再升温至50～70℃鼓风干燥8h，将干燥好的中间体2用低密度聚乙烯袋封装，称重，得22.23kg类白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，收率：73.00％，纯度：99.84％。
对比例1：
3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备：
在500ml三口瓶中加入1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇41.20g和碳酸二乙酯71.60g，加入甲醇钠溶液(甲醇26.00g+甲醇钠4.90g)，开启搅拌，加热升温回流反应2h。
反应完毕，将体系冷却至20～25℃，加入164.80g甲醇稀释，加入40.00g浓盐酸酸化，过滤，滤除无机盐；滤液转入1000ml单口瓶，减压浓缩至干，加入600g异丙醇，加热至回流1h；趁热过滤，滤液降温至20～25℃，静置结晶3天，有晶体析出，过滤，滤饼用41.20g异丙醇淋洗；将滤饼转入鼓风干燥箱，50～70℃鼓风干燥8h，收料得7.21g类白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，收率12.01％，纯度：97.23％。
Claims (2)
1.一种硝呋太尔中间体的制备方法，其特征在于，该方法是以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下环合得化合物1，然后成盐结晶得硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，其反应式如下所示：
所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯与甲醇钠的摩尔比是1∶2.0～3.0∶0.3～0.4，回流反应2～4h；
所述的成盐结晶的具体操作为：环合得化合物1后减压浓缩，然后加入溶剂分散均匀，再加入浓盐酸调节pH值至4～8，过滤，向滤液中加入浓盐酸成盐，搅拌析晶，过滤，滤饼用溶剂打浆，过滤，干燥得3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐；
所述加入溶剂分散选用的溶剂为C1～C3卤代烷烃、C1～C4酯类、芳香烃中的一种或几种；
加入浓盐酸成盐时，浓盐酸加入量为：1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与浓盐酸的摩尔比为1∶1.0～1.1，搅拌析晶时间为1～2h；打浆时选用溶剂为甲醇或无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加入溶剂分散选用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710397072.8A CN107162996B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710397072.8A CN107162996B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107162996A CN107162996A (zh) | 2017-09-15 |
| CN107162996B true CN107162996B (zh) | 2019-09-03 |
Family
ID=59821072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710397072.8A Active CN107162996B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107162996B (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100516063C (zh) * | 2006-03-16 | 2009-07-22 | 韩志强 | 硝呋太尔的生产方法 |
-
2017
- 2017-05-31 CN CN201710397072.8A patent/CN107162996B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107162996A (zh) | 2017-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105461609B (zh) | 一种尼达尼布的制备方法 | |
| CN109942576B (zh) | Irbinitinib及中间体的制备方法 | |
| CN109320474B (zh) | 一种非布司他的制备方法 | |
| CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
| CN110862389A (zh) | 一种阿哌沙班晶型的制备方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN108084130A (zh) | 一种降糖药达格列净的制备方法 | |
| CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| EP2370433A2 (en) | A method for the preparation of tizanidine hydrochloride | |
| CN107162996B (zh) | 一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法 | |
| CN109456329A (zh) | 一种泛昔洛韦的制备方法 | |
| CN108358900A (zh) | 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法 | |
| CN107573311A (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN106397516B (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用 | |
| CN109748902A (zh) | 一种盐酸安罗替尼的制备方法 | |
| JP6276894B2 (ja) | キナゾリン誘導体作製方法 | |
| CN101200451A (zh) | 一种盐酸乌拉地尔的制备方法 | |
| CN111848505A (zh) | 一种伐度司他中间体的制备方法 | |
| CN108822174A (zh) | 新型核苷修饰物2’-eoe-鸟嘌呤核苷及其制备方法 | |
| CN108329276A (zh) | 杂环衍生物及其制备和用途 | |
| CN110577482B (zh) | 一种氨磺必利的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
| CN102391170B (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |