CN106038504A - 一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片。本发明中的阿司匹林化合物为阿司匹林新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的阿司匹林。经试验发现，该阿司匹林肠溶片较现有技术的阿司匹林肠溶片相比，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。

Description

一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片
本申请是申请人苗怡文提出的发明专利申请（发明名称为：一种解热、镇痛、抗炎药物化合物及其制备方法，申请号为：2015102160635，申请日为：2015年4月30日）的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片。
背景技术
阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20 世纪60 年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1 活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L) 即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。“中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75- 100mg/ 日，而在二级预防的长期应用剂量为75 -150mg/ 日。
现有使用的阿司匹林制剂主要存在两个问题：易水解产生水杨酸和造成胃肠道出血。水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不得超过1.5%。
阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部分片子会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。
因此，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种阿司匹林化合物，较现有技术相比，该化合物不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
本发明的第二目的在于提供所述的阿司匹林化合物的制备方法，该方法工艺简单，适于工业化大生产。
本发明的第三目的在于提供一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种解热、镇痛、抗炎药物化合物，所述的化合物具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
通过专利检索发现，在中国专利CN86102837A 记载弗雷德.P. 杜卡特曼发明的“乙酰水杨酸钠稳定结晶体的制备”，其中涉及一种阿司匹林钠的片状结晶的制备方法；中国专利CN101977888A 记载托德.F. 奥沃凯泰斯发明的“室温下稳定的非结晶阿司匹林”，涉及发现阿司匹林的非晶型的固体存在状态及制备方法；中国专利CN103613500A 记载山东新华制药股份有限公司发明的“阿司匹林细结晶的制备方法”，涉及一种制备阿司匹林细结晶的方法。
进一步检索外文发现有关阿司匹林存在2 种晶型的资料，拜耳的阿司匹林原研药及国内的阿司匹林原料药和制剂所涉及的都是阿司匹林已知的晶型I ；在Science(1968,76:160) 和J.PHarm.PHarmacol.Lett.(1969,21:701-702) 上的两篇文章最早揭示阿司匹林存在晶型II，并且通过测试健康志愿者体内的血药浓度，发现晶型II 比以往药用的晶型I 血药浓度高出70％。随后大量的学者对阿司匹林的晶型II进行研究，如Bundgaard,H.J.PHarm.PHarmacol.,1974,26,535-540；Braga,D；A.D.Bond,R.Boese andG.R.Desiraju,Angew.Chem.,Int.Ed.,2007,46,615.；Grepioni,F.；Maini,L.Chem.Commun.,2010,46,6232-6242等。但上述文献给出阿司匹林晶型II 特征信息并不统一，且制备方法繁琐、晶型稳定性不好，在常温下很快转晶变成晶型I ；2012 年ParthaPratim Bag 和C.Malla Reddy 发表在《晶型生长与设计》上的一篇快讯(Cryst.GrowthDes.2012,12,2740-2743) 才明确给出晶型II 的熔点及XRD 信息，制备方法为快速蒸发法，结晶溶剂是乙醚或二氯甲烷，但是该法所涉及的结晶溶剂毒性很大，并不适用于工业化生产阿司匹林晶型II，所以晶型II 的药用受到很大限制。
中国专利CN104151163A公开了阿司匹林的一种晶型，具有体外释放快速、药效高且作用时间持久的优势特性，但经研究发现该晶型的游离水杨酸含量较高，且在加速条件下游离水杨酸含量增加较快。
本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的阿司匹林化合物新晶型结构，并通过试验，表明该化合物新晶型结构不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿司匹林化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿司匹林粗品加入到无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解；
（2）在声场的作用下，边搅拌边加入乙醚、水的混合溶液；
（3）乙醚、水的混合溶液加完后，在声场的作用下，以降温至0-2℃，养晶3-6小时，洗涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
上述制备方法中，步骤1）所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液的体积为阿司匹林重量的5-7倍。
上述制备方法中，步骤1）所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为：4.5:1.5:1。
上述制备方法中，步骤1）所述升温为升温至35-45℃。
上述制备方法中，步骤2）所述声场频率为25-30KHz、输出功率为40-60W。
上述制备方法中，步骤2）所述乙醚、水的混合溶液体积为阿司匹林重量10-15倍，乙醚与水的体积比为1:3.5。
上述制备方法中，步骤2）所述搅拌速度为150-260转/分钟，加入速度为80-120毫升/分钟。
上述制备方法中步骤3）所述声场频率为15-20KHz、输出功率为10-20W。
上述制备方法中，步骤3）所述降温速度为2-4℃/小时。
本发明中，所述的阿司匹林粗品可采用现有技术的方法制备得到，也可以购买市售的阿司匹林原料药。
为实现本发明的第三个目的，本发明采用如下技术方案：
一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，由如下重量份的原料制得：阿司匹林晶体5份，可压性淀粉1份，羟丙纤维素3份，L-酒石酸0.05份，聚维酮K30 0.2份，95%乙醇3.8份，聚山梨酯80 0.05份，滑石粉0.5份，羟丙甲纤维素0.2份，纯化水3.2份，聚丙烯酸树脂L1000.4份，柠檬酸三乙酯0.14份，滑石粉0.01份，95%乙醇6份；
所述的阿司匹林晶体为阿司匹林新晶型化合物，具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明所提供的阿司匹林化合物为阿司匹林新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的阿司匹林，经试验发现，该阿司匹林新晶型化合物较现有技术的阿司匹林相比，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的阿司匹林化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1阿司匹林化合物的制备
（1）将阿司匹林粗品加入到体积为阿司匹林重量的5倍的无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为:4.5:1.5:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入体积为阿司匹林重量10倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为150转/分钟，加入速度为80毫升/分钟；
（3）乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下，以2℃/小时降温至0-2℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
所得的阿司匹林化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到在误差范围内与实施例1一致的X射线粉末衍射图谱。
实施例2阿司匹林化合物的制备
（1）将阿司匹林粗品加入到体积为阿司匹林重量的6倍的无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为:4.5:1.5:1，升温至40℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为27.5KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入体积为阿司匹林重量12.5倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为205转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为17.5KHz、输出功率为15W的声场下，以3℃/小时降温至0-2℃，养晶4.5小时，洗涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
所得的阿司匹林化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到在误差范围内与实施例1一致的X射线粉末衍射图谱。
实施例3阿司匹林化合物的制备
（1）将阿司匹林粗品加入到体积为阿司匹林重量的7倍的无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为:4.5:1.5:1，升温至45℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入体积为阿司匹林重量15倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为260转/分钟，加入速度为120毫升/分钟；
（3）乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以4℃/小时降温至0-2℃，养晶6小时，洗涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
所得的阿司匹林化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到在误差范围内与实施例1一致的X射线粉末衍射图谱。
实施例4阿司匹林肠溶片的制备
处方：以重量份计
制备工艺：
1、根据处方称量；
2、配制5%聚维酮K30乙醇液：将3.80kg95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入0.20kg聚维酮K30，搅拌至全部溶解备用；
3、混合制粒：将内加原辅料加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入已配制好的5%聚维酮K30溶液4kg；湿混90-120秒制软材，24目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4、干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后选择20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
5、总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
6、选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-6kgf；
7、隔离液包衣：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中配制成隔离液，设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重1.5-2.0%；
8、肠溶包衣：将聚丙烯酸树脂L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，搅拌均匀。设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重5.0-5.5%。
对比例1阿司匹林肠溶片的制备
处方：以重量份计
制备工艺：
1、根据处方称量；
2、配制5%聚维酮K30乙醇液：将3.80kg95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入0.20kg聚维酮K30，搅拌至全部溶解备用；
3、混合制粒：将内加原辅料加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入已配制好的5%聚维酮K30溶液4kg；湿混90-120秒制软材，24目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4、干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后选择20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
5、总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
6、选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-6kgf；
7、隔离液包衣：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中配制成隔离液，设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重1.5-2.0%；
8、肠溶包衣：将聚丙烯酸树脂L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，搅拌均匀。设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重5.0-5.5%。
试验例阿司匹林肠溶片释放度和游离水杨酸含量测定实验
1释放量
酸中释放量：分别取实施例和对比实施例制备的肠溶片样品，照释放度测定法（附录ID 第二法方法1)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.lmol/L 的盐酸溶液600ml 为溶出介质，转速为每分钟100 转，依法操作，经2 小时时，取溶液10ml, 滤过，取续滤液作为供试品溶液；取阿司匹林对照品，精密称定，加冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml 中含4.25μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定。计箅每片中阿司匹林的释放量，限度应小于阿司匹林标示量的10%。
缓冲液中释放量：在酸中释放量检查项下的溶液中继续加入37℃的0.2mol/L 磷酸钠溶液，混匀，用2mol/L 盐酸溶液或2mol/L 氢氧化钠溶液调节溶液的pH 值至6.8±0.05, 继续溶出15 分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取阿司匹林对照品适量，精密称定，用冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml 中含22μg 的溶液，作为阿司匹林对照品溶液；另取水杨酸对照品，精密称定，加1% 冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml 中含1.7μg 的溶液，作为水杨酸对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、阿司匹林对照品溶液与水杨酸对照品溶液各10μl，分別注人液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每片中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含量乘以1.304后，与阿司匹林含量相加即得每片缓冲液中释放量。限度为标示量的70%，应符合规定。
游离水杨酸含量
分别取实施例和对比实施例制备的肠溶片样品适量（约相当于阿司匹林0.lg),磨成细粉，精密称定，置100ml 量瓶中，加1% 冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液（临用新制）；取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加1% 冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml,置100ml 量瓶中，用1% 冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照阿司匹林游离水杨酸项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，不得过标示量的0.5%。
表1 阿司匹林肠溶片释放度、游离水杨酸的测定结果（0 天）
表2 加速试验后的释放度、游离水杨酸测定结果（6 个月，40℃ 75%RH）
从表1 和表2 的试验结果可以看出，本发明实施例4制备的阿司匹林肠溶片在加速前后酸中释放量基本为0，缓冲液中完全释放，游离水杨酸基本不变；而对比例1 和市售肠溶片中酸中释放量要远大于实施例4，缓冲液中释放量远小于实施例4，游离水杨酸增加明显。
对本发明其它实施例所制备的阿司匹林化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (8)

1.一种解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：由如下重量份的原料制得：阿司匹林晶体5份，可压性淀粉1份，羟丙纤维素3份，L-酒石酸0.05份，聚维酮K30 0.2份，95%乙醇3.8份，聚山梨酯80 0.05份，滑石粉0.5份，羟丙甲纤维素0.2份，纯化水3.2份，聚丙烯酸树脂L100 0.4份，柠檬酸三乙酯0.14份，滑石粉0.01份，95%乙醇6份；
所述的阿司匹林晶体为阿司匹林新晶型化合物，具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
2.如权利要求1所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述阿司匹林晶体由如下制备方法制得：
（1）将阿司匹林粗品加入到无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为25-30KHz、输出功率为40-60W的声场的作用下，边搅拌边加入乙醚、水的混合溶液；
（3）乙醚、水的混合溶液加完后，在频率为15-20KHz、输出功率为10-20W的声场的作用下，降温至0-2℃，养晶3-6小时，洗涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
3.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（1）中，所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液的体积为阿司匹林重量的5-7倍。
4.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（1）中，所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为：4.5:1.5:1。
5.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（1）中，所述升温为升温至35-45℃。
6.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（2）中，所述乙醚、水的混合溶液体积为阿司匹林重量10-15倍，乙醚与水的体积比为1:3.5。
7.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（2）中，所述搅拌速度为150-260转/分钟，加入速度为80-120毫升/分钟。
8.根据权利要求2所述的解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林肠溶片，其特征在于：所述步骤（3）中，所述降温速度为2-4℃/小时。
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