CN104825472A - 一种解热、镇痛、抗炎药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种解热、镇痛、抗炎药物组合物，具体涉及一种阿司匹林肠溶片剂组合物，所述的肠溶片剂组合物由片芯、隔离层和肠溶层组成，其中所述片芯的原料包括阿司匹林，所述阿司匹林为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到图1所示的X-射线粉末衍射图，是一种不同于现有技术报道的阿司匹林，经试验发现，该阿司匹林新晶型化合物制备的肠溶片较现有技术的阿司匹林肠溶片相比，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。

Description

一种解热、镇痛、抗炎药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种解热、镇痛、抗炎药物组合物，具体涉及一种阿司匹林肠溶片剂组合物。

背景技术

阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20 世纪60 年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1 活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L) 即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。“中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75-100mg/ 日，而在二级预防的长期应用剂量为75-150mg/ 日。

现有使用的阿司匹林制剂主要存在两个问题：易水解产生水杨酸和造成胃肠道出血。水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不得超过1.5%。

阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部分片子会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。

因此，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种阿司匹林肠溶片剂组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种阿司匹林肠溶片剂组合物，所述的组合物由片芯、隔离层和肠溶层组成；所述片芯的原料包括阿司匹林；所述的阿司匹林为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到图1所示的X-射线粉末衍射图。

以重量份计，所述的片芯由5重量份的阿司匹林，1重量份的可压性淀粉，3重量份的羟丙纤维素，0.05重量份的L-酒石酸，0.2重量份的聚维酮K30，3.8重量份的95%乙醇，0.05重量份的聚山梨酯80，0.5重量份的滑石粉制成。

以重量份计，所述的隔离层是将0.2重量份的羟丙甲纤维素溶解于3.2重量份的纯化水中配制成。

以重量份计，所述的肠溶层由0.4重量份的聚丙烯酸树脂L100，0.14重量份的柠檬酸三乙酯，0.01重量份的滑石粉，6重量份的95%乙醇制成。

上述阿司匹林肠溶片剂组合物的制备方法包括以下步骤：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制5%聚维酮K30乙醇液：将95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌至全部溶解备用；

3）混合制粒：将阿司匹林、可压性淀粉、羟丙纤维素、L-酒石酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入已配制好的5%聚维酮K30溶液，湿混90-120秒制软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；

6）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-6kgf，制成片芯；

7）隔离液包衣：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中配制成隔离液，设置包衣锅进风温度，包衣增重1.5-2.0%；

8）肠溶包衣：将聚丙烯酸树脂L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，搅拌均匀，设置包衣锅进风温度，包衣增重5.0-5.5%。

优选的，所述步骤3）中尼龙网为24目，步骤4）中尼龙网为20目。

优选的，所述步骤4）中沸腾干燥机进风温度为60℃。

优选的，所述步骤5）中电机运转频率为200r/min。

优选的，所述步骤7）和步骤8）中包衣锅进风温度为60℃。

本发明组合物中的阿司匹林晶体的制备方法包括以下步骤：

1）取阿司匹林粗品，加入15-25℃的体积为阿司匹林重量6-10倍的无水乙醚溶液中；

2）阿司匹林粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.7-1.0KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为阿司匹林重量8-10倍丙酸乙酯和无水乙醚的混合溶剂，丙酸乙酯和无水乙醚的体积比为3.5:7,至结晶析出；

4）关闭超声场，以5-15℃/小时的速度降温至-5℃，静置2-4小时，过滤，45-55℃、减压干燥4-6小时得到所述的阿司匹林化合物晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的阿司匹林新晶型，该阿司匹林晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该阿司匹林新晶型化合物制备的肠溶片较现有技术的阿司匹林肠溶片相比，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的阿司匹林晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：阿司匹林晶体的制备

1）取阿司匹林粗品，加入15-25℃的体积为阿司匹林重量6-10倍的无水乙醚溶液中；

2）阿司匹林粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.7-1.0KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为阿司匹林重量8-10倍丙酸乙酯和无水乙醚的混合溶剂，丙酸乙酯和无水乙醚的体积比为3.5:7,至结晶析出；

4）关闭超声场，以5-15℃/小时的速度降温至-5℃，静置2-4小时，过滤，45-55℃、减压干燥4-6小时得到所述的阿司匹林化合物晶体。

制备得到的阿司匹林晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。

实施例2：阿司匹林肠溶片的制备

处方：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制5%聚维酮K30乙醇液：将95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌至全部溶解备用；

3）混合制粒：将阿司匹林、可压性淀粉、羟丙纤维素、L-酒石酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入已配制好的5%聚维酮K30溶液，湿混90-120秒制软材，选择24目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后选择20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；

6）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-6kgf，制成片芯；

7）隔离液包衣：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中配制成隔离液，设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重1.5-2.0%；

8）肠溶包衣：将聚丙烯酸树脂L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，搅拌均匀，设置包衣锅进风温度为60℃，包衣增重5.0-5.5%。

【试验例】阿司匹林肠溶片释放度和游离水杨酸含量测定实验

1释放量

酸中释放量：分别取实施例2制备的肠溶片和市售肠溶片样品，照释放度测定法（附录I D 第二法方法1)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.lmol/L 的盐酸溶液600ml 为溶出介质，转速为每分钟100 转，依法操作，经2 小时时，取溶液10ml, 滤过，取续滤液作为供试品溶液；取阿司匹林对照品，精密称定，加冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml 中含4.25μg 的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定。计箅每片中阿司匹林的释放量，限度应小于阿司匹林标示量的10%。

缓冲液中释放量：在酸中释放量检查项下的溶液中继续加入37℃的0.2mol/L 磷酸钠溶液，混匀，用2mol/L 盐酸溶液或2mol/L 氢氧化钠溶液调节溶液的pH 值至6.8±0.05, 继续溶出15 分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取阿司匹林对照品适量，精密称定，用冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml 中含22μg 的溶液，作为阿司匹林对照品溶液；另取水杨酸对照品，精密称定，加1% 冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml 中含1.7μg 的溶液，作为水杨酸对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、阿司匹林对照品溶液与水杨酸对照品溶液各10μl，分別注人液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每片中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含量乘以1.304 后，与阿司匹林含量相加即得每片缓冲液中释放量。限度为标示量的70%，应符合规定。

游离水杨酸含量

分别取实施例2制备的肠溶片和市售肠溶片样品适量（约相当于阿司匹林0.lg)，磨成细粉，精密称定，置100ml 量瓶中，加1% 冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液（临用新制）；取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加1% 冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml 量瓶中，用1% 冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照阿司匹林游离水杨酸项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，不得过标示量的0.5%。

表1 阿司匹林肠溶片释放度、游离水杨酸的测定结果（0 天）

表2 加速试验后的释放度、游离水杨酸测定结果（6 个月，40℃ 75%RH）

从表1 和表2 的试验结果可以看出，本发明实施例2制备的阿司匹林肠溶片在加速前后酸中释放量基本为0，缓冲液中完全释放，游离水杨酸基本不变；而市售肠溶片中酸中释放量要远大于实施例2，缓冲液中释放量远小于实施例2，

游离水杨酸增加明显。

Claims (9)

1.一种解热、镇痛、抗炎药物组合物，其特征在于：所述的组合物由片芯、隔离层和肠溶层组成；其中所述片芯的原料包括阿司匹林，所述阿司匹林为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.根据权利要求1所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物，其特征在于：以重量份计，所述的片芯由5重量份的阿司匹林，1重量份的可压性淀粉，3重量份的羟丙纤维素，0.05重量份的L-酒石酸，0.2重量份的聚维酮K30，3.8重量份的95%乙醇，0.05重量份的聚山梨酯80，0.5重量份的滑石粉制成。

3.根据权利要求1所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物，其特征在于：以重量份计，所述的隔离层是将0.2重量份的羟丙甲纤维素溶解于3.2重量份的纯化水中配制成。

4.根据权利要求1所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物，其特征在于：以重量份计，所述的肠溶层由0.4重量份的聚丙烯酸树脂L100，0.14重量份的柠檬酸三乙酯，0.01重量份的滑石粉，6重量份的95%乙醇制成。

5.根据权利要求1-4任一所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制5%聚维酮K30乙醇液：将95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌至全部溶解备用；

3）混合制粒：将阿司匹林、可压性淀粉、羟丙纤维素、L-酒石酸加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入已配制好的5%聚维酮K30溶液，湿混90-120秒制软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；

6）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-6kgf，制成片芯；

7）隔离液包衣：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中配制成隔离液，设置包衣锅进风温度，包衣增重1.5-2.0%；

8）肠溶包衣：将聚丙烯酸树脂L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，搅拌均匀，设置包衣锅进风温度，包衣增重5.0-5.5%。

6.根据权利要求5所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中尼龙网为24目。

7.根据权利要求5所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中沸腾干燥机进风温度为60℃，尼龙网为20目。

8.根据权利要求5所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤5）中电机运转频率为200r/min。

9.根据权利要求5所述的解热、镇痛、抗炎药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤7）和步骤8）中包衣锅进风温度为60℃。