CN105106175A - 一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸及其制备方法，解决现有的药物内服容易导致动物不反刍、出现消化障碍的问题。按重量计，本发明是由5%～15%的恩诺沙星、60%～80%辅料和10%～25%的包衣层制备而成。本发明还提供了上述一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法。本发明通过内服给药，在瘤胃中不释放药效成分，到达真胃后溶解释放出药效成分恩诺沙星，在肠道中直接发挥抗菌作用，恩诺沙星通过肠道吸收入血后也可用于全身感染疾病的治疗，如支原体、巴氏杆菌病等。完全不影响动物反刍且使用非常方便。

Description

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸及其制备方法。

背景技术

近年来反刍动物（奶牛、肉牛、羊、鹿等）疾病发生率较高，尤其是犊牛和羔羊发病率极高，如腹泻、巴氏杆菌病、支原体肺疫等，是犊牛和羔羊死亡的常见病因。由于反刍动物特殊的消化生理结构，其瘤胃中有多种与消化相关的微生物，对抗生素非常敏感。因此反刍动物的细菌性腹泻以及全身性感染疾病，一直都不能采用内服抗菌药物治疗的方法来解决，只能通过注射抗菌药物来治疗。

目前，当反刍动物（奶牛、肉牛、羊、鹿等）出现细菌性腹泻及全身性感染疾病时，如果内服抗菌药液就会杀灭其瘤胃中部分微生物，导致动物不反刍、出现消化障碍。只能采取注射抗菌药物的给药方式，但是注射给药具有一定的难度，并有操作不方便、动物应激反应大，容易伤及人等缺点。因此，当前急需一种既给药方便，又不影响反刍动物正常消化生理功能的解决细菌性腹泻及全身性感染疾病的治疗性产品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸及其制备方法，解决现有的药物内服容易导致动物不反刍、出现消化障碍的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，所述微丸是由5%～15%的恩诺沙星、60%～80%辅料和10%～25%的包衣层制备而成。其中，外层包衣层在瘤胃内不溶解，主要在真胃中溶解，丸芯释放出恩诺沙星，分散于肠道，杀灭大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等病原菌，恩诺沙星通过肠道吸收入血后可用于全身感染性疾病的治疗，如支原体、巴氏杆菌病等。因此该过瘤胃包被恩诺沙星可以通过拌料等方式经口内服治疗反刍动物细菌性疾病，不会影响反刍动物瘤胃微生物，不影响其正常反刍。

进一步地，所述辅料是由微晶纤维素、面粉、药用滑石粉、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素组成。

再进一步地，所述包衣层是由丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素、滑石粉和乙醇组成。

更进一步地，按重量计，所述微丸由5%的恩诺沙星、20%的微晶纤维素、16%的面粉、15%的药用滑石粉、28%的玉米淀粉、1%的羟丙基甲基纤维素、15%的包衣层组成；其中，微丸粒径为20～60目；

或，所述微丸由10%的恩诺沙星、12.4%的微晶纤维素、12%的面粉、5%的药用滑石粉、35%的玉米淀粉、0.6%的羟丙基甲基纤维素、25%的包衣层组成；其中，微丸粒径为20～60目。

另外，按重量计，所述包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉、85%的乙醇组成。

此外，所述滑石粉的粒径为1200目。

上述过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法，包括以下步骤：

制备丸芯：

（1）将恩诺沙星、微晶纤维素、面粉、药用滑石粉、玉米淀粉混合均匀，制得混合物；

（2）配制浓度为1.5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材；

（3）将软材制成条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；

（4）将丸芯用流化床烘干机烘干，备用；

制备包衣液：

将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素、乙醇，搅拌至完全溶解后，加入滑石粉，混合均匀，充分搅拌使分散均匀，即得包衣液；

制备微丸：

将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，喷入包衣液，待其喷完、干燥后包衣液便成为包衣层，即得微丸。

进一步地，所述步骤（3）中软材通过转速为40r/min、孔径为0.8mm的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为25Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速为转速500r/min，时长10s。

再进一步地，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为70℃、风机频率为40Hz的流化床烘干机进行烘干，其中抖袋延时6s。

更进一步地，所述步骤（6）中喷入包衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。

本发明具有以下优点及有益效果：

（1）本发明通过内服给药，在瘤胃中不释放药效成分，到达真胃后溶解释放出药效成分恩诺沙星，在肠道中直接发挥抗菌作用。恩诺沙星通过肠道吸收入血后也可用于全身感染疾病的治疗，如支原体、巴氏杆菌病等。完全不影响动物反刍且使用非常方便。

（2）本发明原料极易取得，配方合理，生产成本低，工艺流程简单，易于推广使用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式并不限于此。

实施例1

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由10%的恩诺沙星、12.4%的微晶纤维素、12%的面粉、5%的药用滑石粉、35%的玉米淀粉、0.6%的羟丙基甲基纤维素、25%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

具体制备方法如下：

制备丸芯：

（1）将恩诺沙星、微晶纤维素、面粉、药用滑石粉、玉米淀粉混合均匀，制得混合物；

（2）配制浓度为1.5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材；

（3）将软材加入挤出机中，此时挤出机转速40r/min、孔径为0.8mm，制得条状物料，再加入到风机频率为25Hz的滚圆机进行剪切和滚圆，此时该滚圆机的转速为转速500r/min，时长10s，即制得丸芯；

（4）采用进风温度为70℃、风机频率为40Hz的流化床烘干机将丸芯烘干至含水量小于5%；

制备包衣液：

将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素、乙醇，搅拌至完全溶解后，加入滑石粉，混合均匀，充分搅拌使分散均匀，即得包衣液；

制备微丸：

将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，在药物处于良好的流化状态下，保持丸芯温度在33℃～37℃，慢慢喷入包衣液，待其喷完、干燥后即得成品微丸，此时微丸粒径为20～60目。

实施例2

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由5%的恩诺沙星、20%的微晶纤维素、16%的面粉、15%的药用滑石粉、28%的玉米淀粉、1%的羟丙基甲基纤维素、15%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

实施例3

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由15%的恩诺沙星、14%的微晶纤维素、10%的面粉、4%的药用滑石粉、33%的玉米淀粉、1%的羟丙基甲基纤维素、23%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

实施例4

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由7%的恩诺沙星、18%的微晶纤维素、16%的面粉、12%的药用滑石粉、30%的玉米淀粉、2%的羟丙基甲基纤维素、15%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

实施例5

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由13%的恩诺沙星、12%的微晶纤维素、10%的面粉、10%的药用滑石粉、36%的玉米淀粉、1%的羟丙基甲基纤维素、18%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

实施例6

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由8%的恩诺沙星、15%的微晶纤维素、8%的面粉、15%的药用滑石粉、28%的玉米淀粉、2%的羟丙基甲基纤维素、24%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

实施例7

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，按重量计，由9%的恩诺沙星、16%的微晶纤维素、13%的面粉、14%的药用滑石粉、25%的玉米淀粉、3%的羟丙基甲基纤维素、20%的包衣层组成。其中，包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉（粒径1200目）和85%的乙醇组成。

将本发明的实施例1所得微丸进行相关试验，具体如下：

一、体外模拟瘤胃液消化

1、方法提要

准确称取样品加入到人工瘤胃液（pH6.8的磷酸盐缓冲液）中，用崩解时限仪在37℃条件下作用4小时，定容、过滤，高效液相色谱法测定恩诺沙星的含量，计算出人工瘤胃液中溶出的恩诺沙星的质量，从而计算出恩诺沙星在人工瘤胃液中释放的百分比。

2、试剂

乙腈：色谱纯；磷酸：分析纯；恩诺沙星对照品：纯度≥99.8%；恩诺沙星标准储备液：取恩诺沙星对照品2.5mg，精密称定，置于50mL量瓶中，加入流动相溶解并定量稀释至刻度，摇匀。4℃条件下储藏，保存期3个月。

3、仪器

崩解时限仪；分析天平：感量为0.0001g；高效液相色谱仪（配有紫外检测器）。

4、恩诺沙星在人工瘤胃液中释放率的测定

（1）体外模拟瘤胃液配制

取纯化水1500ml，加入磷酸二氢钠20g，溶解后，用20%氢氧化钠溶液调剂pH至6.8。

（2）恩诺沙星在人工瘤胃液中释放率的测定

选择孔径0.25mm筛网的吊篮，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml的烧杯中，并调节吊篮位置，使其下降时筛网距烧杯底部25mm，往烧杯内加入温度为37℃±1℃的人工瘤胃液，使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取样品2.0g，精确至0.0002g，分别置吊篮的玻璃管中，设定时间4小时，温度37℃，启动崩解仪反应，4小时后，停止；取出烧杯中的人工瘤胃液，移入1000mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取5mL与三角瓶中，加流动相25mL超声溶解，检测溶液中恩诺沙星的含量。

5、测定溶液中恩诺沙星的质量

（1）色谱条件

色谱柱：C₁₈柱，长250mm,内径4.6mm,粒度5μm；柱温：30℃；

流动相：乙腈＋0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节PH值至3.0）＝17＋83（体积比）；

流速：0.5mL/min；检测波长：278nm；进样量：10μL。

（2）试样测定

取超声后的滤液，过0.45μm滤膜，滤液作为试样溶液，照（1）色谱条件测定，另取恩诺沙星标准储备液，同法测定。按外标法以峰面积计算出滤液中柠檬酸的质量，从而计算出过瘤胃包被恩诺沙星微丸在人工瘤胃液中释放的百分比。

二、体外模拟真胃液崩解时限测定

1、方法提要

将样品加入到适量的体外模拟真胃液（pH2.2的盐酸溶液）中，用崩解时限仪在37℃条件下检测，过瘤胃包被恩诺沙星微丸在人工真胃液中的完全崩解时间不得大于1小时。

2.试剂

稀盐酸；胃蛋白酶。

3、仪器

崩解时限仪。

4、体外模拟真胃液的配制

取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。

5、检测方法

选择孔径0.25mm筛网的吊篮，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml的烧杯中，并调节吊篮位置，使其下降时筛网距烧杯底部25mm，往烧杯内加入温度为37℃±1℃的真胃液，使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取样品2.0g，分别置吊篮的玻璃管中，设定时间1小时，温度37℃，启动崩解仪测定，1小时后，过瘤胃包被恩诺沙星微丸应全部崩解溶散通过筛网，如有少量未溶散，但已软化且无硬心者可按符合规定论。

三、结果及分析

本发明的微丸，在人工瘤胃液中处理4小时，外观完好未溶散，释放率为0.22%；而在人工真胃液中40分钟左右绝大部分崩解溶散，通过筛网，有少量未通过筛网，但已软化无硬心。因此过瘤胃包被恩诺沙星微丸，完全符合要求，即在瘤胃中基本不释放、在真胃内大部分释放，然后到达肠道发挥抗菌作用以及吸收入血液作用于全身感染。因此用于治疗反刍动物细菌性腹泻及全身性感染疾病，不会影响动物瘤胃内微生物，不影响动物正常反刍。

按照上述实施例，便可很好地实现本发明。值得说明的是，基于上述设计的前提下，为解决同样的技术问题，即使在本发明上做出的一些无实质性的改动或润色，所采用的技术方案的实质仍然与本发明一样，故其也应当在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，按重量计，所述微丸是由5%～15%的恩诺沙星、60%～80%辅料和10%～25%的包衣层制备而成。

2.根据权利要求1所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，所述辅料是由微晶纤维素、面粉、药用滑石粉、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素组成。

3.根据权利要求2所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，所述包衣层是由丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素、滑石粉和乙醇组成。

4.根据权利要2或3所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，按重量计，所述微丸由5%的恩诺沙星、20%的微晶纤维素、16%的面粉、15%的药用滑石粉、28%的玉米淀粉、1%的羟丙基甲基纤维素、15%的包衣层组成；其中，微丸粒径为20～60目；

或，所述微丸由10%的恩诺沙星、12.4%的微晶纤维素、12%的面粉、5%的药用滑石粉、35%的玉米淀粉、0.6%的羟丙基甲基纤维素、25%的包衣层组成；其中，微丸粒径为20～60目。

5.根据权利要求3所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，按重量计，所述包衣层由9%的丙烯酸树脂Ⅳ、4.5%的乙基纤维素、1.5%的滑石粉、85%的乙醇组成。

6.根据权利要求5所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸，其特征在于，所述滑石粉的粒径为1200目。

7.一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

制备丸芯：

（1）将恩诺沙星、微晶纤维素、面粉、药用滑石粉、玉米淀粉混合均匀，制得混合物；

（2）配制浓度为1.5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材；

（3）将软材制成条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；

（4）将丸芯用流化床烘干机烘干，备用；

制备包衣液：

将丙烯酸树脂Ⅳ、乙基纤维素、乙醇，搅拌至完全溶解后，加入滑石粉，混合均匀，充分搅拌使分散均匀，即得包衣液；

制备微丸：

将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，喷入包衣液，待其喷完、干燥后包衣液便成为包衣层，即得微丸。

8.根据权利要求7所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中软材通过转速为40r/min、孔径为0.8mm的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为25Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速为转速500r/min，时长10s。

9.根据权利要求8所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为70℃、风机频率为40Hz的流化床烘干机进行烘干，其中抖袋延时6s。

10.根据权利要求9所述的一种过瘤胃包被恩诺沙星微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中喷入包衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。