CN104784144B - 一种头孢羟氨苄包衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢羟氨苄包衣片及其制备方法，针对现有技术中头孢羟氨苄具有特异性微臭、患者不愿口服的问题，本发明的目的在于提供一种头孢羟氨苄包衣片剂，其不但口感好、服用方便，而且片剂的质量稳定性、溶出度理想，生物利用度高，患者依从性强，制备方法简单易行，且显著降低了头孢羟氨苄包衣片剂的生产成本，适宜在工业生产中推广。

Description

一种头孢羟氨苄包衣片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢羟氨苄包衣片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

头孢羟氨苄，化学名称为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，它是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素，是由美国勃列斯多-迈耶公司开发的第二代口服头孢菌素，具有抗菌谱广、抗原性弱，疗效好、毒性低和使用安全的特点。

头孢羟氨苄吸收良好，抗菌作用持久，作用时间长，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿生殖感染、皮肤软组织感染、消化道感染等。对产青霉素酶和不产青霉素酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、A组溶血性链球菌等大部分菌株具良好的抗菌作用；对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。头孢羟氨苄在吸收和尿路排泄方面都以较慢的速度进行，使它在药物动力学方面区别于目前其他口服头孢菌素。因此，它可以在体内维持较长时间的有效抑菌浓度。头孢羟氨苄的口服吸收好，可直接口服，不需做过敏皮试，口服方便，副反应发生率低，半衰期长，一日两次，不受胃中食物影响，临床依从性好，临床试验表明它有良好的可耐受性，不良反应轻到中度，并仅见于经常接受头孢菌素治疗的患者，表现为胃肠道不适和过敏反应。鉴于以上种种优点，头孢羟氨苄在临床使用上持续增长。此外，头孢羟氨苄口服方便，适应于泌尿道、胆道、及呼吸道等感染，适应症广泛，安全性高，深受患者欢迎。而且随着技术的进步，头孢羟氨苄的原料成本还将继续降低，制剂成本也将随着降低，因此头孢羟氨苄制剂的发展前景十分光明。

目前国内外上市的头孢羟氨苄的剂型主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和混悬剂等剂型。申请号为200510012375.0的中国专利申请公开了一种头孢羟氨苄干混悬及制备方法，用于解决提高头孢羟氨苄水溶性和生物利用度的问题。它由主药头孢羟氨苄和辅料组成，各主、辅料按重量单位计在处方总量中的含量如下：头孢羟氨苄80-120，包合剂16-60，水溶性填充剂440-520，崩解剂55-70，助悬剂5-10，粘合剂30-45。本发明产品具有药物溶解度和生物利用度高，化学稳定性好，口感佳、服用方便、患者依从性强等特点。该发明制成干混悬剂型，可以在胃肠道内广泛分布，吸收点增多，吸收更加充分，而且降低了药物对胃肠道的局部刺激。

申请号为200410007545.1的中国专利申请公开了一种头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法，其中包括有效量的头孢羟氨苄和可在口腔内迅速崩解释放药物的药用赋形剂，药用赋形剂是水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂，该片剂崩解迅速，起效快；肠道残留小，吸收充分，副作用低；用药方便，口感好。

申请号为200610200517.0的中国专利申请公开了头孢羟氨苄制剂及其制备方法，其主要针对抗生素的快速溶出，起效迅速和生物利用度问题，提出头孢羟氨苄分散片，其药物组成是头孢氨苄80-180份，辅料：微晶纤维素20-100份、乳糖10-60份、低取代羟丙基纤维素10-120、十二烷基硫酸钠2-5、氯化钠5-15、硬脂酸镁1-10份制成的，

上述制剂很大程度上解决了口服快速溶出，起效迅速的问题，而且头孢羟氨苄具有特异性微臭、患者不愿口服，导致患者服用顺应性差，有强烈的抵触。而且其长期储存由于吸湿性问题而导致后溶解度下降和杂质含量升高等问题，这在一定程度上限制了其应用。

发明内容

针对现有技术中头孢羟氨苄具有特异性微臭、患者不愿口服的问题，本发明的目的在于提供一种头孢羟氨苄包衣片剂，其不但口感好、服用方便，而且片剂的质量稳定性、溶出度理想，生物利用度高，制备方法简单易行。

本发明提供一种头孢羟氨苄包衣片剂，其处方组成为：头孢羟氨苄70-90份、蔗糖10-20份、淀粉5-15份、硬脂酸镁0.5-5份、羧甲淀粉钠0.3-3份。

为了更好的防止头孢羟氨苄包衣片吸潮和解决臭味问题，发明人还研究了头孢羟氨苄包衣，具体的胃溶型包衣粉处方为胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和增塑剂组成，胃溶型包衣粉处方为胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和增塑剂的比为1：0.5-3:0.5-1，优选1：0.5-1:0.5-1；增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸和乙基纤维素。

胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为50-95份，优选55-75份，更优选63份。

胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和30-60%乙醇配制，优选45%乙醇配制。

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，优选40℃，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片。

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加30-60%乙醇分散，最优选45%乙醇分散。乙醇用量为400-800份，优选500-700份，最优选650份。

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟10-15转，锅内温度为30-40度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。进一步优选包衣锅转速为每分钟12转，锅内温度32度，薄膜衣厚度为1微米至3微米，优选1.5微米。

作为本发明所优选的一种实施方式，所述的头孢羟氨苄包衣片剂的处方组成为：头孢羟氨苄80份、蔗糖15份、淀粉10份、硬脂酸镁2份、羧甲淀粉钠2份。该处方组成下的头孢羟氨苄包衣片剂的口感更佳，患者的依从性更高。

本发明的头孢羟氨苄包衣片剂与最接近的现有技术相比，具有以下优势：

1）本发明的头孢羟氨苄包衣片剂保留了分散片在快速溶出，起效迅速的优势，在优化了配方组成的情况下，选择性地在设计在胃部迅速崩解，达到了抗生素用药的快速吸收，短时间血药浓度达到峰值的要求，同时，由于包衣处理覆盖了臭味，避免口腔中崩解导致患者的顺应性差，易于口服；

2）现有技术中的头孢羟氨苄包衣片剂或分散片的崩解剂吸湿性强，其长期储存由于吸收水蒸气而导致有效成分降解，引入杂质，溶出度下降等问题，本申请通过胃溶型包衣技术解决了吸湿性问题。本发明制备得到的制剂在加速试验后的稳定性更高。本发明实施例证实了其加速试验过程中片剂的颜色和杂质含量变化不大，优于市售的头孢羟氨苄包衣片剂；

3）本发明的头孢羟氨苄包衣片剂的溶出度理想，加速试验后的溶出度变化不大，而市售头孢羟氨苄包衣片剂在加速实验后溶出度显著下降；

4）本发明的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法简单，工业可行性高，且制备处方中的原料易得，价格低廉，可以明显降低头孢羟氨苄包衣片剂的生产成本。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1头孢羟氨苄包衣片剂

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片；

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉50g加30%乙醇分散，乙醇用量为400ml，胃溶型包衣粉由胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸组成，其配比为1：0.5:0.5；

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟10转，锅内温度为30度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。薄膜衣厚度为1微米。

实施例2头孢羟氨苄包衣片剂

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片；

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉95g加60%乙醇分散，乙醇用量为800ml，胃溶型包衣粉由胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素酞酸酯组成，其配比为1：3:1；

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟15转，锅内温度为40度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。薄膜衣厚度为3微米。

实施例3头孢羟氨苄包衣片剂

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片；

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉63g加45%乙醇分散，乙醇用量为700ml，胃溶型包衣粉由胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素酞酸酯组成，其配比为1：0.5:0.5；

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟10转，锅内温度为35度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。薄膜衣厚度为2微米。

实施例4头孢羟氨苄包衣片剂

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片；

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉63g加45%乙醇分散，乙醇用量为650ml，胃溶型包衣粉由胃溶性羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素酞酸酯组成，其配比为1：1:1；

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟12转，锅内温度为32度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。薄膜衣厚度为1.5微米。

实施例5头孢羟氨苄包衣片剂

所述的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法为：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄包衣片剂。

对比实施例头孢羟氨苄包衣片剂，石药集团欧意药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20013348。

有关物质测定条件：取本品，加流动相A（0.02mol/L磷酸二氢钾溶液）制成每1ml中含头孢羟氨苄1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相A（0.02mol/L磷酸二氢钾溶液）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，按梯度洗脱，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，按梯度洗脱，记录色谱图。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶填充剂；流动相A（0.02mol/L磷酸二氢钾溶液）、流动相B（甲醇）按以下时间及比例梯度洗脱，检测波长220nm，流速1.0ml/min。精密称取a-对羟基苯甘氨酸对照品约10mg，置10ml容量瓶中，加流动相A超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）。另精密称取7－氨基去乙酰氧基头孢烷酸对照品约10mg，置10ml容量瓶中，加pH值7.0磷酸盐缓冲液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）。精密量取对照品溶液（1）和（2）各1ml，至100ml容量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液。取杂质对照品溶液与供试液（9：1）的混合液20μl注入液相色谱仪，按梯度洗脱，记录色谱图。头孢羟氨苄峰的保留时间约为10分钟，a-对羟基苯甘氨酸峰和7－氨基去乙酰氧基头孢烷酸峰的分离度应大于5.0，7－氨基去乙酰氧基头孢烷酸峰与头孢羟氨苄峰的分离度应大于5.0。

梯度洗脱的时间及比例：

时间(分钟)	0	1	25	28
					流动相A%	98	98	70	98
流动相B%	2	2	30	2

表1头孢羟氨苄包衣片剂稳定性考察

由表1可以看出，在片剂加速试验中，本发明的片剂外观形状和杂质基本未发生变化，而目前市售的片剂在加速试验中杂质含量明显增加。这表明，本发明片剂的稳定性显著高于市售片剂。

实施例7头孢羟氨苄包衣片剂溶出度考察

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min、30min时，分别取溶液适量，滤过，取续滤液加水定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外－可见分光光度法（附录ⅣA），在263nm的波长处测定吸光度；另取头孢羟氨苄对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

表2头孢羟氨苄包衣片剂溶出度考察

表2实验数据表明，本发明头孢羟氨苄包衣片剂溶出理想，加速试验后的片剂的溶出度未发生明显变化，而市售头孢羟氨苄包衣片剂在加速实验后溶出度显著下降。

Claims (10)

1.一种头孢羟氨苄包衣片，其处方组成为：头孢羟氨苄70-90份、蔗糖10-20份、淀粉5-15份、硬脂酸镁0.5-5份、羧甲淀粉钠0.3-3份，

其为胃溶型，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和30-60%乙醇配制；

胃溶型包衣粉处方为胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和增塑剂组成，增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸和乙基纤维素。

2.如权利要求1所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，其处方组成为：头孢羟氨苄80份、蔗糖15份、淀粉10份、硬脂酸镁2份、羧甲淀粉钠2份。

3.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型包衣粉处方为胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和增塑剂的比为1：0.5-3:0.5-1。

4.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型包衣粉处方为胃溶性丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素和增塑剂的比为1：0.5-1:0.5-1。

5.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为50-95份。

6.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为55-75份。

7.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为63份。

8.如权利要求1或2所述的头孢羟氨苄包衣片，其特征在于，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和45%乙醇配制。

9.一种制备权利要求1-3任一项所述的头孢羟氨苄包衣片的方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：分别称取各物料过80目筛；将头孢羟氨苄与蔗糖混合均匀加入纯化水制湿粒，将湿粒置于35℃~55℃温度下干燥，干粒控制适当水份后整粒；将整粒后的干粒颗粒、淀粉、硬脂酸镁与羧甲淀粉钠混合均匀后压片，即得头孢羟氨苄素片；

包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加30~60%乙醇分散，乙醇用量为400-800份；

取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟10~15转，锅内温度为30~40度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得；薄膜衣厚度为1微米至3微米。

10.如权利要求9所述的头孢羟氨苄包衣片的制备方法，其特征在于，包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加45%乙醇分散；乙醇用量为500-700份，包衣锅转速为每分钟12转，锅内温度32度，薄膜衣厚度为1.5微米。