CN103230387B - 一种肠溶型复合酸化剂微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肠溶型复合酸化剂微丸及其制备方法，解决现有的酸化剂效果不明显，且在胃中释放速度过快对胃黏膜造成刺激，影响仔猪本身的胃酸分泌的问题。按重量计，本发明包括75%～90%的丸芯和10%～25%的肠溶衣层，所述丸芯包括40%～60%的复合有机酸和40%～60%辅料。本发明还提供了上述一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法。本发明的微丸可保证在胃内不溶解，而在小肠和大肠溶解，实现定位释放药液，从而提高了调控断奶仔猪肠道酸碱平衡和胃肠道生长发育的效果；且原料极易取得，配方合理，生产成本低，工艺流程简单，易于推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种肠溶型复合酸化剂微丸及其制备方法。
背景技术
目前市面上有很多用于调控断奶仔猪肠道酸碱平衡和胃肠道生长发育，预防断奶仔猪腹泻和促进生长的酸化剂产品，使用最多的是未经过保护处理的普通酸化剂，这些产品均具有一定的促生长、预防断奶仔猪拉稀的功效。研究发现，断奶仔猪肠道pH偏高，不但会影响小肠消化酶的活性，还会引发病原菌的增殖，导致仔猪出现营养性或病原性腹泻。经长期临床应用和试验研究发现，未经保护处理的普通酸化剂，容易在胃中快速释放H+，而不能到达小肠和大肠，不能有效降低肠道的pH，因此在实际生产中绝大部分酸化剂的作用效果并没有被表现出来。而有些酸化剂在胃中释放的速度过快，对胃黏膜造成刺激，可能会损伤消化道上皮，同时影响仔猪本身的胃酸分泌，表现出负效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肠溶型复合酸化剂微丸及其制备方法，解决现有的酸化剂效果不明显，且在胃中释放速度过快对胃黏膜造成刺激，影响仔猪本身的胃酸分泌的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，所述肠溶型复合酸化剂微丸包括75%～90%的丸芯和10%～25%的肠溶衣层，所述丸芯包括40%～60%的复合有机酸和40%～60%辅料。
进一步地，所述辅料由玉米芯粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠组成。
再进一步地，所述复合有机酸由富马酸、柠檬酸、苹果酸和乳酸组成。
更进一步地，按重量计，所述肠溶型复合酸化剂微丸由15%的富马酸、10%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纤维素、10%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成；其中，微丸粒径为20～60目。
另外，按重量计，所述肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
上述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，主要由以下步骤组成：
（1）将粉碎后的富马酸、柠檬酸、苹果酸、玉米芯粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入乳酸混匀；
（2）配制浓度为3.0%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材；
（3）将软材制得条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；
（4）将丸芯用流化床烘干机烘干；
（5）制备肠溶衣液；
（6）将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，喷入肠溶衣液，待其喷完、干燥后肠溶衣液便成为肠溶衣层，即得微丸。
进一步地，所述步骤（2）中羟丙基甲基纤维素水溶液的用量占混合物重量的15%。
再进一步地，所述步骤（3）中软材通过转速为40r/min、孔径为0.8mm的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为20Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速为转速700r/min，时长10s。
更进一步地，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为60℃、风机频率为35Hz的流化床烘干机进行烘干，其中抖袋延时6s。
另外，所述步骤（5）中制备肠溶衣液的具体步骤为按重量计称取40%的尤特奇L100水分散体和57%的纯化水，搅拌均匀后，加入1%的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入2%的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，即制得肠溶衣液。
此外，所述步骤（6）中喷入肠溶衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。
本发明具有以下优点及有益效果：
（1）本发明的微丸可保证在胃内不溶解，而在小肠和大肠溶解，实现定位释放药液，从而提高了调控断奶仔猪肠道酸碱平衡和胃肠道生长发育的效果。
（2）本发明的微丸由于在胃内不会溶解，仅在小肠和大肠才溶解，避免了复合有机酸在胃中快速释放H+，从而防止对胃黏膜造成刺激，损伤消化道上皮，影响仔猪本身的胃酸分泌；本发明的微丸不会产生副作用，治疗效果更加。
（3）本发明原料极易取得，配方合理，生产成本低，工艺流程简单，易于推广使用。
附图说明
图1为本发明的柠檬酸HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式并不限于此。
实施例1
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由15%的富马酸、10%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纤维素、10%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
具体制备方法如下：
（1）按照上述配比分别称取粉碎后的富马酸、柠檬酸、苹果酸、玉米芯粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入乳酸混匀；
（2）配制浓度为3.0%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材，所加入的羟丙基甲基纤维素占步骤（1）中混合物重量的15%；
（3）将软材加入挤出机中，此时挤出机转速为40r/min，孔径为0.8mm，制得条状物料，再加入到风机频率为20Hz的滚圆机中进行剪切和滚圆，此时滚圆机的转速为700r/min，时长10s，即制得丸芯；
（4）采用进风温度为60℃的流化床烘干机将丸芯烘干至含水量小于5%；
（5）按上述配比称取尤特奇L100水分散体和纯化水，搅拌均匀后，加入上述比例的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入上述比例的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，制得肠溶衣液；
（6）将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，在药物处于良好的流化状态下，保持丸芯温度在33℃～37℃，喷入肠溶衣液，待其喷完、干燥后即得成品微丸，此时微丸粒径为40目。
实施例2
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由15%的富马酸、10%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、12.5%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纤维素、15%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
实施例3
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由13%的富马酸、12%的柠檬酸、9.5%的苹果酸、10.5%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纤维素、15%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
实施例4
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由10%的富马酸、10%的柠檬酸、10%的苹果酸、15%的乳酸、10%的玉米芯粉、15%的微晶纤维素、15%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
实施例5
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由15%的富马酸、10%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、12.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、10%的微晶纤维素、15%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
实施例6
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由12%的富马酸、12%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、13.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、15%的微晶纤维素、10%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
实施例7
本实施例与实施例1相比，不同点仅在于一种肠溶型复合酸化剂微丸的配比不同，本实施例的配比如下：
一种肠溶型复合酸化剂微丸，按重量计，由10%的富马酸、12%的柠檬酸、12.5%的苹果酸、10.5%的乳酸、15%的玉米芯粉、15%的微晶纤维素、10%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层组成。其中，肠溶衣层由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。
将本发明的实施例1所得微丸进行相关试验，具体如下：
一、模拟胃液消化
1、方法提要
准确称取样品加入到适量的体外模拟胃酸液中，用崩解时限仪在37℃条件下作用2小时，定容、过滤，高效液相色谱法测定柠檬酸的含量，计算出胃酸液中溶出的柠檬酸的质量，从而计算出柠檬酸在胃酸中释放的备份比。
2、试剂
甲醇：色谱纯；磷酸：色谱纯；磷酸氢二钾：分析纯；柠檬酸标准品：纯度≥99.5%；柠檬酸标准储备液：准确称取柠檬酸标准品0.1000g于50mL容量瓶中，用流动相溶解并定容至刻度。此溶液浓度为2.0mg/mL，4℃条件下储藏，保存期3个月。
3、仪器
崩解时限仪；分析天平：感量为0.0001g；超声波清洗器；微孔滤膜：孔径0.45μm；高效液相色谱仪（配有紫外检测器）。
4、柠檬酸在胃液中释放率的测定
（1）体外模拟胃酸液（人工胃液）配制
取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。
（2）柠檬酸在胃液中释放率的测定
选择孔径0.25mm筛网的吊篮，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml的烧杯中，并调节吊篮位置，使其下降时筛网距烧杯底部25mm，往烧杯内加入温度为37℃±1℃的人工胃液，使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取样品2.0g，精确至0.0002g，分别置吊篮的玻璃管中，设定时间2小时，温度37℃，启动崩解仪反应，2小时后，停止；取出烧杯中的人工胃液，移入1000mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，用中速定性滤纸进行干过滤，弃去约50mL前滤液，收集滤液。
5、测定溶液中柠檬酸的质量
（1）色谱条件
色谱柱：C18柱，长250mm,内径4.6mm,粒度5μm；柱温：30℃；
流动相：甲醇＋0.01mol/L K2HPO4溶液（用磷酸调pH2.55）＝3＋97（体积比）；
流速：0.5mL/min；检测波长：210nm；进样量：20μL。
（2）标准曲线的绘制
准确吸取0.10mL、0.25mL、0.50mL、1.00mL、2.50mL、5.00mL、10.00mL标准储备液（1.2.5）于10.0mL容量瓶中，用流动相（1.5.1）定容至刻度，混匀。按1.5.1列出的条件进行液相色谱分析测定，每个尝试重复进样2～3次，取平均值。以柠檬酸的浓度为横坐标，色谱峰高或峰面积的均值为纵坐标，绘制标准曲线或经过回归得出回归方程。
（3）试样测定
取1.4.2滤液，过0.45μm滤膜，滤液作为试样溶液，照1.5.1色谱条件测定，计算出滤液中柠檬酸的质量。
6、结果计算
柠檬酸在胃液中释放率w1，数值以%表示，按以下公式计算。
式中：V1－试样液总体积，单位为毫升（mL）；C－由标准曲线得出的试样液中柠檬酸的浓度，单位为微克每毫升（μg/mL）；m1－试样质量的数值，单位为克（g）；W0－试样的百分含量，以7.5%计；n－稀释倍数。
取平行测定结果的算术平均值为测定结果，保留3位有效数字。取平行测定结果的算术平均值为测定结果，两次平行测定结果的绝对差值不大于0.5%。
二、体外模拟肠液崩解时限测定
1、方法提要
将样品加入人工肠液（pH6.8的磷酸盐缓冲液）中，用崩解时限仪在37℃条件下检测，包被复合酸化剂在人工肠液中的完全崩解时间不得大于1小时。
2.试剂
磷酸二氢钠；氢氧化钠溶液：200g/L。
3、仪器
崩解时限仪。
4、体外模拟肠液（人工结肠液）的配制
取纯化水1500ml，加入磷酸二氢钠20g，溶解后，用20%氢氧化钠溶液调节pH至6.8。
5、检测方法
选择孔径0.25mm筛网的吊篮，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml的烧杯中，并调节吊篮位置，使其下降时筛网距烧杯底部25mm，往烧杯内加入温度为37℃±1℃的人工肠液，使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取样品2.0g，分别置吊篮的玻璃管中，设定时间1小时，温度37℃，启动崩解仪测定，1小时后，包被酸化剂应全部崩解溶散，如有少量未溶散，但已软化且无硬心者可按符合规定论。
三、结果及分析
如图1所示，图中出峰时间15.1min的为柠檬酸。
本发明的微丸，在人工胃液中释放的有机酸，以柠檬酸计只占4.37%；而在人工肠液中40分种左右绝大部分崩解溶散，通过筛网，有少量未通过筛网，但已软化无硬心。因此本发明制备的一种肠溶型复合酸化剂微丸，完全符合药典规定的肠溶型制剂的要求，即在胃中基本不释放、在肠道内大部分释放。
按照上述实施例，便可很好地实现本发明。值得说明的是，基于上述设计的前提下，为解决同样的技术问题，即使在本发明上做出的一些无实质性的改动或润色，所采用的技术方案的实质仍然与本发明一样，故其也应当在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种肠溶型复合酸化剂微丸，其特征在于，按重量计，所述肠溶型复合酸化剂微丸是由75%～90%的丸芯和10%～25%的肠溶衣层组成，所述丸芯包括40%～60%的复合有机酸和40%～60%辅料；
其中，所述辅料由玉米芯粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠组成；
所述复合有机酸由富马酸、柠檬酸、苹果酸和乳酸组成；
所述肠溶衣溶液由40%的尤特奇L100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成；
制备丸芯时加入作为粘合剂的3.0%的羟丙基甲基纤维素水溶液。
2.根据权利要求1所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸，其特征在于，按重量计，所述肠溶型复合酸化剂微丸含15%的富马酸、10%的柠檬酸、7.5%的苹果酸、12.5%的乳酸、20%的玉米芯粉、10%的微晶纤维素、10%羧甲基淀粉钠和15%的肠溶衣层；其中，微丸粒径为20～60目；所述羟丙基甲基纤维素水溶液占除肠溶衣层之外的上述所有原料重量的15%。
3.根据权利要求1～2任一项所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，其特征在于，主要由以下步骤组成：
（1）将粉碎后的富马酸、柠檬酸、苹果酸、玉米芯粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入乳酸混匀，制得混合物；
（2）配制浓度为3.0%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为粘合剂加入到混合物内制得软材；
（3）将软材制得条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；
（4）将丸芯用流化床烘干机烘干；
（5）制备肠溶衣液；
（6）将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，喷入肠溶衣液，待其喷完、干燥后肠溶衣液便成为肠溶衣层，即得微丸。
4.根据权利要求3所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中羟丙基甲基纤维素水溶液的用量占混合物重量的15%。
5.根据权利要求4所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中软材通过转速为40r/min、孔径为0.8mm的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为20Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速为转速700r/min，时长10s。
6.根据权利要求5所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为60℃、风机频率为35Hz的流化床烘干机进行烘干，其中抖袋延时6s。
7.根据权利要求6所述的一种肠溶型复合酸化剂微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中制备肠溶衣液的具体步骤为按重量计称取40%的尤特奇L100水分散体和57%的纯化水，搅拌均匀后，加入1%的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入2%的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，即制得肠溶衣液；所述步骤（6）中喷入肠溶衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。
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