CN113288879B - 一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法 - Google Patents

一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，包括以下步骤：（1）将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀；（2）在步骤（1）的混合物中加入5wt%的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后制粒，并烘干及整粒；（3）将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油、95%的乙醇制成包衣液，然后采用该包衣液对整粒完毕的颗粒进行包衣，之后干燥，即得。本发明通过优化选材以及制备工艺，在降低卡巴匹林钙制剂产品成本的同时最大化疗效，具有更广大的受众群体，并为目前的食品动物养殖提供动医方案。

Description

一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备 方法。
背景技术
卡巴匹林钙为乙酰水杨酸钙与脲的络合物，具有解热、镇痛、抗炎及抑制 血小板聚集作用，预防各种原因引起的血栓。口服吸收迅速，起效快，生物利 用度高。其解热镇痛作用更强。由于卡巴匹林钙对胃黏膜有较强的刺激作用， 长期大剂量服用会造成胃溃疡和胃出血，而且剂量越大，不良反应程度越严重。 因此，选择合适的剂型将有利于减少卡巴匹林钙对胃肠道的不良反应。目前片 剂仍为卡巴匹林钙的主要剂型，但片剂进入人体后在胃中崩解、溶出，对胃黏 膜会造成损伤，也有研究人员开发出了散剂、栓剂等剂型，其中，散剂存在保 存时间较短且药效持续时间较短的问题；栓剂的制造工艺复杂，且与阿司匹林 栓相比无明显药代动力学上的优势。此外，关于卡巴匹林钙的研究目前主要集 中在药效、毒理学、抵抗等方面，而关于剂型的进展研究却鲜有报道。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法以解决上 述问题。本发明的技术方案为：
第一个方面，本发明提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，包括以下 步骤：
(1)将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素分别 粉碎后过筛，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合物中加入5wt％的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后 制粒，并烘干及整粒；
(3)将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油、95％的乙醇制成包衣 液，然后采用该包衣液对整粒完毕的颗粒进行包衣，之后干燥，即得。
在本发明的一些实施例中，所述步骤(1)中卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧 甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素的质量比为1：(0.3～0.5)：(0.05～0.08)： (0.05～0.08)。
本发明优选地，所述步骤(1)中卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙纤维素的质量比为1：0.4：0.064：0.064。
本发明优选地，所述步骤(1)中粉碎后过100目筛。
在本发明的一些实施例中，所述步骤(2)中5wt％的羟丙甲纤维素水溶液 的加入量为所述混合物质量的3～4％。
本发明优选地，所述步骤(2)中5wt％的羟丙甲纤维素水溶液的加入量为 所述混合物质量的3.3％。
本发明优选地，所述步骤(2)中烘干的参数控制为：温度为45～50℃，烘 至颗粒含水量为3.0～3.5％。
本发明优选地，所述步骤(2)中整粒采用16目筛网。
在本发明的一些实施例中，所述步骤(3)中包衣处理的过程控制为：包衣 液质量体积浓度为5～10％，包衣液中丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻 油的质量比为(2～3)：(2～3)：2，包衣温度为30～40℃，雾化压力为1～2bar， 喷枪速度为0.5～1.0mL/min，包衣厚度控制在不能通过一号筛与能通过五号筛的 总和不得超过15％。
本发明优选地，所述步骤(3)中包衣处理的过程控制为：包衣液质量体积 浓度为8％，包衣液中丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油的质量比为3： 3：2，包衣温度为36℃，雾化压力为1.0bar，喷枪速度为0.8mL/min，包衣厚度 控制在不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过10％。
本发明优选地，所述步骤(3)中选择100目筛网进行筛分。
在本发明的一些实施例中，所述步骤(3)中干燥温度为40～45℃，干燥时 间为1～2h。
第二个方面，本发明提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒，是采用上述制备方法 获得。
本发明的有益效果是：本发明的卡巴匹林钙肠溶颗粒是发挥卡巴匹林钙药 效的有效剂型，可以避免药物对胃有直接刺激或药物在胃液中分解失效，肠溶 衣在胃液中酸性条件下不溶解，而在碱性条件下可溶解释放出药物有效成分。 卡巴匹林钙肠溶衣颗粒可防止卡巴匹林钙在胃内分解失效，避免对胃的刺激或 者控制药物在肠道内定位释放。实验发现，肠溶衣颗粒型对胃黏膜的影响显著 优于普通，而且摄入食物不影响肠道对肠溶颗粒的吸收，在进食情况下肠溶颗 粒中卡巴匹林钙的吸收效果较好。面向所有食品动物养殖场，应用广泛，具备 强大的市场竞争力。本发明通过优化选材以及制备工艺，在降低卡巴匹林钙制 剂产品成本的同时最大化疗效，具有更广大的受众群体，并为目前的食品动物 养殖提供动医方案。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常 规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可 以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解 释而不是限定。
实施例1
本实施例提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素按照 质量比为1：0.4：0.064：0.064配料，分别粉碎后过100目筛，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合物中加入5wt％的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后 制粒，羟丙甲纤维素水溶液的加入量为所述混合物质量的3.3％，于50℃烘干至 含水量为3.5％，然后整粒；
(3)将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油按照质量比为3：3：2 配料，用95％的乙醇制成质量体积浓度为8％的包衣液，然后采用该包衣液对整 粒完毕的颗粒进行包衣，包衣温度为36℃，雾化压力为1.0bar，喷枪速度为 0.8mL/min，之后于40℃干燥1.5h，即得。
实施例2
本实施例提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素按照 质量比为1：0.3：0.08：0.08配料，分别粉碎后过100目筛，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合物中加入5wt％的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后 制粒，羟丙甲纤维素水溶液的加入量为所述混合物质量的3.0％，于50℃烘干至 含水量为3.0％，然后整粒；
(3)将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油按照质量比为2：3：2 配料，用95％的乙醇制成质量体积浓度为10％的包衣液，然后采用该包衣液对 整粒完毕的颗粒进行包衣，包衣温度为40℃，雾化压力为2.0bar，喷枪速度为 1.0mL/min，之后于45℃干燥1h，即得。
实施例3
本实施例提供一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素按照 质量比为1：0.5：0.05：0.05配料，分别粉碎后过100目筛，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合物中加入5wt％的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后 制粒，羟丙甲纤维素水溶液的加入量为所述混合物质量的3.5％；于50℃烘干至 含水量为3.3％，然后整粒；
(3)将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油按照质量比为3：2：2 配料，用95％的乙醇制成质量体积浓度为5％的包衣液，然后采用该包衣液对整 粒完毕的颗粒进行包衣，包衣温度为30℃，雾化压力为1.5bar，喷枪速度为 0.5mL/min，之后于40℃干燥2h，即得。
实施例4
本发明还进行了一系列实验参数、试剂等的考察实验，获得了卡巴匹林钙 肠溶颗粒的最终制备方案，具体如下：
1材料方法
1.1试验材料
(1)试验仪器：湿法制粒机、包衣锅、溶出仪、高效液相色谱仪等。
(2)试验药品：卡巴匹林钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联 聚维酮、碳酸钙、硫酸钡、羟丙甲纤维素溶液、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂
Ⅲ、蓖麻油等。
2卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备
2.1颗粒内芯辅料的筛选
(1)黏合剂的筛选
按卡巴匹林钙与微晶纤维素填充剂按照质量比为1：0.5投入高速搅拌机， 混合均匀后，分别以卡巴匹林钙质量的3％、5％、8％称取低取代羟丙基纤维 素，分别配制成浓度为3％、5％和8％的溶液作为黏合剂，高速搅拌制粒，使颗 粒大小适当、均匀。将颗粒置烘箱(<60℃)中干燥，干燥后用30～50目标准 筛整粒，以粒度合格率[粒度合格率＝合格颗粒质量/(原料药质量+辅料质 量)×100％]、颗粒成型性及制粒难易程度(制粒过程中不时取少量颗粒用手捏触 感来评价颗粒黏度和硬度)，且烘干后用手掰的方式再次评价其硬度为指标， 每个处方重复2次，考察辅料对颗粒制备的影响。
表1颗粒内芯黏合剂的筛选结果
Figure BDA0003082913590000061
结果显示，随着低取代羟丙基纤维素用量增加，上药率有所提高，但低取 代羟丙基纤维素用量从5％增加到8％时，上药率无显著差异，从颗粒成型及制 粒难易程度、粒度合格率等角度综合考虑，选择低取代羟丙基纤维素用量为卡 巴匹林钙质量的5～8％。
(2)崩解剂的筛选
为保证在pH6.8的人工肠液中所制备的卡巴匹林钙肠溶微丸，当肠溶衣膜 破裂时，丸芯中药物不受包衣性质的影响而迅速溶出，从而达到肠溶制剂在人 工肠液中1h内累计释放百分数大于70％的要求，考虑制备卡巴匹林钙速释丸 芯。以微晶纤维素作为填充剂，分别以低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉 钠、交联聚维酮、硫酸钡、碳酸钙作为崩解剂，采用挤出滚圆法制备卡巴匹林 钙速释丸芯，于60℃烘箱干燥12h，筛分法得到0.45-0.6mm的丸芯，收集，称 重，计算收率，并测定其释放度。按《中国兽药典》2015版附录规定，称取适 量微丸，置转篮中，释放介质900mL，转速100r·min-1，介质温度为 (37.0±0.5)℃。分别于2、5、8、10、20min取样5mL，0.8pum微孔滤膜过滤， 并即时补加同温介质5mL，样品溶液在276nm处测定吸收度，计算药物累积释 放百分数。
表2颗粒崩解剂的筛选结果
Figure BDA0003082913590000071
以交联聚维酮作为崩解剂的处方释放最快，但其收率最低，见表2。以碳 酸钙，及羧甲基淀粉钠作为崩解剂的处方释放完全时所需时间均为5min左右， 但CMs—Na收率最高，为(34.194±3.7)％。综合考虑，确定羧甲基淀粉钠作为 卡巴匹林钙速释丸芯的崩解剂。
(3)包衣制备的选材优化
根据以上试验获得的结果，进一步选择丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号(A)，蓖麻油(B) 为包衣组成，选择L9(32)正交试验表，设计正交试验如表3。包衣后，按中国 兽药典(2015年版二部附录63页附录XA)崩解时限项下方法测定选择光洁度、 操作难度、崩解时限为考察指标，综合打分，结果见表3。
表3 L9(32)正交试验表[g﹒(100mL)]
Figure BDA0003082913590000072
Figure BDA0003082913590000081
由表3可知，包衣液最佳处方为：A3B3，即：丙烯酸树脂Ⅱ号3g，丙烯酸 树脂Ⅲ号3g，蓖麻油2g，95％乙醇制为质量体积浓度为8％的包衣液。此处方 操作时不易粘锅，包衣片表面光洁。0.1mol·L-1盐酸液中释放度<5，pH5.8磷 酸盐缓冲液中释放度>90(中国药典2015年版二部附录XD第二法)。建议包衣液 中丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油的质量比为(2～3)：(2～3)：2。
(4)包衣工艺的考察
在选定包衣材料后，在包衣工艺方面，选取物料温度(A)、雾化压力(B)及喷 液速度(C)为影响因素，以是否粘连、颗粒大小均一度和表面色泽均匀与否为考 察指标，采用L9(34)正交表设计试验，分别按好、中、差分级，好2分、中1 分、差0分，因素水平、综合评分(即三个指标实际总分与满分总和的百分比) 结果和方差分析分别见表4～6。方差分析结果表明各因素均无显著差异；由直 观分析可知，影响微丸外观综合评分的因素顺序为A>C>B，综合分析，A2： B1：C2为微丸包衣最佳的工艺条件：物料温度为36℃、雾化压力为1.0bar及喷枪速度为0.8ml·min-1。建议包衣温度为30～40℃，雾化压力为1～2bar，喷枪速度 为0.5～1.0mL/min。通过对处方及包衣工艺进行优化，载药微丸上药均匀且上药 率高。
表4包衣工艺因素水平
Figure BDA0003082913590000082
Figure BDA0003082913590000091
表5包衣工艺正交试验结果
Figure BDA0003082913590000092
注：K1、K2、K3是指A、B、C三个影响因素在水平1、2、3综合评分(％)的 总和。
表6包衣方差分析
Figure BDA0003082913590000093
Figure BDA0003082913590000101
注：F0.05(2，2)＝19。
3制备工艺的优化
3.1制粒筛网目数的选择
在确定小节2的各项参数后，将软材通过筛网，制得粗细适宜，松紧适中 的颗粒，所制得颗粒应在轻轻颠簸的情况下不碎，细粉少，颗粒大小整齐，无 长条。制粒时采用的是湿法制粒机用以将潮湿的粉料研制成所需的颗粒。主要 特点是筛网装拆简易，还可适当调节松紧。七角滚简拆卸方便、容易清洗。机 械传动系统全部封闭在机体内，并附有润滑系统，整机运转平稳，可满足工业 化大生产的要求。筛网的目数对所制颗粒性质影响较大，故对制粒时所选筛网 目数进行考察，结果见表7。
表7原辅料经不同型号筛网对颗粒的影响
Figure BDA0003082913590000102
由上表可见，所用筛网目数过低时，所制得的颗粒较大，且不均匀，制得 的片剂片重差异较大，所用筛网目数过高时，制得的颗粒较小，细粉量较多， 会导致颗粒的流动性不好，由表可见，当制粒时，筛网目数为100时，所制得 的颗粒均匀，大小适宜，流动性较好，因此选择100目筛作为制粒时所用的筛 网。
3.2湿颗粒的干燥温度选择
软材制成湿颗粒后应尽快干燥，因放置易使湿颗粒产生结块现象。本试验 所用的是电热恒温鼓风干燥箱，干燥时，将湿颗粒平铺于烘盘上，厚度适中， 最好控制在1cm左右，厚度过厚会导致干燥不充分，干燥过程中需要定时翻 动，并且需定时交换上下烘盘，使受热均匀，翻动时应注意动作轻柔，以免破 坏颗粒，产生过多细粉，应待颗粒达到6成以上干时再进行翻动。干燥温度的 控制是干燥过程中最重要的影响因素，故需要对干燥温度进行考察，考察结果 见表8。
表8干燥温度对颗粒的影响
Figure BDA0003082913590000111
由试验结果可见，干燥温度过高过低都会导致颗粒的干燥效果不理想，温 度过低干燥时间过长，颗粒易过干，产生细粉:温度过高会导致干燥过快，外部 迅速干燥，而且部潮湿，导致残留水份过多，在50℃时干燥，干燥速度适宜， 克服了外部干燥过快导致的内部水份过多，及干燥过干导致的细粉过多现象， 所以，确定干燥温度优选为50℃。本发明的可选范围为45～50℃。
3.3颗粒含水量的考察
颗粒的含水量对质量会产生很大的影响，适宜的含水量有助于成形，且有 助于提高颗粒硬度，有利于颗粒的包衣，含水量过多或过少都会影响颗粒的质 量，含量过多会导致颗粒易发生变质，外观发生变化，含量过少，物料过于干 燥，弹性增大，不利于成型，因此对颗粒的含水量进行考察，结果如表9。
表9含水量对颗粒的影响
Figure BDA0003082913590000121
由表9可见，颗粒的含水量对硬度会产生较大影响，适宜的水份可增加塑 性，以减少颗粒弹性，水份有足够的偶极距，能在粒子间起特殊的桥梁作用以 保证分子间的内聚力，水份过多，会导致颗粒的粘性增加，产生粘冲现象，导 致外观不平整，含量不准确，水份过少会导致颗粒粘性过低，易发生细粉增多 现象。因此，选择控制水份在3.0％～3.5％，以保证颗粒质量。
3.4整粒的筛网目数考察
在干燥的过程中，难以避免有些颗粒会结成小块，需过筛整粒，使颗粒均 匀。颗粒干燥过程会失去水份，颗粒体积变小，一般选择整粒的筛网目数应略 高于制粒时候筛网目数，筛网目数过高会导致颗粒遭到破坏，细粉过多，若目 数过低会导致颗粒不均匀，因此要对整粒时候筛网目数进行考察，结果见表 10。
表10不同型号筛网对制粒的影响
Figure BDA0003082913590000122
结果表明，整粒时的筛网目数会对片剂质量造成影响，目数过低，整粒不 均，颗粒较大，易产生麻面现象；若目数过高，会造成细粉过多，压片成型性不 好，由表可知，16目筛整粒，所得颗粒大小均匀，细粉量适中，所得片剂外观 平整光洁，因此选择16目筛作为整粒时的筛网。
实施例5
本发明制备的卡巴匹林钙肠溶颗粒质量检测
(1)溶出度检测
卡巴匹林钙肠溶颗粒为乙酰水杨酸钙与脲的络合物，具有解热、镇痛、抗 炎及抑制血小板聚集作用，预防各种原因引起的血栓。口服吸收迅速，起效快， 生物利用度高。其解热镇痛作用更强。由于卡巴匹林钙对胃黏膜有较强的刺激 作用，长期大剂量服用会造成胃溃疡和胃出血，而且剂量越大，不良反应程度 越严重。因此，选择合适的剂型将有利于减少卡巴匹林钙对胃肠道的不良反应。 动物的消化系统与人类相似,胃肠道内的酸碱环境从胃到十二指肠到直肠逐渐 升高,胃酸的pH值一般为2～4,肠液的pH值一般为6～7.5。卡巴匹林钙在酸 性条件下极易水解，对胃黏膜的刺激性大，但肠溶包衣能耐胃酸，在肠道能迅速崩解释放药物，减少了对胃的刺激。
溶出度检测的具体过程如下：
分别取适量10g、20g、30g的实施例1获得的卡巴匹林钙肠溶颗粒和卡巴 匹林钙可溶性粉置入不同的烧杯里，依次编号A1、A2、A3、B1、B2、B3，先在 0.1mol·L-1盐酸溶液中溶出1h，再往里加入缓冲物质至溶液中性溶出1h，测定 酸中和缓冲物质中的溶出量。结果如表1所示。
Figure BDA0003082913590000131
Figure BDA0003082913590000141
从表1中可见与卡巴匹林钙可溶性粉相比，本产品在酸中的溶出度不高， 在近中性的溶液中溶出度高，对胃黏膜的刺激性更小。
(2)粒度检测：不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过10％。
(3)释放度检测：酸中溶出量除另有规定外，分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml 置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介 质温度恒定在37℃±0.5℃，取供试品6片(粒)分别投入转篮或溶出杯中(当 品种项下规定需要使用沉降篮时，可将胶囊剂先装入规定的沉降篮内；品种项 下未规定使用沉降篮时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻 绕于胶囊外壳)，注意避免供试品表面产生气泡，立即按各品种项下规定的转 速启动仪器，2小时后在规定取样点吸取溶出液适量，滤过，自取样至滤过应在 30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定，计算每片(粒)的酸中溶出量。 缓冲液中溶出量弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸 盐缓冲液(pH6.8)(取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按3：1混 合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8) 900ml，或将每片(粒)转移入另一盛有温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液 (pH6.8)900ml的溶出杯中，进行测定。除另有规定外，符合下述条件之一者， 可判为符合规定：
酸中溶出量①6片(粒)中，每片(粒)的溶出量均不大于标示量的10％；
②6片(粒)中，有1～2片(粒)大于10％，但其平均溶出量不大于10％。
缓冲液中溶出量①6片(粒)中，每片(粒)的溶出量按标示量计算均不低于 规定限度(Q)；除另有规定外，Q应为标示量的70％；
②6片(粒)中仅有1～2片(粒)低于Q，但不低于Q-10％，且其平均溶出 量不低于Q；
③6片(粒)中如有1～2片(粒)低于Q，其中仅有1片(粒)低于Q-10％， 但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片(粒)复试；初、 复试的12片(粒)中有1～3片(粒)低于Q，其中仅有1片(粒)低于Q-10％， 但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q。
以上结果判断中所示的10％、20％是指相对于标示量的百分率(％)。经本发 明制备的卡巴匹林钙肠溶颗粒释放率检测合格率为100％。
(4)溶化性检测：取本发明制备的产品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，立 即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，均不得有异物。
(5)微生物限度检测：《中国药典》2015规定非无菌药品的需氧菌总数、霉菌 和酵母菌总数照“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检 查；非无菌药品的控制菌照“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法(通则 1106)”检查。各品种项下规定的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数标准解释如下：
l01cfu：可接受的最大菌数为20；
102cfu：可接受的最大菌数为200；
103cfu：可接受的最大菌数为2000；依此类推。
本品的需氧菌总数为103cfu/g，霉菌和酵母菌总数为102cfu/g，控制菌不得检出大肠埃希菌(1g)。经本发明制备的卡巴匹林钙肠溶颗粒微生物限度检测合格率为 100％。
(6)含量测定与含量均匀度检测：取本发明制备的产品10份，照规定的方法， 分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
Figure BDA0003082913590000151
和标准差S
Figure BDA0003082913590000152
以及标示量与均值之差的绝对值
Figure BDA0003082913590000153
需满足 A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定，若A+2.2S＞L，且A+S＜L，则 应另取本品20份复试。
综上，本发明的卡巴匹林钙肠溶颗粒是发挥卡巴匹林钙药效的有效剂型，可以 避免药物对胃有直接刺激或药物在胃液中分解失效，肠溶衣在胃液中酸性条件 下不溶解，而在碱性条件下可溶解释放出药物有效成分。卡巴匹林钙肠溶衣颗 粒可防止卡巴匹林钙在胃内分解失效，避免对胃的刺激或者控制药物在肠道内 定位释放。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详 细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本 领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变 形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以 所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀；卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素的质量比为1：（0.3~0.5）：（0.05~0.08）：（0.05~0.08）；
（2）在步骤（1）的混合物中加入5wt%的羟丙甲纤维素水溶液混合均匀后制粒，并烘干及整粒；烘干的参数控制为：温度为45~50℃，烘至颗粒含水量为3.0~3.5%；
（3）将丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油、95%的乙醇制成包衣液，然后采用该包衣液对整粒完毕的颗粒进行包衣，之后干燥，干燥温度为40~45℃，干燥时间为1~2h，即得；
包衣处理的过程控制为：包衣液质量体积浓度为5~10%，包衣液中丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油的质量比为（2~3）：（2~3）：2，包衣温度为30~40℃，雾化压力为1~2bar，喷枪速度为0.5~1.0mL/min，包衣厚度控制在不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%。
2.根据权利要求1所述的一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中卡巴匹林钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素的质量比为1：0.4：0.064：0.064。
3.根据权利要求1所述的一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中5wt%的羟丙甲纤维素水溶液的加入量为所述混合物质量的3~4%。
4.根据权利要求1所述的一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中整粒采用16目筛网。
5.根据权利要求1所述的一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中包衣处理的过程控制为：包衣液质量体积浓度为8%，包衣液中丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、蓖麻油的质量比为3：3：2，包衣温度为36℃，雾化压力为1.0bar，喷枪速度为0.8mL/min，包衣厚度控制在不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过10%。
6.一种卡巴匹林钙肠溶颗粒，其特征在于：是采用权利要求1~5任意一项所述的制备方法获得。
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