CN102648896A

CN102648896A - 一种畜禽使用的恩诺沙星缓释微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102648896A
Application number: CN2011100474625A
Authority: CN
Inventors: 苑青艳; 赵新双; 袁宝青; 李红娇; 申瑞芳; 王建芳
Original assignee: ZHENGZHOU FUYUAN ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHENGZHOU FUYUAN ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-02-28
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2012-08-29

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有恩诺沙星的缓释微丸制剂及其制备方法。本发明的缓释微丸由恩诺沙星微丸经包衣制成，恩诺沙星微丸由恩诺沙星和辅料选用挤出-滚圆法制成。所用的辅料选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、乳糖和羧甲基淀粉钠中任意一种或几种；按重量百分比，微丸中辅料的用量为70～95％；包衣所用的材料包含有高分子肠溶材料、成膜材料、遮光剂等。本发明产品具有缓释性，生物利用度高，可用于治疗畜禽的细菌和支原体感染，对慢性呼吸道病、大肠杆菌病及沙门氏菌病有较好疗效，并可减少用药次数，此外，本发明的缓释微丸提高了药物的稳定性，还完全掩盖了恩诺沙星特有的苦味，不影响动物的采食，提高治愈率。

Description

一种畜禽使用的恩诺沙星缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有恩诺沙星的缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin)，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星。系统命名：1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被国家指定为动物专用药，为化学合成的第三代喹诺酮类抗菌药物。恩诺沙星在其母环C₆上引入的氟原子是氟喹诺酮类药物的特征取代基，它可以增强对细菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高对G⁺菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C₇位上引入的哌嗪基，不仅可以增强药物的抗菌能力，而且还可扩大药物的抗菌谱，但也会诱导产生副作用。恩诺沙星在哌嗪基上还引入了乙基，在增强药物对组织穿透力的同时，也降低了药物对中枢神经系统的毒性作用。

恩诺沙星对多种革兰氏阴性杆菌和球菌有良好抗菌作用，包括绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等。对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌(包括产青霉酶和氧西林耐药菌株)、支原体属和衣原体也有效。此外，对磺胺药耐药菌、庆大霉素耐药绿脓杆菌、青霉素耐药金黄葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药支原体均有良效。并且恩诺沙星对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示明显的抗菌后效应(PAE)，且呈浓度依赖性，即药物浓度越大，PAE越长。

目前恩诺沙星已被广泛应用于畜禽养殖业，对仔猪黄白痢、猪水肿病、猪霉形体肺炎、鸡支原体病、禽大肠杆菌病、鸡白痢等均有显著的效果。

但是现有的口服型恩诺沙星口味较苦，适口性不好，使用恩诺沙星普通制剂直接拌料或饮水时会影响动物的采食，特别不适于味觉敏感的猪口服使用，这就限制了恩诺沙星的应用领域，影响了其使用的方便性和经济性，此外，恩诺沙星遇光颜色加深，制成普通固体制剂若保存不当易产生颜色不均等现象，影响药品的销售。

对畜禽疾病的治疗需要多次用药，一般情况是每天用药2～3次，连用3～5天，这样就加大了兽医临床的工作量，而且会促使畜禽发生应激性疾病，另外多次用药造成血液中药物浓度起伏很大，药物浓度处于高峰时，会引起许多毒副作用，药物浓度过低时，难以发挥药效同时又极易导致耐药突变菌的产生，而长效缓释的药物能够使药物浓度长时间稳定在一个有效的范围内，避免了反复用药，降低了生产成本，又有利于畜禽的健康。目前恩诺沙星的开发方面多为短效制剂，因此开发长效药物制剂意义重大。

微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。微丸丸芯外包裹控释衣后即成为膜控型缓释微丸，缓释微丸是一种剂量分散型剂型，使药物的生物利用度得到提高，在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，在释药规律的重现性和一致性方面优于普通固体制剂，服药后血药浓度曲线平稳，有重现性，同时减少了对胃肠道的刺激。微丸经包衣后，药物的稳定性也得到极大提高，因此缓控释微丸被认为是较理想的缓控释剂型之一，是目前缓控释制剂发展的方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种恩诺沙星缓释微丸，减少用药次数，同时掩盖恩诺沙星的不良气味，不影响动物的采食。

本发明的另一目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种具有长效缓释效果并且口味良好的恩诺沙星缓释微丸的生产方法。

为达到上述第一目的，本发明提供的技术方案是：所述的恩诺沙星缓释微丸由恩诺沙星丸芯和包衣层组成，所述的恩诺沙星丸芯的辅料为微晶纤维素、玉米淀粉、药用糊精、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、蔗糖、滑石粉、二氧化硅、无机盐类、乳糖中的一种或几种通过一定的比例配得；

所述的粘合剂为0.1～3％的羧甲基纤维素钠、水、5～10％的淀粉浆中的一种或几种；

所述的乙醇溶液由30～90％的乙醇与水配制而成；

所述的包衣材料包括成膜材料、增塑剂、高分子肠溶材料中的一种或几种；

所述包衣层的重量占恩诺沙星丸芯重量的2～10％。

为达到上述第二目的，本发明提供的技术方案是：一种恩诺沙星缓释微丸，由以下步骤制得：(1)将恩诺沙星与辅料按照重量比1∶2～14充分混合均匀，在上述混合物中加入粘合剂，制成软材；(2)将软材通过挤出-滚圆机并通过流化床干燥制得恩诺沙星丸芯，参数为：挤出速度10～30r/min，滚圆速度100～600r/min，干燥温度为40～80℃；(3)将恩诺沙星丸芯置于流化床内，将包衣材料溶于一定浓度的乙醇中，进行流化床包衣和干燥，参数为：流化床预热至40～60℃，包衣温度30～65℃，雾化压力0.5～1MPa，喷雾液流速10～70ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，整粒，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。

本发明的优点为：1、恩诺沙星微丸经过包衣后，掩盖了不良气味，可以作为口服制剂应用于畜禽疾病的治疗，扩大了恩诺沙星的临床应用范围，同时又改善了恩诺沙星遇光易变色的特点，提高了药物的稳定性；2、微丸服用后可广泛、均匀地分布于肠道中，药物在肠道中分布面积较大，使药物的生物利用度得到提高，同时减少了对胃肠道的刺激；3、缓释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸的释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不会对整体释药行为产生严重影响，药物释放缓慢，可以使血药浓度较长时间稳定在有效治疗浓度内，减少用药次数。

附图说明

图1为实施例1的溶出曲线；

图2为实施例2的溶出曲线；

图3为实施例3的溶出曲线；

图4为实施例4的溶出曲线。

具体实施方式

实施例1恩诺沙星缓释微丸的制备

原料：恩诺沙星、微晶纤维素、玉米淀粉、药用糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、滑石粉。

制备工艺：将辅料微晶纤维素、玉米淀粉、药用糊精和羧甲基淀粉钠按照1∶1∶1∶2的重量比例混合，并与恩诺沙星充分混合均匀，以0.3％羧甲基纤维素钠为粘合剂制软材，将软材置于挤出-滚圆机内，设定挤出速度15r/min，滚圆速度100r/min制丸芯。

将丸芯置于流化床内干燥，在微丸表面包制乙基纤维素薄膜衣，至增重6％，参数为：流化床预热至40℃，包衣温度30℃，雾化压力0.5MPa，喷雾液流速10ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，再干燥过筛，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。经检测，释放度符合质量标准要求。

实施例2

原料：恩诺沙星、微晶纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、二氧化钛。

制备工艺：将辅料微晶纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮按照1∶1∶2的重量比例混合，并与恩诺沙星充分混合均匀，以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂制软材，将软材置于挤出-滚圆机内，设定挤出速度20r/min，滚圆速度200r/min制丸芯。

将丸芯置于流化床内干燥，在微丸表面包制醋酸纤维素薄膜衣，至增重8％，参数为：流化床预热至45℃，包衣温度40℃，雾化压力0.6MPa，喷雾液流速30ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，再干燥过筛，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。经检测，释放度符合质量标准要求。

实施例3

原料：恩诺沙星、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、麦芽糊精、淀粉、丙烯酸树脂、滑石粉。

制备工艺：将辅料微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精和羧甲基淀粉钠按照2∶1∶2∶2的重量比例混合，并与恩诺沙星充分混合均匀，以8％淀粉浆为粘合剂制软材，将软材置于挤出-滚圆机内，设定挤出速度25r/min，滚圆速度500r/min制丸芯。

将丸芯置于流化床内干燥，在微丸表面包制聚丙烯酸树脂薄膜衣，至增重10％，参数为：流化床预热至50℃，包衣温度45℃，雾化压力0.7MPa，喷雾液流速50ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，再干燥过筛，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。经检测，释放度符合质量标准要求。

实施例4

原料：恩诺沙星、微晶纤维素、玉米淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、二氧化钛。

制备工艺：将辅料微晶纤维素、玉米淀粉、蔗糖和羧甲基淀粉钠按照2∶1∶2∶1的重量比例混合，并与恩诺沙星充分混合均匀，以2％羧甲基纤维素钠为粘合剂制软材，将软材置于挤出-滚圆机内，设定挤出速度30r/min，滚圆速度700r/min制丸芯。

将丸芯置于流化床内干燥，在微丸表面包制乙基纤维素薄膜衣，至增重12％，参数为：流化床预热至60℃，包衣温度65℃，雾化压力0.9MPa，喷雾液流速70ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，再干燥过筛，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。经检测，释放度符合质量标准要求。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但是凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims

1.一种恩诺沙星微丸的制备方法，其特征在于：恩诺沙星缓释微丸由以下步骤制得：

(1)将恩诺沙星与辅料按照重量比1∶2～14充分混合均匀，在上述混合物中加入粘合剂，制成软材；

(2)将软材通过挤出-滚圆机并通过流化床干燥制得恩诺沙星丸芯，参数为：挤出速度10～30r/min，滚圆速度100～600r/min，干燥温度为40～80℃；

(3)将恩诺沙星丸芯置于流化床内，将包衣材料溶于一定浓度的乙醇溶液中，进行流化床包衣和干燥，参数为：流化床预热至40～60℃，包衣温度30～65℃，雾化压力0.5～1MPa，喷雾液流速10～70ml/min，喷雾结束后，继续干燥30min，整粒，取20～40目微丸，即得恩诺沙星缓释微丸。

2.根据权利要求1所述的辅料，其特征在于：所述的辅料为微晶纤维素、玉米淀粉、药用糊精、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、蔗糖、滑石粉、二氧化硅、无机盐类、乳糖中的一种或几种通过一定的比例配得。

3.根据权利要求1所述的粘合剂，其特征在于：所述的粘合剂为0.1～3％的羧甲基纤维素钠、水、5～10％的淀粉浆中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的乙醇溶液，其特征在于：由30～90％的乙醇与水配制而成。

5.根据权利要求1所述的包衣材料，其特征在于：所述的包衣材料的重量占微丸重量的2～10％。

所述的包衣材料包括高分子肠溶材料、成膜材料、遮光剂中的一种或几种。

所述的高分子肠溶材料是由乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂等高分子物质中的一种或几种材质制作而成。

所述的成膜材料包含纤维素酯、聚氯乙烯、乙烯基乙酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种材质制作而成。

所述的遮光剂包含二氧化钛、滑石粉中的一种或两种。