CN87100810A - 环丙氟氧新的药物配方 - Google Patents
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Abstract
一种药物配方，它包括按重量计30至95％的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸；4.5至25％的以纤维素为主的干粘合剂；0至30％的以淀粉为主的崩解辅助剂；0.5至10％的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂；0至2％的助流剂，和0至3％的润滑剂。由大约0.8到2毫米的该配方的颗粒制成的片剂和胶囊，具有高度的生物适用性和优异的贮存稳定性。
Description
本发明涉及1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸〔以下简称为环丙氟氧新（cipro-floxacin）〕的药物配方，并涉及它们的制备方法以及含有这些成份的胶囊和片剂的生产方法。
1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸和它的药用衍生物的用途在欧洲专利申请49，355号及德国专利申请3，142，854号中已被公开，适于注射和输注的环丙氟氧新的乳酸溶液已在德国专利申请3，333，719中作了描述。
本发明涉及可用于口服的药物配方，它含有按重量计30.0至95.0%的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸、按重量计4.5至25.0%的以纤维素为主的干粘合剂、按重量计0.0至30.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂、按重量计0.5至10.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂、按重量计0.0至2.0%的助流剂以及按重量计0.0至3.0%的润滑剂。
按照本发明的药物配方既具有高度的生物有效性，又具有极好的贮存期。
本发明的配方最好含有按重量计60.0至90.0%的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物。
药物配方最好含有按重量计60至90%的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物、按重量计3.0至15.0%的以纤维素为主的干粘合剂、按重量计5.0至16.0%以淀粉为主的崩解辅助剂、按重量计1.0至7.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂、按重量计0.5至1.0%的助流剂和按重量计0.5至10%的润滑剂;以及含有按重量计72.4至78.8%的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物、按重量计7.0至9.0%的以纤维素为主的干粘合剂、按重量计9.0至12.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂、按重量计4.0至5.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂、按重量计0.6至0.8%的助流剂以及按重量计0.6至0.8%的润滑剂。
然而，最优选的药物配方是含有按重量计72.4至78.8%的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物、按重量计7.0至9.0%的微晶纤维素、按重量计9.0至12.0%的玉米淀粉、按重量计4.0至5.0%的交链聚乙烯吡咯烷酮、按重量计0.6至0.8%的胶态二氧化硅以及按重量计0.6至0.8%的硬脂酸镁。
作为干粘合剂，最好使用分子量为30，000至50，000，颗粒大小为10至50u，含水量按重量计为4至6%的高纯度的微晶纤维素。
崩解辅助剂一方面可使用通常类型的淀粉，特别是玉米淀粉，另一方面也可使用纤维素或其衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮。
通常用于这一目的的纤维素衍生物是，例如：羧甲基纤维素钠。交链聚乙烯吡咯烷酮（交链PVP）市场上可以买到，例如：商品名为KollidonRcl（BASF AG，Ludwigshafen（D）或PlasdoneRxl（General Aniline & Film Corp纽约、美国）。
可使用的流动控制剂是通常也作为粉剂基质或基础，并能使其他有一定粘着力的粉状物质具有更好流动性和倾倒能力的粉状物质。适宜的物质是，例如：AerosilR，一种高纯的X射线-无晶形二氧化硅（＞99.8% SiO2），AerosilR972，一种由于化学变化的甲基基团而具有疏水性的二氧化硅，以及NALR和NALRRS，一种由稻米淀粉制得的粉末产品〔参见H·P·Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie.Kosmetik und angrenzende Gebiete（药物、化妆品和相关领域的辅助剂手册），Editio Captor KG，Aulendorf i.Württ（D）〕。
润滑剂是，例如：滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁以及固体的聚乙烯甘醇，最好是硬脂酸镁。
本发明还进一步涉及本发明活性化合物配方的制备方法。
为此，将活性化合物环丙氟氧新按重量计以该配方总量的30.0至95.0%的量，与按重量计4.5至25.0%的纤维素为主的干粘合剂混合，如果需要，与至多按重量计为30.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂、按重量计为0.5至10.0%的纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂，若需要，再与至多按重量计2.0%的助流剂，如需要，与至多按重量计3.0%的润滑剂混合。混合物在干的状态下被压制，粉碎，过筛。按需要再压制成片剂或灌入胶囊。
上面描述的方法的一种变异形式包括把该活性化合物的混合物放在一个流床成粒机中通过连续喷水或含水的粘合剂溶液，同时通入热空气而颗粒化，将所得的颗粒过筛，并按需要将此混合物压制成片剂。
在另一种变异方法中，活性化合物环丙氟氧新用以纤维素为主的干性粘合剂使之颗粒化，如果需要，加入以淀粉为主的崩解辅助剂和以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的其他崩解辅助剂，然后将颗粒过筛，并按需要与其余的添加剂混合，并将混合物压制成片或装入胶囊
用于进一步压片或制成胶囊的工序，具有0.8至2毫米横截面的颗粒最好通过过筛工序提供
最好遵照这样一个方法，在该方法中将活性化合物与玉米淀粉，AvicelR和AerosilR混合，混合物被颗粒化后，与交链聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁结合，然后将所得的物质压成片剂。
本发明的配方对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出一个很宽的抗菌谱，特别是对于肠杆菌科细菌，尤其重要的是对于那些对各种抗菌素，例如：青霉素、头孢霉素、氨基糖苷类、磺胺和四环素族有抗性的细菌，它们还具有低毒性。
这些有用的特性使得它们在医学上可以用作为化学治疗的活性化合物。
本发明这些配方对极广谱的微生物有效，在这些配方的帮助下，可以与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和类似细菌的微生物进行斗争，并能预防、缓解和/或治愈由这些病原体引起的疾病
本发明配方对于细菌和类似细菌的微生物是特别有效的。因此它们特别适合在人类和兽医医学上用于预防和化学治疗由这些病原体导致的局部和全身感染。
由下列病原体或者由下列病原体混合导致的局部和/或系统的疾病可被治疗和/或预防，这些病原体是：微球菌科，象葡萄球菌，例如：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌;乳酸杆菌科，象链球菌，例如：酿脓链球菌，α-和β-溶血性链球菌和非-γ-溶血性链球菌，肠球菌和肺炎双球菌，肠杆菌科，象埃希氏菌类的埃希氏菌属的细菌，例如：大肠杆菌，肠杆菌属的细菌，例如：产气肠杆菌和阴沟肠杆菌，克雷伯氏菌属细菌，例如：肺炎克雷伯氏菌，赛氏杆菌属，例如：粘质赛氏杆菌，变形杆菌属类的变形杆菌;变形杆菌属，例如：普通变形菌，摩氏变形菌，雷氏变形菌和奇异变形菌;假单胞菌科，象假单胞属细菌，例如：铜绿假单胞菌;拟杆菌科，象拟杆菌属细菌，例如：脆弱拟杆菌;枝原体属，例如：肺炎枝原体，及分枝杆菌，例如：结核分枝杆菌，麻疯分枝杆菌和非典型微生物。
以上列出的病原体仅作为举例而不看作为是限制。
可提到的用本发明配方能预防、缓解和/或治愈的疾病的例子是耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、支气管炎、关节炎、局部感染和败血病。
本发明还包括剂量单位形式的药物配方，也就是该配方是用单独的等分形式，例如：片、包衣药丸、胶囊和丸，它们的活性化合物的含量相当于一个单独剂量的部分或倍数。剂量单位例如可以包含1，2，3，或4个单独剂量，或一个单独剂量的 1/2 ， 1/3 或 1/4 。一个单独剂量最好包含有一次施药中给定的活性化合物量，通常相当于一日剂量的全部、一半、三分之一或四分之一。
片、包衣药丸、囊、丸和颗粒可以具有通常的包囊层和壳，含有或不含有遮光剂，还可以具有仅在或优先在肠道某一部份以延迟或不延迟方式释放这种活性化合物或复合物的组份。可以使用的置埋组份的例子是聚合物和蜡。
活性化合物或复合物也可以是微囊形式，需要时，具有一种或多种前面讲到过的赋形剂。
按本发明构成的配方也可以含有着色剂、防腐剂和改善气味和味道的添加剂，例如：薄荷油和按树油，以及甜味剂如糖精。
以下的例子涉及的是盐酸盐单水合物，但其他盐类，衍生物或纯碱也可相似地被应用。
实例
1.环丙氟氧新单水合物 583.0 毫克
（
500毫克的 betain）
微晶纤维素 55.0 毫克
湿的玉米淀粉 72.0 毫克
交链 PVP 30.0 毫克
二氧化硅 5.0 毫克
硬脂酸镁 5.0 毫克
未包衣的片 750.0 毫克
包衣层：
羟丙基甲基纤维素 15CP 6.2 毫克
PEG 4000 200.0 毫克
二氧化钛 2.0 毫克
包衣片 760.0毫克
2.环丙氟氧新单水合物 291.5毫克
（
250毫克的 betain）
微晶纤维素 27.5毫克
湿的玉米淀粉 36.0毫克
交链 PVP 15.0毫克
二氧化硅 2.5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
未包衣的片 375.0毫克
包衣层：
羟丙基甲基纤维素 15CP 3.9毫克
PEG 4000 1.3毫克
二氧化钛 1.3毫克
包衣片 381.5毫克
3.环丙氟氧新单水合物 233.2毫克
（
200毫克的 betain）
微晶纤维素 22.0毫克
湿玉米淀粉 28.8毫克
交链 PVP 12.0毫克
二氧化硅 2.0毫克
硬脂酸镁 2.0毫克
未包衣的片 300.0 毫克
包衣层：
羟丙基甲基纤维素 15CP 3.0 毫克
PEG 4000 1.0 毫克
二氧化钛 1.0 毫克
包衣片 305.0 毫克
4.环丙氟氧新单水合物 116.6 毫克
（
100毫克的 betain）
微晶纤维素 11.0 毫克
湿的玉米淀粉 14.4 毫克
交链 PVP 6.0 毫克
二氧化硅 1.0 毫克
硬脂酸镁 1.0 毫克
未包衣的片 150.0 毫克
包衣层：
羟丙基甲基纤维素 15CP 1.8 毫克
PEG 4000 0.6 毫克
二氧化钛 0.6 毫克
包衣片 153.0 毫克
5.环丙氟氧新单水化合物 874.5 毫克
（
750毫克的 betain）
微晶纤维素 82.5 毫克
湿的玉米淀粉 108.0 毫克
交链 PVP 45.0 毫克
二氧化硅 7.5 毫克
硬脂酸镁 7.5 毫克
未包衣的片 1，125.0 毫克
包衣层：
羟丙基甲基纤维素 15CP 9.0 毫克
PEG 4000 3.0 毫克
二氧化钛 3.0 毫克
包衣片 1，140.0 毫克
6.环丙氟氧新单水合物 58.3 毫克
（
50毫克的 betain）
微晶纤维素 40.5 毫克
湿的玉米淀粉 7.2 毫克
交链 PVP 3.0 毫克
二氧化硅 0.5 毫克
硬脂酸镁 0.5 毫克
胶囊内容物 110.0 毫克
空胶囊重 35.0 毫克
填满的胶囊 145.0 毫克
应当明白，说明书和实例只是起示例说明本发明的作用，而不是对本发明的限制。在本发明的精神和范围内，该领域的普通专业人员会想出一些其他实施方案的。
Claims (10)
1、一种药物的配方，它含有按重量计30.0至95.0%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸；按重量计4.5至25.0%的以纤维素为主的干粘合剂；按重量计0.0至30.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂；按重量计0.5至10.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂，按重量计0.0至2.0%的助流剂；以及按重量计0.0至3.0%的润滑剂。
2、如权利要求1的药物配方，其中含有按重量计60.0至90.0%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物。
3、如权利要求1和2的药物的配方，其中含有按重量计60至90%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物;按重量计3.0至15.0%的以纤维素为主的干粘合剂;按重量计5.0至16.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂;按重量计1.0至7.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂;按重量计0.5至1.0%的助流剂;以及按重量计0.5至1.0%的润滑剂。
4、如权利要求1至3的药物配方，其中含有按重量计72.4至78.8%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物;按重量计7.0至9.0%的以纤维素为主的干粘合剂;按重量计9.0至12.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂;按重量计4.0至5.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的辅助剂;按重量计0.6至0.8%的助流剂;以及按重量计0.6至0.8%的润滑剂。
5、如权利要求4的药物配方，其特征在于它们含有按重量计72.4至78.8%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物;按重量计7.0至9.0%的微晶纤维素;按重量计9.0至12.0%的玉米淀粉;按重量计4.0至5.0%的交链聚乙烯吡咯烷酮;按重量计0.6至0.8%的胶态氯化硅;和按重量计0.6至0.8%的硬脂酸镁。
6、制备如权利要求1的药物配方的方法，其特征在于把按重量计30至95%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸与按重量计4.5至25.0%的以纤维素为主的干粘合剂;按重量计0.0至30%的以淀粉为主的崩解辅助剂和按重量计0.0至2.0%的助流剂混合，再把水加到该混合物中直至形成可被粒化的混合物，把该混合物粒化，干燥并过筛，如需要，筛孔宽度为0.8至2毫米，然后与按重量计0.5至10%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂和按重量计0.0至30%的润滑剂混合。
7、含有活性或份1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸或它的盐或它的衍生物的胶囊或片剂的制备方法，其特征在于把如权利要求1的配合物或按权利要求6所获得的配合物装入胶囊或压制成片。
8、含有药物配方为：按重量计30.0至95.0%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸;按重量计4.5至25.0%的以纤维素为主的干粘合剂;按重量计0.0至30.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂;按重量计0.5至10.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂;按重量计0.0至2.0%的助流剂;以及按重量计0.0至3.0%的润滑剂的胶囊。
9、含有药物配方为：按重量计30.0至95.0%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸;按重量计4.5至25.0%的以纤维素为主的干粘合剂;按重量计0.0至30.0%的以淀粉为主的崩解辅助剂;按重量计0.5至10.0%的以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的崩解辅助剂;按重量计0.0至2.0%的助流剂;以及按重量计0.0至3.0%的润滑剂的片剂。
10、含有药物配方为：按重量计72.4至78.8%的1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸的盐酸盐单水合物，按重量计7.0至9.0%的微晶纤维素;按重量计9.0至12.0%的玉米淀粉;按重量计4.0至5.0%的交链聚乙烯吡咯烷酮;按重量计0.6至0.8%的胶态氯化硅;和按重量计0.6至0.8%的硬脂酸镁的片剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER HEALTHCARE AG Free format text: FORMER OWNER: BAYER AG Effective date: 20041022 |
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