KR20090081407A - 고결 방지 과립상 제제 - Google Patents

고결 방지 과립상 제제 Download PDF

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KR20090081407A
KR20090081407A KR1020097010551A KR20097010551A KR20090081407A KR 20090081407 A KR20090081407 A KR 20090081407A KR 1020097010551 A KR1020097010551 A KR 1020097010551A KR 20097010551 A KR20097010551 A KR 20097010551A KR 20090081407 A KR20090081407 A KR 20090081407A
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야스히로 마츠이
유키 이케다
야스시 오치아이
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 보존시에 고결을 생성하기 어려운 과립상 제제, 즉 비구아니드계 약물 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산 및 특정한 수용성 다당류를 함유하여 고결이 방지되는 것을 특징으로 하는 과립상 제제; 및 상기 기재된 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산에, 특정한 수용성 다당류를 첨가하는 것을 포함하는 과립상 제제의 고결 방지 방법을 제공하는 것이다.
고결 방지 방법

Description

고결 방지 과립상 제제 {GRANULAR PREPARATION PREVENTED FROM CAKING}
본 발명은, 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산 및 특정한 수용성 다당류를 함유하는, 보존시에 고결(caking)의 용이한 형성을 억제하는 과립상 제제(granular preparation)에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 및 유기산을 함유하는 조성물에 특정한 수용성 다당류를 첨가하는 것을 포함하는 과립상 제제의 고결 억제 방법 및 고결 억제제에 관한 것이다.
약품에 대하여, 약효 성분 그 자체의 유효성이나 안전성은 중요할 뿐만아니라, 제제에 있어서의 약효 성분의 안정성이나 제제의 제형의 관점으로부터 이의 특성도 또한 매우 중요하다. 예를 들어, 과립상 제제는 섭취 및 복용의 조절이 용이하고, 또한, 고체인 것으로부터 화학적 안정성이 양호하기 때문에 의료현장에서 종종 사용되는 투여 형태이다. 과립상 제제가 제조 직후 특정한 수준의 품질을 만족시킬 지라도, 그 안의 약효 성분이나 첨가제의 특성에 따라, 보존 중에 종종 고결을 형성한다. 이러한 경우에서, 제제는 약품의 용이한 투여 및 취급성의 면에서 문제를 일으킬 수 있다.
예를 들어, 에리트리톨과 산 맛을 제공하는 고체 유기산을 병용함으로써, 구 강내에서 용이하게 용해되고, 물 없이 섭취될 수 있고, 냉량감과 상쾌함이 뛰어난 경구 용해성 고형 제제는 개시되어 있다(특허 문헌 1). 그러나 특허 문헌 1에는, 상기한 제제에 있어서 당 알코올과 유기산의 첨가에 의해 야기되는 고결에 관해 본 발명자들에 의해 밝혀진 문제, 게다가 그 문제를 해결할 수단도 개시되지 않았다.
분말 제제의 고결을 억제하는 방법으로서는, 예를 들어 백당(white soft sugar), 포비돈 요오드(povidone iodine) 및 특정 종류의 수용성 중합체 담체의 배합물을 포함하는, 손상된 피부 회복을 위한 분말 제제가 장기간 보존 후에도 고결이 없음이 알려져 있다 (특허 문헌 2). 특허 문헌 2는 백당에 의한 고결의 방지에 관한 기재를 제공하지만, 당 또는 당 알코올에 유기산을 첨가하여 제공된 고결의 방지 효과에 대해서는 기재되지 않았다. 게다가, 본 발명의 특징적인 요소인, 풀루란 및/또는 덱스트린을 포함하는, 고결이 억제된 제제를 구체적으로 개시하지 않는다.
특허 문헌 1: JP-A-9-316006
특허 문헌 2: JP-A-8-12582
본 발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은 구강내에서의 용해성을 향상시키고, 또한, 우수한 복용감(administrability)을 얻기 위해서, 과립상 제제에 당 또는 당 알코올 및 유기산을 첨가하는 것이 보존중에 과립상 제제의 고결을 야기할 수 있다는 문제를 밝혀냈다. 이러한 상태에서는, 용이한 투여이나 용이한 취급성을 손상시키는(사용시 여려움)것이 예측가능하다. 특히, 고결현상은, 과립상 제제 내에 유기산 첨가량이 높아지는 경우 현저하다.
과제를 해결하기 위한 수단
이에 따라, 본 발명자들은 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함한 과립상 제제의 고결을 억제하기 위해, 심도 높은 연구를 실시하였고, 풀루란 및 덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 제제에 첨가함으로써, 보존중의 고결이 억제된 제제가 예상밖으로 수득될 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 본 발명은 하기를 제공한다.
"[1] 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하는, 고결이 억제된 과립상 제제.
[2] [1]에 있어서, 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
[3] [1]에 있어서, 당 또는 당 알코올이 에리트리톨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 유기산이 시트르산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
[5] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 유기산이 시트르산, 말산 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 수용성 다당류가 풀루란인 과립상 제제.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 당 또는 당 알코올의 비율이 전체 제제의 20 ~ 99.8 중량%인 과립상 제제.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 유기산의 비율이 전체 제제의 0.1 ~ 30 중량%인 과립상 제제.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 수용성 다당류의 비율이 전체 제제의 0.1 ~ 20 중량%인 과립상 제제.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 유기산의 첨가량에 대한 수용성 다당류의 첨가량의 중량비가 0.01 ~ 100 인 과립상 제제.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 90% 직경이 1700 ㎛ 이하인 과립상 제제.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 구강내-붕괴 제제인 과립상 제제.
[13] 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 제제에 첨가하는 단계를 포함하는, 과립상 제제의 고결을 억제하는 방법.
[14] 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 및 유기산에 첨가하는 단계를 포함하는, 고결이 억제된 과립상 제제를 제조하는 방법.
[15] 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 과립상 제제에 사용되는, 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하는 고결 억제제.
[16] 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하고, 비구아니드를 포함하지 않는, 고결이 억제된 과립상 제제."
발명의 효과
본 발명의 과립상 제제는 보존 중 고결되기 어렵게 하고, 용이한 투여를 허용하고, 약품 등과 같은 제제로서 유용한 효과를 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 활성 성분은 비구아니드 이외의 것인 한에서 임의의 것일 수 있다. 여기서, 비구아니드는 비구아니드 골격을 가지는 약물을 의미하고, 히드로클로라이드 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 염의 형태의 것을 포함한다. 이의 예에는 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 등, 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 상기 활성 성분은 동식물 유래의 천연물, 또는 화학적 합성 방법 또는 발효 방법에 의해 수득된 것일 수 있다. 또한, 이의 염은 본 발명의 활성 성분에 포함된다. 본 발명에서, 상기 활성 성분은 고체, 액체, 오일 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 약효 성분이 고체인 경우, 이는 결정 또는 비결정질일 수 있다.
본 발명에서 활성 성분의 예에는 영양 보충제; 해열/소염 진통제; 항정신병약; 진정최면제; 진경약; 중추 신경계약; 뇌대사-개선약; 뇌순환-개선약; 항간질약; 교감신경흥분제; 건위제 및 소화제; 항궤양제; 소화관운동기능개선제; 제산제; 항-해소성 거담제; 장운동억제제; 항구토제; 호흡촉진제; 기관지확장제; 항알레르기약; 항히스타민제; 강심제; 항부정맥제; 이뇨제; ACE 저해제; Ca 길항제; AII 길항제; 혈관수축제; 관상혈관확장제; 혈관확장제; 말초 혈관확장제; 항고지혈증제; 담즙배출촉진제; 세펨(cephem) 항생물질; 경구 항균제; 화학치료제; 설포닐우레아 약물; α-글루코시다아제 저해제; 인슐린 반응개선제(insulin sensitizer); 속효성 인슐린 분비촉진제; DPPIV 저해제; 당뇨병 합병증 치료제; 항-골다공증약; 항류머티즘약; 골격근이완제; 멀미방지제(anti-motionsickness agent); 마취성 알칼로이드; 설파약(sulfa drug); 통풍 치료제; 항응고제; 항암제 등이 포함된다.
구체적으로는, 본 발명의 활성 성분은 영양 보충제 예컨대 비타민, 미네랄, 아미노산, 미정제 약물, 젖산간균 등; 해열/소염 진통제 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드(ethenzamide), 이부프로펜, 카페인, 인도메사신 등; 항정신병약 예컨대 블로난세린(blonanserin), 루라시돈(lurasidone) (또는 루라시돈 히드로클로라이드), 탄도스피론(tandospirone) 시트레이트, 페로스피론(perospirone) 히드로클로라이드, 레세르핀, 다이아제팜(diazepam), 플루다이아제팜(fludiazepam), 할로페리돌, 아리피프라졸(aripiprazole), 노르트립틸린 히드로클로라이드 등; 진정최면제 예컨대 니트라제팜(nitrazepam), 다이아제팜, 트리아졸람(triazolam), 브로티졸람(brotizolam), 졸피뎀(zolpidem), 니메타제팜(nimetazepam) 등; 진경약 예컨대 스코폴라민 히드로브로마이드 등; 중추 신경계 약 예컨대 조니사미드(zonisamide), 드록시도파(droxidopa), 시티콜린(citicoline), 비페리덴(biperiden) 히드로클로라이드, 도네페질(donepezil) 히드로클로라이드, 5-(3-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 등; 뇌 대사-개선약 예컨대 메클로페녹세이트(meclofenoxate) 히드로클로라이드 등; 뇌순환-개선약 예컨대 빈포세틴(vinpocetine) 등; 항간질약 예컨대 조니사미드, 페니토인, 클로나제팜(clonazepam), 프리미돈(primidone), 나트륨 발프로에이트(valproate), 카르바마제핀(carbamazepine), 다이아제팜, 에토토인(ethotoin), 아세틸페네투라이드(acetylpheneturide) 등; 교감신경흥분제 예컨대 이소프로테레놀 히드로클로라이드 등; 건위제 및 소화제 예컨대 디아스타아제, 스코폴리아(scopolia) 추출물, 판크레아틴 등; 항궤양제 예컨대 시메티딘, 란소프라졸(lansoprazole), 판모티딘(famotidine), 설피리드(sulpiride), 게파르네이트(gefarnate) 등; 소화관운동기능개선제 예컨대 모사프라이드(mosapride) 시트레이트 등; 제산제 예컨대 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등; 항-해소성 거담제 예컨대 클로페라스틴(cloperastine) 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 펜톡시베린(pentoxyverine) 시트레이트 등; 장운동억제제 예컨대 로퍼아미드(loperamide) 히드로클로라이드 등; 항구토제 예컨대 디페니돌(difenidol) 히드로클로라이드 등; 호흡촉진제 예컨대 레발로르판(levallorphan) 타르트레이트 등; 기관지확장제 예컨대 테오필린 등; 항알레르기약 예컨대 에바스틴(ebastine), N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 등; 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민(diphenhydramine) 히드로클로라이드 등; 강심제 예컨대 카페인, 디곡신 등; 항부정맥제 예컨대 프로카인아미드(procaineamide) 히드로클로라이드, 아로티놀롤(arotinolol) 히드로클로라이드 등; 이뇨제 예컨대 이소소르비드(isosorbide) 등; ACE 저해제 예컨대 데라프릴(delapril) 히드로클로라이드, 캅토프릴(captopril), 알라세프릴(alacepril) 등; Ca 길항제 예컨대 디페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem) 히드로클로라이드, 마니디핀(manidipine) 히드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate) 등; AII 길항제 예컨대 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄(olmesartan), 발사르탄(valsartan) 등; 혈관수축제 예컨대 페닐에프린 히드로클로라이드 등; 관상혈관확장제 예컨대 카르보크로멘(carbochromene) 히드로클로라이드 등; 혈관확장제 예컨대 리마프로스탈파덱스(limaprostalfadex) 등; 말초 혈관확장제 예컨대 신나리지니(cinnarizinee) 등; 항고지혈증제 예컨대 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴 나트륨 등; 담즙배출촉진제 예컨대 데히드로콜산(dehydrocholic acid) 등; 세펨 항생물질 예컨대 세팔렉신(cephalexin), 세파클러(cefaclor) 등; 경구 항균제 예컨대 가티플록사신(gatifloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin) 등; 화학치료제 예컨대 술파메티졸(sufamethizol), 피페미드산(pipemidic acid) 3수화물 등; 설포닐우레아 약 예컨대 글리클라지드(gliclazide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리메피리드(glimepiride) 등; α-글루코시다아제 저해제 예컨대 아카르보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 미글리톨(miglitol) 등; 인슐린 반응개선제 예컨대 피오글리타존(pioglitazone) 히드로클로라이드, 로지글리타존(rosiglitazone) 등; 속효성 인슐린 분비촉진제 예컨대 나테글리니드(nateglinide), 미티글리니드(mitiglinide) 칼슘 수화물, 라파글리니드(repaglinide) 등; DPPIV 저해제 예컨대 이타글립틴(itagliptin) 등; 당뇨병 합병증 치료제 예컨대 라니레스타트(ranirestat), 에팔레스타트(epalrestat) 등; 항-골다공증약 예컨대 에티드로네이트(etidronate) 2나트륨 등; 항류머티즘약 예컨대 메토트렉사트 등; 골격근이완제 예컨대 메토카르바몰(methocarbamol) 등; 멀미방지제 예컨대 메클리진(meclizine) 히드로클로라이드 등; 마취성 알칼로이드 예컨대 모르핀 히드로클로라이드, 아편 등; 설파약 예컨대 설피소미딘(sulfisomidine) 등; 통풍 치료제 예컨대 알로퓨니놀 등; 항응고제 예컨대 디쿠마롤(dicoumarol) 등; 항암제 예컨대 5-플루오로유러실, 미토마이신 등; 등을 포함한다.
더욱 구체적으로는, 상기 예시된 항정신병약, 중추 신경계 약, 소화관운동기능개선제, 항알레르기약, 설포닐우레아 약물 , 당뇨병 합병증 치료제 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 인도메사신, 블로난세린, 루라시돈 (또는 루라시돈 히드로클로라이드), 탄도스피론 시트레이트, 페로스피론 히드로클로라이드, 플루다이아제팜, 할로페리돌, 노르트립틸린 히드로클로라이드, 니메타제팜, 조니사미드, 5-(3-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아, 드록시도파, 비페리덴 히드로클로라이드, 페니토인, 클로나제팜, 프리미돈, 나트륨 발프로에이트, 에토토인, 아세틸페네투라이드, 판크레아틴, 시메티딘, 설피리드, 게파르네이트, 모사프라이드 시트레이트, 에페드린 히드로클로라이드, 펜톡시베린 시트레이트, 아로티놀롤 히드로클로라이드, 알라세프릴, 암로디핀 베실레이트, 가티플록사신, 스파르플록사신, 피페미드산 3수화물, 글리클라지드, 미글리톨, 라파글리니드, 라니레스타트, 에티드로네이트 2나트륨, 알로퓨니놀 등으로부터 선택될 수 있다.
더욱 구체적으로는, 블로난세린, 5-(3-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아, 페로스피론 히드로클로라이드, 루라시돈 (또는 루라시돈 히드로클로라이드), 조니사미드, 모사프라이드 시트레이트, 글리클라지드, 라니레스타트 등이 언급될 수 있다.
상기 인용된 활성 성분은 약리학적으로 허용가능한 한, 상기 나타낸 것을 제외한 염 형태 또는 유리 형태일 수 있다. 또한, 이들은 알코올 수화물 등, 또는 수화물 등과 같은 용매화물의 형태일 수 있다. 게다가, 상기 인용된 활성 성분은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 이의 2종 이상으로 조합될 수 있다. 또한, 이들은 활성 성분 등의 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 숨기는 처리가 수행될 수 있다.
본 발명에서 활성 성분의 내용물은 이의 구성요소에 따라 달라지는 반면, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 제외한 과립상 제제의 양에 대하여 일반적으로 0.001 중량% 이상, 바람직하게 0.01 중량% 이상, 더욱 바람직하게 0.05 중량% 이상, 및 일반적으로 30 중량% 이하, 바람직하게 20 중량% 이하, 더욱 바람직하게 10 중량% 이하이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 0.001 ~ 30 중량%, 바람직하게 0.01 ~ 20 중량%, 더욱 바람직하게 0.05 ~ 10 중량%이다.
본 발명의 당 또는 당 알코올은 동식물 유래의 천연물, 또는 화학적 합성 방법 또는 발효 방법으로 수득된 것일 수 있다. 여기서, 당의 예에는 글루코오스, 과당, 트레할로스, 팔라티노스(palatinose) 등이 포함된다. 글루코오스, 트레할로스 및 팔라티노스는 바람직하고, 이 중에서, 트레할로스가 더욱 바람직하다. 당 알코올의 예에는 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 등이 포함된다. 이들 중에서, 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 멀티톨(multitol)이 바람직하고, 에리트리톨 및 만니톨이 더욱 바람직하다. 상기 당 및 당 알코올은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 이의 2종 이상이 목적하는 제제에 따라 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 유기산의 예에는 시트르산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 아디프산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산 및 이의 수화물 등이 포함된다. 이들 중에서, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산 및 이의 수화물이 바람직하다. 특히, 시트르산, 말산 및 이의 수화물이 더욱 바람직하다. 상기 유기산은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 2종 이상이 목적하는 제제에 따라 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 고결 억제제로서, 풀루란 및 덱스트린은 수용성 중합체 및 수용성 다당류 중에서 바람직한데, 그 이유는 이들이 높은 고결 억제 효과를 제공하기 때문이다. 풀루란 및 덱스트린은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 목적하는 제제에 따라 이의 2종 이상이 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 풀루란이 바람직하다.
본 발명의 풀루란은 천연 다당류이고, 여기서, 말토트리오스(maltotriose)는 규칙적 α-1,6 결합되고, 이는 일반적으로 흑효모(Aureobasidium) 풀루란, 하나의 종류의 흑색 효모를 출발 물질로서의 전분을 이용하여 배양함으로써 수득된다. 바람직하게, 변형 (예, 화학 반응 등에 의한 치환기의 도입) 없이 사용될 수 있다. 풀루란은 약품으로서의 이의 이용이 허용될 수 있는 한, 특히 제한되지 않는다. 평균 분자량은 바람직하게 10,000 ~ 1,000,000, 더욱 바람직하게 50,000 ~ 500,000, 더욱 바람직하게 100,000 ~ 300,000 이다.
본 발명의 덱스트린은 화학식 (C6H10O5)n·x H2O로 표현되는 다당류의 일반적인 용어이고, 이는 말토오스에 이르기 전, 건조한 전분의 열처리에 의해 일반적으로 수득된 중간 생성물이다. 덱스트린은 약품으로서 이의 이용이 허용될 수 있는 한 특히 제한되지 않는다. 평균 분자량은 바람직하게 1000 ~ 20000, 더욱 바람직하게 2000 ~ 10000, 더 더욱 바람직하게 3000 ~ 6000이다.
본 발명의 과립상 제제는 당 또는 당 알코올을 고결 억제, 용이한 투여 등의 면으로부터, 제제의 20 ~ 99.8 중량%, 바람직하게 20 ~ 99 중량%, 더욱 바람직하게 50 ~ 99 중량%, 더 더욱 바람직하게 75 ~ 98 중량%의 비율로 포함한다. 상기 유기산은 제제의 0.1 ~ 30 중량%, 바람직하게 0.5 ~ 20 중량%, 더욱 바람직하게 1 ~ 10 중량%의 비율로 함유된다. 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)는 제제의 0.1 ~ 20 중량%, 바람직하게 0.5 ~ 15 중량%, 더욱 바람직하게 1 ~ 10 중량%의 비율로 함유된다.
본 발명의 과립상 제제에서, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)의 첨가량 및 유기산의 첨가량의 중량비 (수용성 다당류의 첨가량/유기산의 첨가량)는 고결 억제 면에서, 일반적으로 0.01 이상, 바람직하게 0.02 이상, 더욱 바람직하게 0.1 이상, 특히 바람직하게 0.65 이상이다. 상한은 특히 제한되지 않는 반면, 일반적으로 100 이하, 바람직하게 50 이하, 더욱 바람직하게 25 이하, 및 특히 바람직하게 15 이하이다.
본 발명의 과립상 제제는 바람직하게 1700 ㎛ 이하의 입자크기를 가지는 과립형태이다. 별로로 제시되지 않으면, 본 명세서에서 입자크기는 입자의 적분 % (부피 기준)의 분포 곡선과 가로축의 90%와의 교차점에서의 입자크기인 90% 직경을 의미한다. 상기 입자크기는 예를 들어, 레이저 회절 입자크기 분포 측정 장치 (SALD-3000 SHIMADZU Corporation)를 사용하는 건조 측정 (주사 형태)에 의해 측정된다.
본 발명에서 과립상 제제의 입자크기 (90% 직경)는 일반적으로 1700 ㎛ 이하, 바람직하게 850 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게 500 ㎛ 이하, 특히 바람직하게 350 ㎛ 이하인데, 그 이유는 양호한 복용감을 얻을 수 있기 때문이다. 10% 직경 (입자의 적분 % (부피 기준)의 분포 곡선과 가로축의 10%와의 교차점에서의 입자크기인 10% 직경)이 75 ㎛ 이상인 것이 또한 바람직한데, 그 이유는 양호한 복용감을 얻을 수 있기 때문이다.
본 발명의 구강내-붕괴 제제는 구강내에 섭취된 총량이 30초내에 200 ㎛ 이하로 용해 또는 붕괴되는 제제를 지칭한다. 섭취된 총량이 15초 내에 75 ㎛ 이하로 용해 또는 붕괴되는 경우, 더욱 바람직한 복용감이 얻어진다.
상기 언급한 바와 같이, 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 활성 성분과 배합함으로써 수득된 본 발명의 과립상 제제는, 보존 중 고결이 억제되기 때문에 취급성이 우수하고, 유기산의 첨가로 인해, 당 또는 당 알코올 단독으로 사용하는 것에 비해 구강내의 개선된 용해성을 나타내고, 산 맛의 첨가에 의해 우수한 복용감을 얻기 때문에 유용한 제제이다.
본 발명에서, "고결(caking)"은 약한 물리적 자극에 의해 원 상태로 용이하게 복원될 수 없는, 강한 응집의 과립상 제제를 의미하고, "고결되기 어렵다"는 약한 물리적 자극에 의해 원 상태로 용이하게 복원될 수 있는 상태 또는 응집이 완전히 없는 상태를 의미한다.
예를 들어, 본 명세서의 실시예에 기재된 평가방법을 이용해 과립상 제제 내의 양호, 응집(약함), 응집(중간) 및 응집(강함)의 각 중량%를 결정하고, 응집(중간)과 응집(강함)의 합을 "과립 고결의 중량%"로서 평가함으로써 고결의 정도를 평가할 수 있다. 본 발명에 있어서 "고결을 억제하는 것"은 특정의 보존 조건 하에 보존한 후의 "과립 고결의 중량%"가 고결 억제제를 불포함한 제제와 비교하여 감소하는 것에 의해 판단될 수 있다. 감소가 관찰되는 한, 감소의 정도는 질문대상이 아니다. 예를 들어, 40℃에서 4일간 보존 후의 고결 억제제를 포함하는 제제의 "과립 고결의 중량%"은 동일한 조건 하에 고결 억제제를 불포함한 제제의 보존 후의 "과립 고결의 중량%"을 기준으로 0.9배 이하, 바람직하게 0.7배 이하, 더욱 바람직하게 0.5배 이하, 및 더 더욱 바람직하게 0.25배 이하이다.
본 발명의 고결 억제제는 보존 중 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 과립상 제제의 고결을 억제하기 위해 첨가되고, 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하는 작용제이다. 바람직한 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 및 이의 첨가량 등은 상기 언급한 바이다. 상기 언급한 풀루란 및 덱스트린이 고결 억제제로서 사용되는 경우, 특히 구강내 빠른 용해의 우수한 효과를 얻고, 맛에 대한 영향이 없고 투여가 용이하다.
본 발명의 과립상 제제는 그 자체 알려진 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 상기 언급한 활성 성분과, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 제제에 있어서 일반적으로 사용되는 배합 방법으로 배합하고, 그 혼합물을 과립화 및 건조하고, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 과립화 방법의 예에는 압출-과립화 방법, 유동층 과립화 방법, 로터(rotor) 과립화 방법, 교반 과립화 방법 등이 포함된다. 생산성의 관점에서, 압출-과립화 방법, 유동층 과립화 방법 및 교반 과립화 방법이 바람직하고, 유동층 과립화 방법이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 언급한 활성 성분을 당 또는 당 알코올, 유기산 및 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)와, 제제에 있어서 일반적으로 사용되는 배합 방법으로 배합하고, 그 혼합물을 통상적인 방식으로 과립화하고 건조하여 과립상 제제를 수득하는 것을 포함하는 방법; 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)의 용액을 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 과립상 제제 상에 알려진 제조 방법으로 분무하는 것을 포함하는 방법; 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)의 용액을 이에 분무하면서 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 과립화하여 과립상 제제를 수득하는 것을 포함하는 방법이 이용가능하다.
본 발명과 알려진 프레스 성형(press molding) 방법에 의해 수득된 과립상 제제를 이용하여, 상기한 활성 성분을 포함하는 정제는 제조될 수 있다.
본 발명에서, 과립상 제제는 약학 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 무독성 및 비활성 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 상기 발명의 효과에 실질적으로 영향을 주지 않고, 경구용 제제에 일반적으로 사용되는 것을 포함한다.
예를 들어, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, 종종 HPC로 약기됨), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥수수전분 등과 같은 결합제(binder), 2칼륨 글리시리제이트(glycyrrhizate), 사카린, 나트륨 사카린, 스테비아, 토마틴, 네오탐(neotame), 아스파탐, 아세설페임(acesulfame) 칼륨, 수크랄로스 등과 같은 고강도 감미제, 착색제, 교정약, 향미료/에센스 등은 첨가될 수 있다. 또한 레몬, 레몬라임, 포도, 매실, 요구르트 등과 같은 향미료 등을 첨가할 수 있다. 상기 경우에서, 더욱 바람직한 복용감이 수득될 수 있다.
게다가, 본 발명의 과립상 제제에 대해 사용되는 일부 활성 성분이 쓴 맛 등과 같은 불쾌한 맛을 가지기 때문에, 상기 활성 성분은 사용전 불쾌한 맛을 숨기는 처리시킬 수 있다. 상기 불쾌한 맛은 그자체 알려진 코팅 방법에 의해 숨겨질 수 있다. 코팅제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 일반적으로 사용되는 것이 사용될 수 있다. 코팅 보조제로서, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리소르베이트 (예를 들어, Tween 80 등), 탈크, 산화 티탄, 염료 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 과립상 제제는 포유동물 (예를 들어, 사람, 개, 토끼, 래트(rat), 마우스(mouse) 등)을 위한 약제 또는 식품 (기능성 식품 등을 포함)으로서 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 고결 억제 방법은 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 제제에 첨가하여 과립상 제제의 고결을 억제하는 방법이다. 이의 예에는 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제와 배합하는 것을 포함하는 방법과 같은 고결 억제 방법; 수용성 다당류의 용액을 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제에 알려진 제조 방법으로 분무하는 것을 포함하는 방법; 수용성 다당류 용액을 분무하면서, 상기한 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 과립화하는 것을 포함하는 방법; 및 상기한 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산 및 수용성 다당류를 혼합하고 그 혼합물을 알려진 방법으로 과립화하는 것을 포함하는 방법이 포함된다. 바람직한 방법은 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제와 배합하는 것을 포함하는 방법 (더욱 구체적으로는, 분말 상태로 수용성 다당류를 배합하는 것을 포함하는 방법)이다. 바람직한 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 및 이의 첨가량은 상기 언급한 바이다.
본 발명에서 고결이 억제된 과립상 제제의 제조 방법은 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산에 첨가하는 것을 특징적으로 포함하는 제조 방법이다. 이의 예에는 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제를 제조하는 단계 및 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법; 상기한 활성 성분을 당 또는 당 알코올, 유기산 및 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)와, 제제에 있어서 일반적으로 사용되는 배합 방법으로 배합하고, 과립상 제제를 알려진 방법으로 제조하는 것을 포함하는 제조 방법; 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제를 제조하는 단계 및 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 용액을 과립상 제제에 분무하는 단계를 포함하는 제조 방법; 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 용액을 상기한 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 및 유기산 등에 분무함으로써 과립상 제제를 제조하는 것을 포함하는 제조 방법이 포함된다. 이 중에서, 바람직한 제조 방법은 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 상기한 과립상 제제를 제조하는 단계 및 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)를 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법이다. 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 및 이의 첨가량의 바람직한 예는 상기 언급한 바이다.
본 발명의 또다른 구현예는 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 특징적으로 포함하지만 비구아니드를 포함하지 않는, 고결이 억제된 과립상 제제이다. 상기 과립상 제제는 약제, 약품용 첨가제 등으로서 사용될 수 있다. 당 또는 당 알코올, 유기산, 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린) 및 이의 첨가량 등의 바람직한 예는 상기 언급한 바이다.
본 발명은 실시예를 참고하여 하기에서 상세히 설명되지만, 이들이 본 발명을 제한적으로 해석하지는 않는다.
특정하게 제시되지 않으면, 하기 화합물 및 시약은 하기 실시예, 비교예 및 실험예에서 사용되었다.
풀루란: PI-20 미세 분쇄 분말, HAYASHIBARA SHOJI. INC
덱스트린: Pinedex #2, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.
화합물 (I): (3R)-2'-(4-브로모-2-플루오로벤질)스피로[피롤리딘-3,4'(1'H)-피롤로[1,2-a]피라진]-1',2,3',5(2'H)-테트라온 (라니레스타트; 예를 들어, JP-B-2516147 등에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있음)
화합물 (II): N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 (예를 들어, WO2006/118268 등에서 기재된 방법에 따라 합성될 수 있음)
화합물 (III): 5-(3-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (예를 들어, WO99/03857 등에서 기재된 방법에 따라 합성될 수 있음)
1. 유기산의 고결 증강 효과
(1) 압출 과립화 방법
에리트리톨 (미세 분쇄 분말), 만니톨 또는 자일리톨 (미세 분쇄 분말, 22.5 g) 및 유기산 (2.5 g)을 측정하고, 유발기(mortar)에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 10%). 유기산으로서, 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산을 사용하였다. 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서 이들을 약 5분 동안 유발기에서 혼련하였고, 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서 약 5 분 동안 유발기에서 추가 혼련하였다. 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조시키고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 유기산의 첨가를 제외한 동일한 방식으로, 유기산이 무첨가된 제제를 수 득하였다.
(2) 보존 방법
수득된 제제 중 4 g 을 백색 유리병 (크기: 2호, OSAKA GLASS CO., LTD.사제)에 넣고, 병을 단단히 밀봉하고, 40℃에서 7일 동안 보존하였다. 하기 실시예 등에서, 실시예의 제제 (4.5 g) 또는 비교예의 제제 (4 g)를 상기한 백색 유리병에 넣고, 이를 단단히 밀봉하고 40℃ 또는 35℃에서 주어진 기간동안 보존하였다.
(3) 평가 방법
1) 체 (체눈 2000 ㎛)의 중량 (A) 및 체 팬(pan)의 중량 (B)를 측정한다.
2) 보존 용기의 뚜껑을 제거하고, 용기를 체 상에서 조용히 반전하고, 체 팬의 중량 (D)를 측정한다.
3) 제제가 보존 용기 내에 잔존할 때, 용기 뚜껑을 닫고, 반전하고, 2 cm 높이에서 자유롭게 3회 떨어뜨려 낙하 충격을 적용한다.
4) 용기의 뚜껑을 제거하고, 용기를 체 상에서 조용히 반전한다.
5) 체에 2 cm 높이에서 자유롭게 3회 떨어뜨려 낙하 충격을 적용하고, 체의 중량 (E) 및 체 팬의 중량 (F)을 측정한다.
6) 제제가 보존 용기 내에 잔존할 때, 잔여 제제를 함유하는 보존 용기의 중량 (G)을 측정한다.
7) 잔여 제제를 보존 용기로부터 제거하고, 보존 용기 자체의 중량 (H)을 측정한다.
8) 보존 용기로부터 배출된 제제의 총량을 결정한다 (T=(D-B)+(F-D)+(E-A)+(G-H)).
9) 양호, 응집 (약함), 응집 (중간) 및 응집 (강함)의 중량%를 하기 식으로 결정하고, 응집 (중간) 및 응집 (강함)의 합은 "과립 고결의 중량%"으로 간주된다.
(계산식)
양호 =(D-B)/T×100
응집 (약함)=(F-D)/T×100
응집 (중간)=(E-A)/T×100
응집 (강함)=(G-H)/T×100
하기 실시예, 실험예 등에서, 고결의 정도를 상기 정의한 "과립 고결의 중량%"로 평가하였다.
그 결과를 표 1에서 나타내었다. 유기산의 첨가는 고결을 증강시킴을 나타내었다.
과립 고결의 중량%
유기산 무첨가 시트르산 첨가 말산 첨가
당 알코올 만니톨 1 94 13
에리트리톨 1 15 48
자일리톨 13 100 100
(4) 유동층 과립화 방법
에리트리톨 (미세 분쇄 분말, 800 g) 및 무수 시트르산 (분쇄물, 100 g)을 칭량하고 (유기산의 첨가량 11.1%), 폴리에틸렌 (이하 PE) 백(bag)에서 수동으로 혼합하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 체친 생성물을 유동층 과립기 (POWREX CORPORATION Multiplex MP-01)에서 과립하고 그 동안 1% 옥수수전분 용액[옥수수전분 (5 g)을 정제수(450 g)에 용해시키고, 그 혼합물을 95℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 정제수를 총량 500 g에 첨가하였다. 동일한 방식으로 제조된 1% 옥수수전분 용액을 또한 하기 실시예 등에서 사용하였음]을 6 g/분으로 20분 동안 그리고 10 g/분으로 38분 동안 충전 공기 온도 70℃, 공기량 70 m3/시간, 분무압력 0.15 MPa의 조건 하에 분무하였다. 과립화 후, 과립을 충전 공기 온도 70℃, 공기량 70 m3/시간의 조건 하에 약 20분 동안 건조하였다. 에리트리톨을 단독으로 포함하고 무수 시트르산을 포함하지 않는 제제 (에리트리톨 충전량 900 g)를 또한 동일한 방식으로 수득하였다.
제제를 40℃에서 7일 동안 보존하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다. 시트르산의 첨가는 고결을 증강시켰음을 나타내었다.
과립 고결의 중량%
유기산 무첨가 시트르산 첨가
에리트리톨 0 15
2. 수용성 다당류 (풀루란 및/또는 덱스트린)의 고결 억제 효과
(1) 압출 과립화 방법
비교예 1 (풀루란 및 덱스트린 무첨가)
에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 또는 만니톨 및 유기산을 표 3에서 나타낸 바와 같이 칭량하고, 유발기에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 10%). 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서, 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 혼련하고, 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서, 유발기에서 약 5 분 동안 추가 혼련하였다. 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다.
성분 첨가량(g)
에리트리톨 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 - - - - -
만니톨 - - - - - 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5
무수 시트르산(분쇄물) 2.5 - - - - 2.5 - - - -
말산 - 2.5 - - - - 2.5 - - -
아스코르브산 - - 2.5 - - - - 2.5 - -
타르타르산 - - - 2.5 - - - - 2.5 -
숙신산 - - - - 2.5 - - - - 2.5
실시예 1 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기 비교예 1에 나타낸 방법에 의해 제조된 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실시예 2 (덱스트린 첨가)
덱스트린 (0.5 g)을 상기 비교예 1에서 나타낸 방법에 의해 제조된 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
비교예 2 (풀루란 무첨가)
자일리톨 (미세 분쇄 분말), 소르비톨, 말티톨 (분말 MABIT(R) 100M, HAYASHIBARA SHOJI. INC), 과당, 트레할로스, 수크로오스 또는 팔라티노스 및 유기산을 표 4 및 표 5에서 나타낸 바와 같이 칭량하고, 유발기에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 10%). 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서, 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 혼련하고, 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서, 유발기에서 약 5 분 동안 추가 혼련하였다. 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15 분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 상기 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조하고, 체눈이 850 또는 500 ㎛인 체에 통과시켰다.
성분 첨가량(g)
자일리톨 22.5 22.5 - - - - - - - -
소르비톨 - - 22.5 22.5 - - - - - -
말티톨 - - - - 22.5 22.5 - - - -
과당 - - - - - - 22.5 22.5 - -
트레할로스 - - - - - - - - 22.5 22.5
무수 시트르산(분쇄물) 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 -
말산 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5
성분 첨가량(g)
수크로오스 22.5 22.5 - -
팔라티노스 - - 22.5 22.5
무수 시트르산(분쇄물) 2.5 - 2.5 -
말산 - 2.5 - 2.5
실시예 3 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 2에 나타낸 방법에 의해 제조된 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
비교예 3 (풀루란 무첨가)
글루코오스 또는 락토오스 및 유기산을 표 6에서 나타낸 바와 같이 칭량하고, 유발기에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 30%). 물(0.64 g)을 서서히 첨가하면서 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 혼련하고, 물(0.64 g)을 서서히 첨가하면서 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 추가 혼련하였다. 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15 분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 상기 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조하고, 체눈이 850 ㎛인 체에 통과시켰다.
첨가량(g)
글루코스 14 14 - -
락토오스 - - 14 14
무수 시트르산(분쇄물) 6 - 6 -
말산 - 6 - 6
실시예 4 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 3에 나타낸 방법에 의해 제조된 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 1
비교예 1 ~ 3 및 실시예 1 ~ 4의 제제를 상기 기재된 보존 방법 및 평가 방법에 따라 고결의 정도에 대해 평가하였다.
그 결과를 표 7 및 8 에서 나타내었다. 당 또는 당 알코올 및 유기산의 혼합이 고결을 야기시키고; 다른 한편, 수용성 다당류인 풀루란은 고결 억제 효과를 나타냄을 보여주었다. 유사하게, 고결 억제 효과를 수용성 다당류인 덱스트린으로 관찰하였다.
당 또는 당 알코올 유기산 유기산 (%) 보존 조건 과립 고결의 중량%
비교예 풀루란 무첨가 실시예 풀루란 첨가
에리트리톨 시트르산 10 40℃× 6일 15 0
말산 10 40℃× 6일 48 6
아스코르브산 10 40℃× 6일 100 0
타르타르산 10 40℃× 6일 100 1
숙신산 10 40℃× 6일 32 0
자일리톨 시트르산 10 40℃× 6일 100 100
말산 10 40℃× 6일 100 100
만니톨 시트르산 10 40℃× 6일 94 0
말산 10 40℃× 6일 13 0
아스코르브산 10 40℃× 6일 100 2
타르타르산 10 40℃× 6일 14 0
숙신산 10 40℃× 6일 100 18
소르비톨 시트르산 10 40℃× 6일 100 100
말산 10 40℃× 6일 100 100
말티톨 시트르산 10 40℃× 6일 21 16
말산 10 40℃× 6일 5 16
시트르산 10 35℃× 4일 28 8
말산 10 35℃× 4일 18 3
락토오스 시트르산 30 40℃× 4일 100 100
말산 30 40℃× 4일 0 0
수크로오스 시트르산 10 40℃× 6일 100 3
말산 10 40℃× 6일 11 0
글루코오스 시트르산 30 40℃× 4일 17 0
말산 30 40℃× 4일 100 0
과당 시트르산 10 40℃× 6일 100 100
말산 10 40℃× 6일 100 100
트레할로스 시트르산 10 40℃× 6일 29 100
말산 10 40℃× 6일 33 13
시트르산 10 40℃× 4일 9 0
말산 10 40℃× 4일 5 0
팔라티노스 시트르산 10 40℃× 6일 12 0
말산 10 40℃× 6일 33 6
당 또는 당 알코올 유기산 유기산 (%) 보존 조건 과립 고결의 중량%
비교예 덱스트린 무첨가 실시예 덱스트린 첨가
에리트리톨 시트르산 10 40℃× 4일 37 0
말산 10 40℃× 4일 33 0
아스코르브산 10 40℃× 6일 100 35
타르타르산 10 40℃× 6일 100 47
숙신산 10 40℃× 6일 32 4
만니톨 시트르산 10 40℃× 4일 100 0
말산 10 40℃× 4일 51 0
아스코르브산 10 40℃× 6일 100 13
타르타르산 10 40℃× 6일 14 1
숙신산 10 40℃× 6일 100 60
(2) 유동층 과립화 방법
비교예 4 (풀루란 무첨가)
에리트리톨 (미세 분쇄 분말, 800 g) 및 무수 시트르산 (분쇄물, 100 g)을 칭량하고 (유기산의 첨가량 11.1%), PE 백에서 수동으로 혼합하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 1% 옥수수전분 용액을 6 g/분으로 20 분 동안 그리고 10 g/분으로 38 분 동안 충전 공기 온도 70℃, 공기량 70 m3/시간, 분무압력 0.12 MPa의 조건 하에 분무하면서, 체친 생성물을 유동층 과립기 (POWREX CORPORATION Multiplex MP-01)에서 과립하였다. 과립화 후, 과립을 약 20 분 동안 충전 공기 온도 70℃, 공기량 70 m3/시간의 조건 하에 건조하였다.
자일리톨 (미세 분쇄 분말), 소르비톨 또는 말티톨 (분말 MABIT(R) 100M, HAYASHIBARA SHOJI. INC, 126 g) 및 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산 (14 g)을 칭량하고 (유기산의 첨가량 10%), PE 백에서 수동으로 혼합하고, 체눈이 710 ㎛인 체에 통과시켰다. 물을 1 g/분으로 21 분 동안 충전 공기 온도 50℃, 공기량 0.4 m3/분, 분무 흐름 25 NL/분1)의 조건 하에 분무하면서, 체친 생성물을 유동층 과립기 (Freund Corporation, FL-Labo)에서 과립화하였다. 과립화 후, 과립을 약 3 분 동안 충전 공기 온도 50℃, 공기량 0.4 m3/분의 조건 하에 건조하고, 체눈이 710㎛인 체에 통과시켰다.
1)1 NL/분 = 표준 상태의 공기 (압력 0.1013 MPa, 온도 0℃, 습도 0%)가 분당 1 리터로 흐름을 의미함.
실시예 5 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 4의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 2
비교예 4 및 실시예 5의 제제를 상기 기재된 보존 방법 및 평가 방법에 따라 고결의 정도에 대해 평가하였다.
그 결과를 표 9에 나타내었다. 또한 유동층 과립화 방법에서, 수용성 다당류인 풀루란은 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨 또는 말티톨 및 유기산을 혼합함으로써 야기된 고결에 대한 고결 억제 효과를 나타내었다.
당 또는 당 알코올 유기산 유기산 (%) 보존 조건 과립 고결의 중량%
비교예 4 풀루란 무첨가 실시예 5 풀루란 첨가
에리트리톨 시트르산 11.1 40℃×7일 15 0
자일리톨 시트르산 10 40℃×3일 94 0
말산 10 40℃×3일 100 4
말티톨 시트르산 10 40℃×3일 37 7
말산 10 40℃×3일 21 2
소르비톨 시트르산 10 40℃×3일 25 0
말산 10 40℃×3일 9 0
(3) 분말 혼합 방법
비교예 5 (풀루란 불포함)
자일리톨 (미세 분쇄 분말), 소르비톨, 말티톨 (분말 MABIT(R) 100M, HAYASHIBARA SHOJI. INC), 과당 또는 트레할로스 (22.5 g) 및 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산 (2.5 g)을 표 10에 나타낸 바와 같이 칭량하고 유발기에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 10%).
실시예 6 (풀루란 포함)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 5에 나타낸 방법에 의해 제조된 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
성분 첨가량(g)
자일리톨 22.5 22.5 - - - - - - - -
소르비톨 - - 22.5 22.5 - - - - - -
말티톨 - - - - 22.5 22.5 - - - -
과당 - - - - - - 22.5 22.5 - -
트레할로스 - - - - - - - - 22.5 22.5
무수 시트르산(분쇄물) 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 -
말산 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5
실험예 3
비교예 5 및 실시예 6의 제제를 상기 기재된 보존 방법 및 평가 방법에 따라 고결의 정도에 대해 평가하였다.
그 결과를 표 11에 나타내었다. 이는 당 또는 당 알코올 및 유기산의 혼합이 고결을 일으키고, 수용성 다당류인 풀루란이 이에 대해 고결 억제 효과를 나타냄을 보여준다.
당 또는 당 알코올 유기산 유기산 (%) 과립 고결의 중량%
비교예 5 풀루란 무첨가 실시예 6 풀루란 첨가
자일리톨 시트르산 10 94 26
말산 10 98 37
소르비톨 시트르산 10 75 6
말산 10 36 2
말티톨 시트르산 10 41 15
말산 10 50 16
과당 시트르산 10 32 1
말산 10 39 1
트레할로스 시트르산 10 20 2
말산 10 56 9
보존 조건: 40℃×3일
3. 수용성 중합체 및 풀루란의 고결 억제 효과의 비교
에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 또는 만니톨 (22.5 g) 및 무수 시트르산 또는 말산 (2.5 g)을 칭량하고, 유발기에서 혼합하였다 (유기산의 첨가량 10%). 서서히 물 (0.4 g)을 첨가하면서, 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 혼련하고, 서서히 물 (0.4 g)을 첨가하면서, 유발기에서 약 5 분 동안 추가 혼련하였다. 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15 분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 상기 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다.
하기 수용성 중합체 또는 풀루란 (0.5 g)을 상기 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
수용성 중합체: PVA (폴리비닐 알코올:GOHSENOL EG-05, Nippon synthesis chemical Industry Co., Ltd.),
PVP (폴리비닐피롤리돈: Kollidon CL, BASF),
CMC-Na (나트륨 카르복시메틸셀룰로오스: Nacalai Tesque),
CVP (카르복시비닐 중합체: CARBOPOL 934P NF, BF Goodrich)
실험예 4
상기 제조된 제제를 상기 기재된 보존 방법 및 평가 방법에 따라 고결의 정도에 대해 평가하였다.
그 결과를 표 12에 나타내었다. 상기한 중합체 및 풀루란의 고결 억제 효과의 비교에 의하면, 풀루란의 고결 억제 효과는 현저하게 더욱 높았다.
과립 고결의 중량%
실시예 풀루란 비교예 PVP 비교예 PVA 비교예 CMC-Na 비교예 CVP
만니톨 시트르산 0 100 31 68 98
말산 2 59 29 9 93
에리트리톨 시트르산 0 100 8 8 100
말산 0 100 29 58 100
보존 조건: 40℃×4일
4. 풀루란 및/또는 덱스트린 및 다른 수용성 다당류의 고결 억제 효과의 비교
에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 또는 만니톨 (22.5 g) 및 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산 (2.5 g)을 칭량하고 유발기에서 혼합하였다. 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서 이들을 유발기에서 약 5 분 동안 혼련하고, 서서히 물(0.4 g)을 첨가하면서 유발기에서 약 5분 동안 추가 혼련하였다. 상기 혼련된 생성물을 40℃에서 약 15 분 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다. 상기 생성물을 40℃에서 약 1 ~ 2 시간 동안 건조하고, 체눈이 500 ㎛인 체에 통과시켰다.
표 13에 나타낸 풀루란, 덱스트린 또는 수용성 다당류 (0.5 g)를 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 5
상기 제조된 제제를 상기 기재된 보존 방법 및 평가 방법에 따라 고결의 정도에 대해 평가하였다.
그 결과를 표 13에 나타내었다. 다른 수용성 다당류와 비교하여, 풀루란 및 덱스트린은 현저하게 더욱 높은 고결 억제 효과를 나타내었다. 이는 풀루란 및 덱스트린은 극도로 우수한 고결 억제제임을 보여준다.
과립 고결의 중량%
만니톨 에리트리톨
시트르산 말산 시트르산 말산
비교예 없음 100 51 37 33
실시예 풀루란 0 2 0 0
실시예 덱스트린 0 2 0 0
비교예 카라기난 94 50 100 100
비교예 잔탄검 90 100 100 100
비교예 펙틴 83 49 36 40
비교예 아라비아 고무 분말 100 84 100 100
비교예 알긴산 Na 94 35 54 46
보존 조건 40℃×4일
5. 유기산 및 수용성 다당류의 혼합비의 고찰 (활성 성분: 블로난세린)
(1) 함량비의 고찰
활성 성분: 블로난세린
당 알코올: 에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 또는 만니톨
유기산: 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산
수용성 다당류: 풀루란
비교예 6 (풀루란 무첨가)
블로난세린 (0.2 g, 고정), 당 알코올 및 유기산 (분쇄물)을 표 14에 나타낸 바와 같이 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 따라 제조하였다.
유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 0% 24.8/0.05 23.6/1.2 22.3/2.5 17.4/7.4
0.1% 24.8/0.05 23.6/1.2 - -
1% 24.8/0.05 23.6/1.2 22.3/2.5 -
3% - 23.6/1.2 22.3/2.5 -
5% - - - 17.4/7.4
10% - 23.6/1.2 22.3/2.5 -
20% - - - 17.4/7.4
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 칸 중 수는 제형물에 첨가된 "당 알코올/유기산"의 양 (g)을 나타낸다.
실시예 7 (풀루란 첨가)
표 15에 나타낸 양의 풀루란을 상기한 비교예의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 0% 0 0 0 0
0.1% 0.004 0.004 - -
1% 0.04 0.04 0.04 -
3% - 0.12 0.12 -
5% - - - 0.2
10% - 0.4 0.4 -
20% - - - 8
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 칸 중 수는 제형물에 첨가된 "당 알코올/유기산"의 양 (g)을 나타낸다.
실험예 6
비교예 6 및 실시예 7의 제제를 40℃에서 4일 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
(2) 테스트 결과
1) 블로난세린, 만니톨, 시트르산 제형물
그 결과를 표 16에 나타내었다. 만니톨의 경우, 0.1%의 풀루란에서 풀루란이 첨가되지 않은 것과 비교하여 시트르산 (0.2% 및 5%)에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다. 10% 및 20%의 풀루란에서 시트르산 (10% 및 30%, 각각)에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다.
과립 고결의 중량% 유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 비교예 0% 18 100 100 100
실시예 0.1% 4 42 - -
실시예 1% 0 38 100 -
실시예 3% - 19 100 -
실시예 5% - - - 100
실시예 10% - 0 12 -
실시예 20% - - - 1
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨.
2) 블로난세린, 만니톨, 말산 제형물
그 결과를 표 17에 나타내었다. 만니톨의 경우, 0.1%의 풀루란에서 풀루란을 첨가하지 않은 것과 비교하여 말산 (0.2%)에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다. 풀루란은 투여량-의존 방식으로 말산 (5%)에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있고, 1% 및 5%의 풀루란에서 시트르산 (10% 및 30%, 각각)에 의해 야기된 고결을억제할 수 있다.
과립 고결의 중량% 유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 비교예 0% 100 100 100 91
실시예 0.1% 47 88 - -
실시예 1% 0 87 40 -
실시예 3% - 58 23 -
실시예 5% - - - 19
실시예 10% - 0 0 -
실시예 20% - - - 0
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨.
3) 블로난세린, 에리트리톨, 시트르산 제형물
그 결과를 표 18에 나타내었다. 에리트리톨의 경우, 고결은 0.2%의 유기산에서 일어나지 않았다. 풀루란은 풀루란을 첨가하지 않은 것과 비교하여, 투여량-의존 방식으로 5%의 시트르산에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있고, 10%의 풀루란에서 거의 완전히 고결을 억제할 수 있다. 1% 및 5% 의 풀루란에서 시트르산 (10% 및 30%, 각각)에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다.
과립 고결의 중량% 유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 비교예 0% 0 100 88 100
실시예 0.1% 0 93 - -
실시예 1% 0 76 38 -
실시예 3% - 52 33 -
실시예 5% - - - 0
실시예 10% - 1 0 -
실시예 20% - - - 0
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨.
4) 블로난세린, 에리트리톨, 말산 제형물
그 결과를 표 19에 나타내었다. 에리트리톨의 경우, 0.1%의 풀루란에서 풀루란을 첨가하지 않은 것과 비교하여 0.2%의 말산에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다. 풀루란은 투여량-의존 방식으로 5% 및 10%의 말산에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있고, 5%의 풀루란에서 30%의 말산에 의해 야기된 고결을 억제할 수 있다.
과립 고결의 중량% 유기산의 첨가량 1)
0.2% 5% 10% 30%
풀루란의 첨가량 2) 비교예 0% 100 96 100 100
실시예 0.1% 49 72 - -
실시예 1% 0 51 93 -
실시예 3% - 37 83 -
실시예 5% - - - 30
실시예 10% - 0 1 -
실시예 20% - - - 0
1) 유기산의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨. 2) 풀루란의 중량을 고결 억제제를 제외한 제제의 총량으로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 수득한 값으로 표현됨.
6. 다양한 활성 성분의 고찰 결과
활성 성분: 표 20에 나타냄.
당 알코올: 에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 또는 만니톨
유기산: 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산
비교예 7 (풀루란 및 덱스트린 무첨가)
다양한 활성 성분, 당 알코올 및 유기산을 표 20에 나타낸 바와 같이 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법 또는 분말 혼합 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
유동층 과립화 방법의 경우, 블로난세린 (1.1 g), 만니톨 또는 에리트리톨 (미세 분쇄 분말, 125.0 g), 및 무수 시트르산 (분쇄물) 또는 말산 (13.9 g)을 측정하고 PE 백에서 수동으로 혼합하고, 체눈이 710㎛인 체에 통과시켰다. 물을 1 g/분으로 21 분 동안 충전 공기 온도 50℃, 공기량 0.4 m3/분, 분무 흐름 25 NL/분의 조건 하에 분무하면서, 상기 체친 생성물을 유동층 과립기 (Freund Corporation, FL-Labo)에서 과립화하였다. 과립화 후, 상기 과립을 약 3분 동안 충전 공기 온도 50℃, 공기량 0.4 m3/분의 조건 하에 건조하고, 체눈이 710㎛인 체에 통과시켰다.
실시예 8 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 7의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다. 풀루란 첨가 후 제제의 입자크기 (90% 직경)는 285 ㎛이었다.
실시예 9 (덱스트린 첨가)
덱스트린 (0.5 g)을 상기한 비교예 7의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 7
비교예 7, 실시예 8 및 실시예 9의 제제를 40℃에서 4일 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
활성 성분 당 알코올의 첨가량 (g) 유기산의 첨가량 (g) 과립화 방법 수용성 다당류
성분명 첨가량(g) 비교예 실시예
조니사미드 2.5 에리트리톨 20.3 무수 시트르산 2.25 압출 없음 풀루란
블로난세린 0.2 만니톨 22.3 말산 2.48 분말 혼합 없음 풀루란 덱스트린
블로난세린 0.2 에리트리톨 22.3 무수 시트르산 2.48 분말 혼합 없음 풀루란
풀루란 첨가의 결과를 표 21에 나타내었고, 덱스트린 첨가의 결과는 표 22에 나타내었다. 풀루란 및 덱스트린의 고결 억제 효과를 모든 활성 성분에서 관찰하였다.
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량%
비교예 7 풀루란 무첨가 실시예 9 풀루란 첨가
조니사미드 에리트리톨 시트르산 압출 21 0
블로난세린 만니톨 말산 분말 혼합 100 11
블로난세린 에리트리톨 시트르산 분말 혼합 49 0
블로난세린 만니톨 말산 유동층 66 0
블로난세린 에리트리톨 시트르산 유동층 100 0
보존 조건: 압출, 분말 혼합 40℃×4 일, 유동층 40℃×3일
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량%
비교예 7 덱스트린 무첨가 실시예 9 덱스트린 첨가
블로난세린 만니톨 말산 분말 혼합 100 11
블로난세린 만니톨 말산 유동층 66 0
블로난세린 에리트리톨 시트르산 유동층 100 0
보존 조건: 분말 혼합 40℃×4 일, 유동층 40℃×3일
활성 성분: 표 23에서 나타냄.
당 알코올: 에리트리톨 (미세 분쇄 분말)
유기산: 무수 시트르산 (분쇄물), 말산
비교예 8 (풀루란 및 덱스트린 무첨가)
활성 성분, 에리트리톨 (미세 분쇄 분말) 및 유기산을 표 23 및 표 25에 나타낸 바와 같이 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 8의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실시예 11 (덱스트린 첨가)
덱스트린 (0.5 g)을 상기한 비교예 8의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 8
비교예 8, 실시예 10 및 실시예 11의 제제를 40℃에서 4일 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
활성 성분 당 알코올의 첨가량 (g) 유기산의 첨가량 (g) 과립화 방법 수용성 다당류
성분명 첨가량(g) 비교예 실시예
페로스피론 히드로클로라이드 수화물 0.43 에리트리톨 22.1 무수 시트르산 2.5 압출 없음 풀루란
글리클라지드 1.0 에리트리톨 21.5 무수 시트르산 2.5 압출 없음 풀루란
루라시돈 히드로클로라이드 2.0 에리트리톨 20.7 무수 시트르산 2.30 압출 없음 풀루란
화합물 (I) 0.5 에리트리톨 22.1 말산 2.45 압출 없음 풀루란
화합물 (I) 0.5 에리트리톨 22.1 무수 시트르산 2.45 압출 없음 풀루란
화합물 (II) 1.3 에리트리톨 22.5 무수 시트르산 1.25 압출 없음 풀루란
화합물 (III) 0.3 에리트리톨 22.3 무수 시트르산 2.5 압출 없음 풀루란
그 결과를 표 24에 나타내었다. 풀루란의 고결 억제 효과를 모든 활성 성분에 대하여 관찰하였다.
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량 (g)
비교예 풀루란 무첨가 실시예 풀루란 첨가
페로스피론 히드로클로라이드 수화물 에리트리톨 시트르산 압출 97 0
글리클라지드 에리트리톨 시트르산 압출 60 0
루라시돈 히드로클로라이드 에리트리톨 시트르산 압출 100 0
화합물 (I) 에리트리톨 말산 압출 76 0
화합물 (I) 에리트리톨 시트르산 압출 100 0
화합물 (II) 에리트리톨 시트르산 압출 100 30
화합물 (III) 에리트리톨 시트르산 압출 100 0
보존 조건: 40℃×4일
활성 성분 당 알코올의 첨가량 (g) 유기산의 첨가량 (g) 과립화 방법 수용성 다당류
성분명 첨가량(g) 비교예 실시예
화합물 (I) 0.5 에리트리톨 22.1 말산 2.45 압출 없음 덱스트린
그 결과를 표 26에 나타내었다. 덱스트린의 고결 억제 효과를 화합물 (I)에 대하여 관찰하였다.
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량 (g)
비교예 덱스트린 무첨가 실시예 덱스트린 첨가
화합물 (I) 에리트리톨 말산 압출 76 0
보존 조건: 40℃×4일
실시예 12
모사프라이드 시트레이트 2수화물 (0.13 g), 만니톨 (22.4 g) 및 말산 (2.49 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에서 기재된 방법에 따라 제조하였다 (유기산의 첨가량 10%). 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하고, 40℃에서 4일 동안 보존하고 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
결과적으로, 과립 고결의 중량%는 0%이었다.
실시예 13
모사프라이드 시트레이트 2수화물 (0.13 g), 에리트리톨 (미세 분쇄 분말, 22.4 g) 및 무수 시트르산 (2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에서 기재된 방법에 따라 제조하였다 (유기산의 첨가량 10%). 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하고, 40℃에서 4일 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
결과적으로, 과립 고결의 중량%은 0%이었다.
활성 성분-함유 입자의 제조
아세트아미노펜을 10%의 코팅량으로 코팅하여 아세트아미노펜-함유 입자를 수득하였다. 사용된 코팅 필름 구성요소는 아쿠아코트(aquacoat) (Asahikasei Chemical Industry), 트리아세틴(triacetine) 및 만니톨을 100:25:50 중량%로 함유하였다.
아세트아미노펜-함유 입자를 이용한 고찰
비교예 9 (풀루란 무첨가)
에리트리톨 (미세 분쇄 분말, 22.2 g) 및 무수 시트르산 (분말화된 생성물, 2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 수득된 과립화 생성물 (3.95 g)을 아세트아미노펜-함유 입자 (0.0528 g)와 상기 비율로 혼합하여 제제를 제조하였다 (표 27).
실시예 14 (풀루란 첨가)
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 9의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실험예 9
비교예 9 및 실시예 14의 제제를 40℃에서 4일 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다.
활성 성분 당 알코올의 첨가량 (g) 유기산의 첨가량 (g) 과립화 방법 수용성 다당류
성분명 첨가량(g) 비교예 실시예
아세트아미노펜-함유 입자 0.33 에리트리톨 22.2 무수 시트르산 2.5 압출 없음 풀루란
그 결과를 표 28에 나타내었다. 풀루란은 아세트아미노펜-함유 입자와 같은 코팅제로 코팅된 활성 성분을 함유하는 입자에 대해서도 고결 억제 효과를 나타냈다.
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량(g)
비교예 풀루란 무첨가 실시예 풀루란 첨가
아세트아미노펜-함유 입자 에리트리톨 시트르산 압출 100 0
보존 조건: 40℃×4일
실온에서의 장기간 보존 안정성
실시예 15
모사프라이드 시트레이트 2수화물 (0.13 g), 만니톨 (22.4 g) 및 말산 (2.49 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
조니사미드 (2.5 g), 에리트리톨 (20.3 g) 및 무수 시트르산 (2.25 g)을 칭량하고 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
블로난세린 (0.2 g), 만니톨 (22.3 g) 및 말산 (2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
블로난세린 (0.2 g), 만니톨 (22.3 g) 및 무수 시트르산 (2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
블로난세린 (0.2 g), 에리트리톨 (22.3 g) 및 말산 (2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
블로난세린 (0.2 g), 에리트리톨 (22.3 g) 및 무수 시트르산 (2.5 g)을 칭량하고, 제제를 상기한 압출 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
상기 수득된 과립을 실온 (20 ~ 30℃)에서 7개월 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다. 결과적으로, 과립 고결의 중량%는 어떠한 조합 하에서도 0%이었다.
실온에서의 장기간 보존 안정성
비교예 10
블로난세린 (1.1 g), 에리트리톨 (125.0 g) 및 무수 시트르산 (13.9 g)을 칭량하고, 제제를 비교예 7에서 기재된 유동층 과립화 방법에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
블로난세린 (1.1 g), 만니톨 (125.0 g) 및 말산 (13.9 g)을 칭량하고, 비교예 7에 기재된 유동층 과립화 방법에서 기재된 방법에 따라 제조하였다. 풀루란 (0.5 g)을 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
실시예 16
풀루란 (0.5 g)을 상기한 비교예 10의 제제 (4 g)에 첨가하고, 이들을 PE 백에서 약 5분 동안 혼합하였다.
비교예 10과 실시예 16의 제제를 실온 (20 ~ 30℃)에서 7개월 동안 보존하고, 상기 기재된 평가 방법에 따라 평가하였다. 그 결과를 표 29에 나타내었다. 풀루란은 실온의 보존 후에 조합물 둘다에 있어서 고결 억제 효과를 나타내었다.
활성 성분 당 알코올 유기산 과립화 방법 과립 고결의 중량(g)
비교예 풀루란 무첨가 실시예 풀루란 첨가
블로난세린 에리트리톨 시트르산 유동층 61 0
블로난세린 만니톨 말산 유동층 43 0
보존 조건: 실온 ×7개월
본 발명의 일부 구현예를 상기에 상세히 설명했지만, 당업자는 본 발명의 교시와 이점으로부터 실질적으로 벗어나지 않게 나타내어진 특정의 구현예에 다양한 변형과 변경을 야기할 수 있다. 그러한 변형 및 변경은, 청구의 범위로 청구되는 본 발명의 정신과 범위 안에 포함된다.
본 출원은 일본에 청구된 특허출원 2006-290561을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 참고로 포함된다.

Claims (16)

  1. 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하는, 고결이 억제된 과립상 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 당 또는 당 알코올이 에리트리톨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 시트르산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 시트르산, 말산 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 과립상 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 다당류가 풀루란인 과립상 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알코올의 비율이 전체 제제의 20 ~ 99.8 중량%인 과립상 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산의 비율이 전체 제제의 0.1 ~ 30 중량%인 과립상 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 다당류의 비율이 전체 제제의 0.1 ~ 20 중량%인 과립상 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산의 첨가량에 대한 수용성 다당류의 첨가량의 중량비가 0.01 ~ 100 인 과립상 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 90%의 직경이 1700 ㎛ 이하인 과립상 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 구강내-붕괴 제제인 과립상 제제.
  13. 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 제제에 첨가하는 단계를 포함하는, 과립상 제제의 고결을 억제하는 방법.
  14. 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올, 및 유기산에 첨가하는 단계를 포함하는, 고결이 억제된 과립상 제제를 제조하는 방법.
  15. 비구아니드 이외의 활성 성분, 당 또는 당 알코올 및 유기산을 포함하는 과립상 제제에 사용되는, 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하는 고결 억제제.
  16. 당 또는 당 알코올, 유기산, 및 풀루란 및 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 다당류를 포함하고, 비구아니드를 포함하지 않는, 고결이 억제된 과립상 제제.
KR1020097010551A 2006-10-25 2007-10-25 고결 방지 과립상 제제 KR20090081407A (ko)

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