JP3199072B2

JP3199072B2 - 発泡組成物

Info

Publication number: JP3199072B2
Application number: JP01957191A
Authority: JP
Inventors: 貞雄近藤; 秀彦中野; 恒夫鵜野
Original assignee: 武田シェリング・プラウアニマルヘルス株式会社
Priority date: 1990-02-14
Filing date: 1991-02-13
Publication date: 2001-08-13
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: JPH04210926A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、発泡組成物およびその
製造法に関する。さらに詳しくは、水に難溶性の活性成
分を容易に水に溶解させうる発泡組成物とりわけ飲水投
与剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近来畜産経営において牛,豚,ニワトリ等
の疾病の予防・治療あるいは栄養成分の補強のために薬
剤を飲水に溶かして投与する方法は、飼料に混合して投
与する方法とともに広く行われている。一方、米国特許
第４,１５３,６７８号および英国特許公開第２０８３９
９７号には、レバミゾールおよびビタミン・ミネラル類
をそれぞれ活性成分とする動物用飲水投与発泡錠剤が開
示されており、また米国特許第３,６６７,９２９号に
は、ピペラジン酸塩,硫酸銅または硝酸ナトリウムなど
の活性成分、酸性物質および炭酸塩を疎水性物質または
溶解速度の遅い物質とともに粉砕してコーティングする
ことによって得られる発泡性粉末状組成物が、動物用飲
水投与剤あるいは園芸資材として有用であることが示さ
れているが、これらの発泡性組成物は、水中での分散
性、崩壊性あるいは水への速溶性において実用上必ずし
も満足できるものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般に薬剤の飲水投与
において１回に調製する薬液の量は１０リットルから１
００リットルと言われているが、このような大量の溶液
を人力でかき混ぜて調製するのは使用者にとってきわめ
て煩しい操作である。そのため、例えばピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤のように水への溶解度が低く、溶解速
度が遅い化合物を活性成分として飲水に投与する場合に
は、活性成分を短時間で容易に水に溶解させうる製剤を
作製することが強く求められているのが現状である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
事情に鑑み鋭意検討した結果、活性成分と発泡用の酸お
よび炭酸塩とのそれぞれ粉粒体を、結合剤として用いる
水溶性アジュバントとともに該アジュバントの連続相を
形成させることなく、単位粒子中に同時に取り込ませる
ことによって得られた発泡組成物が、水中での分散性、
崩壊性ならびに水への速溶性に優れており、極めて速や
かに自己崩壊しながら水に溶解することを見い出し、さ
らに研究を進め本発明を完成した。すなわち、本発明は (１) (i)活性成分と(ii)発泡用の酸および炭酸塩との
それぞれ粉粒体が(iii)融点４０℃以上の水溶性アジュ
バントで融着されている水溶性発泡組成物および (２) (i)活性成分と(ii)発泡用の酸および炭酸塩との
それぞれ粉粒体および(iii)融点４０℃以上の水溶性ア
ジュバントを該アジュバントの融点以上の温度で加熱し
ながら撹拌した後、室温に冷却することを特徴とする上
記（１）項に記載の組成物の製造法である。

【０００５】活性成分としては、水に対する溶解度が常
温、pＨ２.０〜１２.０において０.００１％以上を示す
ものであればいずれのものを用いてもよいが、０．００
１〜１％、特に０．００１〜０．１％の溶解度を示すも
のに好ましく用いられるが、例えばベノフロキサシン、
ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフ
ロキサシン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロミド
酸、ピペミド酸、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキ
サシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフ
ロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、
ダノフロキサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシ
ン、ジフロキサシン、イバフロキサシンおよびそれらの
塩などの水に難溶性のピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
などが挙げられる。活性成分は溶解速度を高めるため粉
末ないし粒子状で用いられるが、微粉化した活性成分を
用いることが好ましく、さらに１００メッシュ(１５０
μm)ふるいを８０％以上望ましくは９０％以上通過する
活性成分を用いることが好ましい。活性成分の配合量
は、通常発泡組成物中の約０.１〜５０％、好ましくは
約１〜２５％であるが、用いる活性成分の種類等によっ
て適宜変更することができる。また、活性成分が炭酸塩
と反応して発泡しうる酸性物質である場合には、活性成
分自体を発泡用の酸として用いてもよく、以下に示す発
泡用の酸をさらに添加してもよく、また添加しなくても
よい。発泡用の酸としては、酸解離定数が１０^-5以上の
酸性物質が好ましく、常温固体であり、常温で水に飽和
させると４.５以下のpＨを示す酸あるいはその酸性アル
カリ金属塩(例、ナトリウム塩,カリウム塩など)などが
通常用いられる。発泡用の酸は、ヒトを含む動物に対し
て無害な化合物を用いるのが望ましく、例えば酒石酸,
クエン酸,マレイン酸,フマル酸,リンゴ酸,アシピン酸,
コハク酸およびそれらのアルカリ水素塩などが好ましい
酸性物質として挙げられる。また、リン酸あるいはピロ
リン酸などのように常温で液体あるいは液状を呈する酸
性物質であっても、例えばそれらの酸性アルカリ金属塩
が常温で固体を呈する場合には、その酸性アルカリ金属
塩を発泡用の酸として用いることができる。上記した酸
性物質のなかでも、酒石酸およびそのアルカリ水素塩な
どのように酸解離定数が比較的大きく(１０^-3以上)、吸
湿性が小さい(３０℃における臨界湿度が４０％ＲＨ以
上）酸性物質が発泡用の酸として好ましく用いられる。

【０００６】発泡用の炭酸塩としては、例えばナトリウ
ム,カリウム,リチウム,アンモニウムなどの炭酸塩およ
び炭酸水素塩(本明細書においては、炭酸塩および炭酸
水素塩を炭酸塩と総称する)が挙げられ、なかでも炭酸
ナトリウム塩が好ましく用いられる。上記した発泡用の
酸および炭酸塩の配合比は、活性成分を溶かすのに必要
なpＨによって決定される。酸性において活性成分の溶
解度が高まる場合は、発泡用の酸を発泡用の炭酸塩に対
して当量以上配合して溶解液のpＨを低下させればよ
い。この場合の溶解液のpＨを種々の処方について測定
した結果、最も低い場合でも２.０以下となることはな
かった。活性成分の溶解度が塩基性において高まる場合
は、発泡用の炭酸塩を発泡用の酸に対して当量以上配合
して溶解液のpＨを上昇させればよい。この場合、溶解
液のpＨは最も高い場合でも１２.０以上となることはな
かった。いずれの場合も溶解直後の酸性物質近傍のpＨ
は低く、炭酸塩近傍のpＨは高いので、これらの溶解液
が拡散する過程で炭酸ガスを発生しながら本発明の水溶
性発泡組成物が崩壊し、水に難溶性の活性成分であって
も水中に微粒子状に分散したのち水に速やかに溶解す
る。活性成分の溶解度がpＨに依存しない場合は、発泡
用の酸および炭酸塩の配合比は任意に選択することがで
きる。

【０００７】炭酸ガスの発生量は、炭酸塩の配合量に比
例するため、活性成分の溶解速度を高めたいときはその
程度に応じて炭酸塩の配合量を増やす必要があるが、通
例発泡組成物中の約１０〜７０％好ましくは約２０〜４
０％の範囲で選定される。発泡用の酸および炭酸塩はそ
れぞれ粉末ないし粒子状の粉粒体として用いられ、通常
それらの粒度が３０メッシュ(５００μm)ふるいを９０
％以上通過する粉末であれば用いることができるが、後
述の加熱・撹拌処理では粗粒を核として粒子が成長する
ため、発泡組成物の粒径を増大させたい場合には、その
程度に応じて発泡用の酸あるいは炭酸塩の平均粒径を３
０メッシュ(５００μm)から１００メッシュ(１５０μm)
の範囲内で選定すればよい。水溶性アジュバントとして
は、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、ポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマ
ー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエ
ステルなどがあげられ、これらの水溶性アジュバント
は、通常分子量が増大するにしたがって融点が上昇する
が、水溶性アジュバントの融点は４０℃以上なかでも４
０℃〜９０℃とりわけ５０℃〜７０℃が好ましい。上記
した水溶性アジュバントのなかでもポリエチレングリコ
ールが好ましく、さらに分子量４,０００〜１２,０００
程度であるポリエチレングリコールが好ましい。水溶性
アジュバントは、粉末状,粒状,薄片状,加熱溶融した液
状などいずれの形態のものを用いてもよい。水溶性アジ
ュバントの添加量は、発泡組成物中の成分や活性成分の
物性等によって適宜変更されるが、通例発泡性組成物中
の約５〜２５％好ましくは約８〜２０％さらに好ましく
は約１０〜１５％の範囲ないで選定される。水溶性アジ
ュバントが適量を越えると発泡組成物の粒子が成長し、
直径２mm以上の粗大粒を形成するので、例えば飲水投与
剤として用いる場合には溶解速度が遅くなり不適当であ
る。

【０００８】本発明の発泡組成物には、上記した活性成
分,発泡用の酸および炭酸塩,水溶性アジュバント以外
に、増量剤,界面活性剤,崩壊剤,安定化剤,着色剤,矯味
矯臭剤などを必要に応じて加えてもよい。本発明の発泡
組成物は、例えば以下に示す溶融造粒法で調製すること
ができる。活性成分,発泡用の酸・炭酸塩及び水溶性ア
ジュバント(粒状、薄片状、粉末状、加熱溶融した液状
のいずれでもよい)を、あらかじめ水溶性アジュバント
の融点以上の温度に機壁を加熱保温した混合機に仕込ん
だ後、先端速度が約２m／秒以上の撹拌羽根で水溶性ア
ジュバントが溶融するまで撹拌し、室温に冷却すること
によって製造することができる。本発明の発泡組成物
は、いかなる形態のものであってもよいが、活性成分の
溶解速度を高めるためには粉末ないし細粒状であること
が好ましく、さらに１６メッシュ(１,０００μm)ふるい
を９０％以上通過する粒子、とりわけ１８メッシュ(８
５０μm)ふるいを９０％以上通過する粒子であることが
好ましい。本発明の発泡組成物では、活性成分と発泡用
の酸および炭酸塩のそれぞれ粉粒体が水溶性アジュバン
トで融着されている、すなわち溶融した水溶性アジュバ
ントが連続相を形成することなく不連続相を形成しなが
ら活性成分と発泡用の酸および炭酸塩とのそれぞれ粉粒
体を結合せしめているので、水中での各粒子間の凝集性
が低下しており、その結果発泡組成物の水中での分散
性、崩壊性ならびに水への溶解速度が高められている。
水への速溶性に優れ、極めて速やかに自己崩壊しながら
短時間で容易に水に溶解する本発明の組成物は、特に水
への溶解度が低く、溶解速度が遅いピリドンカルボン酸
系合成抗菌剤などを活性成分とする飲水投与剤として有
利に用いられる。

【０００９】

【実施例】以下に実施例および実験例を示し、本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、以下の実施例１−６で用いた活
性成分（ベノフロキサシン，オフロキサシン，エノキサ
シン，ノルフロキサシン）の粒度はいずれも１５０μｍ
以下であり、発泡用の酸（Ｌ−酒石酸，クエン酸，コハ
ク酸）および炭酸塩(炭酸ナトリウム)の粒径はいずれも
５００μｍ以下である。

【００１０】実施例１ベノフロキサシン０.５g,Ｌ−酒石酸３.０g,炭酸ナトリ
ウム０.９g,ポリエチレングリコール６００００.４g
及びグラニュー糖５.２gをガラスビーカーにとり、スパ
ーテルで１００回かき混ぜた後、７０〜８０℃に調整し
たホットプレート上に置き、約１分間で２００回かき混
ぜた。これをホットプレートからおろし、かき混ぜなが
ら室温まで冷却し、粒径８５０μm以下(平均粒径２３０
μm)のベノフロキサシンの発泡性製剤を製した。

【００１１】実施例２ベノフロキサシン１０g,Ｌ−酒石酸６０g,炭酸ナトリウ
ム１８g,デキストリン２０g,ポリエチレングリコール６
０００２４g及びグラニュー糖６８gを６リットルのス
ーパーミキサー(川田製作所)に入れ、８０℃,１０００r
pmで３分間かき混ぜた後、ポリ袋にとり振り混ぜながら
室温まで冷却して粒径８５０μm以下(平均粒径１８０μ
m)のベノフロキサシンの発泡性製剤を製した。

【００１２】実施例３ベノフロキサシン１０５０g,Ｌ−酒石酸６３０３g,炭酸
ナトリウム１８９０g,デキストリン２１００g,ポリエチ
レングリコール６０００２５２０.５g,食用黄色５号
１０.５g及びグラニュー糖７１２６gを１００Ｌのスー
パーミキサー(川田製作所)に入れ、約８５℃,５００rpm
で１５分間かき混ぜた後、６０ＬのＶ型混合機(井上製
作所)で１０分間混合しながら室温まで冷却し、１８号
ふるい(８５０μm)で篩過して粒径８５０μm以下(平均
粒径３６０μm)のベノフロキサシンの発泡性製剤を製し
た。

【００１３】実施例４オフロキサシン５０mg,クエン酸３０１mg,炭酸ナトリウ
ム１２２mg及びポリエチレングリコール６０００２６
mgをはかり瓶にとり、スパーテルで１００回かき混ぜた
後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μm以下(平均
粒径２５０μm)のオフロキサシンの発泡性製剤を製し
た。

【００１４】実施例５エノキサシン５２mg,コハク酸２８８mg,炭酸ナトリウム
１４２mg及びポリエチレングリコール６０００２５mg
をはかり瓶にとり、スパーテルで１００回かき混ぜた
後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μm以下(平均
粒径２１０μm)のエノキサシンの発泡性製剤を製した。

【００１５】実施例６ノルフロキサシン１０mg,コハク酸３１５mg,炭酸ナトリ
ウム１５５mg及びポリエチレングリコール６０００２
６mgをはかり瓶にとり、スパーテルで１００回かき混ぜ
た後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μm以下(平
均粒径１９０μm)のノルフロキサシンの発泡性製剤を製
した。

【００１６】実験例１試料２gを１リットルの水を入れた内径１０.５cmのガラ
スビーカーに一度に加え、約２５℃で静置し、溶解に要
する時間を測定した。 a. 実施例１と同一処方の混合粉末 (溶融造粒処理なし)

【００１７】実験例２試料０.５gを２０mlの水を入れた内径１.５cmの試験管
に一度に加え、約２０℃で静置し、溶解性を肉眼で観察
した。 a. 主薬と酸性物質の混合物 b. 溶解性の評価基準 ◎ ５分以内に完全に溶け澄明となったもの ○ ５分以内にほとんど溶け３０分以内に完全に澄明と
なったもの × ３０分後も不溶物あるいは濁りのあるもの

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 31/04 １７１Ａ６１Ｐ 31/04 １７１ (56)参考文献特開昭61−281183（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−167618（ＪＰ，Ａ) 特開昭49−12025（ＪＰ，Ａ) 特公昭48−38844（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭42−4796（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4267164（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/50 A61K 47/00 - 47/48

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（i）粉末ないし粒子状の活性成分と（i
i）それぞれ粉末ないし粒子状の粉粒体である発泡用の
酸および炭酸塩が（iii）融点４０℃以上の水溶性アジ
ュバントで融着された、１６メッシュ（１，０００μ
ｍ）ふるいを９０％以上透過する水溶性発泡組成物（但
し、活性成分が炭酸塩と反応して発泡しうる酸性物質で
ある場合には、活性成分自体を発泡用の酸として用いて
もよい）。
【請求項２】請求項１記載の組成物を含有する飲水投与
剤。
【請求項３】活性成分の水に対する溶解度がｐＨ２．０
〜１２．０において０．００１％以上である請求項１記
載の組成物。
【請求項４】活性成分がピリドンカルボン酸系合成抗菌
剤である請求項１記載の組成物。
【請求項５】活性成分がベノフロキサシン、ナリジクス
酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシ
ン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロミド酸、ピペ
ミド酸、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキサシン、
ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシ
ン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロ
キサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシン、ジフ
ロキサシン、イバフロキサシンまたはそれらの塩である
請求項１記載の組成物。
【請求項６】活性成分がベノフロキサシン、エノキサシ
ン、オフロキサシン、ノルフロキサシンまたはそれらの
塩である請求項１記載の組成物。
【請求項７】酸の酸解離定数が１０^-5以上である請求項
１記載の組成物。
【請求項８】酸が常温固体であり、常温で水に飽和させ
ると４．５以下のｐＨを示す酸あるいはその酸性アルカ
リ金属塩である請求項１記載の組成物。
【請求項９】酸が酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸またはそれらの
アルカリ水素塩である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】炭酸塩がナトリウム、カリウム、リチウ
ムもしくはアンモニウムの炭酸塩または炭酸水素塩であ
る請求項１記載の組成物。
【請求項１１】組成物中、水溶性アジュバントが約５〜
２５％含有される請求項１記載の組成物。
【請求項１２】水溶性アジュバントがポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ンポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステルま
たはポリエチレンソルビタンエステルである請求項１記
載の組成物。
【請求項１３】水溶性アジュバントの融点が４０℃〜９
０℃である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】水溶性アジュバントが分子量約４，００
０〜１２，０００のポリエチレングリコールである請求
項１記載の組成物。
【請求項１５】（i）粉末ないし粒子状の活性成分と（i
i）それぞれ粉末ないし粒子状の粉粒体である発泡用の
酸および炭酸塩および（iii）融点４０℃以上の水溶性
アジュバントを該アジュバントの融点以上の温度で加熱
しながら攪拌した後、室温に冷却することを特徴とする
請求項１記載の組成物の製造法。