JP2951686B2 - 水性顆粒化溶液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、食用有機酸のアルカリ金属塩の水溶液形態
での顆粒化剤としての利用、かかる溶液を用いて製造さ
れる微細に分割された顆粒及び、これらの顆粒化溶液を
用いた湿式顆粒化に関する。該顆粒化溶液及び方法は薬
用錠剤及び顆粒、特に発泡性錠剤の製造に有用である。

発明の背景 湿式顆粒化技術は永年製剤工業で用いられてきた。澱
粉、ゼラチン、シヨ糖、アカシア、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース及びポリビニルピロリドンの如き伝統
的顆粒化剤が自由流動性顆粒化混合物、錠剤化性、水性
溶解性又は医薬有効成分の分散性、等を賦与するために
用いられてきた。クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カ
リウム、フマール酸二カリウム及び酒石酸ナトリウムカ
リウムの如き食用有機酸類のアルカリ金属塩は、今まで
顆粒化剤として用いられていなかつた。クエン酸三ナト
リウムはジクロロアフエナゾン（dichloroaphenazone）
の安定剤として粉状で用いられ（GB882567）、そして該
混合物は薬学的に用いるための錠剤を形成するために顆
粒化される。発泡性カップル（effervescent couple）
の為に必要な化合物は顆粒化の間に反応するので、発泡
性組成物の顆粒化及び錠剤化には特別の問題が存在して
いた。該カップルの乾燥顆粒化混合物を製造するため
に、該発泡性カップルの反応を制御することを含む方法
が開発された。この混合物は湿度が制御された雰囲気で
注意深く取り扱わねばならない。医学上の有効成分、し
ばしば鎮痛剤、を別途顆粒化し、二つの顆粒化混合物を
錠剤化のために合体する。発泡性混合物中での一般的に
用いられる反応試剤である炭酸水素ナトリウム、発泡性
カップルの酸性成分を含有しまた非常に少量の水又は水
−溶媒混合物を用いる、注意深く制御された反応系以外
では、安定な発泡性系の製造においてはそのままあるい
は混合物としても湿式顆粒化はされない。その場合で
も、時には、加熱により炭酸水素ナトリウムから分解に
よつて水を放出して顆粒化を助ける。クエン酸ナトリウ
ムは、一緒に顆粒化される際に炭酸水素ナトリウムの如
き発泡性カップルの成分とクエン酸との反応生成物とし
て形成することも出来る。しかし乾燥や反応制御による
特別の注意が必要である。

ここに、顆粒化剤として食用有機酸のアルカリ金属塩
の有効量を含有する水溶液を用いることにより、在来の
湿式顆粒化技術を用い得ることが見出された。これら顆
粒化剤は所望の最終調剤の非酸成分の全てに対し、特別
な取扱い技術を必要とせずに共に顆粒化することを可能
とする。

発明の要約 本発明は、クエン酸、リンゴ酸、フマール酸及び酒石
酸からなる群から選ばれる食用有機酸の、カリウム又は
ナトリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩の水溶顆粒
化溶液（該顆粒化溶液は適宜炭酸水素ナトリウム又はカ
リウムを含有していてもよい）の有効量を、顆粒化を必
要とする微細に分割された固体材料と混合し、該混合物
を顆粒化し、そして顆粒化された混合物を乾燥すること
により、微細に分割された固体材料の顆粒を製造する方
法を開示するものである。

アセトアミノフエン、炭酸カルシウム、ケトプロフエ
ン又は炭酸水素ナトリウム又はカリウムの如き医学的有
効成分をこの方法で顆粒化することができる。該乾燥顆
粒は、しかるのち食用有機酸と混合して、在来の発泡性
錠剤に錠剤化されうる発泡性粉体を形成する。或いは適
切ならば、該乾燥顆粒は他の錠剤賦形剤と混合し、嚥化
錠剤として形成されうる。

発明の説明 クエン酸、リンゴ酸、フマール酸及び酒石酸からなる
群から選ばれる食用有機酸の、カリウム又はナトリウム
又は混合ナトリウム・カリウム塩の水溶液が顆粒化剤と
して用い得ることが見出された。クエン酸三ナトリウ
ム、クエン酸三カリウム、フマール酸二カリウム及び酒
石酸ナトリウム・カリウムは、有機酸の如き反応性成分
と共に錠剤化される非酸成分や重炭酸塩と共に用いるの
に特に好適である。

クエン酸三ナトリウムでこの湿式顆粒化法の利用は、
他の物の中に炭酸水素カリウムとフマール酸とを含有す
る発泡性錠剤を大規模に製造することを成功させた。こ
れらの成分を単純に乾状態で混合すると、炭酸水素カリ
ウムとフマール酸との自発的反応により、深酷な製造上
の問題点が見出された。本発明の顆粒化剤で保護された
炭酸水素カリウムの水性顆粒形態を用いて、この問題が
除去された。

ここで用いられる如き、“水性顆粒化溶液”という用
語は、アルカリ金属塩の溶液であり、適宜炭酸水素ナト
リウム又はカリウムを含有していてもよいものを指す。
“顆粒”という用語は、該水性顆粒化溶液を添加して顆
粒化された乾燥混合物を指す。最終的調剤又は錠剤を形
成するために、該顆粒は他の成分と混合してもよく、そ
のまま用いてもよい。

クエン酸三ナトリウムの、或いはクエン酸三ナトリウ
ムと炭酸水素カリウムとの水性顆粒化溶液は、重炭酸及
び炭酸の金属塩と多成分発泡性混合物のための他の定形
的成分との混合物を顆粒化するのに特に有用である。該
クエン酸三ナトリウム顆粒混合物を、クエン酸、リンゴ
酸、フマール酸及び同様のものの如き食用有機酸と混合
し、錠剤化して、発泡性錠剤を製造する。かかる混合物
は、錠剤化のための高い結合特性、良好な自由流動特
性、アスピリンやアセトアミノフエンの如き含有不溶性
粒子のための良好な分散特性及び炭酸カルシウムの如き
不溶性炭酸塩のための高い反応性（reactivity rate）
を示すと共に、高い溶解反応性を示す。

発泡性調剤においては、重炭酸塩と有機酸とが発泡性
カツプルとして用いられる。伝統的には、該重炭酸塩は
炭酸水素ナトリウム又はカリウムのいずれかであり、該
有機酸はクエン酸であつた。しかし該有機酸はフマール
酸、酒石酸、リンゴ酸又はコハク酸或いは多くの食用有
機酸のどれかであることができる。炭酸水素カリウムと
フマール酸とを事前の保護処理なしに一緒に用いると、
その二成分が自然に反応し、従来の錠剤化工程において
問題を発生させていた。この問題の解決に際して、クエ
ン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマール酸二
カリウム及び／又は酒石酸ナトリウム・カリウムが、伝
統的湿式顆粒化法によつて、顆粒化を要する調剤中の他
のいずれの非酸成分及び炭酸水素カリウム上に顆粒化さ
れることが見出された。しかるのち有機酸を乾燥された
非酸顆粒と混合し、錠剤化することができた。このこと
は、発泡性カツプルの顆粒を製造する制御された反応方
法を最早用いる必要がないことを意味している。従つ
て、発泡性錠剤又は粉体の製造が、大巾に簡略化され
た。この簡略化により簡便さが増大し、製造コストが低
減する。

クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマー
ル酸二カリウム又は酒石酸ナトリウム・カリウム湿式顆
粒化において包含されうる非酸成分は変化するが、顆粒
化が必要な薬学的有効成分を添加するのが特に簡便であ
る。かかる成分には、炭酸カルシウム及び顆粒化が困難
な鎮痛剤特にアセトアミノフエンが包含される。該顆粒
は主として非酸成分に適用可能であるが、例えばケトプ
ロフエンの如く、わずかに酸性の成分も許容できる。
“非酸成分”なる用語は、一般的に発泡性カツプルの酸
成分を構成する主要酸性成分を排除することを意図して
いる。これら“非酸”成分は単独で又は炭酸水素カリウ
ム及び／又はナトリウムと組合せて含有させることがで
きる。調剤はもちろん、炭酸水素カリウム及び／又はナ
トリウムが薬学的有効成分として用いられうる制酸剤で
あることができる。他の非酸成分、例えば香料、増量剤
（bulking agent）等も含有させることができる。

該水性顆粒化剤は、製造の容易さ及び簡便さの為に、
一般に周囲温度におけるアルカリ金属塩の飽和溶液であ
る。例えばクエン酸三ナトリウムについてはこれは約40
％ w/wであり；フマール酸二カリウムについてはこれは
約20％ w/wであり；酒石酸ナトリウム・カリウムについ
てはこれは約40％ w/wである。炭酸水素ナトリウム又は
カリウムを該水性顆粒化溶液に添加する場合、割合は例
えばクエン酸三ナトリウム20％ w/w及び炭酸水素カリウ
ム10％ w/wであろう。ここにあげた濃度は溶媒として水
を使用することを基準にしている。これらの濃度は変更
はここに与えられた指標により当業者にとつては十分そ
の技術内で容易であろう。もちろん、もし長い乾燥時間
又は高い乾燥温度が許容されるとすれば低い濃度も可能
であろう。該水性顆粒化溶液のpHは約中性又は約pH7又
はそれ以上であることが好ましく、特に顆粒が重炭酸塩
を含有し、発泡性カツプルを調製するために用いられる
場合は重炭酸塩との反応を避けるためにそうである。従
つてクエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマ
ール酸二カリウム及び酒石酸ナトリウム・カリウムの如
き本質的に中和された塩類が好ましい。

以下の実施例は本発明の好ましい態様を示すが、本発
明の適用性の限界を示すものではない。それはクレーム
によつてのみ定義される。

実施例 以下の実施例において、顆粒化溶液とはクエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸又はフマール酸の如き食用有機酸のナト
リウム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩及び
適宜炭酸水素ナトリウム又はカリウムを含有する水溶液
を指す。クエン酸ナトリウムはクエン酸三ナトリウムの
同義語として用いられる。顆粒について示される処方
は、水性顆粒化溶液の寄与も考えた、顆粒が乾燥された
とき混合物中に残存する、アルカリ金属塩及び適宜重炭
酸塩の濃度を含んでいる。一般的手順は、増強バーを備
えたパターソン−ケーリーＶ−ブレンダー（Patterson
−Kelley V−Blender）に、顆粒化を必要とする微細に
分割された固体材料を一緒に投入することである。実験
のために用いられたブレンダーは８クオート（quart）
の容量であつた。該ブレンダーは増強バーを具備したま
ま運転され、類粒化溶液が添加され、該運転を更に約４
分間続行する。該ブレンダーを運転する時間は概略のも
のであり、且つ、それぞれの調合剤については当業者な
ら容易に決定することができる。顆粒はブレンダーから
取り出しトレー上に広げられ一晩又は約16時間、強制熱
風オーブン中60℃で乾燥される。乾燥に用いられる時
間、温度又は装置は、成分の分解を起すことなく顆粒を
乾燥するのに十分である限り、臨界的でない。例えば、
強制空気オーブンの代りに流動床乾燥機を用いることが
できる。特にことわらない限り上に概括された一般的手
順が実施例において用いられる。

実施例１−炭酸水素カリウムのクエン酸三ナトリウム顆
粒、Ｇ−６、の製造 顆粒化剤としてクエン酸三ナトリウムの水溶液を用い
て、炭酸水素カリウムの顆粒を製造した。この顆粒は、
フマール酸を含む他の定型的成分と混合し、発泡性制酸
錠剤を製造するために特別な取扱い技術を用いずに錠剤
化できる。炭酸水素カリウムが顆粒化の間にそれほど保
護されなければ、該重炭酸塩はフマール酸と自然に反応
するであろう。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム・二水和物 8.0kg60.0 D.I.水 12.0kg 100 20.2kg 顆粒、Ｇ−６%w/w 成分 wt. 95.8 炭酸水素カリウム、U.S.P. 136kg 4.2 クエン酸ナトリウム 6kg 100.0 142kg 顆粒化溶液は、撹拌下D.I.水にクエン酸ナトリウムを
溶解させることにより製造する。顆粒Ｇ−６は、全容量
の９ft³のリトルフオード−ロツジ混合機／顆粒化機（L
ittleford−Lodige Mixer/Granulator）中で製造した。
炭酸水素カリウム（300lbs.）を該混合機に投入する。
材料中の塊りを破壊するために、該混合機を裁断器（ch
opper）をオンにして３分間運転する。該裁断器をオン
にして該混合機を運転しながら、全量で15.0kgの顆粒化
溶液を該混合機に添加する。適切な顆粒が形成されるま
で、該混合機を11分運転する。該顆粒を混合機から取り
出し、82℃で乾燥する。

微細化フマール酸の炭酸水素ナトリウムとの乾時反応
性をそのＧ−６との反応性と比較するため、各々の10Gm
を混合し、ベント中に湿分トラツプを備えた密閉容器中
に設置することにより調べた。該容器は室温（24℃）に
保持され、所定の間隔で秤量した。乾燥してはいるが未
処理である炭酸水素カリウムを用いた場合、炭酸ガスの
蒸発による重量減少がみられ、それは約70％完結迄約2G
m/時間の速度が急速に進行し、その時点で約0.002Gm/時
間の速度に突然変化した。乾燥。未処理炭酸水素カリウ
ムの代りに実施例１のＧ−６顆粒を用いた場合、143時
間以上感知しうる反応がかなつた。

実施例２−炭酸水素ナトリウムのクエン酸三ナトリウム
及び炭酸水素カリウム顆粒、Ｇ−80、の製造 顆粒化剤としてクエン酸三ナトリウムと炭酸水素カリ
ウムの水溶液を用いて、炭酸水素ナトリウムの顆粒を製
造した。この顆粒は発泡性アスピリン錠剤のために有用
であつた。

顆粒化溶液%W/W 成分 wt. 20.0 クエン酸ナトリウム・二水和物 400Gm 10.0 炭酸水素カリウム、U.S.P. 200Gm70.0 D.I.水 1400Gm 100.0 2000Gm 顆粒、Ｇ−80%W/W 成分 wt. 97.9 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 7000Gm 1.4 クエン酸ナトリウム 100Gm 0.7 炭酸水素カリウム 50Gm 100.0 7150Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイト社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃２微細顆粒状 該顆粒化溶液は、該クエン酸ナトリウムと該炭酸水素
カリウムとを、撹拌下該D.I.水に溶解することにより製
造された。該顆粒、Ｇ−80、は上記一般的手順に記載さ
れたようにして製造された。該炭酸水素カリウムをブレ
ンダーに投入する。全量500Gmの顆粒化溶液を該ブレン
ダーに添加する。該ブレンダーは顆粒化溶液添加後更に
４分間運転する。得られる顆粒を混合器から取り出し乾
燥する。

主として炭酸塩からなる該顆粒Ｇ−80はアスピリンを
含有する発泡性鎮痛剤調剤のために用いられた。

処方ET−179mg／錠剤 成分 wt. 325 アスピリン,U.S.P. 162.5Gm 1000 クエン酸、無水粉末 500.0Gm1957 Ｇ−80 978.5Gm 3282 1651.0Gm 該Ｇ−80は、先端ナイフ2500rpmで操作するＭ型フイ
ツツパトリツク（Fitzpatrick）粉砕ミル上の2BS.S.穿
孔スクリーンを通して乾式分級した。クエン酸とアスピ
リンも一緒に＃24S.S.スクリーン（米国標準）を通す。
この混合物と該Ｇ−80顆粒を卓上用パターソン−ケリー
・ツウイン・シエル・ブレンダー（Pattern−Kelley Tw
in Shell Blender）に投入し、８分間混合する。最終混
合物は１インチ径で錠剤硬度９−12キロポンド（kp）の
錠剤に圧縮される。

得られた錠剤は水中に置かれたとき迅速に（約１分以
内で）溶解する。溶解した錠剤溶液は良好な美的特性を
有しており、表面のアスピリン結晶はかき回すことによ
り容易に溶液中に分散し、ガラス壁に目ざわりな輪状か
すを残さず、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有して
いる。

実施例３−炭酸水素カリウムとアセトアミノフエンとの
混合物の、クエン酸三ナトリウム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムの水性顆粒化溶液を、炭酸水素
カリウムとアセトアミノフエンからなる顆粒を製造する
ために用いた。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム・二水和物 8.0kg 60.0 D.I.水 12.0kg 100.0 20.0kg 顆粒、Ｇ−73%w/w 成分 wt. 45.6 炭酸水素カリウム、U.S.P. 2100.0Gm 49.5 アセトアミノフエン、U.S.P. 2275.0Gm 4.9 クエン酸ナトリウム 224.5 100.0 4599.5Gm 該顆粒は、一般的手順にて記載された如くに製造され
る。炭酸水素カリウム及びアセトアミノフエンをブレン
ダーに投入し、４分間乾式混合する。全量600Gmの顆粒
化溶液を、ブレンダーにそれを運転しながら添加する。
該ブレンダーを、それから全体で15分間運転する。顆粒
ミキサーから取り出し、71℃で乾燥する。

実施例４−炭酸水素カリウム、アセトアミノフエン及び
炭酸カルシウムの混合物の、クエン酸三ナトリウム顆粒
の製造 アセトアミノフエンと炭酸カルシウムは両者とも顆粒
化及び錠剤化が難しい、微細に分割された固体である。
クエン酸三ナトリウムの水溶液がこれらの成分と炭酸水
素カリウムとを含有する顆粒を製造するのに成功裏に用
いることができた。この顆粒は特別な取扱い技術を必要
とせずに、発泡性錠剤を製造するのに用いることができ
る。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム、二水和物 8.0kg 60.6 D.I.水 12.0kg 100.0 20.0kg 顆粒、Ｇ−74%w/w 成分 wt. 28.6 沈降炭酸カルシウム、U.S.P. 1255.5Gm 30.8 炭酸水素カリウム、U.S.P. 1350.0Gm 33.3 アセトアミノフエン、U.S.P. 1462.5Gm 7.3 クエン酸ナトリウム 320.0Gm 100.0 4388.0Gm 該顆粒、Ｇ−74、は一般的手順に述べた如くにして製
造する。炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム及びアセト
アミノフエンをブレンダーに投入し、４分間乾式混合す
る。全量で800Gmの顆粒化溶液を、運転しながらブレン
ダーに添加する。該溶液添加後、ブレンダーを４分間運
転する。該顆粒を混合機から取り出し、17℃で乾燥す
る。

実施例５−炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
水素カリウム及びアセトアミノフエンの混合物のクエン
酸三ナトリウム顆粒の製造 重炭酸塩の量がそうであるように、顆粒化されうる固
体の量が変化しうることを示すために、もう一つの顆粒
をクエン酸三ナトリウムの水性顆粒溶液を用いて製造し
た。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム、二水和物 8.0kg 60.6 D.I.水 12.0kg 100.0 20.0kg 顆粒、Ｇ−76%w/w 成分 wt. 32.5 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 1662.5Gm 19.1 沈殿炭酸カルシウム、U.S.P. 976.5Gm 20.6 炭酸水素カリウム、U.S.P. 1050.0Gm 22.3 アセトアミノフエン、U.S.P. 1137.5Gm 5.5 クエン酸ナトリウム 280.0Gm 100.0 5106.5Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイト社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃５粗い顆粒状 該顆粒、Ｇ−76、は、一般的手順で記載したようにし
て製造する。炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭
酸水素カリウム及びアトアミノフエンをブレンダーに投
入し、４分間乾式混合する。全量700Gmの顆粒化溶液
を、該ブレンダーを運転しながらそれに添加する。該溶
液添加後５分間ブレンダーを運転する。顆粒を混合機か
ら取り出し、乾燥する。

アセトアミノフエンを含有する顆粒、Ｇ−76、は、発
泡性鎮痛錠剤の製造のために用いられる。

該Ｇ−76顆粒は、W.J.フイツツパトリツク社（W.J.Fi
tzpatrick Co.）のJT型ホモロイドマシーン（Homoloid
Machine）上、3550rpmで0.033インチ目開きの穿孔S.S.
スクリーンを通して乾式分級した。クエン酸、デイパツ
ク砂糖及びフマール酸は＃16 S.S.スクリーン（米国標
準）を通した。この混合物、Ｇ−76顆粒及びポリビニル
ピロリドンを蓋で閉じた瓶（Jar）に投入し、タービユ
ラ型T10Bミキサー（Turbula Type T10B Mixer）上で７
分間混合する。最終混合物は１インチ径で錠剤硬度６−
8kpの錠剤に圧縮される。

得られる錠剤は水中におくと迅速に（約１分20秒）溶
解する。溶解錠剤溶液は良好な美的特性を有しており、
処理すべき不溶物質の表面カスは存在せず、該溶液はわ
ずかの濁りを有するのみであり（それは放置して清澄に
なる）、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有してい
る。

実施例６−アセトアミノフエンのクエン酸三ナトリウム
顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムの水溶液は、重炭酸塩の添加な
しに顆粒化剤として用いうる。顆粒化溶液 %w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム、二水和物 8.0kg 60.6 D.I.水 12.0kg 100.0 20.0kg 顆粒、Ｇ−77%w/w 成分 wt. 89.8 アセトアミノフエン 3500Gm 10.2 クエン酸ナトリウム 400Gm 100.0 3900Gm 該顆粒、Ｇ−77、は一般的手順において記載したよう
にして製造される。アセトアミノフエンをブレンダーに
投入する。全量1000Gmの顆粒化溶液を、ブレンダーを運
転しながらそれに添加する。該ブレンダーは溶液添加後
５分間運転する。該顆粒を混合機から取り出し、乾燥す
る。

実施例７−ケトプロフエン、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム及び炭酸水素カリウムの混合物の、クエン酸
３ナトリウム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムの水溶液を、重炭酸塩、炭酸カ
ルシウム及びわずかに酸性の鎮痛剤、ケトプロフエンか
らなる混合物を顆粒化するのに用い好結果であった。得
られた顆粒は発泡性香粉を製造するのに用いうる。顆粒化溶液 %w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム、二水和物 8.0kg 60.6 D.I.水 12.0kg 100.0 20.0kg 顆粒、Ｇ−78%w/w 成分 wt. 2.2 ケトプロフエン^** 112.5Gm 41.8 炭酸水素ナトリウム、U.S.P. 2137.5Gm 24.5 沈殿炭酸カルシウム、U.S.P. 1255.5Gm 26.4 炭酸水素カリウム、U.S.P. 1350.0Gm 5.1 クエン酸ナトリウム 260.0Gm 100.0 5115.5Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイド社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃５粗い顆粒状^** ケトプロフエン（Ketoprofen）は酸性過渡である。し
かし得られる顆粒は酸性でない。

該顆粒、Ｇ−78、は一般的手順で述べたようにして製
造する。ケトプロフエン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及び炭酸水素カリウムをブレンダーに投入し、
４分間乾式混合する。ブレンダーを運転しながら、全量
650Gmの顆粒化溶液をブレンダーに添加する。該溶液添
加後、ブレンダーを６分間運転する。該顆粒を混合機か
ら取り出し、乾燥する。

この試験は少量の安定な酸性成分を顆粒が受容できる
ことを示している。

Ｇ−78は2.2％のプロピオン酸誘導体であるケトプロ
フエンを含有する。重炭酸塩−炭酸塩混合物中に少量の
酸性薬物を含んだ顆粒は、クエン酸三ナトリウム湿式顆
粒化法で容易に達成できる。Ｇ−78はケトプロフエン
を、それが調剤のバルク中に低濃度で存在するにも拘ら
ずケトプロフエン活性成分の分離をおこす心配なく、香
粉投与形態に調剤し、製造するのに有用である。

実施例８−炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸
水素ナトリウムの混合物の、クエン酸三ナトリウム及び
炭酸水素カリウム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムと炭酸水素カリウムの水溶液
を、重炭酸塩及び炭酸カルシウムを顆粒化するのに用い
ることができる。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 20 クエン酸ナトリウム、二水和物 240Gm 10 炭酸水素カリウム、U.S.P. 120Gm 70 D.I.水 840Gm 100.0 1200Gm 顆粒、Ｇ−79%w/w 成分 wt. 33.0 炭酸水素カリウム、U.S.P. 1560Gm^** 26.4 沈殿炭酸カルシウム、U.S.P. 1250Gm 38.1 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 1800Gm 2.5 クエン酸ナトリウム 120Gm 100.0 4730Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイド社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；微細顆粒状^** 顆粒化溶液からの60Gmを含む。

該顆粒、Ｇ−79、は一般的手順において述べたように
して製造される。炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム及
び炭酸水素ナトリウムをブレンダーに投入し、４分間乾
式混合する。ブレンダーを運転しながら、全量600Gmの
顆粒化溶液をブレンダーに添加する。該溶液添加後６分
間、ブレンダーを運転する。該顆粒を混合機から取り出
し、乾燥する。

実施例９−アセトアミノフエン、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムの混合物の、クエ
ン酸三ナトリウムと炭酸水素カリウム顆粒の製造 顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 20 クエン酸ナトリウム、二水和物 400Gm 10 炭酸水素カリウム、U.S.P. 200Gm 70 D.I.水 1400Gm 100.0 2000Gm 顆粒、Ｇ−81%w/w 成分 wt. 27.6 アセトアミノフエン、U.S.P. 1100Gm 21.0 炭酸水素カリウム、U.S.P. 935Gm^** 26.2 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 1100Gm 22.6 沈殿炭酸カルシウム、U.S.P. 946Gm 2.6 クエン酸ナトリウム 110Gm 100.0 4191Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイド社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃２微細顆粒状^** 顆粒化溶液からの55Gmを含有。

該顆粒、Ｇ−81、は一般的手順において述べたように
して製造される。アセトアミノフエン、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムをブレンダ
ーに投入し、７分間乾式混合する。ブレンダーを運転し
ながら、全量550Gmの顆粒化溶液をブレンダーに添加す
る。該溶液添加後６分間、ブレンダーを運転する。該顆
粒を混合機から取り出し、乾燥する。

Ｇ−81はJT型ホモロイドマシーン上3550rpmで0.033イ
ンチ目開きの穿孔S.S.スクリーンを通して乾式分級し、
材料の流動性が重要である錠剤調整において用いうるよ
うにした。流動試験は1000Gmの分級（sized）顆粒を記
録天秤の上に設置された錠剤プレスホツパー（0.5イン
チの底開口）に入れて実施した。該顆粒は良好な製造可
能性のために必要な自由流動を示し、ホツパー開口から
約1233Gm/分で流動した。

実施例10−炭酸水素ナトリウムのクエン酸三カリウム顆
粒,G−10、の製造 クエン酸三カリウムの水溶液も、重炭酸塩のための顆
粒化剤として用いることができ、発泡性カツプルの酸性
分との反応から該重炭酸塩を保護するであろう。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 50 クエン酸カリウム、三塩基性 1000Gm 50 D.I.水 1000Gm 100.0 2000Gm この溶液はクエン酸と炭酸水素カリウムと以下のよう
にして反応させて得る：成分 wt. クエン酸、無水 627Gm 炭酸水素カリウム 980Gm D.I.水 824Gm 該クエン酸を水に溶解し、過大の容器に保持する。炭
酸水素カリウムを、良好の撹拌の下溶液の発泡を進行さ
せながらゆつくりと添加する。発泡反応は吸熱的であ
り、該溶液は非常に冷くなる。該溶液は使用する前に約
室温まで静かに温める。

顆粒、Ｇ−10%w/w 成分 wt. 96.0 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 4.8kg 4.0 クエン酸カリウムム 0.2kg 100.0 5.0kg^* チヤーチ・アンド・ドワイド社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃２ 該顆粒は一般的手順において述べたようにして製造さ
れる。炭酸水素ナトリウムをブレンダーに投入する。そ
れは増強バーをつけて５分間運転する。ブレンダーを運
転しながら、全量400Gmの顆粒化溶液をブレンダーに添
加する。該溶液添加後全体で６分間、ブレンダーを運転
する。該顆粒を混合機から取り出し、乾燥する。

該Ｇ−10顆粒は発泡性アスピリン錠剤調剤を製造する
のに用いうる。

処方ET−187mg／錠剤 成分 wt. 325 アスピリン、U.S.P. 162.5Gm 1000 クエン酸、無水粉末 500.0Gm2160 Ｇ−10 1080.0Gm 3485 1742.5Gm 該Ｇ−10顆粒は、先端ナイフ2500rpmで操作するＭ型
フイツツパトリツク粉砕ミル上の2BS.S.穿孔スクリーン
を通して乾式分級した。クエン酸とアスピリンも一緒に
＃24 S.S.スクリーン（米国標準）を通す。この混合物
を該Ｇ−10顆粒を卓上用パターソン−ケリー・ツウイン
・シエル・プレンダーに投入し、７分間混合する。最終
混合物は１インチ径で錠剤硬度９−12kpの錠剤に圧縮さ
れる。

得られた錠剤は水中に置かれたとき迅速に（約１分以
内に）溶解する。溶解した錠剤溶液は良好な美的特性を
有しており、表面のアスピリン結晶はかき回すことによ
り容易に溶液中に分散し、ガラス壁に目ざわりな輪状か
すを残さず、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有して
いる。

実施例11 炭酸水素ナトリウム顆粒で作られたアスピリン含有発
泡性錠剤を、比較のために異なる水性顆粒化溶液で製造
した。クエン酸ナトリウム（ET−179、実施例２）、ク
エン酸カリウム（ET−187、実施例10）及び二塩基性フ
マール酸カリウム（ET−399、実施例15）の水溶液を、
対照としての熱処理済炭酸水素ナトリウムで作られた同
様の処方のものと比較した。該錠剤を、それぞれ処方に
よる各２錠を含有するホイル袋（foil pouch）に包み、
40℃１週間貯蔵後安定性を試験した。処方ET−179、ET
−187及びET−339は記述の如く用いられた。また最適化
されていない実験室処方である。対照は市販の最適化さ
れた製品である。該錠剤は、サリチル酸ナトリウムの生
成によつてアスピリンの分解につき、また袋の物理的膨
脹の測定によつて炭酸ガスの生成について試験した。下
記の結果が得られた： これらのデータから、ET−179、ET−187及びET−339
は、アスピリン分解の指標としてのサリチル酸ナトリウ
ムの生成に関しては対照処方とほぼ同等であるが、調剤
からの炭酸ガス放出に対しては対照処方ほど耐性でない
ということがわかる。しかし、３種の処方全部は、特に
最適化されていない処方としては、許容限界内であり、
また通常の湿式顆粒化技術が用いうること及び特別な取
扱いが必要でないことから製造は非常に簡単であつた。

実施例12−アセトアミノフエン及び炭酸カルシウムの混
合物、のクエン酸三ナトリウム顆粒、Ｇ−１、の製造 顆粒化するのに特にやつかりな２種の化合物は、アセ
トアミノフエンと炭酸カルシウムである。

顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 クエン酸ナトリウム、二水和物 600Gm 60.0 D.I.水 900Gm 100.0 1500Gm 顆粒、Ｇ−１%w/w 成分 wt. 42.0 アセトアミノフエン、U.S.P. 1772.5Gm 49.0 沈殿炭酸カルシウム、U.S.P. 2072.5Gm 9.0 クエン酸ナトリウム 380.0Gm 100.0 4225.0Gm 該顆粒、Ｇ−１、は前述の一般的手順を用いて製造さ
れ、嚥下錠剤を製剤するために用いられた。

該Ｇ−１顆粒はJT型ホモロイドマシーン（W.J.Fitzpa
trick Co.）上350rpmで、0.033インチ目開きの穿孔スク
リーンを通して乾式分級した。ステアリン酸マグネシウ
ムを除く全成分を＃24米国標準S.S.スクリーンに２回通
過させ、２クオート（quart）容量のＶ−ブレンダー中
で５分間混合した。該ステアリン酸マグネシウムをスパ
チユラで塊を無くし、該Ｖ−ブレンダーに添加し、全組
成物３を３分間混合した。該組成物をコールトン（Colt
on）216錠剤圧縮機上の0.300″×0.700″×0.050″（カ
ップ深さ）カプセル形型押し具を用いて錠剤に圧縮し
た。

得られた錠剤は断面破壊強度4.6kpを有し、アセトア
ミノフエンに対し30分で94.0％、カルシウムに対し30分
で99.9％のU.S.P.溶解試験結果を示した。

実施例13−炭酸水素カリウムのフマール酸二カリウム顆
粒、Ｇ−83、の製造 顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 19.2 フマール酸カリウム、二塩基性 1000Gm 80.8 D.I.水 4200Gm 100.0 5200Gm この溶液はフマール酸と炭酸水素カリウムとを以下の
ようにして反応させて製造する：成分 wt. フマール酸、N.F. 601gm 炭酸水素カリウム、U.S.P. 1036Gm D.I.水 4014Gm 炭酸水素カリウムを水に溶かし、撹拌下溶液の発泡を
進行させながらフマール酸をゆつくり添加した。該溶液
は使用前に約44℃に静かに温められる。

顆粒、Ｇ−83%w/w 成分 wt. 97.4 炭酸水素カリウム、U.S.P. 5000Gm 2.6 フマール酸カリウム、二塩基性 135Gm 100.0 5135Gm 該Ｇ−83顆粒は前に概説した一般的手順において述べ
たようにして製造された。

実施例14−炭酸水素カリウムの、酒石酸カリウムナトリ
ウム顆粒、Ｇ−85、の製造 顆粒化溶液%w/w 成分 wt. 40.0 酒石酸カリウムナトリウム、U.S.P. 500Gm 60.0 D.I.水 750Gm 100.0 1250Gm 顆粒、Ｇ−85%w/w 成分 wt. 94.7 炭酸水素カリウム、U.S.P. 5000Gm 5.3 酒石酸カリウムナトリウム、U.S.P. 280m 100.0 5280Gm 該Ｇ−85顆粒は前に概説した一般的手順において述べ
たようにして製造された。

微細化したフマール酸の、炭酸水素カリウムのフマー
ル酸二カリウム顆粒、Ｇ−83、との、及び炭酸水素カリ
ウムの酒石酸カリウムナトリウム顆粒との、乾燥時反応
性試験。

試験は実施例12に従つて実施された。45時間以上、Ｇ
−83又はＧ−85と微細化フマール酸との感知しうる反応
はなかつた。

実施例15−炭酸水素ナトリウムの、フマール酸二カリウ
ム顆粒の製造 実施例13において記載されたフマール酸カリウムの顆
粒化溶液を顆粒Ｇ−84を製造するために用いた。該顆粒
は前に概説した一般的手順において述べたようにして製
造した。

顆粒、Ｇ−84%w/w 成分 wt. 97.75 炭酸水素ナトリウム、U.S.P.^* 5000Gm 2.25 フマール酸カリウム、二塩基性 115Gm 100.00 5115Gm^* チヤーチ・アンド・ドワイト社（Church and Dwight C
o.,Inc.）；＃ 該Ｇ−85顆粒は発泡性アスピリン錠剤調剤を製造する
ために用いられた。

処方ET−339mg／錠剤 成分 wt. 1983 Ｇ−84 594.9 1000 クエン酸、無水粉末 300.0 324 アスピリンU.S.P. 97.2 3307 992.1 該錠剤を試験するために用いた手順は、実施例10に概
説されている。結果は一般的に実施例10にて示したもの
と同様であつた。この方法で作られた発泡性錠剤の比較
は実施例11に示される。

特許請求の範囲のみによつて定義される本発明の精神
及び範囲から離れることなく、ここで用いられた比率及
び成分における多くの改良及び変更が可能であることを
理解すべきである。

かくして本発明の実施態様として以下のものが挙げら
れる。

1.a.クエン酸、フマール酸、酒石酸又はマレイン酸から
なる群から選ばれる酸である固体食用有機酸のナトリウ
ム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩を含有し
てなる、水性顆粒化溶液の有効量を、顆粒化を必要とす
る微細に分割された固体と混合し； b.該混合物を顆粒化し、そして c.該顆粒化混合物を乾燥する 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
を製造する方法。

2.該顆粒化溶液がクエン酸三ナトリウムを水で溶解する
ことにより調製される第１項の方法。

3.嚥下又は発泡性錠剤を製造するための、第１項の方法
で製造された顆粒の利用。

4.a.クエン酸、フマール酸、酒石酸又はマレイン酸から
なる群から選ばれる酸である固体食用有機酸のナトリウ
ム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩；及び炭
酸水素カリウム又はナトリウムを溶解することにより水
性顆粒化溶液を製造し； b.該水性顆粒化溶液の有効量を、顆粒化を必要とする微
細に分割された固体材料と混合し； c.該混合物を顆粒化し、乾燥する； 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
の製造方法。

5.該顆粒化溶液が、有効量のクエン酸三ナトリウムと有
効量の炭酸水素カリウムとを水に溶解することにより調
製される第４項の方法。

6.a.クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマ
ール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリウムからな
る群から選ばれるアルカリ金属塩を水に溶解することに
より水性顆粒化溶液を製造し； b.炭酸水素カリウム、アセトアミノフエン、炭酸カルシ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロフエン又はそれら
の組合せからなる群から選ばれる固体材料である、顆粒
化を必要とする微細に分割された固体材料と有効量の該
水性顆粒化溶液とを混合し；そして c.該混合物を顆粒化し、乾燥する 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
化方法。

7.a.クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマ
ール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリウムからな
る群から選ばれたアルカリ金属塩及び炭酸水素ナトリウ
ム又はカリウムから選ばれた重炭酸塩の水溶液の有効
量；及び b.炭酸水素カリウム、アセトアミノフエン、炭酸カルシ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロフエン又はそれら
の組合せからなる群から選ばれた微細に分割された固
体； を含有してなる、顆粒化混合物。

8.発泡性錠剤調剤を製造するための、第７項の顆粒化混
合物の利用。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】a.クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリ
   ウム、フマール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリ
   ウム及び炭酸水素ナトリウム又はカリウムから選ばれる
   重炭酸塩よりなる群から選ばれるアルカリ金属塩の水溶
   液の有効量；及び b.炭酸水素カリウム、アセトアミノフエン、炭酸カルシ
   ウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロフエン又はそれら
   の組み合せよりなる群から選ばれる微細に分割された固
   体； を含有してなることを特徴とする顆粒化混合物。