JPH04210926A - 発泡組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、発泡組成物およびその
製造法に関する。さらに詳しくは、水に難溶性の活性成
分を容易に水に溶解させうる発泡組成物とりわけ飲水投
与剤に関する。 ［０００２］

【従来の技術】近来畜産経営において牛、豚、ニワトリ
等の疾病の予防・治療あるいは栄養成分の補強のために
薬剤を飲水に溶かして投与する方法は、飼料に混合して
投与する方法とともに広く行われている。一方、米国特
許第４，１５３，６７８号および英国特許公開第２０８
３９９７号には、レバミゾールおよびビタミン・ミネラ
ル類をそれぞれ活性成分とする動物用飲水投与発泡錠剤
が開示されており、また米国特許第３．６６７．９２９
号には、ピペラジン酸塩、硫酸銅または硝酸ナトリウム
などの活性成分、酸性物質および炭酸塩を疎水性物質ま
たは溶解速度の遅い物質とともに粉砕してコーティング
することによって得られる発泡性粉末状組成物が、動物
用飲水投与剤あるいは園芸資材として有用であることが
示されているが、これらの発泡性組成物は、水中での分
散性、崩壊性あるいは水への速溶性において実用上必ず
しも満足できるものではない。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】一般に薬剤の飲水投与
において１回に調製する薬液の量は１０リツトルから１
００リツトルと言われているが、このような大量の溶液
を人力でかき混ぜて調製するのは使用者にとってきわめ
て煩しい操作である。そのため、例えばピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤のように水への溶解度が低く、溶解速
度が遅い化合物を活性成分として飲水に投与する場合に
は、活性成分を短時間で容易に水に溶解させうる製剤を
作製することが強く求められているのが現状である。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
事情に鑑み鋭意検討した結果、活性成分と発泡用の酸お
よび炭酸塩とのそれぞれ粉粒体を、結合剤として用いる
水溶性アジュバントとともに該アジュバントの連続相を
形成させることなく、単位粒子中に同時に取り込ませる
ことによって得られた発泡組成物が、水中での分散性、
崩壊性ならびに水への速溶性に優れており、極めて速や
かに自己崩壊しながら水に溶解することを見い出し、さ
らに研究を進め本発明を完成した。すなわち、本発明は
（１）　　（ｉ）活性成分と（ｉｉ）発泡用の酸および
炭酸塩とのそれぞれ粉粒体が（ｉｉｉ）融点４０℃以上
の水溶性アジュバントで融着されている水溶性発泡組成
物および（２）　　（ｉ）活性成分と（ｉｔ）発泡用の
酸および炭酸塩とのそれぞれ粉粒体および（ｉｉｉ）融
点４０℃以上の水溶性アジュバントを該アジュバントの
融点以上の温度で加熱しながら撹拌した後、室温に冷却
することを特徴とする上記（１）項に記載の組成物の製
造法である。 ［０００５］活性成分としては、水に対する溶解度が常
温、ｐＨ２，０〜１２．０において０．００１％以上を
示すものであればいずれのものを用いてもよいが、０．
００１〜１％、特に０．００１〜０．１％の溶解度を示
すものに好ましく用いられるが、例えばベノフロキサシ
ン、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、ア
ミフロキサシン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロ
ミド酸、ピペミド酸、ミロキサジン、オキソリン酸、ジ
ノキサジン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、
ペフロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシ
ン、ダノフロキサシン、ピンフロキサシン、サラフロキ
サシン、ジノキサジン、イバフロキサシンおよびそれら
の塩などの水に難溶性のピリドンカルボン酸系合成抗菌
剤などが挙げられる。活性成分は溶解速度を高めるため
粉末ないし粒子状で用いられるが、微粉化した活性成分
を用いることが好ましく、さらに１００メツシユ（１５
０μｍ）ふるいを８０％以上望ましくは９０％以上通過
する活性成分を用いることが好ましい。活性成分の配合
景は、通常発泡組成物中の約０．１〜５０％、好ましく
は約１〜２５％であるが、用いる活性成分の種類等によ
って適宜変更することができる。また、活性成分が炭酸
塩と反応して発泡しうる酸性物質である場合には、活性
成分自体を発泡用の酸として用いてもよく、以下に示す
発泡用の酸をさらに添加してもよく、また添加しなくて
もよい。発泡用の酸としては、酸解離定数が１０−５以
上の酸性物質が好ましく、常温固体であり、常温で水に
飽和させると４．５以下のｐＨを示す酸あるいはその酸
性アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など
）などが通常用いられる。発泡用の酸は、ヒトを含む動
物に対して無害な化合物を用いるのが望ましく、例えば
酒石酸。 クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン
酸。 コハク酸およびそれらのアルカリ水素塩などが好ましい
酸性物質として挙げられる。また、リン酸あるいはピロ
リン酸などのように常温で液体あるいは液状を呈する酸
性物質であっても、例えばそれらの酸性アルカリ金属塩
が常温で固体を呈する場合には、その酸性アルカリ金属
塩を発泡用の酸として用いることができる。上記した酸
性物質のなかでも、酒石酸およびそのアルカリ水素塩な
どのように酸解離定数が比較的太きく（１０−３以上）
、吸湿性が小さい（３０℃における臨界湿度が４０％Ｒ
Ｈ以上）酸性物質が発泡用の酸として好ましく用いられ
る。 ［０００６］発泡用の炭酸塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、アンモニウムなどの炭酸塩お
よび炭酸水素塩（本明細書においては、炭酸塩および炭
酸水素塩を炭酸塩と総称する）が挙げられ、なかでも炭
酸ナトリウム塩が好ましく用いられる。上記した発泡用
の酸および炭酸塩の配合比は、活性成分を溶かすのに必
要なｐＨによって決定される。酸性において活性成分の
溶解度が高まる場合は、発泡用の酸を発泡用の炭酸塩に
対して当量以上配合して溶解液のｐＨを低下させればよ
い。この場合の溶解液のｐＨを種々の処方について測定
した結果、最も低い場合でも２．０以下となることはな
かった。活性成分の溶解度が塩基性において高まる場合
は、発泡用の炭酸塩を発泡用の酸に対して当量以上配合
して溶解液のｐＨを上昇させればよい。この場合、溶解
液のｐＨは最も高い場合でも１２．０以上となることは
なかった。いずれの場合も溶解直後の酸性物質近傍のｐ
Ｈは低く、炭酸塩近傍のｐＨは高いので、これらの溶解
液が拡散する過程で炭酸ガスを発生しながら本発明の水
溶性発泡組成物が崩壊し、水に難溶性の活性成分であっ
ても水中に微粒子状に分散したのち水に速やかに溶解す
る。活性成分の溶解度がｐＨに依存しない場合は、発泡
用の酸および炭酸塩の配合比は任意に選択することがで
きる。 ［０００７］炭酸ガスの発生景は、炭酸塩の配合量に比
例するため、活性成分の溶解速度を高めたいときはその
程度に応じて炭酸塩の配合量を増やす必要があるが、通
例発泡組成物中の約１０〜７０％好ましくは約２０〜４
０％の範囲で選定される。発泡用の酸および炭酸塩はそ
れぞれ粉末ないし粒子状の粉粒体として用いられ、通常
それらの粒度が３０メツシユ（５００μｍ）ふるいを９
０％以上通過する粉末であれば用いることができるが、
後述の加熱・撹拌処理では粗粒を核として粒子が成長す
るため、発泡組成物の粒径を増大させたい場合には、そ
の程度に応じて発泡用の酸あるいは炭酸塩の平均粒径を
３０メツシユ（５００μｍ）から１００メツシユ（１５
０μｍ）の範囲内で選定すればよい。水溶性アジュバン
トとしては、例えばポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレンポリプロピレン
コポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソル
ビタンエステルなどがあげられ、これらの水溶性アジュ
バントは、通常分子量が増大するにしたがって融点が上
昇するが、水溶性アジュバントの融点は４０℃以上なか
でも４０℃〜９０℃とりわけ５０℃〜７０℃が好ましい
。上記した水溶性アジュバントのなかでもポリエチレン
グリコールが好ましく、さらに分子量４．　ＯＯＯ〜１
２，０００程度であるポリエチレングリコールが好まし
い。水溶性アジュバントは、粉末状２粒状、薄片状、加
熱溶融した液状などいずれの形態のものを用いてもよい
。水溶性アジュバントの添加量は、発泡組成物中の成分
や活性成分の物性等によって適宜変更されるが、通例発
泡性組成物中の約５〜２５％好ましくは約８〜２０％さ
らに好ましくは約１０〜１５％の範囲ないで選定される
。水溶性アジュバントが適量を越えると発泡組成物の粒
子が成長し、直径２ｍｍ以上の粗大粒を形成するので、
例えば飲水投与剤として用いる場合には溶解速度が遅く
なり不適当である。 ［０００８］本発明の発泡組成物には、上記した活性成
分２発泡用の酸および炭酸塩、水溶性アジュバント以外
に、増量剤、界面活性剤、崩壊剤、安定化剤２着色剤、
矯味矯臭剤などを必要に応じて加えてもよい。本発明の
発泡組成物は、例えば以下に示す溶融造粒法で調製する
ことができる。活性成分２発泡用の酸・炭酸塩及び水溶
性アジュバント（粒状、薄片状、粉末状、加熱溶融した
液状のいずれでもよい）を、あらかじめ水溶性アジュバ
ントの融点以上の温度に機壁を加熱保温した混合機に仕
込んだ後、先端速度が約２ｍ／秒以上の撹拌羽根で水溶
性アジュバントが溶融するまで撹拌し、室温に冷却する
ことによって製造することができる。本発明の発泡組成
物は、いかなる形態のものであってもよいが、活性成分
の溶解速度を高めるためには粉末ないし細粒状であるこ
とが好ましく、さらに１６メツシユ（１，０００μｍ）
ふるいを９０％以上通過する粒子、とりわけ１８メツシ
ユ（８５０μｍ）ふるいを９０％以上通過する粒子であ
ることが好ましい。本発明の発泡組成物では、活性成分
と発泡用の酸および炭酸塩のそれぞれ粉粒体が水溶性ア
ジュバントで融着されている、すなわち溶融した水溶性
アジュバントが連続相を形成することなく不連続相を形
成しながら活性成分と発泡用の酸および炭酸塩とのそれ
ぞれ粉粒体を結合せしめているので、水中での各粒子間
の凝集性が低下しており、その結果発泡組成物の水中で
の分散性、崩壊性ならびに水への溶解速度が高められて
いる。 水への速溶性に優れ、極めて速やかに自己崩壊しながら
短時間で容易に水に溶解する本発明の組成物は、特に水
への溶解度が低く、溶解速度が遅いピリドンカルボン酸
系合成抗菌剤などを活性成分とする飲水投与剤として有
利に用いられる。 ［０００９］

【実施例】以下に実施例および実験例を示し、本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、以下の実施例１−６で用いた活
性成分（ベノフロキサシン、オフロキサシン、エノキサ
シン、ノルフロキサシン）の粒度はいずれも１５０μｍ
以下であり、発泡用の酸（Ｌ−酒石酸、クエン酸、コハ
ク酸）および炭酸塩（炭酸ナトリウム）の粒径はいずれ
も５００μｍ以下である。 ［００１０１ 実施例１ ベノフロキサシン０．５ｇ、Ｌ−酒石酸３．０ｇ、炭酸
ナトリウム０．９ｇ、ポリエチレングリコール６０００
　０．４ｇ及びグラニュー糖５．２ｇをガラスビーカー
にとり、スパーチルで１００回かき混ぜた後、７０〜８
０℃に調整したホットプレート上に置き、約１分間で２
００回かき混ぜた。これをホットプレートからおろし、
かき混ぜながら室温まで冷却し、粒径８５０μｍ以下（
平均粒径２３０μｍ）のベノフロキサシンの発泡性製剤
を製した。 ［００１１］ 実施例２ ベノフロキサシン１０ｇ、Ｌ−酒石酸６０ｇ、炭酸ナト
リウム１８ｇ、デキストリン２０ｇ、ポリエチレングリ
コール６０００　２４ｇ及びグラニユー糖６８ｇを６リ
ツトルのスーパーミキサー（川田製作所）に入れ、８０
℃、１１０００ｒｐで３分間かき混ぜた後、ポリ袋にと
り振り混ぜながら室温まで冷却して粒径８５０μｍ以下
（平均粒径１８０μｍ）のベノフロキサシンの発泡性製
剤を製した。 ［００１２］ 実施例３ ベノフロキサシン１０５０ｇ、Ｌ−酒石酸６３０３ｇ、
炭酸ナトリウム１８９０ｇ、デキストリン２１００ｇ、
ポリエチレングリコール６０００　２５２０．５ｇ、食
用黄色５号１０、５ｇ及びグラニユー糖７１２６ｇを１
０ＯＬのスーパーミキサー（川田製作所）に入れ、約８
５℃、５００ｒｐｍで１５分間かき混ぜた後、６０Ｌの
Ｖ型混合機（弁上製作所）で１０分間混合しながら室温
まで冷却し、１８号ふるい（８５０μｍ）で篩過して粒
径８５０μｍ以下（平均粒径３６０μｍ）のベノフロキ
サシンの発泡性製剤を製した。 ［００１３］ 実施例４ オフロキサシン５０■、クエン酸３０１■、炭酸ナトリ
ウム１２２■及びポリエチレングリコール６０００　２
６ｍｇをはかり瓶にとり、スパーチルで１００回かき混
ぜた後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μｍ以下
（平均粒径２５０μｍ）のオフロキサシンの発泡性製剤
を製した。 ［００１４］ 実施例５ エノキサシン５２■、コハク酸２８８■、炭酸ナトリウ
ム１４２■及びポリエチレングリコール６０００　２５
ｍｇをはかり瓶にとり、スパーチルで１００回かき混ぜ
た後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μｍ以下（
平均粒径２１０μｍ）のエノキサシンの発泡性製剤を製
した。 ［００１５］ 実施例６ ノルフロキサシン１０■、コハク酸３１５■、炭酸ナト
リウム１５５■及びポリエチレングリコール６０００　
２６ｍｇをはかり瓶にとり、スパーチルで１００回かき
混ぜた後、実施例１と同様に操作して粒径８５０μｍ以
下（平均粒径１９０μｍ）のノルフロキサシンの発泡性
製剤を製した。 ［００１６］ 実験例１ 試料２ｇを１リツトルの水を入れた内径１０．５ｃｍの
ガラスビーカーに一度に加え、約２５℃で静置し、溶解
に要する時間を測定した。 発泡性製剤の溶解性 試　　料　　　　　　　　溶解時間 実施例１の発泡性製剤　　　　０分３０秒実施例２の発
泡性製剤　　　　０分２０秒実施例３の発泡性製剤　　
　　０分３５秒実施例１の対照製剤１　　　３０分００
秒ａ、実施例１と同一処方の混合粉末 （溶融造粒処理なし） ［００１７］ 実験例２ 試料０．５ｇを２０ｍ１の水を入れた内径１．５ｃｍの
試験管に一度に加え、約２０℃で静置し、溶解性を肉眼
で観察した。 発泡性製剤の溶解性 試　　料　　　　　　　　溶解性５ 実施例４の発泡性製剤　　　　　　◎ 実施例５の発泡性製剤　　　　　　◎ 実施例６の発泡性製剤　　　　　　Ｏ 実施例４の対照製剤１　　　　　　　×実施例５の対照
製剤１　　　　　　　×実施例６の対照製剤１Ｘ ａ、主薬と酸性物質の混合物 す、溶解性の評価基準 ０５分以内に完全に溶は澄明となったもの０５分以内に
ほとんど溶け３０分以内に完全に澄明となったもの ×　３０分後も不溶物あるいは濁りのあるものフロント
ページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１１　（ｉ）活性成分と（ｉ　ｉ）発泡用の酸
   および炭酸塩とのそれぞれ粉粒体が（ｔｉｔ）融点４０
   ℃以上の水溶性アジュバントで融着されている水溶性発
   泡組成物。 【請求項２】請求項１記載の組成物を含有する飲水投与
   剤。 【請求項３】　１６メツシユ（１，０００μｍ）ふるい
   を９０％以上通過する請求項２記載の飲水投与剤。 【請求項４】活性成分の水に対する溶解度がｐＨ２，０
   〜１２．０において０．００１％以上である請求項２記
   載の飲水投与剤。 【請求項５】活性成分がピリドンカルボン酸系合成抗菌
   剤である請求項２記載の飲水投与剤。 【請求項６］　（ｉ）活性成分と（ｉｔ）発泡用の酸お
   よび炭酸塩とのそれぞれ粉粒体および（ｉｉｉ）融点４
   ０℃以上の水溶性アジュバントを該アジュバントの融点
   以上の温度で加熱しながら撹拌した後、室温に冷却する
   ことを特徴とする請求項１記載の組成物の製造法。