JP2016003211A - オルビフロキサシンを含有する製剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌薬であるオルビフロキサシンを含有し、水に溶解して動物に経口投与できる製剤組成物の開発が望まれていた。
【解決手段】オルビフロキサシンと有機酸および必要に応じてその他の添加物からなる製剤組成物によって、水に溶解して動物に経口投与できる固形の製剤組成物を提供することが可能になる。
【選択図】なし

Description

本発明は抗菌剤オルビフロキサシンを含有し、水に溶解して動物に経口投与できる固形の製剤組成物を提供する。

オルビフロキサシンは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、マイコプラズマなどの広範囲の菌種に対して強い抗菌力を示し、その作用は殺菌的であることを特徴とするフルオロキノロン系抗菌剤であり（特許文献１）、既に動物用注射剤として実用化されており（非特許文献１）、産業動物の肺炎や下痢症の治療において優れた効果を示している。

しかしながら、注射剤として投与する場合、個々の動物ごとに一々投与する必要があり、例えば大規模養豚経営において、豚の疫病の集団発生に備えて抗菌剤を広範囲に投与する必要がある場合でも、一頭ずつ注射で投与するという非効率な方法を取る必要があった。このことは労力の負担増となるばかりでなく、対応の遅れが感染被害を拡大する危険性もあった。

オルビフロキサシンは、非経口投与だけでなく、経口投与でもその有効性は確認されていることから、動物に対しては経口可能な水溶液剤を飲水として用い、広範囲で大規模な投与が可能とは考えられるが、オルビフロキサシンの極めて低い水への溶解性のため、これまで飲水として投与することは実施されてこなかった。

例えば、養豚場の飲水装置に接続した自動投薬配合器で投与しようとすれば、ほぼ均一に溶解した水溶液である必要があるが、溶解が不十分であったり、懸濁状態であれば、装置の途中で詰まることもあり、また濃度が不均一であれば薬物投与量が定まらず、不十分な投与量であったり、逆に極量を超える危険性もあった。またヒトへの投与と違い、高価な溶解補助剤を用いて溶解させるには、養豚経営の生産コストの面から難しかった。

特許第２５７２５９１号

ビクタスＳ 注射液５％の製品添付文書

上記のとおり、抗菌剤であるオルビフロキサシンの産業動物への投与にあたっては、注射による投与でなく、水に溶解して飲水として投与することが効率的で迅速な疾病管理に必要な方法であったが、オルビフロキサシンの極めて低い水への溶解性のため、その実施はこれまでなされておらず、オルビフロキサシンの水への溶解性の向上を、特に高価な溶解補助剤を用いることなく、安全で現実的な方法で解決し、オルビフロキサシン含有の、水に溶解して動物に経口投与できる製剤組成物を提供することが望まれていた。

本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究の結果、水に難溶のオルビフロキサシンに対して、特定の範囲の有機酸を配合することによって、オルビフロキサシンの水への溶解性が著しく向上し、高濃度でも溶解を維持できることを見出し、水に溶解して動物に経口投与できる固形の製剤組成物である本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のものに関する。

［項１］ オルビフロキサシンもしくはその塩および有機酸を含み、水に溶解／希釈してヒト以外の動物に経口投与できる製剤組成物。

［項２］ 有機酸がジカルボン酸類および／またはヒドロキシ酸類である［項１］の製剤組成物。

［項３］ 有機酸がヒドロキシ酸類である［項１］の製剤組成物。

［項４］ 有機酸が酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、およびコハク酸からなる群から選択される１または２以上からなる［項１］の製剤組成物。

［項５］ 有機酸が酒石酸および／またはリンゴ酸である［項１］の製剤組成物。

［項６］ 有機酸が酒石酸である［項１］の製剤組成物。

［項７］ 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．１重量部〜４重量部である、［項１］〜［項６］のいずれかの製剤組成物。

［項８］ 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．４重量部〜２重量部である、［項７］の製剤組成物。

［項９］ 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．８重量部〜１．２重量部である、［項７］の製剤組成物。

［項１０］ オルビフロキサシンもしくはその塩が、オルビフロキサシンである、［項１］〜［項９］のいずれかの製剤組成物。

［項１１］ オルビフロキサシンもしくはその塩および有機酸が、オルビフロキサシンのその有機酸塩として存在する、［項１］〜［項９］のいずれかの製剤組成物。

本発明の製剤組成物は、水に速やかに溶解し、例えば、産業動物用の飲水装置に接続できる自動投薬配合器（たとえばドサトロン(登録商標)）を使用して、産業用動物に対して、極めて効率的に且つ正しい投与量で、疾病管理が有効に実施できる。

本発明で用いるオルビフロキサシンは、動物薬としての品質があれば特に制限なく、本発明では経口投与用であるので、注射用の無菌調製や無菌処理する必要はない。固体物性としては、大きな結晶または凝集粒子を含むと、水への溶解性が遅くなる場合があるため、粉砕または篩過などによって大きな粒子を除去いておくことが好ましい。

本発明で用いるオルビフロキサシンの塩としては、本発明で用いられる有機酸との塩が挙げられる。また、塩酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、乳酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マロン酸、グルコン酸等の有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩；あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩；ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩も挙げられる。

本発明で用いられる有機酸は、オルビフロキサシンもしくはその塩と共存することで、水への溶解性が向上するのであれば特に制限はないが、好ましくはジカルボン酸類および／またはヒドロキシ酸類である。ジカルボン酸類としては、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などが挙げられ、好ましくはコハク酸が挙げられる。ヒドロキシ酸類としてはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられ、好ましくはリンゴ酸、酒石酸が挙げられ、より好ましくは酒石酸が挙げられる。これらの有機酸は単一であっても、複数の混合物であってもよい。これらは、粉砕等の処理をして使用するのが好ましい。
また、酒石酸のような不斉炭素を有する酸においては、製薬的に許容されるのであれば、光学活性体であっても、ラセミ体であってもよい。

本発明で用いられる有機酸は、オルビフロキサシンと塩を形成した状態で存在していてもよい。また、本発明で用いられる有機酸は、オルビフロキサシンと塩を形成した状態で存在した上で、更に塩を形成した有機酸と同一または異なる有機酸と共存していてもよい。

有機酸の添加量は、適量の水に本発明の製剤組成物が溶解できれば特に制限はないが、オルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して、０．１重量部〜４重量部、好ましくは０．４重量部〜２重量部、より好ましくは０．８重量部〜１．２重量部が挙げられる。ここでの添加量は、オルビフロキサシンが本発明の有機酸と塩を形成する場合は、その塩としての有機酸も含めた添加量を意図する。

本発明では更に、通常の医薬製剤で用いられる製剤成分を含んでいてもよい。但し、本発明の目的から水に溶けやすい成分が好ましく、例えば添加剤として乳糖、Ｄ−マンイトール、ショ糖などが用いられる。また、流動化剤として軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を少量加えてもよい。

本発明はオルビフロキサシンもしくはその塩を篩過または粉砕等によって大きな凝集塊を解し、同じく粉砕した有機酸を加えて、よく混合、分散する。ついで、水に可溶な固体の適当な添加物および必要に応じて少量の流動化剤を添加し、よく混合して製剤組成物とする。必要に応じて乾燥等の工程を加えてもよい。こうして、製造した製剤組成物はアルミ袋、ポリ瓶等に小分け包装して製品としてもよい。

本発明の製剤組成物は、好ましくは水に溶解する前の固形の組成物であるが、既に水に溶解した状態も本発明に包含され、また溶解するのに不十分な水を加えて、例えば懸濁液として保存しておき、使用に際して適量の水を加えて、溶解させて使用するような中間的な保存形態も本発明に包含される。

本発明で用いる「水に溶解／希釈」とは、水に溶解し、更に必要によりその溶解液を水で希釈することを意味する。
本発明の製剤組成物を溶解／希釈する水の量は、製剤組成物を溶解できれば特に制限はないが、オルビフロキサシンの重量を基準として、オルビフロキサシン１ｇに対して水１０ｍＬ以上、または３０ｍＬ以上、好ましくは３０〜４００ｍＬ、更に好ましくは３０〜２００ｍＬが挙げられる。

本発明でのヒト以外の動物としては、家畜用またはペット用の哺乳動物、鳥類が挙げられ、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなどの家畜としての産業動物や、イヌ、ネコなどのペット動物が挙げられる。

実施例１〜６
ハンマーミルで粉砕したオルビフロキサシンと有機酸との混合物を、精製水に溶解した時の各濃度での溶解状態を観察した。その結果を表１に示す。なお比較例として有機酸を含まないオルビフロキサシンでの結果も合わせて示す。
比較例では低濃度から高濃度まで白濁して分散するだけで溶解はしなかった。
これに対し、有機酸を添加した場合、多くの場合溶解状態は改善し、特にヒドロキシ酸である酒石酸、リンゴ酸では高濃度まで完全溶解した。

実施例７
ハンマーミルで粉砕したオルビフロキサシン２５ｋｇと同じく粉砕した酒石酸２５ｋｇとをよく混合した後、ハンマーミルで凝集物を解し、さらに、乳糖水和物４９．９８ｋｇ、軽質無水ケイ酸０．０２ｋｇを加えて、混合機でよく混合した。さらに、乾燥機で乾燥して製剤組成物とした。
製造した製剤組成物６ｇを精製水１００ｍＬに溶解したところ、ほぼ完全に溶解した。

実施例８
上記実施例７で調製したオルビフロキサシン製剤組成物２００ｇを水７Ｌに溶解し、豚用飲水装置に接続した自動投薬配合器（ドサトロン(登録商標)）を使用し、２％の速さで飲水に自動配合したところ、製剤組成物は速やかに溶解し、自動投薬配合器内、配管での目詰まり等は発生しなかった。

本発明は抗菌剤であるオルビフロキサシンを、水に溶解して動物に経口投与できる製剤組成物を提供することにある。これによって、例えば豚の飲水装置に自動投薬配合器を使用して、飲水に添加が可能になり、畜産業界において、産業用動物における疾病管理の促進、効率化に多大に貢献することが期待できる。

Claims (11)

1. オルビフロキサシンもしくはその塩および有機酸を含み、水に溶解／希釈してヒト以外の動物に経口投与できる製剤組成物。
2. 有機酸がジカルボン酸類および／またはヒドロキシ酸類である請求項１の製剤組成物。
3. 有機酸がヒドロキシ酸類である請求項１の製剤組成物。
4. 有機酸が酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、およびコハク酸からなる群から選択される１または２以上からなる請求項１の製剤組成物。
5. 有機酸が酒石酸および／またはリンゴ酸である請求項１の製剤組成物。
6. 有機酸が酒石酸である請求項１の製剤組成物。
7. 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．１重量部〜４重量部である、請求項１〜６のいずれかの製剤組成物。
8. 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．４重量部〜２重量部である、請求項７の製剤組成物。
9. 有機酸の添加量がオルビフロキサシンもしくはその塩１重量部に対して０．８重量部〜１．２重量部である、請求項７の製剤組成物。
10. オルビフロキサシンもしくはその塩が、オルビフロキサシンである、請求項１〜９のいずれかの製剤組成物。
11. オルビフロキサシンもしくはその塩および有機酸が、オルビフロキサシンのその有機酸塩として存在する、請求項１〜９のいずれかの製剤組成物。