JPH04202131A - 長期間安定な経口用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明はビソプロロールを含有する長期間安定な経口用
医薬製剤に関する。

〔従来技術〕

ビソプロロール〔化学名：　１−　［ｐ　−（（２−イ
ソプロポキシエトキシ）メチル〕フェノキシ］−３−イ
ソプロピルアミノ−２−プロパツール］（以下、ビソプ
ロロールと称する。）は、強力なβ−受容体遮断作用を
有し、心臓、循環系及び脈管系疾患の治療・予防薬とし
て優れた薬剤である（特公昭６２−１０２２０号）。

しかしながら、この化合物は加水分解しやすく、通常こ
の分野で汎用される賦形剤や結合剤等を用いて製剤した
場合には、吸湿水分によって該化合物が加水分解を起こ
し、製剤中の含量が低下するという問題がある。

〔本発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的はビソプロロールを含有する安定な経口用
製剤を提供しようとするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、ビソプロロールまたはその薬理的に許容しう
る塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合し
てなる、長期間安定な経口用医薬製剤及びその製法であ
る。

従来マンニットは賦形剤として又、ポリエチレングリコ
ールは結合剤として公知の物質であるが、ビソプロロー
ルにこれらを組合せて配合した場合、該医薬活性成分の
加水分解が抑制されるという知見は全く知られていなか
ったものである。

本発明において、医薬活性成分であるビソプロロールは
遊離塩基であってもよく、また無機酸や有機酸などの酸
付加塩であってもよい。無機酸付加塩としては、例えば
硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはオルト燐
酸塩などがあげられ、有機酸付加塩としては、例えばギ
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチ
ル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸
塩、安息香酸塩、サリチリ酸塩、２−フェニルプロピオ
ン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩
、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、２−
ヒドロキシェタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはナフタレンモノスル
ホン酸塩ナフタレンジスルホン酸塩などがあげられる。

本発明で使用されるマンニットは、経口投与用製剤に通
常用いられるものであればよく、特に限定されない。

また、ポリエチレングリコールも、経口投与用製剤に通
常用いられるものであればよく、特に限定されないが、
例えば平均分子量が１，０００〜２０，０００、好まし
くは４，０００〜６，０００のものが好適に使用できる
。

マンニット、ポリエチレングリコールおよび医薬活性成
分は、それぞれマンニットを約５０〜９０重量％、とり
わけ約６０〜８０重量％、ポリエチレングリコールを約
５〜３０重量％、とりわけ約８〜１５重量％、医薬活性
成分を約１〜３０重量％、とりわけ約２〜２０重量％の
範囲で配合するのが好ましい。

本発明の製剤においては、その剤型に応じて更に他の賦
形剤あるいは滑沢剤を使用することもできる。賦形剤と
しては経口用製剤に通常用いられるものであればいずれ
も使用でき、・これら賦形剤としては例えば乳糖、デン
プン、ソルビット、結晶セルロース、第ニリン酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム、白糖、硫酸カルシウム等が
挙げられ、とりわけソルビットが好適に使用できる。こ
れらの賦形剤は約１０〜２５重量％の範囲で用いるのが
好ましい。又滑沢剤も経口用製剤に通常用い得るもので
あればよく、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ワックス等
があげられる。滑沢剤は約０゜１〜３．０重量％の範囲
で用いるのが好ましい。

本発明の製剤は、医薬活性成分であるビソプロロールま
たはその薬理的に許容しうる塩にマンニット及びポリエ
チレングリコールを配合して造粒し、要すれば更に所望
の剤型に成型することにより製することができる。上記
の操作はいずれもこの技術分野における常法により実施
することができ、例えば加熱造粒法、湿式造粒法又は乾
式造粒法により行うことができる。加熱造粒法によると
きは医薬活性成分、マンニット及びポリエチレングリコ
ールを混合し、適宜加熱混合したのち冷却し、必要な場
合には粉砕することにより実施できる。加熱温度として
は約６０〜９０°Ｃ１とりわけ約７０〜８５°Ｃである
のが好ましい。マンニット以外の賦形剤を更に併用する
場合は、上記混合時に同時に加えればよい。又、湿式造
粒法による場合は、医薬活性成分及びマンニットもしく
はそれらの混合物をポリエチレングリコール含有溶液で
練合し市販の造粒装置等により造粒し、乾燥することに
より実施することができる。練合の際使用する溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、水、あるいはこれ
らの混合物等があげられる。更に、乾式造粒法によると
きは市販の乾式造粒機を用いて実施することができる。

かくして得られた固化物は所望の粒度となるように市販
の粉砕機等を用いて粉砕する。粒度は使用目的によって
も異なるが概ね約５０〜１，５００μｍ、とりわけ約１
００〜８００μｍが適当である。

かくして得られた粉砕物は要すれば更に整粒、打錠等の
常法により所望の剤型とすることができる。更に打錠等
の製剤時には必要に応じて滑沢剤を使用するのが好まし
い。かくして経口投与に適した製剤とすることができる
。かかる剤型としては例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、錠
剤等があげられ、更にこれらの最終製品には着色剤、芳
香剤などの補助剤を任意に含ませることができる。

以下に、実験例及び実施例を挙げて更に本発明を説明す
る。

実験例 ビソプロロール・１／２フマル酸塩を下記第１表に示す
賦形剤、結合剤及び滑沢剤と組合せた場合における安定
性を試験した。

実験は各物質を所定の比率で混合し、常法により製した
錠剤を６０°Ｃ１１カ月間保存し、保存後の活性薬剤の
残存量を測定し残存率を算出した。結果は第１表に示す
通りである。

第１表 実施例１ ビソプロロール・１／２フマル酸塩５重量部、マンニッ
ト８４重量部を混合し、攪拌造粒機（品用式混合機）に
入れ、これにポリエチレングリコール（平均分子量６０
００）　１０重量部を含むエタノール（６０°Ｃにて加
温して溶解）を加えて練合する。

練合物を２０メツシユのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通
過したものを４０°Ｃで２時間乾燥する。乾燥後ステア
リン酸マグネシウム１重量部を加えて混合し、混合物を
回転式打錠機（直径６．５ｍｍ）で圧縮成形することに
より、１錠当たり１００ｍｇの錠剤を得る。

実施例２ ビソプロロール・１／２フマル酸塩５　重ｉｔ部、マン
ニット７６重量部を混合し、攪拌造粒機（品用式混合機
）に入れ、これにポリエチレングリコール（平均分子量
６０００）　１５重量部を含むエタノール（６０°Ｃに
て加温して溶解）を加えて練合する。練合物を２０メツ
シユのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものを４０
°Ｃで２時間乾燥する。乾燥後ステアリン酸マグネシウ
ム１重量部及びタルク３重量部を加えて混合する。以下
実施例１と同様にして１錠当たり１００ｍｇの錠剤を得
る。

実施例３ ビソプロロール・１／２フマル酸塩１０重量部、マンニ
ット９９重量部及びポリエチレングリコール（平均分子
量６０００）　１０量部を混合し、高速攪拌造粒機（ハ
イスピードミキサー）に入れ、外温温度７５°Ｃにて加
熱造粒する。造粒物を室温まで冷却し１２０メツシユの
ＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものにステアリン
酸マグネシウム１重量部を加えて混合する。混合物を回
転式打錠機（直径７ｍｍ）で圧縮成形することにより、
１錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得る。

実施例４ ビソプロロール・１／２フマル酸塩５　ｗｉｔ部、マン
ニラ）　１４４．５重量部及びソルビット３０重量部を
混合し、攪拌造粒機（品用式混合機）に入れ、これにポ
リエチレングリコール（平均分子１６０００）２０重量
部を含むエタノール（６０’Ｃにて加温して溶解）を加
えて練合する。練合物を４０°Ｃで１５分間乾燥後、練
合物を破砕する。再び４０°Ｃで２時間乾燥後、３２メ
ツシユのＪＩＳ標準篩で処理する。篩を通過したものに
含水二酸化ケイ素０．５重量部を加えて混合し散剤を得
る。

実施例５ 実施例４で得た顆粒をゼラチン硬カプセルに充填して、
カプセル剤を得る。

実施例６ ビソプロロール・１／２フマル酸塩５　重量部、マンニ
ット１６４．５重量部及びポリエチレングリコール（平
均分子量６０００）　３０重量部を混合し、高速攪拌造
粒機（ハイスピードミキサー）に入れ、外温温度７５°
Ｃにて加熱造粒する。造粒物を室温まで冷却し、１２メ
ツシユのＪＩＳ標準篩で処理する。

篩を通過したものに含水二酸化ケイ素０．５重量部を加
えて混合し顆粒剤を得る。

〔発明の効果〕

かくして得られる本発明の経口用医薬製剤は、医薬活性
成分であるビソプロロールまたはその薬理的に許容しう
る塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合す
ることにより、該活性薬剤を長期間安定に存在せしめる
ことができ、医薬用製剤として優れた性質を有するもの
である。

また、本発明の製剤、殊に錠剤においては、消化管内に
おける錠剤からの生薬の溶出が極めて速く、そのため通
常錠剤において必要とされる崩壊剤を使用する必要がな
いという利点をも有するものである。

更に本発明によれば、ビソプロロールが結合剤として役
立つため、従来成型性が劣るといわれているマンニット
及びステッキング等の打錠障害を起こしやすいポリエチ
レングリコールを用いているにもかかわらず、その製剤
化に際し何ら障害を生ずることなく良好な製剤を得るこ
とができるので、簡単でしかも経済的に長期間安定な経
口用医薬製剤を得ることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩
   にマンニットおよびポリエチレングリコールを配合して
   なる長期間安定な経口用医薬製剤。
2. （２）１〜３０重量％のビソプロロール・１／２フマル
   酸塩、５０〜９０重量％のマンニットおよび５〜３０重
   量％のポリエチレングリコールを配合してなる請求項１
   記載の製剤。
3. （３）ポリエチレングリコールの平均分子量が１，００
   ０〜２０，０００である請求項２記載の製剤。
4. （４）ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩
   にマンニットおよびポリエチレングリコールを配合して
   造粒し、要すれば更に所望の剤型に成型することを特徴
   とする長期間安定な経口用医薬製剤の製法。