JP2735903B2 - イブプロフエン沸騰製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は透明に溶解するイブプロフェン沸騰製剤およ
び該製剤の製造法に関する。

イブプロフェンは鎮痛および炎症抑制効果をもつ医薬
品であるが、アセチルサリチル酸と同様に胃の粘膜を刺
激し比較的徐々に吸収される。またイブプロフェンの味
は非常に悪く、錠剤には通常味を隠す被膜が施されてい
る。アセチルサリチル酸の場合には胃の粘膜を刺激しま
た吸収が遅延する問題は、沸騰性の錠剤および粒剤の形
で投与を行うことにより解決することができるが、イブ
プロフェンに対してもこの形の医薬品を使用することが
考慮された。しかしこの点に関しては通常の沸騰性混合
物では成功しないことが判った。

多くの努力にもかかわらず、コップの水の中で極端に
熔解度の悪いイブプロフェンの結晶を沸騰製剤から迅速
且つ完全に溶解させることはできず、いつも全く魅力の
ない投与形態しか得られなかった。

ヨーロッパ特許第228,164号には、イブプロフェンま
たはその塩を含み、沸騰反応が起こった後にイブプロフ
ェンがコップの中の水に懸濁した形で含まれるような沸
騰製剤が記載されている。この製剤は胃と良好な相容性
をもち迅速に作用が始まるような鎮痛用の沸騰錠剤の利
点が最初から得られないという欠点をもっている。

ドイツ特許明細書第3,638,414号には、アルギニンお
よびリジンをモル的に過剰に添加してイブプロフェンを
可溶な形成にすることが記載されている。この沸騰組成
物は酸成分として洒石酸水素ナトリウムを含んでいる。
これらの成分を添加することは大きな欠点を生じる。ア
ニギニンおよびリジンは製薬助剤として使用するには高
価に過ぎ、活性化合物であるイブプロフェンの価格を越
えてしまう。洒石酸ナトリウムは酸としては非常に弱い
作用をし、系全体のpHが6.5よりも高いときには沸騰反
応の強度は所望の程度に及ばず、全く検出されないこと
もある。従って患者にとって真に魅力的な強い沸騰効果
は実質的に得られない。

ヨーロッパ特許第203,768においては、パラセタモー
ル、アセチルサリチル酸またはイブプロフェンを含み得
る沸騰製剤組成物が記載されている。該明細書において
は造粒助剤（例えばPVP）を用いて活性化合物（例えば
イブプロフェン）を粒状化し、この粒状物を沸騰製剤混
合物の１部の成分と混合し、次にこの予備混合物を沸騰
製剤系と混合する方法が提案されている。この方法はパ
ラアセタモールまたはアスピリンの透明に溶解する沸騰
製剤の製造には適しているが、イブプロフェン製剤の場
合には不適当である。該発明に従って、15〜25℃におい
て100〜200mlの水に非常に速く且つ透明に溶解し２分後
には活性化合物の95％が溶液中に存在するようなイブプ
ロフェン200mgを含む沸騰製剤をつくることはできな
い。

従来法でイブプロフェンの沸騰製剤をつくる場合、容
易に溶解する調合物において200（400）mgのイブプロフ
ェンを溶液状態に保つにはpHを6.8（7.2）にすることが
必要であるが、このpH値においては炭酸塩成分と酸成分
との間の沸騰反応が起こらないという点が主な難点であ
る。

イブプロフェンを酸の形で使用すると、解離速度が遅
くなり、若干時間後にも解離しない残基がコップの水の
中に存在している。イブプロフェンのナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム塩を使用すると、解離速度を増
加させることができる。しかし溶解したイブプロフェン
の塩が沸騰製剤混合物と直接接触するために沈澱が生
じ、これは非常にゆっくりとしか再び溶液に戻らない。

本発明においては上記のすべての欠点が除去され、迅
速にかつ透明に溶解するイブプロフェン沸騰製剤の製造
に適した沸騰製剤調合物が見出だされた。本発明の沸騰
製剤は下記の組成をもっている。

（ａ）１重量部の水溶性のイブプロフェの塩、 ２〜10重量部、好ましくは４〜７重量部の賦形剤、 0.3〜0.8重量部、好ましくは0.4〜0.7重量部の安定
剤、および 0.2〜１重量部、好ましくは0.4〜0.7重量部の炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウム から成る塩基性粒状物、および （ｂ）水溶性のイブプロフェンの塩に関し１〜４重量
部、好ましくは1.5〜2.5重量部の酸成分。

イブプロフェンのナトリウム、カリウムおよびアンモ
ニウム塩は水溶性のイブプロフェン塩として使用するこ
とが好ましい。イブプロフェンのナトリウムおよびカリ
ウム塩が特に好適である。

イブプロフェンとアミノ酸、例えばアルギニン、リジ
ンまたはオルニチン、或いは他の薬物学的に許容できる
有機アミノ化合物、例えばＮ−メチルグルコースアミ
ン、ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンも
適当である。

水溶性のイブプロフェン塩はイブプロフェンをラセミ
体［Ｒ（−）形およびＳ（＋）形］、或いは純粋なＳ
（＋）対掌体または純粋なＲ（−）対掌体として含むこ
とができる。

本発明の沸騰製剤は上記の問題点を解決することがで
きる。

本発明においては驚くべきことには、イブプロフェン
をその水溶性の塩、好ましくはナトリウム塩またはカリ
ウム塩の形で賦形剤および安定剤と共に粒状にし、次い
でこの粒状物に炭酸塩の５〜20％、好ましくは15〜18％
溶液を噴霧した後乾燥することにより透明に溶解し明白
に沸騰作用をもつイブプロフェン製剤を製造し得ること
が見出だされた。この塩基性の粒状物に適当量の酸成分
を混合する。

イブプロフェンの沸騰製剤の製造にはイブプロフェン
のナトリウム塩が特に好適である。

塩基性の粒状物および酸成分から成る本発明の製剤か
ら粉末、粒剤および錠剤をつくることができる。

本発明に従えば、割形剤は水溶性の沸騰作用をもたな
い成分、例えばシュークロース、ラクトース、マンニト
ール、クエン酸−ナトリウムまたはクエン酸三ナトリウ
ム、或いは沸騰成分、例えば炭酸水素ナトリウムまたは
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム、またはこれらの成分の混合物であることができる。
炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。

本発明における安定剤の役割を一度溶解したイブプロ
フェンを溶液中に保持し沈澱を防ぐことである。この目
的に対し、水溶性の重合体、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ポ
リ酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール、ポリ
エチレングリコール／ポリピロピレングリコール共重合
体、好ましくはポリビニルピロリドン、ポリビニルピロ
リドン／ポリ酢酸ビニル共重合体およびセルロースエー
テル、好ましくはヒドロキシメチルセルロースが好適で
ある。安定剤としてポリビニルピロリドンを使用するこ
とが特に好ましい。

沸騰製剤に通常使用される有機酸、例えばクエン酸、
洒石酸、コハク酸、マレイン酸、マリン酸、マロン酸、
アジピン酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸−ナ
トリウム、クエン酸二ナトリウム、洒石酸水素カリウム
または燐酸水素ナトリウムを酸成分として使用すること
ができる。クエン酸または洒石酸を用いることが好まし
い。

本発明の沸騰製剤は他の添加剤、例えばグリコールの
ような接合剤、サッカリンまたはシクラメートのような
甘味料、香料、ジオクチルスルフォコハク酸ナトリウム
またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、シリコ
ーン油のような発泡防止剤を含むことができる。

沸騰粒状物から沸騰錠剤をつくるには湿潤剤が必要で
ある。

この湿潤剤を組成物に加えず粉末成分を錠剤製造機に
充填すると、得られた錠剤は粗い見苦しい表面を示す。
沸騰錠剤に適した湿潤剤を選ぶことは一般に非常に困難
である。

水溶性の湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルク、パラフィンおよび水素化したヒ
マシ油は透明なことが望まれる溶液を濁らせる。ポリエ
チレングリコール、フマル酸、アジピン酸、安息香酸ナ
トリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム多少とも
水溶性を与えるものとして適しているが、一般にはあま
り効果的な湿潤剤ではない。

ポリエチレングリコールは不十分な潤滑特性しかもた
ず、沸騰錠剤の溶解挙動をかなり遅延させる。さらにこ
の物質は錠剤の内部硬度を減少させる。

フマル酸およびアジピン酸は比較的高濃度で（10〜15
％）加えなければならない。イブプロフェンの沸騰錠剤
は酸性をもっているため、活性化合物をその難溶性の塩
の形で沈澱させ、その結果溶液を見苦しく濁らせる。同
時に湿潤剤は錠剤の硬度を減少させる。

フマル酸ステアリルナトリウムは最高約１％しか水に
溶解しない。従って例えば3gの沸騰錠剤にはこの物質を
３％より多量には使用できない。この量では湿潤剤とし
ての作用が不十分なことが多い。

安息香酸ナトリウムは活性成分と考えられ、従ってこ
の点に関し不適当である。

フマル酸およびアジピン酸の薬物学的に許容される
塩、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カル
シウムおよびマグネシウムの塩、好ましくはナトリウム
またはカリウム塩は、全製剤に関し３〜10％、好ましく
は５〜８％の濃度で用いると、イブプロフェンの沸騰錠
剤をつくるための潤滑剤として特に好適であることが見
出された。それらの潤滑剤は一般に塩基性の粒状物およ
び酸性成分から成る沸騰製剤に粒径が50μｍより小さ
い、好ましくは20μｍより小さい微粉末として混合され
る。同様に潤滑剤を水溶液から塩基性の粒状物に噴霧し
た後酸成分と混合することができる。

潤滑剤としてフマル酸二ナトリウムが特に好適であ
る。

下記実施例により本発明を例示する。

実施例１ 200mgのイブプロフェンを投与するのに用いるイブプ
ロフェン沸騰錠剤は下記の成分から成っている。

イブプロフェンのナトリウム塩 221.3mg ポリビニルピロリドン 120.0mg 炭酸水素ナトリウム 1,363.7mg 炭酸ナトリウム 100.0mg クエン酸 395.0mg 炭酸水素ナトリウム136.37kgを秤量して流動ベッド造
粒機の容器に容れる。22.13kgのイブプロフェンのナト
リウム塩、12.0kgのポリビニルピロリドンおよび80kgの
水を秤量して撹拌容器に容れ、透明な溶液が得られるま
で撹拌する。この溶液を約100℃の高温空気温度で炭酸
水素ナトリウムに噴霧して粒状物にする。水50kg中に10
kgの炭酸ナトリウムを含む溶液をこの粒状物に噴霧す
る。このようにして炭酸ナトリウムの層で被覆された塩
基性の粒状物を乾燥する。

この塩基性の粒状物に39.5kgのクエン酸を噴霧し容易
に沸騰性を示すイブプロフェンの粒状物を得た。

アルミニウムの袋の中に１袋の量2.2gに包装すること
ができる。袋に含まれた粒状物を100mlの水に溶解する
と、１分後にpHが6.7の透明なイブプロフェン溶液が得
られた。

実施例２ 実施例１の製造法に従い、下記の組成をもつ塩基性粒
状物をつくった。

イブプロフェンのナトリウム塩 22.13mg ポリビニルピロリドン 8.00mg 炭酸水素ナトリウム 135.00mg 炭酸ナトリウム 15.00mg 流動ベッド装置において水100kg中にフマル酸二ナト
リウムを15kg含む溶液を上記粒状物180.13kgに噴霧し、
しかる後乾燥する。このように予備処理した粒状物を5
4.87kgのクエン酸と混合し、プレスして１個の重さが2.
5gの沸騰錠剤にした。この錠剤が100mlの水に溶解する
時間は２分であり、これによりpHが6.8の透明な溶液が
得られる。

本発明の主な特徴及び態様は次の通りである。

1.（ａ）１重量部の水溶性のイビュプローフェンの塩、 ２〜10重量部の賦形剤、 0.3〜0.8重量部の安定剤、および 0.1〜１重量部の炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム から成る塩基性粒状物、および （ｂ）１〜４重量部の酸成分 を含有して成るイブプロフェンの沸騰製剤。

2.（ａ）１重量部の水溶性のイビュプローフェンの塩、 ４〜７重量部の賦形剤、 0.4〜0.7重量部の安定剤、および 0.4〜0.7重量部の炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム から成る塩基性粒状物、および （ｂ）1.5〜2.5重量部の酸成分 を含有して成るイブプロフェンの沸騰製剤。

3.水溶性のイブプロフェンの塩としてナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム塩が使用されている上記第１ま
たは２項記載のイブプロフェン沸騰製剤。

4.安定剤として水溶性の重合体が使用されている上記第
１または２項記載のイブプロフェン沸騰製剤。

5.安定剤としてポリビニルピロリドンが使用されている
上記第１〜４項記載のイブプロフェン沸騰製剤。

6.酸成分としてクエン酸または洒石酸が使用されている
上記第１〜５項記載のイブプロフェン沸騰製剤。

7.錠剤または粒剤の形をした上記第１〜６項記載のイブ
プロフェン沸騰製剤。

8.さらに潤滑剤を含んでいる上記第７項記載のイブプロ
フェン沸騰製剤。

9.潤滑剤としてフマル酸またはアジピン酸のナトリウム
またはカリウム塩が使用されている上記第８項記載のイ
ブプロフェン沸騰製剤。

10.水溶性のイブプロフェンの塩を賦形剤および安定剤
と共に粒状化し、次にこの粒状物に炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム溶液を噴霧して乾燥し、この塩基性の粒
状物と酸成分とを混合する上記第１〜６項記載のイブプ
ロフェン沸騰製剤の製造法。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）１重量部の水溶性のイブプロフェの
   塩、 ２〜10重量部の賦形剤、 0.3〜0.8重量部の安定剤、および 0.1〜１重量部の炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム から成る塩基性粒状物、および （ｂ）１〜４重量部の酸成分 を含有して成ることを特徴とするイブプロフェンの沸騰
   製剤。
2. 【請求項２】水溶性のイブプロフェンの塩を賦形剤およ
   び安定剤と共に粒状化し、次にこの粒状物に炭酸ナトリ
   ウムまたは炭酸カリウム溶液を噴霧して乾燥し、この塩
   基性の粒状物と酸成分とを混合することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のイブプロフェン沸騰製剤の製
   造法。