HU202103B

HU202103B - Process for producing effervescent pharmaceutical compositions containing ibuprofen

Info

Publication number: HU202103B
Application number: HU895858A
Authority: HU
Inventors: Christian Fritsch; Werner Grawingholt
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-11-12
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1991-02-28
Also published as: JPH02178223A; DE3838431A1; HU895858D0; FI895342A0; ES2028430T3; GR3003685T3; DE58900594D1; AU616066B2; HUT51892A; EP0369228B1; EP0369228A1; HU211692A9; PT92271A; JP2735903B2; CA2002732A1; AU4441789A; ATE70438T1; US5445827A; PT92271B

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyszerkészítmények előállítására.

Az ibuprofen - kémiai nevén: 2-(4-izobutilfenil)propionsav - analgetikus és gyulladásgátló hatású gyógyszer-hatóanyag, ami az acetil-szalicilsavhoz hasonlóan gyomornyálkahártyát izgató hatással is rendelkezik, és viszonylag lassan reszorbeálódik Ezenkívül az ibuprofen olyan rosszízű, hogy a szokásos tablettákat ízesítő-bevonattal kell ellátni. Mivel az acetil-szalicilsav esetén a gyomomyálkahátrya-izgató hatást és a lassú reszorpciót pezsgőtabletta és -granulátum-készítmények formájában való adagolással oldották meg, megpróbálták ezt a gyógyszerkészítmény-formát ibuprofen esetében is alkalmazni. Azonban azt tapasztalták, hogy a szokásos pezsgőkészítmények nem vezetnek sikerre.

Számos próbálkozás ellenére sem sikerűit a rendkívül nehezen oldódó ibuprofen-kristályokat pezsgőkészítményből egy pohár vízben gyorsan és teljesen feloldani, hanem mindig gusztustalan megjelenésű készítményt kaptak.

Az A 228 164 számon közrebocsátott euurópai szabadalmi bejelentésben ismertetnek egy ibuprofent, illetve annak sóját tartalmazó pezsgőkészítményt, amely az ibuprofent a pezsgőreakció lejátszódása után egy pohár vízben szuszpendált formában tartalmazza. Ennek a készítménynek az a hátránya, hogy a fájdalomcsillapító pezsgőtabletta előnyei- mint a gyomor számára való jobb elviselhetőség és a gyorsan fellépő hatás - már eleve nem észlelhetők.

Az A 36 38 414 számon közrebocsátott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint az ibuprofent moláris arányt meghaladó mennyiségű arginin vagy lizin hozzáadásával alakítják oldható formává. A pezsgőkészítmény savkomponensként nátrium-hidrogén-tartarátot tartalmaz. A fenti komponens hozzáadása nagy hátránnyal jár. Az arginin és lizin gyógyszerkészítmények segédanyagaként való alkalmazása túl drága, és áruk meghaladja az ibuprofen hatóanyag árát. A nátrium-hidrogén-tartarát mint sav olyan gyenge, hogy a teljes rendszer pH 6,5 feletti értékénél a pezsgőreakció intenzitása nem kielégítő, és szinte alig észlelhető. Ezáltal a páciens számára vonzó pezsgőhatás gyakorlatilag nem biztosítható.

Az A 203.768 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben ismertetett pezsgőkészítmény hatóanyagként paracetamolt, acetil-szalicilsavat vagy ibuprofent tartalmazhat. A fenti leírás szerint a hatóanyagot - például ibuprofent - granulálási segédanyaggal - például PVP-vel - granulálják, a granulátumot a pezsgőkeverék egyik komponensének egy részével összekeverik, és végül a kapott keveréket a pezsgőkészítmény-rendszerrel elegyítik. A leírt eljárás megfelel a paracetamol és az aszpirin tisztán oldódó pezsgőkészítményei előállítására, azonban az ibuprofenére nem. A fenti eljárás szerint nem lehet 200 mg ibuprofent tartalmazó pezsgőkészítményt előállítani, ami 100-200 ml vízben 15-25 'C-on olyan gyorsan és tisztán oldódik, hogy 2 perc alatt a hatóanyagnak több, mint 95%-a oldott formába kerül.

Az ibuprofen-pezsgőkészítmények ismert eljá2 rások szerinti előállításakor az alapvető probléma az, hogy a kész, oldott készítmény pH 6,8 (7,2) értékénél - ami a 200 (400) mg ibuprofen oldatban tartásához szükséges - a karbonát-komponens és a savkomponens közötti pezsgőreakció holtpontra jut.

Ha az ibuprofent sav formájában alkalmazzák, az oldódási sebeség olyan kicsi, hogy még sokáig feloldatlan maradékok találhatók a pohár vízben. Az oldódási sebesség növelhető, ha az ibuprofen nátrium-, kálium- vagy ammóniumsóját alkalmazzák. Azonban így az oldott ibuprofenső és a pezsgőkeverék közötti közvetlen érintkezés miatt csapadék válik ki, ami csak igen lassan megy újra oldatba.

Kutatásaink eredményeként sikerült olyan pezsgőkészítményt előállítanunk, amelynél nem lépnek fel a fent említett hátrányok, és amely alkalmas gyorsan és tisztán oldódó ibuprofen-pezsgőkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmények:

(a) 1 tömegrész vízoldható ibuprofensóból,

2-10 tömegrész, előnyösen 4-7 tömegrész, vízoldható, nempezsgő komponensként cukrot, előnyösen szacharózt, laktózt vagy mannitot; vagy citromsavsót, előnyösen mononátrium-citrátot vagy trinátrium-citrátot; vagy pezsgő komponensként alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, vagy ezek elegyét tartalmazó hordozóanyagból,

0,3-0,8 tömegrész, előnyösen 0,4-0,7 tömegrész vízoldható polimerből, előnyösen poli(vinil-alkohol)-ból, poli(vinil-pirrolidon)-ból, poli(vinil-pirrolidon)-poli(vinil-acetát)-kopolimerből, polietüénglikolból, polietilénglikol-polipropüénglikol-kopolimerből, vagy cellulóz-éterből, előnyösen hidroxipropil-metil -cellulózból, mint stabilizátorból és

0,1-1 tömegrész, előnyösen 0,4-0,7 tömegrész nátrium- vagy kálium-karbonátból álló bázikus granulátumot, és (b) 1-4 tömegrész, előnyösen 1,5-2,5 tömegrész szokásos savkomponenst, előnyösen borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, mononátrium-citrátot, dinátrium-citrátot, káliumhidrogén-tartarátotvagynátrium-hidrogén-foszfátot, valamint adott esetben további szokásos segédanyagot, így csúsztatószert, kötőanyagot, édesítőszert, aromaanyagot vagy nedvesítőszert tartalmaznak.

Vizoldható ibuprofensóként előnyösen nátrium, kálium- vagy ammóniumsót használunk. Különösen előnyös az ibuprofen nátrium- és káliumsója.

Az ibuprofen vízoldható sójaként az ibuprofen aminosavakkal - például argininnel, lizinnel vagy ornitinnel -, vagy más, gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal - például N-metil-glükózaminnal, piperazinnal, N-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal - képzett vízoldható sói is megfelelnek

A vízoldható ibuprofensóban az ibuprofen racemát [R(-)- és S(+)-forma], vagy tiszta S(+)-enantiomer vagy tiszta R(-)-enantiomer formájában is lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmények megoldást jelentenek a fenti problé-2HU 202103Β mákra.

Meglepő módon ugyanis azt tapasztaltuk, hogy tisztán oldódó, kifejezetten pezsgő ibuprofen-készítményt kapunk, ha az ibuprofent vízoldható sója, előnyösen nátrium- vagy káliumsója formájában a hordozóanyaggal és a stabilizátorral granuláljuk, majd a granulátumot egy 5-20%-os, előnyösen 1518%-os karbonát-oldattal bepermetezzük és megszárítjuk. Ehhez a bázikus granulátumhoz keverjük megfelelő mennyiségben a savkomponenst.

Az ibuprofen-pezsgőkészítmények előállítására különösen előnyös az ibuprofen nátriumsója.

A bázikus granulátumból és savkomponensből álló, találmány szerinti eljárással előállított készítményből tablettákat, granulátumokat vagy porokat készíthetünk Előnyösek a granulátum- és tablettakészítmények.

A találmány szerinti eljárásban a hordozóanyag vízoldható, nem pezsgő komponens - például szacharóz, laktóz, mannit, mononátrium-citrát vagy trinátrium-citrát -, vagy pezsgő komponens - például nátrium-vagy kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát -, vagy ezek elegye lehet. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot használunk.

A találmány szerinti eljárásban a stabilizátor szerepe a már oldott ibuprofen oldatban tartása ésa csapadékképződés gátlása. A fenti célra vízoldható polimereket, például poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-pirrolidon)-poli(vinilacetát)-kompolimert, polietilénglikolt, polietilénglikol-polipropilénglikol-kopolimert, előnyösen (poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-pÍrrolidon)-poli(vinil-acetát)-kopolimert és cellulóz-étert, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt használhatunk. Különösen előnyösen poli(vinil-pirrolidon)-t használunk stabilizátorként.

A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmény savkomponenseként szokásos szerves vagy szervetlen savakat, például citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, mononátrium-citrátot, dinátrium-citrátot, kálium-hidrogén-tartarátot, nátrium-hidrogén-foszfátot, előnyösen citromsavat vagy borkősavat használunk.

A pezsgőkészítmény további adalékanyagként például kötőanyagot, így glikokolt; édesítőszert, például szacharint vagy ciklamátot, aromaanyagot, nedvesítőszert, például dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot vagy nátrium-lauril-szulfátot és habzásgátiószert, például szilikonolajat tartalmazhat.

A pezsgőgranulátumból pezsgőtabletta előállításához adalékanyagként csúsztatóanyagot is kell alkalmaznunk.

Ha a készítményből hiányozna ez a csúsztatószer, és a tablettázóeszközhöz porrészecskék tapadnának, az így kapott tablatta felülete durva és csúnya lenne. A pezsgőtablettákhoz azonban rendkívül nehéz megfelelő csúsztatószert választani.

A vízoldhatatlan csúsztatószerek, például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, paraffin és hidrogénezett ricinusolaj zavarossá teszik az oldatot, amelynek tisztának kell lennie. Többé-kevésbé vízoldható, azonban többnyire nem túl hatásos csúsztatószerként polietilénglikol, fumársav, adipinsav, nátrium-benzoát és nátrium-sztearil-fumarát jöhet számításba.

A polietilénglikol csúsztató hatása nem megfelelő, és jelentősen meglassítja a pezsgőtabletta oldódását. Ezenkívül ez az anyag a tabletta belső szilárdságát is csökkenti.

A fumársavat és adipinsavat viszonylag nagy 10-15% -koncentrációban kell alkalmazni. Ezek az ibuprofen-pezsgőtablettában savas jellegük következtében a hatóanyagot nehezen oldódó sav formájában kicsapják, aminek következtében csúnya, zavaros oldatot kapunk. Ugyanakkor mindkét fenti csúsztatószer csökkenti a tabletta keménységét.

A nátrium-sztearil-fumarát vízben csak kb. 1% koncentrációig oldódik. így például egy 3 g tömegű pezsgőtabletta ebből az anyagból legfeljebb 3%-ot tartalmazhat. Ilyen koncentrációban a csúsztatóanyag-tulajdonság azonban gyakran nem észlelhető.

A nátrium-benzoát maga is biológiai hatással rendelkezik, így segédanyagként nem megfelelő.

Azt tapasztaltuk, hogy a fumársav és adipinsav gyógyászatilag elfogadható sói - például nátrium-, kálium-, ammónium- kalcium- és magnéziumsói, előnyösen a nátrium- és káliumsók - a készítmény össztőmegére vonatkoztatva 3-10%, előnyösen 58% koncentrációban különösen megfelelnek csúsztatószerként az ibuprofen-pezsgőtablatták előállítására. Ezt a csúsztatószert általában 50 pm-nél, előnyösen 20 μ-m-nél kisebb részecskeméretű finom por formájában keverjük a bázikus granulátumból és savkomponensből álló pezsgőkészítményhez. Úgy is eljárhatunk, hogy a csúsztatószer vizes oldatát rápermetezzük a bázikus granulátumra, majd hozzákeverjük a savkomponenst.

Csúsztatószerként különösen előnyösen dinátrium-fumarátot használunk

A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével ismertetjük.

1. példa

200 mg ibuprofen beadására alkalmas ibuprofen-pezsgőgranulátumot állítunk elő a következő összetétellel:

ibuprofen-nátriumsó 221,3 mg poli(vinil-pirrolidon) 120,0 mg nátrium-hidrogén-karbonát 1363,7 mg nátrium-karbonát 100,0 mg citromsav 395,0 mg

Forgóréteges granulátor tartályába 136,37 kg nátrium-hidrogén-karbonátot mérünk. Keverőedénybe bemérünk 22,13 kg ibuprofen-nátriumsót, 12,0 kg poli(vinil-pirrolidon)-t és 80 kg vizet, és addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot kb. 100 °C-os meleg levegővel a nátrium-hidrogénkarbonátra permetezzük, így granulátumot kapunk. Az így kapott granulátumra végül rápermetezzük 10 kg nátrium-karbonát 50 kg vízzel készült oldatát. Az így kapott, nátrium-karbonát-réteggel bevont bázikus granulátumot ezután szárítjuk.

A bázikus granulátumhoz 39,5 kg citromsavat keveirve kapjuk a kész ibuprofen-pezsgőgranulátum

-3HU 202103Β készítményt.

A kiszerelés alumínium-tasakokba, egyszeri

2,2 g-os adagokban történhet. Az egy tasakban levő granulátumot 100 ml vízben oldjuk, és néhány perc múlva pH 6,7 értékű, tiszta ibuprofen-oldatot 5 kapunk.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi összetételű bázikus granulátumot: 10 ibuprofen-nátriumsó poli(vinil-pirrolidon) nátrium-hidrogén-karbonát nátrium-karbonát

22,13 kg 8,00 kg 135,00 kg

15,00 kg 15

180,13 kg fenti granulátumra forgóréteges granulátorban rápermetezünk 15 kg dinátrium-fumarát 100 kg vízzel készült oldatát, és megszárítjuk. Az így kapott granulátumot 54,87 kg citromsawal 20 összekeverjük, és 2,5 g-os pezsgőtablettákká préseljük. A tabletták 100 ml vízben 2 perc alatt oldódnak, és a kapott tiszta oldat pH-ja 6,8.

3. példa Komponensek:

1. ibuprofen-nátriumsó

2. nátrium-karbonát

4. nátrium-hidrogén-karbonát

4. poli(vinil-pirrolidon)

5. nátrium-karbonát

6. mononátrium-citrát

7. dinátrium-adipát

221,3 mg 350,0 mg hordzóa73,7 mg anyag- 30 -elegy

60,0 mg 200,0 mg

880,0 mg savkomponens 35

160,0 mg 2600,0 mg

Az 1-4. komponenseket az 1. példában ismertetett módon granuláljuk, és ugyanúgy, az 5, kompo- 40 nens vizes oldatával bepermetezzük A 6. és 7. komponenseket hozzákeverjük, és a kapott keveréket

2,6 g tömegű tablettákká préseljük. A kapott tabletták 100 ml vízben 5 perc alatt oldódnak, és tiszta oldatot képeznek 45

4. példa Komponensek:

1. ibuprofen-nátriumsó 221,3 mg

2. nátrium-karbonát 450,5 mg

3. nátrium-hidrogén-karbonát 570,7 hordozó4. mannit 100,0 mg anyag

5. poli(vinü-pirrolidon) 60,0 mg

6. nátrium-karbonát 100,0 mg

7. dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 1,0 mg

8. mononátrium-citrát

9. citromsav

10. nátrium-fumarát

657,0 mg savkompo160,0 mg nens

180,0 mg 2500,0 mg

Az 1-5. komponenseket a szokásos módon granuláljuk Végül a 6. és 7. komponens (nedvesítőszer) vizes oldatát a granulátumra permetezzük, majd a 8. és 9. komponenseket (savkomponens) és a 10. kom- 65 ponenst (csúsztatószert) hozzákeverjük A keverékből ezután egyenként 2,5 g tömegű tablettákat préselünk

5. példa Komponensek

l.ibuprofen-káliumsó 236,9 mg

2. nátrium-hidrogén-karbonát 1350,0 mg hor3. poli(vmü-pirrolidon) 80,0 mg dozóanyag

4. kalcium-karbonát 150,0 mg

5. magnézium-adipát 140,0 mg

6. citromsav 543,1 mg savkomponens

Az 1-4. komponenseket szokásos módon granuláljuk, a granulátumot vízben oldott magnéziumadipáttal bepermetezzük és savkomponensként a citromsavat hozzákeverj ük. A keveréket 2,5 g tömegű tablettákká préseljük

6. példa

Komponensek:

1. ibuprofen-nátriumsó 221,3 mg

2. nátrium-karbonát 430,0 mg

3. nátrium-hidrogén-karbonát 888,7 mg hor4. mannit 140,0 mg dozóanyag

5. mononátrium-citrát

6. poli(vinü-pirrolidon)

7. nátrium-karbonát

8. polietilénglikol

9. mononátrium-citrát

600,0 mg

60,0 mg

200,0 mg 110,0 mg

800 mgsavkomponens 3450,0 mg

A 2-5. komponenseket, mint hordozóanyagot bemérjük egy forgóréteges granulátor tartályába, és az 1. és 6. komponens vizes oldatát a hordozóanyagra permetezzük A kapott granulátumot a 7. komponens vizes oldatával bepermetezzük, és végül hozzákeverjük a 8. és 9. komponenst. A kapott keveréket

3,45 g tömegű tablettákká préseljük.

7. példa

Komponensek

221,3 mg 450,0 mg 558,7 mg hor100,0 mg dozóanyag 80,0 mg 100,0 mg 140,0 mg

640,0 mg savkomponens 160,0 mg 2450,0 mg

1. S(+)-ibuprofen-nátriumsó

2. nátrium-karbonát

3. nátrium-hidrogén-karbonát

4. mannit

5. poli(vinil-pirrolidon)

6. nátrium-karbonát

7. dinátrium-fumarát

8. nátrium-citrát

9. citromsav

Az 1 -6. komponensekből az 5. példában ismertetett módon granulátumot készítünk Ezután rápermetezzük a 7. komponenst (csúsztatószer). Végül savkomponensként hozzákeverjük a 8. és 9. komponenst, és a keveréket egyenként 2,45 g tömegű tablettákká préseljük

8. példa Komponensek

-4HU 202103Β

Ί

1. R(-)-ibuprofen-nátríumsó 221,3 mg

2. nátrium-karbonát 450,0 mg

3. nátrium-hidrogén-karbonát 558,7 hordozó4. marmit 100,0 mg anyag

5. poli(vinil-pirrolidon) 80,0 mg

6. nátrium-karbonát 100,0 mg

7. dinátrium-fumarát 140,0 mg

8. nátrium-citrát 640,0 mg savkomponens

9. citromsav 160,0 mg

2450,0 mg

A 7. példában leírtakkal analóg módon eljárva egyenként 2,45 g tömegű tablettákat állítunk elő.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás ibuprofen-pezsgőkészímtények előállítására, amelyek (a) 1 tömegrész vízoldható ibuprofensóból,
2-10 tömegrész, vízoldható, nempezsgő komponensként cukrot, előnyösen szacharózt, laktózt vagy mannitot; vagy citromsavsót, előnyösen mononátrium-citrátot vagy trinátrium-citrátot; vagy pezsgő komponensként alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, vagy ezek elegyét tartalmazó hordozóanyagból,

0,3-0,8 tömegrész vízoldható polimerből, előnyösen poli(vinil-alkohol)-ból, poli(vinil-pirrolidon)-ból, poli(vinil-pirrolidon)-poli(vinil-acetát)kopolimerből, polietüénglikolból, polietilénglikolpolipropilénglikol-kopolimerből, vagy cellulózéterből, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózból, mint stabilizátorból és

0,1-1 tömegrész nátrium- vagy kálium-karbonátból álló bázikus granulátumot, és (b) 1-4 tömegrész szokásos savkomponenst, előnyösen citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, mononátrium-citrátot, dinátrium-citrátot, kálium-hidrogén-tartarátot vagy nátrium-hidrogén-foszfátot, valamint adott esetben további szokásos segédanyagot, így csúsztatószert, kötőanyagot, édesítőszert, aromaanyagot vagy nedvesítőszert tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a vízoldható ibuprofensót a stabUizátorral együtt szokásos granulálási eljárással a hordozóanyagra felvisszűk, a kapott granulátumot az alkálifém-karbonát vizes oldatával bepermetezzűk, és a kapott bázikus granulátumot szárítás után vagy a savkomponenssel összekeverjük pezsgőgranulátummá, vagy szokásos csúsztatószer alkalmazásával a savkomponenssel tablettává préseljük

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész vízoldható ibuprofensóból

4-7 tömegrész alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, mannit vagy nátrium-citrát hordozóanyagból, 0,4-0,7 tömegrész poli(vinil-pirrolidon) stabilizátorból és 0,4-0,7 tömegrész nátriumvágy kálium-karbonátból bázikus granulátumot készítünk, és azt 1,5-2,5 tömegrész savkomponenssel összekeverjük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkomponensként citromsavat vagy borkősavat, vagy ezek alkálifémsóját használjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás tabletta formájú ibuprofen-pezsgőkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményhez csúsztatószert is adunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható ibuprofensóként nátrium-, kálium-vagy ammóniumsót használunk.