JP2018525338A - オルニチンアスパルテートの発泡性配合物 - Google Patents
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Abstract
・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Gを得る工程、
・粒状物Gを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程、
を含む。
Description
本発明は、薬学的かつ栄養補助配合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物ならびにそれらの製造のためのプロセスに関する。
十分な強さでの崩壊を可能にし、十分な発泡を発生させることによって良好な味および風味を提供するために、発泡性配合物は、かなりの量のガス発生剤および酸を含有しなければならない。しかしながら、そのようなガス発生剤を含有するオルニチンアスパルテートの発泡性配合物は、製造および/または貯蔵の間に化学的に分解する傾向にあることが見いだされた。
したがって、本発明の基礎となる問題は、高レベルの発泡を有する、オルニチンアスパルテートにおける化学的に純粋で安定な配合物の製造のための、単純なプロセスを提供することにある。
・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Gを得る工程、
・粒状物Gを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程、
を含む、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物の製造のためのプロセスを提供する本発明によって解決される。
クスの粒状化と、それにより粒状物Gを得る工程は、以下:R1>10、R1>20、R1>30、R1>100から選択されるモル比R1=n(ガス発生成分を形成するガス発生剤の総物質量)/n(酸成分を形成する薬学的に許容される酸の総物質量)において実施される。本発明の別の実施形態では、この工程の間、当該酸成分を形成する薬学的に許容される酸は存在しない。本発明のさらなる別の実施形態では、この工程の間、薬学的に許容される酸は存在しない。
面積を増加させ、当該錠剤を小粒子へと急速に崩壊させる。高い崩壊力を有するポリマーとしては、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、微結晶性セルロースなどが挙げられる。崩壊剤の特定の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸のポリマー誘導体、クロスプロビドン(crosprovidone)、および微結晶性セルロースである。
、典型的には、好都合に飲み込むことができる量である。動物の場合、当該配合物または剤形は、食品に加えてもよく、または水中で崩壊させて、この形態を食品に加えてもよく、またはピペットによって口に注入してもよい。
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ou,Chris D.Rielly.Willey Publication.Chapter 6,Continuous Powder Mixing.102〜484ページを参照のこと)。
配合物に加えられる。
オルニチンアスパルテート:10%〜60%
ガス発生成分:10%〜40%
酸成分:15%〜50%
充填剤/希釈剤:0%〜25%
潤滑剤/流動化剤:0%〜15%
結合剤:0%〜10%
甘味料:0%〜10%
香味料:0%〜2%
(それぞれの特定の配合物において、百分率は、最高で100%までとなるように加算されるよう選択されなければならない)。
以下のセクションでは、下記の試料AからVを分析するために使用する分析方法について説明する。
クロマトグラフ条件
カラム:Waters Spherisorb Amino 5μ(250×4.6)mm
移動相:緩衝剤:アセトニトリル(27.5:72.5)
緩衝剤:0.05MのKH2PO4
波長:210nm
カラム温度:25℃
注入量:100μL
流量:1.0mL/分
ランタイム:120分
試料温度:周囲温度
使用する溶媒は、HPLCグレードのものであった。
希釈剤:移動相
L−オルニチンラクタム不純物((3S)−3−アミノピペリジン−2−オン・HCl)溶液:5mgの不純物を秤量し、100mLのメスフラスコに移した。30mLの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって100mLまで希釈した(およその濃度:50ppm)。
フマル酸溶液:20mgのフマル酸を秤量し、1000mLのメスフラスコに移した。300mLの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって1000mLまで希釈した(およその濃度:20ppm)。
リンゴ酸溶液:150mgのリンゴ酸を秤量し、100mLのメスフラスコに移した。
30mLの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって100mLまで希釈した(およその濃度:1500ppm)。
L−アルギニン溶液:50mgのL−アルギニンを秤量し、100mLのメスフラスコに移した。30mLの水を加え、超音波処理により溶解させた。水によって100mLまで希釈した(およその濃度:500ppm)。
130mgのL−オルニチンL−アスパルテートAPIを秤量し、50mLのメスフラスコに移した。それぞれの不純物のストック溶液から2mLを当該フラスコに移し、希釈剤によって50mLまで希釈した(およその濃度:ラクタム:2ppm、フマル酸:0.8ppm、リンゴ酸:60ppm、L−アルギニン:20ppm、L−オルニチンL−アスパルテート:2600ppm)。
発泡性粒状物を含有するサシェ剤の場合、サシェ剤の平均重量を得るために、5つのサシェ剤の全内容物を空にして秤量した。発泡性錠剤の場合、錠剤の平均重量を得るために5つの錠剤を秤量し、次いで、粉末状に粉砕した。1000mgのL−オルニチンL−アスパルテートに相当する量の分析すべき発泡性配合物を秤量し、100mLのメスフラスコに移した。30mLの水を加え、発泡を消失させた。超音波処理によって溶解させ、目印まで水で希釈した。これは、約10000ppmのL−オルニチンL−アスパルテートを含有するストック溶液であった。さらに、3mLのストック溶液を10mLのメスフラスコに移し、目印まで移動相によって希釈した(およそのL−オルニチンL−アスパルテート濃度:3000ppm)。当該溶液を0.45μのナイロンフィルターでろ過した。最初の数mLのろ液は破棄した。これは、クロマトグラフシステムにおいて注入のために使用される試料溶液であった。
1000mgのL−オルニチンL−アスパルテートに相当する量のプラセボ(プラセボの量=サシェ剤または錠剤の平均重量−各サシェ剤または錠剤中のL−オルニチンL−アスパルテートの含有量(すなわち、1000mg))を秤量し、100mLのメスフラスコに移した。30mLの水を加え、発泡を消失させた。超音波処理によって溶解させ、目印まで水で希釈した。これはストック溶液であった。さらに、3mLのストック溶液を10mLのメスフラスコに移し、目印まで移動相によって希釈した。当該溶液を0.45μのナイロンフィルターでろ過した。最初の数mLのろ液は破棄した。これは、クロマトグラフシステムにおいて注入のために使用されるプラセボ溶液であった。
希釈剤、システム適合性溶液、フマル酸溶液(0.8ppm)、およびプラセボ溶液のそれぞれ100μlを、クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。システム適合性パラメータが満たされており、ならびにブランクおよびプラセボのクロマトグラムから、メインピークおよび不純物ピークの保持時間において干渉がないことを確認した。典型的に続く6つのバッチに対する試料シークエンスは、下記に示される通りであった。6つを超えるバッチに対しては、同じシークエンスを採用した。
以下のシステム適合性評価基準は、システム適合性溶液の注入から測定した:
L−アスパラギン酸ピークに対する理論段は、2000以上である。
不純物ピークの面積に対する%RSDは、3%以下である。
試料中の個々の既知の不純物の%=
A smp:試料溶液の測定から得られる不純物の面積
A std:システム適合性溶液の一連の測定から得られる不純物の平均面積
Wt std:mgでの不純物基準物質の重量
Wt smp:mgでの試料の重量
D stock:mLでの不純物ストック溶液の最終希釈量
LC:mgでの各サシェ剤または錠剤中のL−オルニチンL−アスパルテート含有量
Avg:mgでの各サシェ剤または錠剤の平均重量
注釈:既知の不純物の計算は、システム適合性溶液において観察される個々の不純物ピークの面積を使用して行った。
A smp:試料調製物中の不純物の面積
A tot:試料クロマトグラムにおける総面積
A plc:試料クロマトグラムにおけるプラセボのピークの面積
A blk:試料クロマトグラムにおけるブランクのピークの面積
個々の既知の不純物の%+個々の未知の不純物の%
総不純物の%×10000
試料を、25℃の温度において脱イオン水100mLの入ったガラスビーカーに入れた。好適なデジタル天秤を使用して、10分間における内容物の総重量の変化を記録した。目視による発泡の消滅に必要な総時間も記録した。理論上のガス発生能力から、10分間で放出されたガスの量を引き算することにより、水に溶存するCO2の量を算術計算した。
原料のリスト
下記の実施例において使用した賦形剤、製造業者、および規格の一覧は以下の通りである(USP=米国薬局方、BP=英国薬局方):
接尾語は、実施例のタイプを示している:C=比較例、I=本発明の実施例。
実施例BC&CC:L−オルニチンL−アスパルテートを、精製水を使用して粒状化し、乾燥させ、分粒して、クエン酸(実施例B)または重炭酸ナトリウム(実施例C)のどちらかと混合した。
実施例DC:L−オルニチンL−アスパルテートを、精製水を使用してクエン酸および重炭酸ナトリウムと共に粒状化し、乾燥させ、分粒した。
実施例EC&FI:L−オルニチンL−アスパルテートを、精製水を使用してクエン酸(実施例E)または重炭酸ナトリウム(実施例F)のどちらかと共に粒状化し、乾燥させ、分粒した。そのような粒状物をさらに、重炭酸ナトリウム(実施例E)またはクエン酸(実施例F)と混合した。
実施例GI:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、水で粒状化した。乾燥させた粒状物(A部分)を分粒し、アスパルテーム、オレンジ香味料、イソマルト、および無水クエン酸(B部分)と混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25,着色剤、およびクエン酸を正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および重炭酸ナトリウムを#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25,着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分、B部分、PEG6000、およびL−ロイシンを一緒に混合し、25mmの錠剤製造機を使用して圧縮した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテートおよび酒石酸を一緒に混合した。コリドンVA64をエタノールに溶解させて、8%の溶液を得た。この溶液を使用して、粉末混合物を粒状化し乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:PEG6000を重炭酸ナトリウムと混合し、水浴において60℃で溶融造粒した。冷却し粉砕して得たものを、#25 ASTM篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25,着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および酒石酸を#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25、着色剤、および酒石酸を正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および重炭酸ナトリウムを#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、ポピドンPVP K25、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、#40 ASTM篩を通過させて、5分間混合した。結果として得られるブレンドを圧密して圧密体を得た。当該圧密体を粉砕し、#25 ASTM篩により分粒した。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテート、PEG6000、着色剤、および重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、#40 ASTM篩を通過させ、混合した。結果として得られるブレンドミックスをガラスビーカーに移し、ホットプレート上において65℃に加熱し、混合させて均一なミックスを確保した。PEG6000が完全に溶解した後、溶融した塊をホットプレートから外し、冷却し、# 25 ASTMの篩にかけた。
B部分:アスパルテーム、香味料、イソマルト、および無水クエン酸を#25 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
A部分:L−オルニチンL−アスパルテートおよび重炭酸ナトリウムを正確に秤量し、混合し、高速ミキサー造粒機において水で造粒した。粒状物を、流動床処理機においてLOD<1%まで乾燥させた。乾燥させた粒状物を分粒して#25 ASTMを通過する粒状物を得た。
B部分:アスパルテーム、エルダーベリー抽出物、イソマルト、およびアスコルビン酸を#30 ASTMの篩を通過させた。
A部分およびB部分を一緒に5分間混合した。
Claims (12)
- 以下の工程:
・オルニチンアスパルテートとガス発生成分とを含むオルニチンアスパルテートミックスの粒状化により、粒状物Gを得る工程と、
・粒状物Gを含む最終ミックスの成分と酸成分とを混合して、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を得る工程と、
を含む、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物の製造方法。 - 前記オルニチンアスパルテートミックスの粒状化は、以下:湿式造粒法、乾式造粒法、溶融造粒法、から選択される造粒条件下において実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記配合物に加えられる、前記ガス発生成分を構成するガス発生剤の総量が、20重量%から40重量%のガス発生成分を含む発泡性配合物を得るのに十分である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ガス発生成分を構成する1種または複数種のガス発生剤が、以下:1種または複数種の炭酸塩、1種または複数種の重炭酸塩、1種または複数種の炭酸塩の混合物、1種または複数種の重炭酸塩の混合物、1種または複数種の炭酸塩と1種または複数種の重炭酸塩との混合物、から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガス発生成分を構成する1種または複数種のガス発生剤が、以下:炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガス発生成分は、重炭酸ナトリウムからなる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸成分を構成する薬学的に許容される酸が、以下の酸:クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、それらの混合物、ならびに多塩基酸の場合にはそれらの酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との部分塩、から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸成分は、クエン酸からなる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
- 以下:粘度調整剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、消泡剤、湿潤剤、着色剤、甘味料、および香味料、から選択される1種または複数種の賦形剤を含む、請求項9に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
- オルニチンアスパルテート1グラム当たり二酸化炭素150mgを超えるガス発生能力を示す、請求項9または10に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物。
- 請求項9から11のいずれか一項に記載の、オルニチンアスパルテートの発泡性配合物を含む、錠剤、ペレット剤、またはサシェ剤。
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