CN108024968A - 门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物和营养品制剂领域，更特别地，涉及门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂以及其制备方法。根据本发明的门冬氨酸鸟氨酸的制剂包含气体发生组分以及酸组分，当与水接触时释放二氧化碳的。本发明提供用于制备化学纯的且稳定的并显示出高泡腾水平的这样的制剂的简单方法。所述方法包括下述步骤：‑对包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸混合物制粒，从而得到颗粒G，‑混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分，从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。

Description

门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂
发明领域
本发明涉及药物和营养品制剂领域。更特别地，本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸(ornithine aspartate)的泡腾制剂以及其制备方法。
背景技术
为了能够以足够强度崩解和产生足够的泡沫以提供良好的口味和气味，泡腾制剂必须含有大量的气体发生剂以及酸。然而，发现含有这样的气体发生剂和酸的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂在制备和/或贮存期间易于化学降解。
CN103860517A解决了该问题。该文件公开了一种通过使用碳酸氢钠和聚乙二醇(PEG 6000)的熔融制粒法旨在避免化学杂质形成的方法。将如此得到的产物和预先使用非水性方法与酒石酸共同制粒的门冬氨酸鸟氨酸颗粒混合。然而，CN103860517A中公开的方法显示出大量缺点：熔融制粒法是一种需要使用特定装置的相对复杂的方法。进一步，该方法不能制备低水平杂质的制剂。另外，所述方法不能引入高含量的气体发生剂和酸，因此，仅仅得到了具有小于期望水平泡腾的制剂。
详细说明
因此，本发明存在的问题在于提供制备具有高水平泡腾的门冬氨酸鸟氨酸的化学纯且稳定制剂的简单方法。
本发明解决了该问题，提供了一种用于制备门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂的方法，包括下述步骤∶
-对包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸混合物制粒，从而得到颗粒G，
-混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分，从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
根据本发明的方法，门冬氨酸鸟氨酸的制粒是在存在气体发生组分且没有实质量的酸存在下进行的。然而，在该步骤期间存在的少量酸没有显著的有害影响。依赖于如本说明书中描述的杂质测量和稳定性研究，本领域普通技术人员将能够确定除了气体发生组分之外在该步骤期间可以存在的酸的合适的最大水平。在其它实施方案中，包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸-混合物的制粒，得到颗粒G，是采用选自下述摩尔比R1＝n(形成气体发生组分的气体发生试剂的物质总量)/n(形成酸组分的可药用酸物质的总量)进行的：R1>10、R1>20、R1>30、R1>100。在本发明的另一个实施方案中，在该步骤期间不存在任何形成酸组分的可药用酸。在本发明的仍然另一个实施方案中，在该步骤期间不存在任何可药用酸。
类似地，根据本发明的方法，混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂是在除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外没有加入实质量的气体发生试剂下进行的。
然而，在该步骤期间除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外加入少量气体发生试剂没有显著的有害影响。依赖于如本说明书中描述的杂质测量和稳定性研究，本领域普通技术人员将能够确定在该步骤期间除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外的可以加入的气体发生试剂的合适的最大水平。在其它实施方案中，混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂是采用选自下述摩尔比R2＝n(形成酸组分的可药用酸的物质总量)/n(在该步骤期间除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外的加入的气体发生试剂的物质总量)进行的：R2>10、R2>20、R2>30、R2>100。在本发明的另一个实施方案中，在该步骤期间除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外没有加入形成气体发生组分的气体发生试剂。在本发明的仍然另一个实施方案中，在该步骤期间除了向颗粒G加入的气体发生试剂之外没有加入气体发生试剂。
L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐是L-鸟氨酸和L-门冬氨酸的盐。在进食合适饮食的健康个体中，L-鸟氨酸和L-门冬氨酸盐是以足量从头合成，但是在由于组织损伤、器官不足、过度的代谢需求、生长、妊娠或尿素循环酶缺乏导致的某些疾病状态中，据发现补充这些氨基酸具有有益的作用。这两种氨基酸都在氨的解毒作用及脯氨酸和多胺生物合成中起重要作用。多胺被认为对于DNA合成和细胞复制很重要，并且已经显示出刺激肝脏再生。在动物模型中补充鸟氨酸证实了提高伤口破坏强度(wound breaking strength)和胶原蛋白沉积。在体外、体内和灌注器官中已经显示出来自氨的尿素合成受到内源性鸟氨酸的限制，并且鸟氨酸补充可以以显著程度促进尿素生成。目前正在销售L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐的低剂量和高剂量制剂。低剂量制剂主要用作食品补充剂，而高剂量制剂(高于5g)用于例如降低血氨浓度和消除与肝硬化相关的肝性脑病的症状(Pol Merkur Lekarski.2010Jun；28(168):490-5)。
泡腾制剂旨在快速崩解，并且快速同时地将其中含有的活性成分释放到水性流体中。它们包含当与水接触时释放二氧化碳的成分的混合物(气体发生组分和酸组分)。根据本发明的泡腾制剂可以进一步包含另外的可药用成分，比如选自粘度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、消泡剂、润湿剂、着色剂、甜味剂和调味剂的赋形剂和共助剂(coadjuvants)。
崩解剂支持片剂在水性流体中的快速崩解。崩解剂增加片剂在水中的表面积，使片剂快速崩解成小颗粒。具有高度崩解能力的聚合物特别地包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物(potassium methacrylatedivinylbenzene copolymer)、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇、微晶纤维素等。崩解剂的特定实例为淀粉羟乙酸钠、丙烯酸的聚合衍生物、交聚维酮和微晶纤维素。
填充剂或稀释剂有利于粉末的压制，并且对于压制后片剂的硬度有影响。而且，其调节效力的体积。这样的化合物包含多元醇、纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖、异麦芽糖醇(isomalt)、麦芽糖糊精。
润滑剂为减少片剂内的颗粒间摩擦和减少压制或压实期间模壁上出现的反作用力的赋形剂。润滑剂为例如滑石、富马酸硬脂基酯、聚乙二醇、苯甲酸盐比如钠盐或锂盐、L-亮氨酸和硬脂酸镁。
调味剂(香料)促成味道，例如天然水果(比如橙子，柠檬，苹果，草莓，香草，浆果类)的味道；或草本植物例如薄荷的味道；或烤肉或煎肉的味道，比如来自肝脏或酵母的提取物。
甜味剂为例如糖精、阿司帕坦、甜蜜素、山梨醇、糖、多元醇及其混合物。
着色剂起赋予令人愉快的外观的作用。这样的试剂选自管理机构批准的任一种药学或营养学可接受的色素，例如tartrazin(E102)、crinoline yellow(E104)、橙黄色(E110)和天然色素如花色素苷。
粘合剂的实例为聚维酮、羟基丙基纤维素、卡波姆、丙烯酸聚合物、树胶、PVA。
助流剂的实例为无水胶体二氧化硅、滑石、L-亮氨酸、硬脂酸酯。
消泡剂的一个实例为simitone。
润湿剂的一个实例为聚山梨酯。
根据本发明的粉末或颗粒形式的泡腾制剂可以被制成许多剂型，包括例如整体形式(monolithic forms)，比如片剂或药丸、以及填充的小药囊。包含本发明的泡腾制剂的片剂制剂可以通过例如已知的丸粒化技术形成。在某些情况下，可以使用干燥致密化方法(dry densification processes)，例如压制成块、压模和碾压。
为了施用，通常将本发明的泡腾制剂或包含本发明的泡腾制剂的剂型分散在室温下的水或其它水性液体中，并口服施用。液体的量通常为可以方便吞服的量。对于动物，可以将所述制剂或剂型加入到食物中，或者在水中崩解且利用移液管将该形式加入到食物中或注射到口中。
在本发明的方法过程中制粒的门冬氨酸鸟氨酸-混合物包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分。该制粒的产物是颗粒G。除了门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分之外，门冬氨酸鸟氨酸混合物还可以包含一种或多种下述物质：粘度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、消泡剂、润湿剂、色素、甜味剂和调味剂。
根据本发明，门冬氨酸鸟氨酸(鸟氨酸和门冬氨酸的盐)加入到门冬氨酸鸟氨酸混合物中。在本发明内容的上下文中，门冬氨酸鸟氨酸指L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐，其为L-鸟氨酸和L-门冬氨酸的盐。
根据本发明的气体发生组分包括一种或多种气体发生试剂。在酸组分的存在下且当与水接触时，这些气体发生试剂释放二氧化碳。因此，构成气体发生组分的气体发生试剂是当在酸组分的存在下与水接触时释放二氧化碳的化合物。
在本发明的其它实施方案中，构成气体发生组分的气体发生试剂选自下述试剂：一种或多种碳酸盐、一种或多种碳酸氢盐、一种或多种碳酸盐的混合物、一种或多种碳酸氢盐的混合物、一种或多种碳酸盐与一种或多种碳酸氢盐的混合物。
在本发明的其它实施方案中，构成气体发生组分的气体发生试剂选自下述物质∶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙。
在本发明的其它实施方案中，气体发生组分由碳酸氢钠组成。
在本发明的其它实施方案中，加入到制剂中的构成气体发生组分的气体发生试剂的总量足够得到包含20wt％至40wt％的气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
根据本发明，将包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸-混合物制粒，从而得到颗粒G。
门冬氨酸鸟氨酸-混合物的制粒可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，比如水性制粒、基于非水溶剂的制粒、干法制粒、碾压、重压法(slugging)、熔融制粒、热应用引起的团聚、及其组合。这样的制粒方法是本领域公认的，因此是本领域技术人员熟知的。它们也详细描述在文献中(参见例如Aulton's Pharmaceutics:The Design andManufacture of Medicines,Chapter:Pharmaceutical Technology of Granuleproduction by Michael E.Aulton,Kevin M.G.Taylor,Part5,第472-485页；Handbook ofPharmaceutical,Granulation Technology,Executive Editor James Swarbrick,PharmaceuTech Inc.Pinehurst,North Carolina.2005by Taylor&Francis Group,LLC.Chapter,Theory Of granulation:An Engineering prospective第7-60页)。
在本发明的其它实施方案中，门冬氨酸鸟氨酸-混合物的制粒所应用的制粒条件选自下述的：湿法制粒、干法制粒、熔融制粒。
鉴于熔融制粒是一种需要使用专用设备的相对复杂方法的事实，而本发明的方法不需要使用熔融制粒的条件，在本发明的一个特定实施方案中，在该方法中没有应用熔融制粒条件。
根据本发明，混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分，从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
除了颗粒G和酸组分之外，根据本发明的最终混合物可以包含一种或多种下述物质：粘度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、消泡剂、润湿剂、色素、甜味剂和调味剂。
最终混合物的混合可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，比如混合、高剪切混合、几何混合(geometric mixing)、翻滚(tumbling)、共研磨等。这样的混合方法是本领域非常确实的，因此是本领域技术人员熟知的。它们也详细描述在文献中(参见例如Powder Technology,Handbook,Marcel Dekker,New York,1997,第43-56页；Pharmaceutical Blending and Mixing,1st edition,edited by P.J.Cullen,RodolfoRoma Nicolas Abatzaglou,Chris D.Rielly.Willey Publication.Chapter 6,Continuous Powder Mixing.第102-484页)。
在本发明的其它实施方案中，最终混合物的混合所使用的混合条件选自下述条件：掺合、高剪切混合、几何混合(geometric mixing)。
根据本发明的气体发生组分由一种或多种有机或无机可药用酸构成。在酸组分的存在下且当与水接触时，气体发生试剂释放二氧化碳。因此，构成酸组分的可药用酸为当在气体发生组分的存在下与水接触时引起释放二氧化碳的化合物。
在本发明的其它实施方案中，构成酸组分的可药用酸选自下述酸以及在多元酸的情况下下述酸与碱金属或碱土金属的部分盐∶柠檬酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、其混合物。
在本发明的其它实施方案中，酸组分由柠檬酸组成。
根据本发明，构成酸组分的可药用酸以总摩尔过量加入到构成气体发生组分的气体发生组分中。典型地，构成酸组分的可药用酸和构成气体发生组分的气体发生试剂以一定量加入到制剂中，得到具有酸组分与气体发生组分的摩尔比范围7∶1至1.1∶1的泡腾制剂。
本发明的方法的一个优点在于以下事实：其可以在高水平的湿度下进行，包括至多50％相对湿度的湿度水平。
本发明进一步包括通过根据本发明的方法可获得的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
除了门冬氨酸鸟氨酸之外，根据本发明的气体发生组分和酸组分泡腾制剂可以进一步包括一种或多种选自下述的赋形剂：粘度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、消泡剂、润湿剂、色素、甜味剂、调味剂。
在本发明的一个特定实施方案中，根据本发明的泡腾制剂含有一种或多种选自下述的另外的可药用成分：填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、色素、甜味剂、调味剂。
典型地，根据本发明的泡腾制剂含有下述百分比的门冬氨酸鸟氨酸、气体发生组分、酸组分和另外的可药用成分(对于每个特定制剂，百分比必须选择为合计100％)∶
门冬氨酸鸟氨酸∶10％-60％
气体发生组分：10％-40％
酸组分∶15％-50％
填充剂/稀释剂∶0％-25％
润滑剂/助流剂∶0％-15％
粘合剂∶0％-10％
甜味剂∶0％-10％
调味剂∶0％-2％
在本发明的一个特定实施方案中，根据本发明的泡腾制剂含有门冬氨酸鸟氨酸、气体发生组分和酸组分以及下述可药用成分：填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、色素、甜味剂和调味剂。
在另一个方面，本发明提供一种制备含有大量气体发生试剂的门冬氨酸鸟氨酸的稳定的泡腾制剂的方法。含有大量气体发生试剂的制剂是许多应用所期望的，因为它们能够通过液体的碳酸化且放出气态形式的二氧化碳赋予由其得到的饮料良好的适口性。产生该效果的一个原因是溶解的二氧化碳通过与酸味味蕾相互作用直接产生味道。而且，放出的气态形式的二氧化碳帮助改善气味，因此也有助于经由嗅觉感觉间接产生味道。因此，泡腾制剂产生的二氧化碳的量是一个重要因素，在本发明上下文中，其也被称为泡腾制剂的气体发生容量。为了赋予由此得到的饮料有益的味道性质，期望应用显示出足够的气体发生容量以使饮料被二氧化碳饱和的泡腾剂型。鉴于由泡腾制剂得到的饮料的典型的体积为约100mL，并且进一步在室温下(25℃)100mL的水能够溶解约150mg的二氧化碳的事实，150mg二氧化碳的气体发生容量通常足够赋予相应有益的味道性质。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法能够获得显示出超过150mg二氧化碳/克门冬氨酸鸟氨酸的气体发生容量的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
因此，进一步地，在一个实施方案中，本发明提供通过本发明的方法可获得的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂，其显示出超过150mg二氧化碳/克门冬氨酸鸟氨酸的气体发生容量。
如上所述，根据本发明的粉末或颗粒形式的泡腾制剂可以被制成许多剂型，包括例如整体形式，比如片剂或药丸、以及填充的小药囊。因此，在另一个实施方案中，本发明包括包含根据本发明的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂的片剂、药丸或小药囊。
附图说明
图1制备方法的流程图
图2在25℃下，样品-GI在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征。
图3在25℃下，样品HI、JI、NIOC、PI、QC在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征。
图4在25℃下，样品-VI在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征。
实施例
(1)分析方法学
下述部分描述了用于分析下述样品A至V使用的分析方法。
用于杂质分析的方法∶
色谱条件
柱∶Waters Spherisorb Amino 5μ(250x4.6)mm
流动相∶缓冲液∶乙腈(27.5:72.5)
缓冲液：0.05M KH2PO4
波长∶210nm
柱温：25℃
注射体积∶100μL
流速∶1.0mL/分钟
运行时间∶120分钟
样品温度：环境温度
使用的溶剂为HPLC等级的
稀释剂∶流动相
标准制剂
L-鸟氨酸内酰胺杂质((3S)-3-氨基-2-酮*Hcl)溶液∶称量5mg杂质，并转移到100mL容量瓶中。加入30mL的水，并超声处理至溶解。用水稀释直至容积。(近似浓度-50ppm)。
富马酸溶液∶称量20mg的富马酸，并转移到1000mL容量瓶中。加入300mL的水，并超声处理至溶解。用水稀释直至容积。(近似浓度-20ppm)。
苹果酸溶液∶称量150mg的苹果酸，并转移到100mL容量瓶中。加入30mL的水，并超声处理至溶解。用水稀释直至容积。(近似浓度-1500ppm)。
L-精氨酸溶液∶称量50mg的L-精氨酸，并转移到100mL容量瓶中。加入30mL的水，并超声处理至溶解。用水稀释直至容积。(近似浓度-500ppm)。)
系统适应性溶液制剂：
称量130mg的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐API，并转移到50mL的容量瓶中。将2mL的每种杂质储备溶液转移到烧瓶中，并用稀释剂稀释至容积。(近似浓度∶内酰胺-2ppm，富马酸-0.8ppm，苹果酸-60ppm，L-精氨酸-20ppm，L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐-2600ppm)。
样品制剂∶
对于含有泡腾颗粒的小药囊，将五个小药囊的全部内含物清空，并称重，得到小药囊的平均重量。对于泡腾片，将五个片剂称重，得到片剂的平均重量，然后压碎成粉末。称量相当于1000mg的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐的要分析的泡腾制剂的量，并转移到100mL的容量瓶中。加入30mL的水，并允许除去泡腾物。超声处理至溶解，并用稀释直至标记。这为含有约10000ppm的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐的储备溶液。进一步，将3mL的储备溶液转移到10mL容量瓶中，并用流动相稀释直至标记(L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐的近似浓度-3000ppm)。经由0.45μ尼龙过滤器过滤该溶液。将最初几mL的滤液弃去。这为用于色谱系统中注射的样品溶液。
安慰剂制剂：
称量相当于1000mg的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐门冬氨酸盐的安慰剂(安慰剂的量＝小药囊或片剂的平均重量-每个小药囊或片剂中的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐含量(即1000mg))，并转移到100mL容量瓶中。加入30mL的水，并允许除去泡腾物。超声处理至溶解，并用水稀释直至标记。这为储备溶液。进一步，将3mL的储备溶液转移到10mL的容量瓶中，并用流动相稀释直至标记。经由0.45μ尼龙过滤器过滤该溶液。将最初几mL的滤液弃去。这为用于色谱系统中注射的安慰剂溶液。
方法∶
将各自100μl的稀释剂、系统适应性溶液、富马酸溶液(0.8ppm)和安慰剂溶液注射到色谱仪中，并记录色谱图。确保实现了系统适应性参数，并且没有来自空白和安慰剂色谱图在主峰和杂质峰的保留时间上的干扰。
通常遵循的六批样品顺序为如下给出的。对于多于六批的样品采用相同的顺序。
系统适应性∶
下述系统适应性标准品是系统适应性溶液的测量形式注射液：L-门冬氨酸峰的理论板数不小于2000
杂质峰面积的RSD％不超过3％。
计算∶
样品中单独的已知杂质％
其中∶
A smp:从样品溶液的测量得到的杂质面积
A std:从一系列系统适应性溶液的测量得到的平均杂质面积
Wt std:杂质标准品的重量，mg
Wt smp:样品重量，mg
D stock:杂质储备溶液的最终稀释体积，mL
LC:每个小药囊或片剂中的L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐含量，mg
Avg:小药囊或片剂的平均重量，mg
注意：使用如在系统适应性溶液中观察的单独杂质峰的面积进行已知杂质的计算。
样品中未知杂质％
其中∶
A smp:样品制剂中的杂质面积
A tot:样品色谱图中的总面积
A plc:样品色谱图中安慰剂峰的面积
A blk:样品色谱图中空白峰的面积
样品中的总杂质％
单独的已知杂质％+单独的未知杂质％
样品中的总杂质(ppm)
总杂质％×10000
用于测定泡腾特征的分析方法学
在25℃温度下，将样品置于含有100mL软化水的玻璃烧杯中。在10分钟期间，使用合适的数字天平记录内含物总重量的变化。也记录泡腾的视觉消失所需要的总时间。通过从理论气体发生容量减去10分钟内放出的气体的量算术上计算溶于水中的CO2的量。
(2)制剂的详细内容
成分的清单
下述为如下样品中使用的赋形剂、制造商和规格标准的清单(USP＝美国药典，BP＝英国药典)∶
表1∶使用的成分的清单
制备方法的流程图显示在图1。
L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐的口服制剂
下标指样品的类型∶C＝比较样品；I＝本发明样品
表2∶样品A-F的配方
表3∶样品GI的配方
样品的详细制备方法
样品BC&CC:使用纯净水对L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐制粒，干燥，并分级(sized)，与柠檬酸(样品B)或碳酸氢钠(样品C)混合。
样品DC:使用纯净将对L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐与柠檬酸和碳酸氢钠一起制粒，干燥并分级。
样品EC&FI:使用纯净水将L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐与柠檬酸(样品-E)或碳酸氢钠(样品-F)制粒，干燥，并分级。将这样的颗粒与碳酸氢钠(样品-E)或柠檬酸(样品-F)进一步混合。
样品GI:精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和碳酸氢钠，混合并用水制粒。将干燥的颗粒(部分-A)进行分级，并与阿司帕坦、橙香精(orange flavor)、异麦芽糖醇和无水柠檬酸(部分-B)混合。
最后，将得到的混合颗粒包装在HDPE瓶中，在40℃/75％RH(相对湿度)下进行12天期间的稳定性研究。
表4：杂质的结果∶掺入酸化剂和气体发生试剂的方法对于L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐颗粒稳定性的影响(*->总杂质以百万分率表示(PPM))
关于样品AC至GI中杂质的注释：本发明样品(FI至GI)中产生的杂质少于比较样品(BC至EC)中产生的杂质。
在25℃下，分析样品-GI在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征(参见图2)。
表5:样品GI的泡腾/CO2产生特征
考虑到在25℃下二氧化碳在水中的溶解度为约1.45g/L(如Wikipedia中报道的)，样品-G能够用二氧化碳使饮料过饱和，给予足够的碳酸化，从而赋予良好的味道。
基于上述数据，设计另外的实验以通过采用上述方法进一步研究方法和制剂中酸化剂的量的影响。
表6∶样品HI、II和JI(本发明)
样品-HI、II和JI的详细制备方法
部分-A:精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和碳酸氢钠，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD<1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B：使阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和无水柠檬酸穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
表7∶样品KC、LC和MC(比较例)的配方
样品-KC、LC和MC的详细制备方法
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和柠檬酸，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD<1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B∶使阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和碳酸氢钠穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
测试这些样品(H至M)在贮存时的杂质产生。将结果描述在下表8中。
表8∶样品H至M的杂质数据
关于样品HI至MC中杂质的注释：本发明样品(HI至JI)中产生的杂质显著低于比较样品的(KC至MC)中产生的杂质。这说明了酸组分和气体发生组分的加入方法的重要性。
基于上述结果，设计另外的实验(NI、OC和PI)以使用制剂的不同的固有气体发生容量评价泡腾特征。设计另外的样品QC以研究现有技术(CN103860517)的比较性质。
表9∶样品NI、OC和PI
样品-NI,OC,PI的详细制备方法
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和碳酸氢钠，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD＜1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B:使阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和无水柠檬酸穿过#25ASTM筛。
将部分-A和B混合在一起5分钟。
在样品-N的情况下；将部分-A、部分-B、PEG 6000和L-亮氨酸混合在一起，并使用25mm片剂模具压制成片剂。
表10∶样品QC(按照CN103860517)
样品-QC的详细制备方法
部分-A∶将L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐和酒石酸混合在一起。将Kollidon VA 64溶于乙醇中，得到8％溶液。使用该溶液对粉末混合物制粒并干燥。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B∶将PEG 6000与碳酸氢钠混合，并在水浴中于60摄氏度熔融制粒。冷却并过筛(illed to get)穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
在25℃下，分析样品HI、JI、NIOC、PI、QC在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征(参见图3)。
表11∶在25℃下，样品在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征
关于样品HI、JI和NI至QC中泡腾特征的注释：考虑到在25℃下二氧化碳在水中的溶解度为约1.45g/L(如Wikipedia中报道的)，除了比较样品(OC和QC)的那些之外的所有样品都能够用二氧化碳使饮料过饱和，给予足够的碳酸化，从而赋予良好的味道。
下表中为样品HI、NI和QC的杂质产生结果。
表12∶样品HI、NI和QC的杂质数据
关于样品HI、NI和QC中杂质的注释：本发明样品(HI和NI)中产生的杂质显著低于现有技术的比较样品的(QC)中产生的杂质。这说明了酸组分和气体发生组分的加入方法的重要性。
研究另外的样品以确定酸的类型变化对于本发明的杂质产生行为的影响。
表13∶样品RI(用酒石酸替代柠檬酸)阳性样品
样品-RI的详细制备方法
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和碳酸氢钠，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD＜1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B∶将阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和酒石酸穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
表14∶样品SC(针对样品RI的比较例)的配方
样品-SC的详细制备方法
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和酒石酸，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD＜1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B：将阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和碳酸氢钠穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
表15∶样品RI和SC的杂质数据
关于样品RI和SC中杂质的注释：本发明样品(RI)中产生的杂质少于比较样品(SC)中产生的杂质。因此如预期的，尽管酸的类型变化，制剂的杂质产生行为仍然不受影响。
为了研究本发明对于制粒技术类型的适用性，设计另外的试验(TI和UI)。研究熔融制粒和干法制粒的效果。
表16∶样品TI和UI(本发明，说明干法和熔融制粒技术)
详细制备方法
干法制粒(样品TI):
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、聚维酮PVP K25、色素和碳酸氢钠，穿过#40ASTM筛，并混合5分钟。将得到的掺合物压缩，得到压缩物。将该压缩物研磨，并通过#25ASTM筛分级。
部分-B∶将阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和无水柠檬酸穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
熔融制粒(样品UI):
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐、PEG6000、色素和碳酸氢钠，穿过#40ASTM筛，并混合。将得到的掺合物混合物转移到玻璃烧杯，并在65℃下在加热板上加热并混合，以确保得到均质混合物。在除去完全熔融的PEG 6000熔化物之后，冷却并过筛通过#25ASTM筛。
部分-B∶将阿司帕坦、调味剂、异麦芽糖醇和无水柠檬酸穿过#25ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
测试贮存时样品、TI和UI的杂质产生。结果列在下表中。
表17∶样品TI和UI的杂质数据
关于样品TI和UI中杂质的注释：本发明的两个样品(TI和UI)中产生的杂质没有显著地增加，该行为类似于之前提及的其它本发明样品。因此，尽管制粒技术的类型变化，制剂的杂质产生行为仍然不受影响。
通过使用作为酸性组分的抗坏血酸和作为色素和调味剂的接骨木果提取物设计下述解释的另外的试验(样品VI)。
表18∶样品VI的配方
样品-V的详细制备方法
部分-A：精确地称量L-鸟氨酸L-门冬氨酸盐和碳酸氢钠，在快速混合制粒机中用水混合并制粒。将颗粒在流化床处理器中干燥至LOD＜1％。将干燥的颗粒分级，得到穿过#25ASTM的颗粒。
部分-B∶将阿司帕坦、接骨木果提取物、异麦芽糖醇和抗坏血酸穿过#30ASTM筛。
将部分A和B混合在一起5分钟。
在25℃下，分析样品-VI在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征(参见图4)。
表19∶在25℃下，样品V在水(100mL)中的泡腾/CO2产生特征
关于样品VI中泡腾特征的注释：如用其它本发明样品观察到的，样品VI显示出可接受的泡腾产生特征。观察到酸性组分、色素或调味剂的变化没有任何显著的影响。

Claims (12)

1.用于制备门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂的方法，包括下述步骤：
-对包含门冬氨酸鸟氨酸和气体发生组分的门冬氨酸鸟氨酸混合物制粒，从而得到颗粒G，
-混合包含颗粒G和酸组分的最终混合物组分，从而得到门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
2.根据权利要求1的方法，其中门冬氨酸鸟氨酸混合物的制粒是在选自下述的制粒条件下进行的：湿法制粒、干法制粒、熔融制粒。
3.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中加入到制剂中的构成气体发生组分的气体发生试剂的总量足够得到包含20wt％至40wt％的气体发生组分的泡腾制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述一种或多种构成气体发生组分的气体发生试剂选自下述物质：一种或多种碳酸盐、一种或多种碳酸氢盐、一种或多种碳酸盐的混合物、一种或多种碳酸氢盐的混合物、一种或多种碳酸盐与一种或多种碳酸氢盐的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述一种或多种构成气体发生组分的气体发生试剂选自下述物质∶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述气体发生组分由碳酸氢钠组成。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述构成酸组分的可药用酸选自下述酸以及在多元酸的情况下它们与碱金属或碱土金属的部分盐∶柠檬酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、其混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述酸组分由柠檬酸组成。
9.通过根据权利要求1至8中任一项的方法可获得的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
10.根据权利要求9的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂，包含一种或多种选自下述的赋形剂∶粘度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、消泡剂、润湿剂、色素、甜味剂、调味剂。
11.根据权利要求9至10中任一项的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂，显示出超过150mg二氧化碳/克门冬氨酸鸟氨酸的气体发生容量。
12.片剂、丸剂或小药囊，包含根据权利要求9至11中任一项的门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂。
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