CN103860517A - 一种门冬氨酸鸟氨酸泡腾片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸泡腾片及其制备工艺。该门冬氨酸鸟氨酸泡腾片各组分质量百分比为：门冬氨酸鸟氨酸鸟氨酸20％-65％，粘合剂0％-5％，崩解剂酸剂15％-25％，崩解剂碱剂10％-15％，润滑剂0％-10％。其制备工艺为聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺，即先将崩解剂碱剂用聚乙二醇包裹，然后将门冬氨酸鸟氨酸及崩解剂酸剂进行湿法制粒，最后加入外加辅料，总混、压片。本发明所制备的门冬氨酸鸟氨酸泡腾片具有以下优点：崩解速度快，2-3min即可，溶出速度快。体内吸收速度快，起效迅速，生物利用度高。

Description

一种门冬氨酸鸟氨酸泡腾片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸泡腾片及其制备工艺。

背景技术

近年来病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝病已经成为当今社会危害人类健康的主要疾病之一，在中国每12人中就有一位是肝病患者。肝脏病变除引起糖代谢异常外，同时会引起血氨升高，血氨吸收来源于肠道产氨，肝功能障碍时，一方面可使消化功能降低，

肠道细菌功能活跃，肠道内产生的氨基酸增多，导致氨升高；另一方面，肝脏病变时，供给鸟氨酸循环的ATP不足以及鸟氨酸循环的酶系统严重受损等均引发由血氨合成尿素减少，氨清除不足，导致血氨升高。目前已经公认，各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后综合症均会引起血氨升高，血氨升高会影响中枢神经系统功能，主要表现为意识障碍，行为失常和昏迷，因此肝病患者除应针对性的对肝脏疾病治疗外，需严格控制血氨水平。

门冬氨酸鸟氨酸(化学名称为(S)-2，5-二氨基戊酸(S)-2-氨基丁二酸盐)最先20世纪70年代在德国用于临床，1991年德国药典收载，2000年在国内进口上市，2006年国内厂家生产上市，用于治疗肝脏病变引起的高血氨症，门冬氨酸鸟氨酸在体内可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式。在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分离出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对于肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量合成，利于损伤肝细胞的修复，加快肝功能的恢复。因此，门冬氨酸鸟氨酸在临床上适用于急、慢性肝病包括肝硬化。

泡腾片是一种放入水中能够迅速产生气泡(即泡腾)而使片剂迅速崩解的供内服和外用的固体制剂。其最大特点为崩解剂是以一种或数种有机酸(酸剂)和一种或数种遇酸可产生二氧化碳的无机盐(碱剂)共同组成，其遇水发生酸碱中和反应放出二氧化碳使片剂崩解。泡腾片具有以下特点：

1、其生产、运输、贮藏是固体形式，故而具有固体制剂剂量准确、质量稳定、生产自动化程度高、成本低、易携带的特点。

2、泡腾片临用前配成液体服用，故有具有液体制剂易于吞服、生物利用度高、对胃肠道刺激性小等特点。

3、崩解剂有酸剂和碱剂构成，崩解作用强大，可使药物迅速崩解成细小颗粒而迅速溶解。

4、泡腾片遇水便产生气泡并上下翻腾(及泡腾)，有趣味性，满足人们好奇的心理，尤其适用于儿童服用。

5、药液清凉可口，可做清凉饮料，服药如饮甘露，患者更容易接受。

目前已经公知的是，临床所使用的含有门冬氨酸鸟氨酸成分的药物制剂，有门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂、注射用粉针剂及注射液3种剂型，口服给药相对于注射途径给药的制剂具有使用方便，无注射痛苦等优势，更适用于意识清晰能够自主服药的患者在医院外用药。中国专利CN201110194924报道了含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于处方中含有不增加血糖值的药学可接受载体辅料。另外，CN201110194924中还报道了柠檬酸对于门冬氨酸鸟氨酸具有稳定剂的作用，而柠檬酸是泡腾片处方中的常用的酸剂崩解剂，但至今未见到门冬氨酸鸟氨酸泡腾片的公开使用和公开报道。

由于门冬氨酸鸟氨酸的给药剂量较大，最小1g，最大3g，因此制备成普通片剂将导致患者吞咽困难，虽然可以通过减少片剂中主药含量的办法来解决该问题，但是普通片的生物利用度却比颗粒剂较差。目前上已市的颗粒剂生物利用度约为82％，但由于生产颗粒剂需要使用大量的包装材料，导致生产成本上升。然而将本品制备成泡腾片后，可以非常顺利地解决上述问题，制得的泡腾片具有良好的生物利用度，包材的成本大幅度下降。

我们在实验中发现，采用常规制备泡腾片的湿法制粒工艺，包括酸剂和碱剂分别与门冬氨酸鸟氨酸混合后再湿法制粒，以及酸剂、碱剂与门冬氨酸鸟氨酸直接混合后再湿法制粒，这两种工艺对门冬氨酸鸟氨酸的稳定性均匀明显影响。甚至采用干法制粒工艺或直接压片工艺对门冬氨酸鸟氨酸的稳定性仍然有影响，但要优于采用湿法制粒工艺。因此，采用常规的方法制备门冬氨酸鸟氨酸泡腾片将无法避免门冬氨酸鸟氨酸的降解问题。

在相容性研究中我们发现，门冬氨酸鸟氨酸与酸剂具有良好的相容性，但与碱剂则不相容。因此，如果要制备门冬氨酸鸟氨酸泡腾片，则必须解决门冬氨酸鸟氨酸与碱剂的相容性问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产成本低，易于生产，工艺稳定，产品质量稳定，口感好，携带服用方便的门冬氨酸鸟氨酸泡腾片。本发明的另一目的在于提供上述泡腾片的制备工艺。

本发明的处方中主药为门冬氨酸鸟氨酸，辅料包括粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。其中，崩解剂又包括酸剂和碱剂。

本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸泡腾片处方中各成分重量分数为，门冬氨酸鸟氨酸20％-65％，粘合剂0％-5％，崩解剂包括酸剂15％-25％，碱剂10％-15％，润滑剂0％-10％，矫味剂0％-0.5％。

本发明中所述的粘合剂可以是聚维酮K25、聚维酮K30、羟丙甲基纤维素，优选聚维酮K30。

上述聚维酮K30可选用浓度为5％-20％的聚维酮K30乙醇溶液，本发明中优选浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液。

本发明所述的崩解剂酸剂可以是富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、无水柠檬酸，柠檬酸和柠檬酸钠盐中的一种或一种以上，优选酒石酸。

本发明所述的崩解剂碱剂可以是碳酸钠和碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。

本发明所述的酸剂与碱剂的摩尔比控制在0.6∶1-1.1∶1，使酸稍微过量，以保持适宜的口感。

本发明所述的矫味剂包括甜味剂和芳香剂。甜味剂可以是甜蜜素、甜菊素、阿斯巴甜、蛋白糖和蔗糖，优选甜菊素。芳香剂可以是橙香精、橘子香精、薄荷香精、柠檬香精、草莓香精、苹果香精和香蕉香精，优选橘子香精。

本发明所述的润滑剂可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，优选聚乙二醇6000。

本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸泡腾片可通过以下聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺来制备：

1)取聚乙二醇与崩解剂碱剂混合均匀，加热熔融、冷却后粉碎，过80目筛；

2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入酸剂，混合均匀，加入粘合剂制粒，干燥；

3)加入步骤1)中预先制备的聚乙二醇碱剂包合物及外加辅料，混和，压片。

本发明采用先对碱剂进行包裹，再将酸剂与门冬氨酸鸟氨酸进行湿法制粒的工艺，可以有效避免门冬氨酸鸟氨酸的降解问题，因制备过程中对碱剂进行了包裹，还有效避免了采用不包裹工艺制备的泡腾片中由于酸碱的直接接触而导致的酸碱直接反应，进而引发的裂片、涨袋等问题。

我们在实验中还发现，本品由于其具有良好的水溶性，在酸剂和碱剂的含量较常规泡腾片明显偏低的情况下，所制得片剂的仍然具有良好的崩解性能。

本发明所制备的门冬氨酸鸟氨酸泡腾片具有以下优点：崩解速度快，2-3min即可，溶出速度快。体内吸收速度快，起效迅速，生物利用度高。本发明还可以用于制备门冬氨酸鸟氨酸泡腾颗粒。

具体实施方式

以下通过具体实施例，对本发明做更为详细的说明，但本发明不仅仅限于这些实施例。

实施例1使用不同的有机酸制备门冬氨酸鸟氨酸泡腾片

处方

分别使用柠檬酸(288g)、酒石酸(338g)、富马酸(261g)、己二酸(329g)和苹果酸(302g)作为酸剂。处方中其他成分如下：

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		聚维酮K30	45g
碳酸氢钠	210g
		甜菊素	0.75
橘子香精	0.75

聚乙二醇6000	150
		制成	1000片

制法

采用聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺：

1)取聚乙二醇6000与碳酸氢钠混合均匀，70℃水浴加热20min熔融，冷却后粉碎，过80目筛。

2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入酒石酸，混合均匀，使用浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥。

3)加入预先制备的聚乙二醇6000碳酸氢钠包合物、甜菊素、橘子香精，混和，压片。

检测

检测指标：崩解时间、发泡容量、溶解情况、吸湿性、是否粘冲和口感，相关检测结果见表1

表1：实施例1不同酸剂条件下片剂的检测结果

由以上检测结果可知：柠檬酸和苹果酸具有崩解时间短、发泡容量大、口感良好的优点，但由于柠檬酸和苹果酸具有较强的引湿性，容易导致粘冲和片剂吸湿。富马酸和己二酸具有不吸湿和不粘冲的优点，不足之处是水溶性不是很好，酸性较弱，泡腾过程缓慢，最后总是在水表面留下一点残渣。酒石酸具有酸性较强，易溶于水，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作，综合比较，以酒石酸最优。

实施例2-5：制备工艺的筛选

实施例2干法制粒工艺

处方

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		共聚维酮S630	45g
酒石酸	338g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75
		橘子香精	0.75
聚乙二醇6000	30
		制成	1000片

制法

采用干法制粒工艺：

1)取门冬氨酸鸟氨酸、共聚维酮S630、酒石酸、碳酸氢钠，混合均匀。

2)滚压制成大片后粉碎，得颗粒。

3)加入甜菊素、橘子香精和聚乙二醇6000，混合均匀，压片。

实施例3湿法制粒工艺

处方

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		聚维酮K30	45g
酒石酸	338g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g
聚乙二醇6000	30g
		制成	1000片

制法

门冬氨酸鸟氨酸分别于酸剂和碱剂进行湿法制粒，具体如下：

1)取一半处方量的门冬氨酸鸟氨酸，加入酒石酸，使用浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥。

2)取一半处方量的门冬氨酸鸟氨酸，加入碳酸氢钠，混合均匀，使用浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥。

3)将酸颗粒和碱颗粒合并，加入甜菊素、橘子香精，混匀，压片。

实施例4直接压片工艺

处方

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		共聚维酮S630	45g
酒石酸	338g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g
聚乙二醇6000	30g
		制成	1000片

制法

采用直接压片工艺：

取门冬氨酸鸟氨酸、共聚维酮S630、酒石酸、碳酸氢钠、甜菊素、橘子香精和聚乙二醇6000混合均匀，压片。

实施例5聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺

处方

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		共聚维酮S630	45g
酒石酸	338g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g

聚乙二醇6000	130g
		制成	1000片

制法

采用聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺：

1)取聚乙二醇6000与碳酸氢钠混合均匀，60℃水浴加热30min熔融，冷却后粉碎，过80目筛。

2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入酒石酸，混合均匀，使用浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥。

3)加入预先制备的聚乙二醇6000碳酸氢钠包合物、甜菊素、橘子香精，混和，压片。

实施例2-5片剂的检测

检测指标：崩解时间、胀袋情况，含量，有关物质，相关检测结果见表2

表2：实施例2-5不同制备工艺条件下片剂的检测结果

根据表2的检测结果，湿法制粒工艺、干法制粒工艺、直接压片工艺均不可行，所制备的片剂的含量出现明显下降，而有关物质则明显升高，但是聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺最适宜采用。

实施例6-8酒石酸和碳酸氢钠摩尔比的筛选

实施例6

在聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺条件下，酒石酸和碳酸氢钠按摩尔比0.6∶1投料。处方中其他成分如下：

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		聚维酮K30	45g

酒石酸	225g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g
聚乙二醇6000	130g
		制成	1000片

实施例7

在聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺条件下，酒石酸和碳酸氢钠按摩尔比0.75∶1投料。处方中其他成分如下：

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		聚维酮K30	45g
酒石酸	281g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g
聚乙二醇6000	130g
		制成	1000片

实施例8

在聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺条件下，酒石酸和碳酸氢钠按摩尔比1.05∶1投料。处方中其他成分如下：

门冬氨酸鸟氨酸	1000g
		聚维酮K30	45g
酒石酸	394g
		碳酸氢钠	210g
甜菊素	0.75g
		橘子香精	0.75g
聚乙二醇6000	130g
		制成	1000片

实施例6-8片剂的制法

采用聚乙二醇包裹-湿法制粒工艺：

1)取聚乙二醇6000与碳酸氢钠混合均匀，80℃水浴加热10min熔融，冷却后粉碎，过80目筛。

2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入酒石酸，混合均匀，使用浓度为8％左右的聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥。

3)加入预先制备的聚乙二醇6000碳酸氢钠包合物、甜菊素、橘子香精，混和，压片。

实施例6-8片剂的检测

检测指标：崩解时间、发泡容量，吸湿性，是否粘冲和口感，相关检测结果见表3

表3：实施例6-8片剂的检测结果

根据表3以及实施例5(酒石酸与碳酸氢钠的摩尔比0.9∶1)的检测结果，当酒石酸与碳酸氢钠的摩尔比在0.75∶1～0.9∶1时，所制备的片剂的各项指标均较好，酸的用量比例偏低时，片剂的发泡容量和口感均受影响，酸的用量偏高时，片剂的口感受影响。

实施例9

将实施例5、7制备的样品，进行铝塑包装，置于双铝袋中，在温度40℃，相对湿度75％条件下6个月，进行加速实验考察。考察结果见表4

表4：实施例5、7不同时间贮存后检测结果

由以上结果发现：由本发明制备的样品的外观性状、片重差异、崩解时间、有关物质、含量和口感均没有明显变化，说明本发明制备的样品具有良好的长期贮存质量稳定性。

Claims (10)

1.一种门冬氨酸鸟氨酸泡腾片，其特征在于，所述泡腾片中各组分质量百分比为：门冬氨酸鸟氨酸鸟氨酸20％-65％，粘合剂0％-5％，崩解剂酸剂15％-25％，崩解剂碱剂10％-15％，润滑剂0％-10％。

2.如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮K25、聚维酮K30、羟丙甲基纤维素、共聚维酮S630中的一种。

3.如权利要求2所述的泡腾片，其特征在于，所述聚维酮K30的乙醇溶液浓度为5％-20％。

4.如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述崩解剂酸剂选自富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、无水柠檬酸、柠檬酸和柠檬酸钠盐中的一种或一种以上，优选酒石酸；所述崩解剂碱剂选自碳酸钠或/和碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。

5.如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述润滑剂选自聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，优选聚乙二醇6000。

6.如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，其成分中还包括甜味剂或/和芳香剂。

7.如权利要求4所述的泡腾片，其特征在于，所述崩解剂酸剂与碱剂的摩尔比为0.6∶1-1.1∶1。

8.如权利要求6所述的泡腾片，其特征在于，所述甜味剂选自甜蜜素、甜菊素、阿斯巴甜、蛋白糖和蔗糖中的一种或一种以上，优选甜菊素；所述芳香剂选自橙香精、橘子香精、薄荷香精、柠檬香精、草莓香精、苹果香精和香蕉香精中的一种或一种以上，优选橘子香精。

9.一种制备权利要求1所述门冬氨酸鸟氨酸泡腾片的方法，包括如下步骤：

1)取聚乙二醇与碱剂混合均匀，加热熔融、冷却后粉碎；

2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入酸剂，混合均匀，加入粘合剂制粒，干燥；

3)加入步骤1)中预先制备的聚乙二醇碱剂包合物及外加辅料，混和，压片。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤1)中采用60-80℃水浴加热10-30min。