CN104688763A - 包括手性异构化合物的赖肌维药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供预防或治疗由于哺乳动物和人的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、脑缺血、脑外伤、贫血、毛发的生长、脱发、脂肪肝、肝炎、动脉硬化、高脂血症或氧自由基清除剂等的包含手性异构化合物的赖氨酸与维生素等的药物组合物，该组合物更可适应于代谢性酸中毒、高氯血症的患者，使所在临床使用上更有新的适应人群或更好的针对性或更好的临床安全性等。

Description

包括手性异构化合物的赖肌维药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗哺乳动物和人体的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、脑外伤、脑梗塞、贫血等的包括手性异构化合物的赖肌维或赖氨肌醇维B₁₂的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

赖氨酸属碱性氨基酸，有DL-赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式；赖氨酸中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才容易被机体吸收，对人体具有较大的利用价值，D-赖氨酸不容易被人体吸收利用。L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。

L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924；)。

维生素B₁₂为细胞合成核苷酸的重要辅酶，具有促进甲基转移，促进红细胞的发育和成熟，使肌体造血机能处于正常状态，预防恶性贫血，维护神经系统健康的作用。维生素B₁₂以辅酶的形式存在，可以增加叶酸的利用率，促进碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢；具有活化氨基酸的作用和促进核酸的生物合成，可促进蛋白质的合成，它对哺乳动物和人体婴幼儿的生长发育有重要作用；能代谢脂肪酸，使脂肪、碳水化合物、蛋白质被身体适当运用；能消除烦躁不安，集中注意力，增强记忆及平衡感；并且是神经系统功能健全不可缺少的维生素，还参与神经组织中一种脂蛋白的形成。维生素B₁₂主要用于治疗恶性贫血，亦用于治疗各种巨幼红细胞性贫血、抗叶酸药引起的贫血及脂肪泻等。

肌醇是哺乳类的必需营养源，参与体内的新陈代谢活动，具有免疫、预防和治疗某些疾病等多种作用。譬如，肌醇能促进健康毛发的生长，防止脱发；缺乏肌醇，小鼠可引起脱毛、大鼠可引起眼周围异常等症状；肌醇能预防湿疹，帮助清除肝脏的脂肪和体内脂肪的再分配，还有镇静作用。肌醇在供给脑细胞营养上，扮演重要的角色，并有代谢脂肪和胆固醇的作用，能降低胆固醇，可用于脂肪肝、肝炎、早期肝硬化及动脉硬化、高脂血症等。

目前也有公开报道单一手性异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药制剂。目前的文献仅报道了赖氨肌醇维B₁₂泡腾片、颗粒和口服溶液[中国专利：含有盐酸赖氨酸、肌醇和维生素B₁₂的泡腾片及制备方法，CN200610039211.1；赖氨肌醇维B₁₂口服溶液国家药品标准，WS-10001-(HD-0482)-2002)；赖氨酸维B₁₂颗粒国家药品标准，WS-10001-(HD-1392)-2003]，其服用方式：口服。婴儿：一次2.5ml，儿童：一次5ml，一日2～3次；亦可用开水或牛奶稀释后服用。但目前尚未在组合物中限制使用单一异构体；此外，现有技术中的复方制剂的口服液或颗粒剂在有的情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全的患者，并且目前的制剂中并未限定为使用L-赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的组合物，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或未能处于优化或一个新的状态，或者带来质量控制方面的问题；再者，目前的一个单位剂量规格仅有较高剂量规格的盐酸赖氨酸600mg、肌醇100mg、维生素B₁₂0.03mg颗粒剂，使得在服用方便上和小儿服用的准确取量上也存在问题或也不能尽适于临床应用。在增大一倍剂量单位时的制剂中，若不限制使用消旋赖氨酸，同时也增加一倍不易被人体吸收利用的D-赖氨酸，使得在服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约资源，却尚未见突破旧的框架。此外，尚未有注射给药的制剂或注射给药的突破。

发明内容

本发明所涉及的是包括手性异构化合物的赖氨肌醇维B₁₂药物组合物及其用途，具体涉及的是预防或治疗哺乳动物和人体的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、脑外伤、脑梗塞、贫血等的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与肌醇，维生素B₁₂的组合物及其制备和用途。

本发明的赖氨酸赖氨肌醇维B₁₂的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216.1～264.13份，肌醇42.5～57.5份，维生素B₁₂0.012～0.018份，以及药剂学上可接受的载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随2日、或3日剂量或5日剂量或6日剂量或10日剂量或12、20、28、30、60、或者100日等时间不同导致其一个包装的剂量或主药的组合物的总量等进行变化或调整，这并不违背本发明的精神。

本发明的一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216.1～264.13份，肌醇42.5～57.5份，维生素B₁₂0.012～0.018份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0.25～4倍，以及药剂学上可接受的载体；上述一个单位剂量或一个单次剂量或一个单位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的0.25～3倍，可以是以0.25或0.26为最低倍数单位，按照相同比例来计算或计算增加或计算减少各组分的份数，即0.25、0.5倍、0.6倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3、4倍；本发明中的各主药组分均含其水合物或其溶剂化合物，对于各组分中的主药，其溶剂化合物的重量均可以以无溶剂化合物折算。其中，每一个组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。

本发明的组合物较优选含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216.1～264.13份，肌醇45～55份，维生素B₁₂0.01275～0.01725份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0.25～4倍，以及药剂学上可接受的载体。

本发明的赖氨肌醇维B₁₂的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸300份，肌醇50份，维B₁₂0.015份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0.25～4倍，以及药剂学上可接受的载体。

本发明的赖氨肌醇维B₁₂的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸338.75份或339份或338.8份，肌醇50份，维B₁₂0.015份，或者上述各主药组分的0.25～4倍。其中，组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。还含有0.0001～6000份的一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。

换一种方式来阐述，在本发明赖氨肌醇维B₁₂的组合物中，通常一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中较优选可以下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物216.1～264.13mg，肌醇42.5～57.5mg，维生素B₁₂0.012～0.018mg；或者上述各主药组分的0.25～4倍，其中，组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。在制造药物制剂时，一个独立包装容器中本发明的药物组合物的总量是可以任意变化的，不因制剂的类型不同受到限制或不在本发明的保护范围内，譬如，一个液体制剂中，可含有任意或任一总量的本发明的主药的组合物或主药的组合物与药学上可接受的辅料形成的组合物，一个容器或一个瓶的口服溶液中既可含有上述重量比的主药组分或其主药组分的重量比的组合物，或者其它形式，但凡符合药剂学规则即可。

譬如，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的组合物的制剂中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸600mg或赖氨酸或L-赖氨酸480.23mg或480mg或481mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸677.5mg或678mg，肌醇100mg，维生素B₁₂0.03mg，其中，各组分的水合物均按照其无水物折算重量；或者，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸300mg或赖氨酸或L-赖氨酸240.115mg或240mg或L-醋酸赖氨酸338.75mg或339mg或338.8mg，肌醇50mg，维生素B₁₂0.015mg；需要指出的是，赖氨酸或L-赖氨酸的240.115mg与240mg；L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的338.75mg与339mg或与338.8mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。

或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸150mg或赖氨酸或L-赖氨酸120.057mg或120mg或L-醋酸赖氨酸169.375mg或169.4mg或169mg或170mg，肌醇25mg，维生素B₁₂0.0075mg；需要指出的是，赖氨酸或L-赖氨酸的120.057mg与120mg，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的169.375mg与169.4mg或与169mg或与170mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。

或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸75mg或赖氨酸或L-赖氨酸60.029mg或60mg或L-醋酸赖氨酸84.6875mg或84.69mg或84.7mg或85mg，肌醇12.5mg，维生素B₁₂0.00375mg；需要指出的是，赖氨酸或L-赖氨酸的60.029mg与60mg，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的84.6875mg与84.69mg或与84.7mg或与85mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。在制造药物制剂时，一个独立包装容器中本发明的药物组合物的总量是可以任意变化的，不因制剂的类型不同受到限制或不在本发明的保护范围内，譬如，一个液体制剂中，可含有任意或任一总量的本发明的主药的组合物或主药的组合物与药学上可接受的辅料形成的组合物，一个容器或一个瓶的口服溶液中既可含有上述重量比的主药组分或其主药组分的重量比的组合物。

本发明的药物组合物中，不同组分或主药组分的使用形式可以不一样，均可使用或包含其溶剂化合物如：L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸可以是使用其结晶水合物(醋酸或盐酸L-赖氨酸或L-赖氨酸或赖氨酸或醋酸赖氨酸1、2、3水合物等)等，或肌醇2水合物等或维生素B₁₂溶剂化合物等；若使用其水合物或溶剂化合物，其含量或投料量可以依据分子量按照无水物或无溶剂化合物相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物医学规则进行。

在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。

本发明的药物组合物，其制备方法为：(1)将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，肌醇，维生素B₁₂，分别粉碎，过14-200目筛，然后混匀灌装胶囊或装袋；或(2).将粉碎过14-200目筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，肌醇，维生素B₁₂与过14～200目筛后的药学可接受的辅料混匀，灌装胶囊或装袋制备颗粒剂；或(3).将粉碎过14～200目筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，肌醇，维生素B₁₂与过14～200目筛后的药学可接受的辅料混匀后制粒，干燥，整粒，加润滑剂等，混匀，压片。

本发明的赖氨肌醇维B₁₂的组合物，其用途在于，用于制备含有赖氨肌醇维B₁₂的药用组合物上的应用，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体；该药用组合物在药物制剂形式上可表现为固体制剂或经胃肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、液体药剂、注射剂(包括小水针制剂、冻干制剂或大输液制剂等)等。其中片剂(包括普通片、口含片、分散片、速崩片、泡腾片等)，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如预胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000～8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的矫味剂和或着色剂，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

固体药物制剂，其制备方法可以为：将赖氨酸或其药用盐、肌醇、维B₁₂、药学上可接受的赋形剂或填充剂，乳糖、淀粉、微晶纤维素，崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种，矫味剂和或着色剂如阿斯巴甜、糖精钠、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖等中的一种或数种，分别过60～200目筛，将过筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与赖氨酸、肌醇、维B₁₂和辅料混合均匀，进行干法制粒或以2-10％粘合剂制成软材，过14～60目筛制粒，30～80℃干燥，过14～60目筛整粒，加崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种(在制备混悬剂时加药学上可接受的助悬剂或稳定剂，如黄原胶、酒石酸、西黄蓍胶、明胶、果糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或数种混合均匀)，测颗粒含量，灌装袋中，或压片或装胶囊，包装、检验，得成品。

用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂等，其主药和辅料的重量比可为1份主药和0～40份重量的药学上可接受的辅料组成。

制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸钙和胶体二氧化硅。本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。

口服溶液剂的制备：将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与赖氨酸、肌醇、维B₁₂与药学上可接受的辅料于适量水中，搅拌使溶，用药学上可接受的pH调节剂调节pH值为3.0～7.5(pH值较优选4.0～7)，定容，过滤，分装，灭菌，放冷，包装。其中，药学上可接受的辅料选自药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、食用色素红或食用色素黄色素、甜橙香精、草霉香精、哈密瓜香精、、樱桃香精、木瓜香精、巧克力香精、其它甜味剂或其它香精或其它色素等)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种；药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸或枸橼酸或其药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，或氨基酸及氨基酸药用盐等中的一种或者几种。

赖氨肌醇维B₁₂的组合物的注射剂，其制备方法为：

赖氨肌醇维B₁₂的组合物小容量注射液(小水针制剂)及其制备工艺：赖氨肌醇维B₁₂的组合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在4.0～8.0之间；制剂的规格可以为2ml～25ml/支。

冻干粉针制剂的制备方法为：取赖氨肌醇维B₁₂的组合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为4.0～8.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按剂量分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

大输液的制备方法可以是：将三个主药加入适量注射用水中，搅拌，使溶解，加药学上可接受的抗氧剂、渗透压调节剂、稳定剂等，搅拌溶解，用pH调节剂使其pH＝5.0－7.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，再以微孔滤膜或超滤等方式过滤,检测中间体等，分装于塑料或输液袋中，灭菌即得。

药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。

药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。

药学上可接受的赋形剂可以是甘氨酸、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶、乳糖等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源等。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。

本发明的一个单位剂量的赖氨肌醇维B₁₂的组合物与同样的一个单位剂量盐酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的组合物相比，本发明药物能在同样的情况下革除了一半剂量的不易被人体利用D-盐酸赖氨酸，这意味着在同样质量的情况下，本发明的药物不仅可以多提供一倍剂量的人体第一缺乏的L-型赖氨酸，而且还去掉了另一半不能被机体吸收利用的D-型异构体，在增加L-型赖氨酸时，还提升了转运钙离子等的效率等。

因此，在一个单位剂量的制剂中不仅本身提供了更多可供人体利用的L-构型的赖氨酸，还有助于在原有基础上提高钙等的吸收和被机体的利用率，产生更好的协同效果。这种单位剂量中的L-型赖氨酸的成倍增加，一定程度上对于脑血管疾病的患者也是具有积极意义的。

在生产单位剂量制剂的过程中，在同等情况下，有助于在单位时间内成倍地生产出单位剂量制剂中L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸含量高的制剂或组合物，显著地降低生产成本和运输成本等。

我们发现，本发明的不同的赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的主药组合物的pH值[室温下，大约20～25℃，分别取实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例16、实施例17、实施例18、实施例19、实施例20的所示比例的三个主药组分约2.35克分别置于50ml烧瓶中，加20ml注射用水中，搅拌使溶解后，测试其液体的pH值，发现其pH值均大于6.6]均比现有技术的盐酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的组合物的pH值[室温下，大约20～25℃，称取盐酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂(三种主药的重量比以无水物计算为300:50:0.015)，取约2.35克于50ml烧瓶中，加入20ml注射用水，搅拌使溶解后，用酸度计测试其液体的pH值，发现其pH值小于5.9]的比较中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的主药组合物的pH值的更接近人体生理中性值，因而更好，对机体更有益一些；而实施例9、实施例10的所示比例的三个主药组分约2.35克的20ml溶液pH值均大于7.5，其碱性更有益于酸性体质的患者的治疗。此外，特别是烧伤、脑外伤等的合并酸中毒的患者，再增加机体内氯离子的浓度可使代谢性酸中毒的症状加重，对于轻中度的肾功能衰竭的患者，L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸比盐酸赖氨酸更有价值或更好的安全性。因而，本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂形成的组合物在不同程度上或不同的侧面或不同的治疗领域上更具有现实和长期意义或药学价值或临床价值，特别在预防潜在的不良反应方面。

本发明还发现，本发明的组合物药物可以减轻大鼠缺血再灌注后血液中丙二醛

(MDA)的生成，增强血液中超氧化物歧化酶(SOD)的活性和增加谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)的含量，并优于相应的对照组，这说明本发明药物组合物对缺血再灌注损伤或脑梗塞等的治疗或预防具有相应更优的价值。

在药物使用过程中，有的不良反应或许少见或甚至罕见，但有的对患者影响较大，不少药物尽管其疗效明显，但却因不良反应而在国内外退市，譬如罗格列酮、尼美舒利、沙利度胺等。药物的改进通常在不经意中进步，有意思的是，当在消旋的沙利度胺中去掉副作用大的S-构型沙利度胺异构体后，R-沙利度胺却重获得新生。抗高血压药物氨氯地平在去掉右旋体后，左旋氨氯地平的疗效更突出，不良反应更低，上市后获得更好的评价。药物的不良反应也是药物研发和评价以临床应用中始终必须关注的核心问题。

本发明提供改进的赖氨肌醇维生素B₁₂的不同形式的药物组合物，本发明还有其它优点为：1、提供一个L-盐酸赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的组合物的新的比例的组合物，在一个单位剂量中提供更多的有效地可吸收利用的L-赖氨酸；2、提供L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸与肌醇、维生素B₁₂的组合物的新比例的组合物，减少高氯血症的发生率；3、盐酸或氯离子对自闭症患者有不良作用，本发明对患有自闭症的但又需要补充肌醇、维生素B₁₂药物组合物的患者，提供一更安全有效或更多的选择，或许这更为目前的药学或临床所忽视或未见提倡；4、对于已发生或易发生酸中毒的患者提供新的选择，或减少潜在的不良反应。5、现有技术的制剂的一个单位制剂中主药含量高，只有含有300mg规格的盐酸赖氨酸的赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂，而口服剂量通常需要低于以上剂量，这在某种程度上给服药带来不方便。6、本发明提供一定程度更方便给药的溶液剂和在不方便口服给药情况下使用的注射剂。显然，本发明的组合物的优点更突出，因此，本发明的组合物更具有新的临床价值等。7、本发明获得的制剂规格相同的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸的赖氨肌醇维B₁₂组合物片比制剂规格相同的消旋的盐酸赖氨酸的赖氨肌醇维B₁₂的组合物更易快速进入血液循环系统并达到有效治疗浓度，具有较为明显的优势，有利于低药物服用的剂量或增加情况下有效成分的摄取和吸收等。8、本发明的组合物提供用于预防或治疗脑梗塞、脑损伤、或更适于高血氯、酸中毒等的患者等新的适应症或适应人群；9、提供无蔗糖的组合物或制剂，方便糖尿病患者等的使用。10、将组合物的溶液制剂的pH值优化到5～8，在药学提供更新的便利。

本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与肌醇维B₁₂的组合物，适用于制备用于预防和治疗哺乳动物和人(特别是小儿及青少年)的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、脑缺血再灌注损伤、脑梗塞、脑外伤、血管性痴呆、心肌缺血、贫血、毛发的生长、脱发、脂肪肝、肝炎、动脉硬化、高脂血症或氧自由基清除剂等的药物或保健食品中的应用；其中的组合物或更适宜于高血氯、酸中毒等的患者。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

各实施例中的主药含量均可以按照其标示量的90-110％或标示量的80-120％为合格的规范。

本发明提到的“水合物或溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列。

药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。

作为非限定性实例，赖氨酸与肌醇、维B₁₂的药物组合物可以任选与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以固体制剂或液体制剂或注射剂形式经胃肠给药或注射给药。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1L-盐酸赖氨酸肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(规格：L-盐酸赖氨酸150mg/肌醇25mg/维生素B₁₂0.0075mg/粒，各主药组分分别以无水物计或计投料重)处方：L-盐酸赖氨酸150g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取粉碎后分别过100目筛后的处方量的L-盐酸赖氨酸和肌醇混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例2L-盐酸赖氨酸肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(规格：L-盐酸赖氨酸75mg/肌醇12.5mg/维生素B₁₂0.00375mg/粒)处方：L-盐酸赖氨酸75g、肌醇12.5g、维生素B₁₂3.75mg；制备工艺：称取4分别粉碎后和过80～100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，测颗粒中L-盐酸赖氨酸的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例3L-盐酸赖氨酸赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(规格：120mg/20mg/维生素B₁₂0.09mg/粒，各主药组分分别以无水物计或计投料重量)处方：L-盐酸赖氨酸120g、肌醇20g、维B₁₂9.0mg、硬脂酸镁0.5g；制备工艺：称取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇混合均匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与、维生素B₁₂、硬脂酸镁混匀，测颗粒中L-盐酸赖氨酸的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例4L-盐酸赖氨酸赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒，各主药组分分别以无水物计或计投料重)处方：L-盐酸赖氨酸180g、肌醇30g、维生素B₁₂6mg、硬脂酸镁1g；制备工艺：将原辅料分别粉碎后和过100目筛，称取处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇混合均匀后，再采用等量递加稀释法与、维生素B₁₂、硬脂酸镁混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例5L-醋酸赖氨酸肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒)，处方：L-醋酸赖氨酸68.0g、肌醇10.7g、维生素B₁₂3.75mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的各主药组分，将上述前两种原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、即得。

实施例6L-醋酸赖氨酸赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：按1000粒投料)，处方：L-醋酸赖氨酸169.4g、肌醇12.5g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的取L-醋酸赖氨酸、肌醇、维B₁₂，将前两种上述原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，即得。

实施例7醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒)，处方：醋酸赖氨酸150g、肌醇28g、维生素B₁₂8.5mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过100目筛的处方量的醋酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂，混合均匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例8醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒)，处方：醋酸赖氨酸127g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取分别粉碎和过100目筛的处方量的醋酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂，将前两种上述原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例9赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：按1000粒投料)，处方：赖氨酸120g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂，将前两种上述原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例10赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒计)，处方：赖氨酸105g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂，将前两种上述原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例11赖氨肌醇维B₁₂组合物胶囊剂的制备(处方：1000粒)，处方：L-赖氨酸120g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的L-赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂，将前两种上述原料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例12赖氨肌醇维B₁₂组合物散剂的制备(处方：1000袋，规格：150mg/肌醇25mg/维生素B₁₂0.0075mg/袋，各主药组分分别以无水物计或计投料重量)处方：L-盐酸赖氨酸150g、肌醇25mg/维生素B₁₂0.0075mg、木糖醇50g；制备工艺：称取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂、木糖醇，将上述原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例13赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋)处方：L-盐酸赖氨酸300g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、阿斯巴甜1g、木糖醇9649g；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂、阿斯巴甜、木糖醇，将上述原辅料(除维生素B₁₂外)混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例14赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋)处方：L-盐酸赖氨酸600g、肌醇100g、维生素B₁₂30mg、木糖醇9500g；制备工艺：称取分别粉碎后和过80目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂、木糖醇，将上述原辅料，将上述原辅料(除维生素B₁₂外)混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例15赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋)处方：L-盐酸赖氨酸150克、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg克、蔗糖4825克，姜黄素2克；

制备工艺：称取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、维生素B₁₂、蔗糖、姜黄素，将上述原辅料，将上述原辅料(除维生素B₁₂外)混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，测颗粒中L-盐酸赖氨酸的含量，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例16L-赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋，分别以无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、木糖醇200g；制备工艺：将处方中各原辅料分别粉碎后和过80目筛，取过筛后的原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例17L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物的颗粒剂的制备(处方：1000袋)，处方：L-醋酸赖氨酸678g、肌醇100g、维生素B₁₂30mg、木糖醇1500g、8％聚维酮K-30乙醇水溶液适量；制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的上述原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用8％的聚维酮K-30乙醇水(乙醇和水的体积比＝90:10，即90％的酒精水为溶剂)溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，55℃干燥3小时，再过14－20目筛整粒后，混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例18L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋，主药组分分别以无水物或无溶剂物计处方投料重量)处方：L-醋酸赖氨酸338.8g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、蔗糖10g、木糖醇500g；制备工艺：将处方中各原辅料分别过100目筛，取过筛后的原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例19L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋)处方：L-醋酸赖氨酸169.4g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、蔗糖10g、木糖醇500g；制备工艺：将处方中各原辅料分别过100目筛，取过筛后的原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例20L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物颗粒剂的制备(处方：1000袋)处方：L-醋酸赖氨酸372g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、木糖醇300g；制备工艺：将处方中各原辅料分别粉碎后和过100目筛，称取过筛后的原辅料(除维生素B₁₂外)混合均匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例21L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物片剂(处方：1000片)处方：L-盐酸赖氨酸125g，肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、淀粉20g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素10g，微粉硅胶2g；

制备工艺：取分别粉碎后和过80目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例22L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物片剂(处方：1000片)处方：L-盐酸赖氨酸125g，肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素15g，微粉硅胶2g，4％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、肌醇、淀粉、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用4％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃鼓风干燥2.5小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体含量，压片，包装即得。

实施例23L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物片剂(处方：1000片)处方：L-醋酸赖氨酸170g，肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、乳糖50g，微晶纤维素100g，取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶2g，5％的聚乙烯吡咯烷酮适量；制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、肌醇、乳糖、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮(约90％的酒精水为溶剂)溶液适量制软材，过18－40目筛制粒，50℃鼓风干燥2小时，过14－40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中主药的含量，压片，包装即得。

实施例24L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物片剂处方(处方：1000片)：L-醋酸赖氨酸338.8g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、预胶化淀粉10g，乳糖50g，微晶纤维素160g，取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶4g；制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、肌醇、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加处方量的过100目筛的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例25L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物片剂(处方：1000片)处方：L-醋酸赖氨酸144g，肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、预胶化淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶2g；制备工艺：称取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、肌醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素，将上述原辅料混匀后，再采用等量递加稀释法与维生素B₁₂混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加过100目筛的处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例26L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物溶液剂(100ml/瓶，按照10瓶剂量投料，)处方：L-盐酸赖氨酸150g，肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、阿斯巴甜0.2g，枸橼酸2g，枸橼酸钠2g，苯甲酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到10000ml；

制备工艺：称取处方量的原辅料依次于约60-95℃的800ml注射用热水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值约5.5，加注射用水定容至10000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于100ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。

实施例26L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物溶液剂(100ml/瓶，按照10瓶剂量投料，)处方：L-盐酸赖氨酸600g，肌醇100g、维生素B₁₂30mg、阿斯巴甜0.2g，枸橼酸2g，枸橼酸钠2g，苯甲酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到10000ml；

制备工艺：称取处方量的原辅料依次于约60-95℃的800ml注射用热水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值约5.1，加注射用水定容至10000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于100ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。

实施例27L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物溶液剂处方：L-醋酸赖氨酸677.5g，肌醇100g、维生素B₁₂30mg、阿斯巴甜2g，酒石酸钠2g，苯甲酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到25000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约60-95℃的18000ml注射用热水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.2左右，加注射用水定容至25000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于250ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。

实施例28本发明L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物冻干粉针的制备(处方：1000瓶)处方：L-醋酸赖氨酸170g、肌醇25g、维生素B₁₂7.5mg、山梨醇100g，加水至3000ml；制备工艺：取各原辅料，加注射用水2300ml左右，搅拌使溶，加活性碳0.06％(W/V)搅拌20min，过滤，补加注射用水至全量，用1M左右的柠檬酸和柠檬钠溶液调节pH为6.8，用0.22微米微孔滤膜过滤，按3ml/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，轧铝盖得制品；将上述方法制备的样品经豚鼠静脉注射的过敏反应试验、人血的溶血性反应试验、以及家兔的血管注射刺激性试验，发现该组合物对受试动物无致敏作用，也无溶血反应及红细胞凝集现象，对血管基本无刺激性。

实施例29本发明L-醋酸赖氨肌醇维B₁₂组合物冻干粉针的制备(处方：1000瓶)处方：L-醋酸赖氨酸677.5g、肌醇100g、维生素B₁₂30mg、山梨醇10g，加水至4000ml；制备工艺：取各原辅料，加注射用水3000ml左右，搅拌使溶，加活性碳0.09％(W/V)搅拌20min，过滤，补加注射用水至全量，用1M左右的柠檬酸和1M左右的乳酸钠溶液调节pH为6.7，用0.22微米微孔滤膜过滤两次，按4ml/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，轧铝盖得制品；将上述方法制备的样品经豚鼠静脉注射的过敏反应试验、人血的溶血性反应试验、以及家兔的血管注射刺激性试验，发现该组合物对受试动物无致敏作用，也无溶血反应及红细胞凝集现象，对血管基本无刺激性。

实施例30本发明L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物冻干粉针的制备(处方：1000瓶)处方：L-盐酸赖氨酸300g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、木糖醇50g，加水至3000ml；制备工艺：取各原辅料，加注射用水2300ml左右，搅拌使溶，加活性碳0.07％(W/V)搅拌20min，过滤，补加注射用水至全量，用1M左右的柠檬酸和柠檬钠溶液调节pH为6.6，用0.22微米微孔滤膜过滤两次，按3ml/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，轧铝盖得制品；将上述方法制备的样品经豚鼠静脉注射的过敏反应试验、人血的溶血性反应试验、以及家兔的血管注射刺激性试验，发现该组合物对受试动物无致敏作用，也无溶血反应及红细胞凝集现象，对血管基本无刺激性。

实施例31L-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物小水针制剂的制备(处方：1000支)处方：L-盐酸赖氨酸300g、肌醇50g、维生素B₁₂15mg、盐酸半胱氨酸1g，加水至5000ml；称取处方量的各原辅料，加注射用水4200ml，搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为5.8～6.0，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min,过滤，补水至5000ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得制品。

实施例32组合物的大鼠脑缺血再灌注损伤实验

实验动物：将健康状况良好、体重在287～350克之间的雄性SD大白鼠，参照文献1的方法，在戊巴比妥钠腹腔麻醉下，建立大鼠局灶脑缺血再灌注损伤模型(MCAO)并进行缺血再灌注对比研究实验(缺血2h，再灌注24h)[参考文献包括：文献1、张永俊，等，丹参多酚酸盐对大鼠局灶脑缺血再灌注损伤的影响，现代预防医学，2009年第36卷第23期，p4535-4537；文献2、《药理学实验方法学》第三版，徐淑云，等，主编，人民卫生出版社，2002年]，并设立假手术对照组；大鼠随机均分为五组，每组12只；A组为假手术对照组；B组为缺血对照组；C组、DL-盐酸赖氨肌醇维B₁₂组合物的对照组(三个主药组分的配比分别为：600mg/100mg/0.03mg，分别以DL-盐酸赖氨酸、肌醇及维B₁₂无溶剂化合物折算各组分重量)；D组为L-醋酸赖氨酸肌醇维B₁₂组合物组(三个主药组分的配比分别为：678mg/100mg/0.03mg，以L-醋酸赖氨酸、肌醇及维B₁₂无溶剂化合物计)；E组、L-盐酸赖氨酸肌醇维B₁₂的组合物的组(三个主药组分的配比分别为：600mg/100mg/0.03mg，分别以L-盐酸赖氨酸、肌醇及维B₁₂无溶剂化合物折算各组分重量)。给予普通基础饲料，并自由摄食及饮注射用水；C、D、E各实验组中的各组药物以注射用水配制，制成5ml溶液，各组以肌醇的大鼠给药剂量100mg/kg为基准配伍各组分对大鼠腹腔注射给药；AB两组均以C组为参照，根据大鼠的体重而腹腔注射体积近似相当的注射用水；每组大鼠在手术前一天、手术当天、术后第1、2天连续给药；下腔静脉取静脉血样约5ml，3000r/min低温离心10min，弃沉淀，取血清，-70℃冰箱保存，分别测定其中的SOD、MDA和GSH-Px含量[MDA测定试剂盒、SOD测定试剂盒、GSH-Px测定试剂盒，南京建成生物工程研究所的产品]，[脑缺血实验及动物的处置及给药、样品及材料处理或处置、MDA、SOD、GSH-Px的测定等的参照文献1、张永俊，等，丹参多酚酸盐对大鼠局灶脑缺血再灌注损伤的影响，现代预防医学，2009年第36卷第23期，p4535-4537]；计算每组的均值，经方差分析，结果显示(实验结果见表1)，各给药组MDA含量明显低于缺血再灌注组(P<0.05)，SOD活性明显高于缺血再灌注组(P<0.05)；GSH-Px的含量明显高于缺血再灌注组(P<0.05)；E组的SOD活性明显高于C组(P<0.05)；其它各实验组与对照组之间的差异性也较为明显；这表明本发明的组合物药物可以减轻缺血再灌注后血液中MDA的生成，增强血液中SOD的活性和增加GSH-Px的含量优于相应的对照组，这说明本发明药物组合物对缺血再灌注损伤的治疗或预防具有相应更优的价值。

表1 组合物对大鼠脑缺血再灌注损伤实验结果

脑组织缺血缺氧将会导致局部脑细胞及其功能的损害。大量研究表明脑缺血损伤与氧自由基的大量产生有密切关系，脑缺血再灌注损伤时主要通过黄嘌呤氧化酶途径产生氧自由基，其次通过花生四烯酸途径，一氧化氮合酶途径以及血小板和白细胞表面和细胞内NADPH氧化酶和超氧化物产生系统也可产生自由基。活性氧自由基可导致膜脂质、蛋白质、DNA等生物大分子的损伤，引起神经元损伤，或进一步引起脑水肿等。

超氧化物歧化酶(SOD)是体内合成的氧自由基清除剂，是抗氧化酶系统的重要组成部分，主要清除体内的超氧阴离子自由基，催化其发生歧化反应，阻断和防止一系列自由基连锁反应的加剧，抑制脂质过氧化反应。此酶活性与衰老、心脑血管疾病、肿瘤、炎症等有着密切的关系，是反映机体抗氧化、清除自由基能力的重要指标。丙二醛(MDA)是脂质过氧化反应的产物，其浓度可反映膜脂质过氧化程度，它能与蛋白质及脂质交联能形成变性高分子聚合物而失去其生理功能，这些高分子化合物可被溶酶体吞噬，并逐渐蓄积成为脂褐质，沉淀在各种脏器内的细胞中，当其堆积到一定程度和一定量，可破坏核内的DNA、RNA，使细胞萎缩死亡。血液内MDA明显升高而SOD含量下降，提示血液及器官内存在明显的氧化应激损伤。

谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是机体抗氧化系统的重要成分，是一种重要的、特异的催化过氧化氢分解的酶。它催化还原型谷胱甘肽(GSH)成为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，使有毒的过氧化物自由基还原为无害的羟基化物，使过氧化物分解，从而保护细胞、组织免受过氧化物的损伤，起到保护细胞膜结构和功能完整的作用。

由于氧自由基引起的氧化应激损伤是脑缺血再灌、严重创伤、酸中毒后多器官功能不全等的重要发病机制之一，在早期液体复苏中辅以自由基清除剂以维持脏器功能，是防治缺血再灌后的组织损伤等的重要内容。特别地，临床上处理脑组织缺血缺氧的处理方式是尽快恢复缺血区的血流灌注，使缺血的脑组织重新恢复或获得氧的供应。然而在某些情况下缺血再灌后不仅没能使脑组织功能恢复，反而因缺血所致的功能障碍和脑结构破坏进一步加重。因此，防止缺血再灌后的脑组织损伤等具有极其重要的临床价值或意义。此外，MDA、SOD和GSHPx在烧伤、烫伤、脑缺血、脑外伤、血管性痴呆、心肌缺血、中毒等众多过程中均有类似反应，因此，在预防和治疗上述疾病方面，本发明的药物组合物具有相应价值。

实施例33取各实施例的赖氨肌醇维B₁₂的组合物的单位剂量制品于药用塑料瓶中密封(按各实施例方法制备的样品)，置于温度约为30℃±2℃、相对湿度约为75％±5％条件下试验6个月，分别于试验0、6个月末取样检测L-赖氨酸的含量。测定并计算赖氨酸含量的方法参考文献(赖氨肌醇维B₁₂口服溶液国家药品标准，WS-10001-(HD-0482)-2002)；赖氨酸维B12颗粒国家药品标准，WS-10001-(HD-1392)-2003)中的赖氨酸测定方法，取胶囊中的内容物或袋中的颗粒，测定各实施例中的L-赖氨酸的含量，分别用盐酸L-赖氨酸或醋酸L-赖氨酸为对照品分别进行对照测试L-赖氨酸含量，发现其含量均无明显变化，其含量均在实施例所示的标示量的90-110％之间，结果见表2。

表2 稳定性实验结果

工业实用性等及其说明等：

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (12)

1.赖肌维的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216.1～264.13份，肌醇或其溶剂化合物42.5～57.5份，维生素B₁₂或其溶剂化合物0.012～0.018份；以及药剂学上可接受的载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

2.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216.1～264.13份，肌醇42.5～57.5份，维生素B₁₂ 0.012～0.018份；以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0.5～4倍，以及药剂学上可接受的载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

3.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸300份，肌醇50份，维B₁₂ 0.015份，或者上述各主药组分的0.5～4倍，以及药剂学上可接受的载体。

4.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸338.75份或339份或338.8份，肌醇50份，维B₁₂0.015份，或者上述各主药组分的0.5～4倍。

5.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：赖氨酸或L-赖氨酸L-赖氨酸240.115份或240份，肌醇50份，维B₁₂ 0.015份，或者上述各主药组分的0.5～4倍。

6.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：该组合物一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270～330mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304.87～372.62mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物216.1～264.13mg，肌醇42.5～57.5mg，维生素B₁₂ 0.012～0.018mg，以及药剂学上可接受的载体。

7.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸600mg或L-赖氨酸480.23mg或480mg或赖氨酸或L-赖氨酸481mg或L-醋酸赖氨酸677.5mg或678mg，肌醇100mg，维生素B₁₂ 0.03mg。

8.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸300mg或赖氨酸或L-赖氨酸240.115mg或240mg或L-醋酸赖氨酸338.75mg或339mg或338.8mg，肌醇50mg，维生素B₁₂ 0.015mg，其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

9.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸150mg或赖氨酸或L-赖氨酸120.057mg或120mg或L-醋酸赖氨酸169.375mg或169.4mg或169mg或170mg，肌醇25mg，维生素B₁₂ 0.0075mg，其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

10.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸75mg或赖氨酸或L-赖氨酸60.029mg或60mg或L-醋酸赖氨酸84.6875mg或84.69mg或84.7mg或85mg，肌醇12.5mg，维生素B₁₂ 0.00375mg，其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

11.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：其用途为：该组合物单独或与药剂学可接受的辅料在制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服溶液剂、注射剂中的应用，其中注射剂选自小水针制剂、冻干制剂或大输液制剂。

12.根据权利要求1所述的赖肌维的组合物，其特征在于：其用途为：在制备预防或治疗哺乳动物和人的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振的、脑梗塞、脑外伤、贫血、毛发的生长、脱发、脂肪肝、肝炎、动脉硬化、高脂血症或高血氯、酸中毒的缺乏赖氨酸的患者，或氧自由基清除剂的保健食品或药物中的应用。