ES2831179T3 - Formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina - Google Patents
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Abstract
Proceso para la fabricación de una formulación efervescente de aspartato de ornitina que comprende las siguientes etapas: - granular una mezcla de aspartato de ornitina que comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas, produciendo así gránulos G, - mezclar los componentes de una mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas y nutracéuticas. Más específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina así como a procesos para su fabricación.
Antecedentes
Con el fin de posibilitar la disgregación con una intensidad suficiente y generar una efervescencia suficiente para proporcionar buen sabor y aroma, las formulaciones efervescentes tienen que contener cantidades significativas de agentes generadores de gas, así como ácidos. Sin embargo, se ha encontrado que las formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que contienen tales agentes generadores de gas y ácidos son propensas a la degradación química durante la fabricación y/o el almacenamiento.
El documento CN103860517A aborda este problema. El documento da a conocer un método que pretende evitar la formación de impurezas químicas empleando granulación en estado fundido de bicarbonato de sodio y polietilenglicol (PEG 6000). El producto obtenido, por tanto, se mezcla con gránulos de aspartato de ornitina granulados conjuntamente con ácido tartárico usando un proceso no acuoso con antelación. Sin embargo, el proceso dado a conocer en el documento CN103860517A presenta varias desventajas: la granulación en estado fundido es un proceso relativamente complejo que necesita el uso de equipo especializado. Además, el proceso no permite la fabricación de formulaciones con bajos niveles de impureza. Adicionalmente, el proceso no puede incorporar altos contenidos de agentes generadores de gas y ácidos, por tanto, produciendo meramente formulaciones con un nivel de efervescencia menor que el deseable.
Descripción detallada
El problema subyacente a la presente invención, por tanto, reside en proporcionar un proceso simple para la fabricación de formulaciones químicamente puras y estables de aspartato de ornitina con altos niveles de efervescencia.
Este problema se soluciona mediante la presente invención proporcionando un proceso para la fabricación de una formulación efervescente de aspartato de ornitina que comprende las siguientes etapas:
- granular una mezcla de aspartato de ornitina que comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas, produciendo así gránulos G,
- mezclar los componentes de una mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina.
Según el proceso de la presente invención, la granulación de aspartato de ornitina se realiza en presencia de un componente generador de gas sin cantidades sustanciales de ácidos presentes. Sin embargo, cantidades menores de ácidos presentes durante esta etapa no tienen un impacto perjudicial significativo. Un experto en la técnica, basándose en mediciones de impurezas y estudios de estabilidad tal como se describen en la presente memoria descriptiva, será capaz de determinar niveles máximos adecuados de ácidos que pueden estar presentes durante esta etapa además del componente generador de gas. En otras realizaciones, la granulación de la mezcla de aspartato de ornitina que comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas, que produce gránulos G, se realiza con una relación molar R1 = n(cantidad total de sustancia de agentes generadores de gas que forman el componente generador de gas) / n(cantidad total de sustancia de ácidos farmacéuticamente aceptables que forman el componente de ácido) seleccionada de las siguientes: R1 > 10, R1 > 20, R1 > 30, R1 > 100. En otra realización de la presente invención no están presentes ácidos farmacéuticamente aceptables que forman el componente de ácido durante esta etapa. En aún otra realización de la presente invención no están presentes ácidos farmacéuticamente aceptables durante esta etapa.
De manera similar, según el proceso de la presente invención, el mezclado de los componentes de la mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina, se realiza sin cantidades sustanciales de agentes generadores de gas añadidos además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G.
Sin embargo, cantidades menores de agentes generadores de gas añadidos además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G durante esta etapa no tienen un impacto perjudicial significativo. Un experto en la técnica, basándose en mediciones de impurezas y estudios de estabilidad tal como se describen en la presente memoria descriptiva, será capaz de determinar niveles máximos adecuados de agentes generadores de gas que
pueden añadirse además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G durante esta etapa. En otras realizaciones, el mezclado de los componentes de la mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina, se realiza con una relación molar R2 = n(cantidad total de sustancia de ácidos farmacéuticamente aceptables que forman el componente de ácido) / n(cantidad total de sustancia de agentes generadores de gas añadidos además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G durante esta etapa) seleccionada de las siguientes: R2 > 10, R2 > 20, R2 > 30, R2 > 100. En otra realización de la presente invención no se añaden agentes generadores de gas que forman el componente generador de gas además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G durante esta etapa. En aún otra realización de la presente invención no se añaden agentes generadores de gas además de los agentes generadores de gas añadidos con los gránulos G durante esta etapa.
El L-aspartato de L-ornitina es la sal de L-ornitina y ácido L-aspártico. En individuos sanos alimentados con una dieta apropiada, la L-ornitina y el L-aspartato se sintetizan de novo en cantidades suficientes, pero en ciertos estados de enfermedad, como resultado de daño tisular, insuficiencia de órganos, una demanda metabólica excesiva, crecimiento, embarazo o deficiencias de enzimas del ciclo de la urea, se ha encontrado que la suplementación de estos aminoácidos tenía efectos beneficiosos. Ambos aminoácidos desempeñan papeles clave en la desintoxicación de amoniaco y en las biosíntesis de prolina y poliamina. Las poliaminas se consideran críticas para la síntesis de ADN y la replicación celular y se ha mostrado que estimulan la regeneración hepática. La suplementación con ornitina en modelos animales demostró una resistencia a la rotura de heridas y una deposición de colágeno aumentadas. Se ha mostrado in vitro, in vivo y en órganos perfundidos que la síntesis de urea a partir de amoniaco está limitada por la ornitina endógena y que la suplementación de ornitina puede fomentar la formación de urea en un grado significativo. Actualmente se están comercializando formulaciones de dosis baja y alta de L-aspartato de L-ornitina. Las formulaciones de dosis baja se usan principalmente como suplementos alimenticios, mientras que las formulaciones de dosis alta (por encima de 5 g) se usan, por ejemplo, para disminuir la concentración de amoniaco en sangre y para eliminar síntomas de encefalopatía hepática asociada con cirrosis hepática (Pol Merkur Lekarski. Junio de 2010; 28(168):490-5).
Las formulaciones efervescentes están previstas para disgregarse rápidamente, y liberar de manera rápida y simultánea los principios activos contenidos en las mismas a un fluido acuoso. Comprenden una mezcla de componentes (componente generador de gas y componente de ácido) que liberan dióxido de carbono tras el contacto con agua. Las formulaciones efervescentes según la presente invención pueden comprender además componentes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como excipientes y coadyuvantes seleccionados de modificadores de la viscosidad, cargas, disgregantes, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, agentes antiespumantes, agentes humectantes, colores, edulcorantes y aromatizantes.
Los disgregantes respaldan la rápida disgregación de comprimidos en fluidos acuosos. Los disgregantes aumentan el área superficial de los comprimidos en agua, disgregando rápidamente el comprimido en partículas pequeñas. Los polímeros que tienen un alto grado de poder de disgregación incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa sódica reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, poli(metacrilato de metilo), polivinilpirrolidona reticulada, alcoholes polivinílicos de alto peso molecular, celulosa microcristalina y similares. Ejemplos particulares de disgregantes son almidón-glicolato sódico, derivados poliméricos de ácido acrílico, crosprovidona y celulosa microcristalina.
Las cargas o los diluyentes facilitan la compresión del polvo y tienen influencia sobre la dureza de un comprimido tras la compresión. Además, ajustan el volumen para la potencia. Tales compuestos comprenden polioles, celulosas, almidón y sus derivados, lactosa, isomalt, maltodextrina.
Los lubricantes son excipientes que reducen la fricción entre partículas dentro de un comprimido y reducen las fuerzas de reacción que aparecen en la pared del molde durante la compresión o compactación. Son lubricantes, por ejemplo, talco, fumarato de estearilo, polietilenglicol, sales de ácido benzoico, tal como la sal de sodio o de litio, L-leucina y estearato de magnesio.
Los agentes aromatizantes (aromas) contribuyen al sabor, por ejemplo, el sabor de una fruta natural, tal como naranja, limón, manzana, fresa, vainilla, frutas del bosque o de una hierba, por ejemplo, menta, o de carne asada o frita, tal como extractos de hígado o levadura.
Son agentes edulcorantes, por ejemplo, sacarina, aspartamo, ciclamato, sorbitol, azúcar, polioles y mezclas de los mismos.
Los agentes colorantes sirven para dar un aspecto agradable. Tales agentes se seleccionan de cualquiera de los colores farmacéutica o nutracéuticamente aceptables aprobados por las agencias reguladoras, por ejemplo, tartrazina (E102), amarillo crinolina (E104), amarillo anaranjado (E110) y colores naturales como las antocianinas. Ejemplos de aglutinantes son povidona, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polímeros acrílicos, gomas, PVA.
Ejemplos de deslizantes son sílice anhidra coloidal, talco, L-leucina, estearatos.
Un ejemplo de un agente antiespumante es simitone.
Un ejemplo de un agente humectante es polisorbato.
Las formulaciones efervescentes según la presente invención en forma de polvos o granulados pueden fabricarse en numerosas formas de dosificación incluyendo, por ejemplo, formas monolíticas, tales como comprimidos o grageas, así como sobres rellenos. Las formulaciones de comprimido que comprenden las formulaciones efervescentes de la presente invención pueden, por ejemplo, formarse mediante técnicas de peletización por compresión conocidas. En algunos casos pueden usarse procesos de densificación en seco, por ejemplo, briqueteado, moldeo por compresión y compactación por rodillos.
Con el fin de administrarse, las formulaciones efervescentes de la presente invención o formas de dosificación que comprenden las formulaciones efervescentes de la presente invención normalmente se dispersan en agua u otros fluidos acuosos a temperatura ambiente, y se administran por vía oral. La cantidad de fluido es normalmente una cantidad que puede tragarse convenientemente. Para animales, las formulaciones o formas de dosificación pueden añadirse a la comida, o disgregarse en agua y añadirse esta forma a la comida o inyectarse en la boca por medio de una pipeta.
La mezcla de aspartato de ornitina granulada en el curso del proceso de la presente invención comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas. El producto de esta granulación son gránulos G. Además de aspartato de ornitina y el componente generador de gas, la mezcla de aspartato de ornitina puede comprender uno o más de los siguientes modificadores de la viscosidad, cargas, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, agentes antiespumantes, agentes humectantes, colores, edulcorantes y aromas.
Según la presente invención, aspartato de ornitina, la sal de ornitina y ácido aspártico se añade a la mezcla de aspartato de ornitina. En el contexto de la presente divulgación, aspartato de ornitina se refiere a L-aspartato de L-ornitina, que es la sal de L-ornitina y ácido L-aspártico.
El componente generador de gas según la presente invención consiste en uno o más agentes generadores de gas. En presencia del componente de ácido y, cuando se ponen en contacto con agua, estos agentes generadores de gas liberan dióxido de carbono. Por consiguiente, los agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas son compuestos que liberan dióxido de carbono cuando se ponen en contacto con agua en presencia del componente de ácido.
En otras realizaciones de la presente invención, los agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas se seleccionan de los siguientes: una o más sales de carbonato, una o más sales de bicarbonato, mezclas de una o más sales de carbonato, mezclas de una o más sales de bicarbonato, mezclas de una o más sales de carbonato con una o más sales de bicarbonato.
En otras realizaciones de la presente invención, los agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas se seleccionan de los siguientes: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio.
En otras realizaciones de la presente invención, el componente generador de gas consiste en bicarbonato de sodio. En otras realizaciones de la presente invención, la cantidad total de agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas añadido a la formulación es suficiente para producir formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que comprenden del 20% en peso al 40% en peso de componente generador de gas.
Según la presente invención, una mezcla de aspartato de ornitina que comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas se granula, produciendo así gránulos G.
La granulación de la mezcla de aspartato de ornitina puede realizarse mediante cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica tal como granulación acuosa, granulación a base de disolvente no acuoso, granulación en seco, compactación, doble compresión, granulación en estado fundido, aglomeración mediante aplicación de calor y combinaciones de los mismos. Tales métodos para la granulación están ampliamente establecidos en el campo y por tanto son ampliamente conocidos para un experto en la técnica. También se han descrito en detalle en la bibliografía (véase, por ejemplo, Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, Capítulo: Pharmaceutical Technology of Granule production de Michael E. Aulton, Kevin M. G. Taylor, parte 5, páginas 472 485; Handbook of Pharmaceutical, Granulation Technology, Editor ejecutivo James Swarbrick, PharmaceuTech Inc. Pinehurst, Carolina del Norte. 2005 de Taulor & Francis Group, LLC. Capítulo, Theory Of granulation: An Engineering prospective páginas 7-60).
En otras realizaciones de la presente invención, las condiciones de granulación empleadas para la granulación de la mezcla de aspartato de ornitina se seleccionan de las siguientes: granulación en húmedo, granulación en seco, granulación en estado fundido.
En vista del hecho de que la granulación en estado fundido es un proceso relativamente complejo que necesita el uso de equipo especializado, mientras que el proceso de la presente invención no requiere que se usen condiciones de granulación en estado fundido, en una realización específica de la presente invención no se emplean condiciones de granulación en estado fundido condiciones en el proceso.
Según la presente invención, los componentes de una mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido se mezclan, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina.
Además de gránulos G y un componente de ácido, la mezcla final según la presente invención puede comprender uno o más de los siguientes: modificadores de la viscosidad, cargas, disgregantes, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, agentes antiespumantes, agentes humectantes, colores, edulcorantes y aromas.
El mezclado de la mezcla final puede realizares mediante cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica tal como combinación, mezclado de alto cizallamiento, mezclado geométrico, volteo, molienda conjunta, etc. Tales métodos para el mezclado están ampliamente establecidos en el campo y por tanto son ampliamente conocidos para un experto en la técnica. También se han descrito en detalle en la bibliografía (véase, por ejemplo, Powder Technology, Handbook, Marcel Dekker, Nueva York, 1997, Páginas 43-56; Pharmaceutical Blending and Mixing ,1a edición, editado por P. J. Cullen, Rodolfo Roma Aach, Nicolas Abatzaglou, Chris D. Rielly. Willey Publication. Capítulo 6, Continuous Powder Mixing. Págs. 102-484).
En otras realizaciones de la presente invención, las condiciones de mezclado empleadas para el mezclado de la mezcla final se seleccionan de las siguientes: combinación, mezclado de alto cizallamiento, mezclado geométrico. El componente de ácido según la presente invención consiste en uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables orgánicos o inorgánicos. En presencia del componente de ácido y, cuando se ponen en contacto con agua, los agentes generadores de gas liberan dióxido de carbono. Por consiguiente, los ácidos farmacéuticamente aceptables que constituyen el componente de ácido son compuestos que inducen la liberación de dióxido de carbono cuando se ponen en contacto con agua en presencia del componente generador de gas.
En otras realizaciones de la presente invención, los ácidos farmacéuticamente aceptables que constituyen el componente de ácido se seleccionan de los siguientes ácidos así como sales parciales de los siguientes ácidos con metales alcalinos o alcalinotérreos en el caso de ácidos polibásicos: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maleico, mezclas de los mismos.
En otras realizaciones de la presente invención, el componente de ácido consiste en ácido cítrico.
Según la presente invención, los ácidos farmacéuticamente aceptables que constituyen el componente de ácido se añaden en un exceso molar global a los componentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas. Normalmente, los ácidos farmacéuticamente aceptables que constituyen el componente de ácido y los agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas se añaden a la formulación en una cantidad que produce formulaciones efervescentes con una relación molar de componente de ácido con respecto a componente generador de gas en el intervalo de 7:1 a 1,1:1.
Una ventaja del proceso de la presente invención reside en el hecho de que puede realizarse a altos niveles de humedad, incluyendo niveles de humedad de hasta el 50% de humedad relativa.
La presente invención comprende además formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que pueden obtenerse mediante un proceso según la invención.
Además de aspartato de ornitina, las formulaciones efervescentes de componente generador de gas y componente de ácido según la presente invención pueden comprender además uno o más excipientes seleccionados de los siguientes: modificadores de la viscosidad, cargas, disgregantes, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, agentes antiespumantes, agentes humectantes, colores, edulcorantes, aromas.
En una realización específica de la presente invención, las formulaciones efervescentes según la presente invención contienen uno o más componentes farmacéuticamente aceptables adicionales seleccionados de: cargas, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, colores, edulcorantes, aromas.
Normalmente, las formulaciones efervescentes según la presente invención contienen aspartato de ornitina, componente generador de gas, componente de ácido y componentes farmacéuticamente aceptables adicionales en los siguientes porcentajes (para cada formulación específica, los porcentajes tienen que seleccionarse para que sumen el 100%):
aspartato de ornitina: 10% - 60%
componente generador de gas: 10% - 40%
componente de ácido: 15% - 50%
cargas/diluyentes: 0% - 25%
lubricantes/deslizantes: 0% - 15%
aglutinantes: 0% - 10%
edulcorantes: 0% - 10%
aromatizantes: 0% - 2%
En una realización específica de la presente invención, las formulaciones efervescentes según la presente invención contienen aspartato de ornitina, componente generador de gas y componente de ácido así como los siguientes componentes farmacéuticamente aceptables: cargas, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, colores, edulcorantes y aromas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la fabricación de formulaciones efervescentes estables de aspartato de ornitina que contienen grandes cantidades de agentes generadores de gas. Las formulaciones que contienen grandes cantidades de agentes generadores de gas son deseables para varias aplicaciones, porque son capaces de conferir una buena palatabilidad a bebidas obtenidas a partir de las mismas mediante la carbonatación del líquido y el desprendimiento de dióxido de carbono en forma gaseosa. Un motivo de este efecto es que el dióxido de carbono disuelto contribuye al sabor directamente al interaccionar con las papilas de sabor agrio. Además, el dióxido de carbono desprendido en forma gaseosa ayuda a mejorar el aroma y por tanto contribuye también al sabor indirectamente a través de la detección olfativa. Por consiguiente, la cantidad de dióxido de carbono que puede producirse mediante una formulación efervescente es un factor importante y en el presente contexto se denomina capacidad de generación de gas de una formulación efervescente. Con el fin de conferir propiedades sabor beneficiosas a una bebida obtenida a partir de las mismas, es deseable aplicar formas de dosificación efervescentes que presentan una capacidad de generación de gas suficiente para saturar la bebida con dióxido de carbono. En vista del hecho de que el volumen típico de una bebida obtenida a partir de una formulación efervescente es de aproximadamente 100 ml y, además, de que 100 ml de agua son capaces de disolver aproximadamente 150 mg de dióxido de carbono a temperatura ambiente (25°C), una capacidad de generación de gas de 150 mg de dióxido de carbono es habitualmente suficiente para conferir las propiedades de sabor beneficiosas correspondientes.
Por tanto, en una realización, el proceso de la presente invención permite obtener formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que presentan una capacidad de generación de gas de más de 150 mg de dióxido de carbono por gramo de aspartato de ornitina.
Por consiguiente, además, en una realización la presente invención proporciona formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que pueden obtenerse mediante un proceso de la presente invención, que presentan una capacidad de generación de gas de más de 150 mg de dióxido de carbono por gramo de aspartato de ornitina. Tal como se indicó anteriormente, las formulaciones efervescentes según la presente invención en forma de polvos o granulados pueden fabricarse en numerosas formas de dosificación incluyendo, por ejemplo, formas monolíticas, tales como comprimidos o grageas, así como sobres rellenos. Por consiguiente, en otra realización la presente invención comprende comprimidos, grageas o sobres que comprenden formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina según la presente invención.
Descripción de las figuras
Fig. 1 Diagrama de flujo del proceso de fabricación
Fig. 2 Características de efervescencia/generación de CO2 de la muestra-Gi en agua (100 ml) a 25°C Fig. 3 Características de efervescencia/generación de CO2 de las muestras Hi, Ji, Ni, Oc , Pi, Qc en agua (100 ml) a 25°C
Fig. 4 Características de efervescencia/generación de CO2 de la muestra-Vi en agua (100 ml) a 25°C Ejemplos
(1) Metodología analítica
La siguiente sección describe los métodos analíticos usados para analizar las muestras A a V a continuación.
Método para el análisis de impurezas:
Condiciones cromatográficas
Preparación del patrón
Disolución de impureza de L-ornitina-lactama ((3S)-3-aminopiperidin-2-ona*Hcl): Se pesaron 5 mg de impureza y se transfirieron a un matraz aforado de 100 ml. Se añadieron 30 ml de agua y se sonicó para disolver. Se enrasó con agua (concentración aproximada - 50 ppm).
Disolución de ácido fumárico: Se pesaron 20 mg de ácido fumárico y se transfirieron a un matraz aforado de 1000 ml. Se añadieron 300 ml de agua y se sonicó para disolver. Se enrasó con agua (concentración aproximada -20 ppm).
Disolución de ácido málico: Se pesaron 150 mg de ácido málico y se transfirieron a un matraz aforado de 100 ml. Se añadieron 30 ml de agua y se sonicó para disolver. Se enrasó con agua (concentración aproximada - 1500 ppm). Disolución de L-arginina: Se pesaron 50 mg de L-arginina y se transfirieron a un matraz aforado de 100 ml. Se añadieron 30 ml de agua y se sonicó para disolver. Se enrasó con agua (concentración aproximada - 500 ppm). Preparación de la disolución de idoneidad del sistema:
Se pesaron 130 mg de L-aspartato de L-ornitina API y se transfirieron a un matraz aforado de 50 ml. Se transfirieron 2 ml de cada una de las disoluciones de reserva de impureza al matraz y se enrasó con diluyente (concentraciones aproximadas: lactama - 2 ppm, ácido fumárico - 0,8 ppm, ácido málico - 60 ppm, L-arginina - 20 ppm, L-aspartato de L-ornitina - 2600 ppm).
Preparación de muestras:
Para sobres que contienen gránulos efervescentes, se vaciaron los contenidos enteros de cinco sobres y se pesaron para obtener el peso promedio de sobre. Para comprimidos efervescentes, se pesaron cinco comprimidos para obtener el peso promedio de un comprimido y entonces se trituraron para dar polvo. Se pesó una cantidad de formulación efervescente que debe analizarse equivalente a 1000 mg de L-aspartato de L-ornitina y se transfirió a un matraz aforado de 100 ml. Se añadieron 30 ml de agua y se permitió que desapareciera la efervescencia. Se sonicó para disolver y se enrasó hasta la marca con agua. Esto era disolución de reserva que contenía aproximadamente 10000 ppm de L-aspartato de L-ornitina. Además, se transfirieron 3 ml de disolución de reserva a un matraz aforado de 10 ml y se enrasó hasta la marca con fase móvil (concentración de L-aspartato de L-ornitina aproximada -3000 ppm). Se filtró la disolución a través de un filtro de nailon de 0,45 g. Los primeros pocos ml de filtrado se descartaron. Esto era la disolución de muestra usada para la inyección en el sistema cromatográfico.
Preparación de placebo:
Se pesó placebo equivalente a 1000 mg de L-aspartato de L-ornitina (cantidad de placebo = peso promedio de sobre o comprimido - contenido de L-aspartato de L-ornitina en cada sobre o comprimido (a saber 1000 mg)) y se transfirió a un matraz aforado de 100 ml. Se añadieron 30 ml de agua y se permitió que desapareciera la efervescencia. Se sonicó para disolver y se enrasó hasta la marca con agua. Esto era disolución de reserva. Además, se transfirieron 3 ml de disolución de reserva a un matraz aforado de 10 ml y se enrasó hasta la marca con fase móvil. Se filtró la disolución a través de un filtro de nailon de 0,45 g. Los primeros pocos ml de filtrado se descartaron. Esto era la disolución de placebo usada para la inyección en el sistema cromatográfico.
Procedimiento:
Se inyectaron 100 |ul en cada caso de diluyente, disolución de idoneidad del sistema, disolución de ácido fumárico (0,8 ppm) y disolución de placebo en el cromatógrafo y se registraron los cromatogramas. Se garantizó que se cumplieran los parámetros de idoneidad del sistema y no hubo interferencia a partir de los cromatogramas del blanco y del placebo en el tiempo de retención de los picos principales y los picos de impureza.
La secuencia de muestras para seis lotes seguida normalmente fue tal como se facilita a continuación. Se adoptó la misma secuencia para más de seis lotes.
Idoneidad del sistema:
Se midieron los siguientes criterios de idoneidad del sistema de la inyección de disolución de idoneidad del sistema: Los platos teóricos para el pico de ácido L-aspártico no son menos de 2000.
Los % RSD para el área de los picos de impureza no son más del 3%.
Cálculo:
% de impureza conocida individual en la muestra
A mues P pat 2 100 50 Prom.
% de impureza conocida individual en la muestra — ---------- 1 x ----- i—— x — x ------------- x — x ------ x 100
Apat. D reserva 50 P mués. 5 CL
Donde:
A mues.: Área de impurezas obtenida a partir de la medición de la disolución de muestra
A pat.: Área promedio de impurezas obtenida a partir de una serie de mediciones de disoluciones de idoneidad del sistema
P pat.: Peso del patrón de impureza en mg
P mues.: Peso de la muestra en mg
D reserva: Volumen de dilución final de disolución de reserva de impureza en ml
CL: Contenido de L-aspartato de L-ornitina en cada sobre o comprimido en mg
Prom.: Peso promedio del sobre o comprimido en mg
Nota: El cálculo de las impurezas conocidas se realizó usando áreas de picos de impureza individuales tal como se observan en la disolución de idoneidad del sistema.
% de impureza desconocida en la muestra
% de impureza desconocida en la muestra = --------------- ^ mués.--------------x 100
A tot. - A pie. - A ble.
Donde:
A mues.: Área de impureza en la preparación de muestra
A tot.: Área total en el cromatograma de la muestra
A plc.: Área de los picos de placebo en el cromatograma de la muestra
A blc.: Área de los picos de blanco en el cromatograma de la muestra
% de impureza total en la muestra
% de impureza conocida individual % de impureza desconocida individual
Impureza total en la muestra (en ppm)
% de impureza total x 10000
Metodología analítica para la determinación de las características de efervescencia
Se pusieron las muestras en un vaso de precipitados de vidrio que contenía 100 ml de agua desmineralizada a una temperatura de 252C. Se anotó el cambio en el peso total de los contenidos usando una balanza digital adecuada a lo largo del periodo de 10 minutos. También se anotó el tiempo total requerido para la desaparición visual de la efervescencia. La cantidad de CO2 disuelto en agua se calculó aritméticamente restando la cantidad de gas desprendida en 10 minutos de la capacidad de generación de gas teórica.
(2) Detalles de la formulación
Lista de componentes
La siguiente es una lista de los excipientes, los fabricantes y la especificación, usados en los ejemplos a continuación (USP = Farmacopea de los Estados Unidos, BP = Farmacopea británica):
Tabla 1: Lista de com onentes usados
Se muestra un diagrama de flujo del proceso de fabricación en la Fig. 1.
Formulaciones orales de L-aspartato de L-ornitina
Los sufijos indican el tipo de ejemplo: c = Ejemplo comparativo; i = Ejemplo inventivo
T l 2: F rm l r l m l A-F
i
Método detallado de preparación de las muestras
Ejemplos Be y Cc : Se granuló L-aspartato de L-ornitina usando agua purificada, se secó y se aprestó para la mezcla con o bien ácido cítrico (ejemplo B) o bien bicarbonato de sodio (ejemplo C).
Ejemplo De : Se granuló L-aspartato de L-ornitina junto con ácido cítrico y bicarbonato de sodio usando agua purificada, se secó y se aprestó.
Ejemplos Ee y Fi: Se granuló L-aspartato de L-ornitina usando agua purificada con o bien ácido cítrico (ejemplo-E) o bien bicarbonato de sodio (ejemplo-F), se secó y se aprestó. Tales gránulos se mezclaron adicionalmente con bicarbonato de sodio (ejemplo-E) o ácido cítrico (ejemplo-F).
Ejemplo Gi: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y bicarbonato de sodio, se mezclaron y se granularon con agua. Se aprestaron los gránulos secados (Parte-A) y se mezclaron con aspartamo, aroma de naranja, isomalt y ácido cítrico anhidro (Parte-B).
Los gránulos mezclados resultantes se envasaron finalmente en botellas de HDPE para estudios de estabilidad llevados a cabo durante el periodo de 12 días a 40°C/75% de HR (humedad relativa).
Tabla 4: Resultados de impureza: Efecto del método de incorporación de acidulante y agente generador de gas sobre la estabilidad de los gránulos de L-aspartato de L-ornitina (* -> las impurezas totales se expresan en partes
Comentarios sobre las impurezas en los ejemplos Ac a Gi: Las impurezas generadas en los ejemplos inventivos (Fi a Gi) eran menores que las de los ejemplos comparativos (Bc a Ec).
La muestra-Gi se analizó para las características de efervescencia/generación de CO2 en agua (100 ml) a 25°C (véase la Fig. 2).
Tabla 5: Características de efervescencia/ eneración de CO2 de la muestra Gi
Considerando que la solubilidad de dióxido de carbono en agua a 25°C es de aproximadamente 1,45 g/l (tal como se notifica en Wikipedia), la muestra-G podía sobresaturar la bebida con dióxido de carbono proporcionando una carbonatación suficiente para conferir buen sabor.
Basándose en los datos anteriores, se planificó una experimentación adicional para estudiar adicionalmente el efecto del proceso y de la cantidad de acidulante en las formulaciones adoptando los procesos anteriores.
Método detallado de preparación para los ejemplos-Hi, Ii y J i
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y bicarbonato de sodio, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma n.° 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y ácido cítrico anhidro a través de un tamiz según la norma n.° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Método detallado de preparación para los ejemplos-Ke, Le y Me
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y ácido cítrico, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma mo 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y bicarbonato de sodio a través de un tamiz según la norma mo 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Estas muestras (H a M) se sometieron a prueba para la generación de impurezas en almacenamiento. Los resultados se mencionan en la tabla 8 a continuación.
Comentarios sobre las impurezas en los ejemplos Hi a Me : Las impurezas generadas en los ejemplos inventivos (Hi a Ji) eran significativamente menores que las de los ejemplos comparativos (Kc a Me). Esto indica la importancia del método de adición de los componentes ácidos y generadores de gas.
Basándose en los resultados anteriores, se planificaron experimentos adicionales (Ni, Oc y Pi) para evaluar las características de efervescencia usando diferentes capacidades de generación de gas inherentes de las formulaciones. Adicionalmente se planificó el ejemplo Qe para estudiar propiedades comparativas de la técnica anterior (documento CN103860517)
Método detallado de preparación para los ejemplos-Ni, Oc , Pi
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y bicarbonato de sodio, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma n° 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y ácido cítrico anhidro a través de un tamiz según la norma n° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
En el caso del ejemplo-N; la parte-A, parte-B, PEG 6000 y L-leucina se mezclaron juntos y se comprimieron para dar comprimidos usando herramientas de comprimido de 25 mm.
T l 1 : E m l n l m n N1 17
Método detallado de preparación para el ejemplo-Qc
Parte-A: Se mezclaron juntos L-aspartato de L-ornitina y ácido tartárico. Se disolvió Kollidon VA 64 en etanol para dar una disolución al 8%. Se usó esta disolución para granular la mezcla en polvo y se secó. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma n° 25 ASTM.
Parte-B: Se mezcló PEG 6000 con bicarbonato de sodio y se granuló en estado fundido a 60°C en un baño de agua. Se enfrió y se molió para obtener que se hicieron pasar a través de un tamiz según la norma n° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Se analizaron las muestras Hi, Ji, Ni Oc , Pi, Qc para las características de efervescencia/generación de CO2 en agua (100 ml) a 25°C (véase la Fig. 3).
Tabla 11: Características de efervescencia/ eneración de CO2 de las muestras en a ua 100 ml a 25°C
Comentarios sobre las características de efervescencia en los ejemplos Hi, Ji y Ni a Qc : Considerando que la solubilidad de dióxido de carbono en agua a 25°C es de aproximadamente 1,45 g/l (tal como se notifica en Wikipedia), todas las muestras excluyendo aquellas de los ejemplos comparativos (Oc y Qc) podían sobresaturar la bebida con dióxido de carbono proporcionando una carbonatación suficiente para conferir buen sabor.
Los resultados de generación de impurezas para los ejemplos Hi, Ni y Qc están en la tabla a continuación.
Comentarios sobre las impurezas en los ejemplos Hi, Ni y Qc : Las impurezas generadas en los ejemplos inventivos (Hi y Ni) eran significativamente menores que las del ejemplo comparativo de la técnica anterior (Qc). Esto indica la importancia del método de adición de los componentes ácidos y generadores de gas.
Se estudiaron ejemplos adicionales para establecer el efecto del cambio en el tipo de ácido sobre el comportamiento de generación de impurezas de la invención.
i
Método detallado de preparación para el ejemplo-Ri
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y bicarbonato de sodio, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma n.° 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y ácido tartárico a través de un tamiz según la norma n.° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
i
Método detallado de preparación para el ejemplo-Sc
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y ácido tartárico, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma mo 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y bicarbonato de sodio a través de un tamiz según la norma mo 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Comentarios sobre las impurezas en los ejemplos Ri y Sc : Las impurezas generadas en el ejemplo inventivo (Ri) eran significativamente menores que las de los ejemplos comparativos (Sc). Por tanto, como era de esperar, a pesar del cambio en el tipo de ácido, el comportamiento de generación de impurezas de las formulaciones seguía inalterado.
Con el fin de estudiar la aplicabilidad de la invención al tipo de técnicas de granulación, se planificaron experimentos adicionales (Ti y Ui). Se estudió el efecto de la granulación en estado fundido y la granulación en seco.
T l 1 : E m l T inv niv m r n ni r n l i n n n f n i
Método detallado de preparación
Granulación en seco (ejemplo Ti):
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, povidona PVP K25, color y bicarbonato de sodio, se hicieron pasar a través de un tamiz según la norma n° 40 ASTM y se mezclaron durante 5 minutos. La combinación resultante se compactó para obtener polvos compactos. Los polvos compactos se molieron y se aprestaron a través de un tamiz según la norma n° 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y ácido cítrico anhidro a través de un tamiz según la norma n° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Granulación en estado fundido (ejemplo Ui):
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina, PEG 6000, color y bicarbonato de sodio y se hicieron pasar a través de un tamiz según la norma n.° 40 ASTM y se mezclaron. La mezcla de combinación resultante se transfirió a un vaso de precipitados de vidrio y se calentó a 65°C sobre una placa caliente y se mezcló hasta garantizar una mezcla homogénea. Tras la fusión completa de PEG 6000 se retiró la masa fundida, se enfrió y se cribó a través de un tamiz según la norma mo 25 ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, aroma, isomalt y ácido cítrico anhidro a través de un tamiz según la norma n° 25 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Se sometieron a prueba las muestras, Ti y Ui, para la generación de impurezas en almacenamiento. Los resultados están en la tabla a continuación.
Comentarios sobre las impurezas en los ejemplos Ti y Ui: Las impurezas generadas en ambos ejemplos inventivos (Ti y Ui) no estaban aumentadas significativamente y el comportamiento era similar a otros ejemplos inventivos mencionados anteriormente. Por tanto, a pesar del cambio en el tipo de técnica de granulación, el comportamiento de generación de impurezas de las formulaciones siguió inalterado.
Se planificó otro experimento (muestra Vi) explicado a continuación usando ácido ascórbico como componente ácido y extracto de baya de saúco como color y aroma.
Método detallado de preparación para el ejemplo-V
Parte-A: Se pesaron de manera precisa L-aspartato de L-ornitina y bicarbonato de sodio, se mezclaron y se granularon con agua en un mezclador-granulador rápido. Se secaron los gránulos en un procesador de lecho fluidizado hasta el LOD de <1%. Se aprestaron los gránulos secados para obtener gránulos que pasaran la norma n o25ASTM.
Parte-B: Se hicieron pasar aspartamo, extracto de baya de saúco, isomalt y ácido ascórbico a través de un tamiz según la norma n.° 30 ASTM.
Se mezclaron juntas la Parte-A y B durante 5 minutos.
Se analizó la muestra-Vi para las características de efervescencia/generación de CO2 en agua (100 ml) a 25°C (véase la Fig. 4).
2 °
Comentarios sobre las características de efervescencia en el ejemplo Vi : Tal como se observa con otros ejemplos inventivos, el ejemplo Vi presentaba características de generación de efervescencia aceptables. No se observó ningún efecto significativo del cambio en el componente ácido, el color o el aroma.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1 Proceso para la fabricación de una formulación efervescente de aspartato de ornitina que comprende las siguientes etapas:- granular una mezcla de aspartato de ornitina que comprende aspartato de ornitina y un componente generador de gas, produciendo así gránulos G,- mezclar los componentes de una mezcla final que comprende gránulos G y un componente de ácido, produciendo así una formulación efervescente de aspartato de ornitina.
- 2. - Proceso según la reivindicación 1, en el que la granulación de la mezcla de aspartato de ornitina se realiza en condiciones de granulación seleccionadas de las siguientes: granulación en húmedo, granulación en seco, granulación en estado fundido.
- 3. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la cantidad total de agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas añadido a la formulación es suficiente para producir formulaciones efervescentes que comprenden del 20% en peso al 40% en peso de componente generador de gas.
- 4. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el uno o más agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas se seleccionan de los siguientes: una o más sales de carbonato, una o más sales de bicarbonato, mezclas de una o más sales de carbonato, mezclas de una o más sales de bicarbonato, mezclas de una o más sales de carbonato con una o más sales de bicarbonato.
- 5. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el uno o más agentes generadores de gas que constituyen el componente generador de gas se seleccionan de los siguientes: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio.
- 6. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el componente generador de gas consiste en bicarbonato de sodio.
- 7. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los ácidos farmacéuticamente aceptables que constituyen el componente de ácido se seleccionan de los siguientes ácidos así como sus sales parciales con metales alcalinos o alcalinotérreos en el caso de ácidos polibásicos: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maleico, mezclas de los mismos.
- 8. - Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el componente de ácido consiste en ácido cítrico.
- 9. - Formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina que pueden obtenerse mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
- 10. - Formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina según la reivindicación 9, que comprenden uno o más excipientes seleccionados de los siguientes: modificadores de la viscosidad, cargas, disgregantes, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, agentes antiespumantes, agentes humectantes, colores, edulcorantes, aromas.
- 11. - Formulaciones efervescentes de aspartato de ornitina según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, que presentan una capacidad de generación de gas de más de 150 mg de dióxido de carbono por gramo de aspartato de ornitina.
- 12. - Comprimido, gragea o sobre que comprende una formulación efervescente de aspartato de ornitina según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
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