ES2336943T3 - Comprimido de bosentan dispersable. - Google Patents

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ES2336943T3 ES06744942T ES06744942T ES2336943T3 ES 2336943 T3 ES2336943 T3 ES 2336943T3 ES 06744942 T ES06744942 T ES 06744942T ES 06744942 T ES06744942 T ES 06744942T ES 2336943 T3 ES2336943 T3 ES 2336943T3
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Abstract

Un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula **(Ver fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 40 al 85% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 0,5 al 20% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,1 al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 0,5 al 13% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,1 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,05 al 7% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, en el que el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.

Description

Comprimido de bosentán dispersable.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a comprimidos dispersables que comprenden el compuesto 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, denominándose dicho compuesto en lo que sigue como compuesto I.
El compuesto I tiene la siguiente fórmula:
1
El compuesto I es un inhibidor del receptor de endotelina y es de utilidad para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH). El compuesto I y su preparación se revelan en el documento EP 0526708 A1.
Bosentán (Tracleer®) es un tratamiento oral para PAH (clases III y IV en los Estados Unidos, clase III en Europa). Bosentán es un antagonista dual del receptor de endotelina con afinidad tanto por el receptor de endotelina ETA y ETB, por lo que evita los efectos nocivos de ET-1. Tal como se sabe de la World Standard Drug Database, la formulación asequible en comercios tiene la siguiente composición: bosentán (125 ó 62,5 mg), almidón, triacetina, estearato de magnesio, talco, óxido férrico, povidona, dióxido de titanio, etilcelulosa, behenato de glicerilo, hipromelosa y glicolato de almidón sódico.
Dentro del contexto de esta descripción, cualquier referencia al compuesto I ha de entenderse también a sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos del compuesto I, así como sus formas morfológicas, si no se indica otra cosa y, cuando sea apropiado y oportuno.
Por "comprimido dispersable" se entiende un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos o, con preferencia, en menos de 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto (método de desintegración de acuerdo con la European Pharmacopoeia, EP).
El presente producto farmacológico del compuesto I se está comercializando en la actualidad como un comprimido para el tratamiento de PAH, una enfermedad mortal si no se trata. Los niños tienen dificultad para ingerir comprimidos, de modo que la formulación en comprimido actualmente comercializada no es conveniente para administrar en niños. Un producto farmacológico en forma de una suspensión será más conveniente para niños. Por ello, la presente invención se refiere al desarrollo de un comprimido que se puede dispersar en agua para formar una suspensión antes de administrarla. El comprimido dispersable se deberá desintegrar en agua a 15-22ºC en menos de 5 minutos o preferentemente en menos de 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto en base al método de acuerdo con la European Pharmacopoeia (método de desintegración de acuerdo con la EP).
Otras ventajas de la formulación pediátrica son las siguientes:
\bullet
mejor aceptación debido a la especial formulación pediátrica
\bullet
ahora es posible administrarles a pacientes pediátricos una dosificación optimizada e individualizada de acuerdo con el peso corporal
\bullet
la formulación pediátrica demostró una absorción en base a los datos pk.
La presente invención provee tal comprimido dispersable apropiado para niños, que comprende: (a) compuesto I y (b) excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la preparación de comprimidos dispersables. La cantidad de compuesto I, calculada como el porcentaje del contenido en peso del resto activo, en base al peso total del comprimido dispersable; es del 5% al 40%, con preferencia del 8% al 30%. En particular, la cantidad del compuesto I como ingrediente activo puede variar del 10% al 17%.
En una forma de realización preferida de la invención, la presente invención provee un comprimido dispersable, en el que el compuesto I está en la forma de monohidrato.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables están presentes en el comprimido dispersable, por ejemplo, agente de cargas (1.1), desintegrantes (1.2), deslizantes (1.3), agentes acidificantes (1.4), agentes saborizantes (1.5), agentes endulzantes (1.6), y lubricantes (1.7).
Se hace referencia a la extensa literatura al objeto para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos mencionados en la presente, ver en particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, Estados Unidos y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado por H. P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf y anteriores ediciones.
Los agentes de carga (1.1) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa y almidón pregelatinizado. Con preferencia, la celulosa microcristalina se usa en combinación con fosfato dicálcico.
Los desintegrantes apropiados (1.2) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP con enlaces cruzados, por ejemplo, tal como se conocen y son asequibles en comercios bajo los nombres comerciales crospovidona, poliplasdona, disponibles en comercios de la empresa ISP, o Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado y goma guar. Con preferencia, se usa croscarmelosa sódica, por ejemplo, Ac-Di-Sol®.
Como deslizantes (1.3), se puede usar uno o varios de los siguientes: sílice; sílice coloidal, por ejemplo, sílice coloidal anhidra, por ejemplo, Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Con preferencia, se usa dióxido de silicio coloidal.
Los agentes acidificantes (1.4) incluyen, pero sin limitación, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido fumárico. Con preferencia, se usa ácido tartárico.
Los agentes saborizantes (1.5) incluyen, pero sin limitación, Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla. Con preferencia, se usa Tutti Frutti.
Los agentes endulzantes apropiados (1.6) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación: aspartamo, acesulfame de potasio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sucralosa. Con preferencia, los agentes endulzantes usados son aspartamo y acesulfame de potasio.
Los agentes saborizantes añadidos tal como se mencionó con anterioridad y/o los agentes endulzantes tal como se mencionó con anterioridad tienen la ventaja de elevar la aceptación.
Como lubricantes (1.7) se pueden usar uno o varios de los siguientes: estearato de Mg, de AI o de Ca, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio, ácido graso de monoglicerilo, por ejemplo, con un peso molecular de 200 a 800 Daltons, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol AT0888^{TM}, Gattefossé Francia), éster glicerilpalmito-esteárico (por ejemplo, Precirol^{TM}, Gattefossé France), polietilenglicol (PEG, BASF), aceite de semillas de algodón hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), aceite de ricino (Cutina HR, Henkel) y ésteres de sacarosa (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Con preferencia, se usa estearato de magnesio, solo o en combinación con dibehenato de glicerilo.
Se apreciará que cualquier excipiente dado pueda servir para más de una función, por ejemplo, como agente de carga, desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante.
Se halló que la presencia de un agente acidificante (1.4) reduce la solubilidad del compuesto I, evitando así sentir el sabor amargo del compuesto I cuando el comprimido se dispersa con agua, por ejemplo, en una cuchara antes de administrarlo. El sabor amargo del compuesto I también se puede superar usando agentes saborizantes (1.5) y/o agentes endulzantes (1.6).
De acuerdo con la presente invención, la cantidad de agente de carga (1.1) varía dentro de un intervalo del 40 al 85%, en particular del 63 al 78% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de desintegrante (1.2) varía dentro del intervalo del 0,5 al 20%, por ejemplo, del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de deslizante (1.3) varía dentro de intervalos del 0,1 al 5%, en particular del 0,1 al 2,5%, en especial del 0,5 al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de agente acidificante (1.4) varía dentro de intervalos del 0,5 al 13%, en particular del 1 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de agente saborizante (1.5) varía del 1 al 15%, con preferencia del 2 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La cantidad de agente endulzante (1.6) varía del 0,1 al 10%, con preferencia, del 0,2 al 8%.
La cantidad de lubricante (1.7) varía del 0,05 al 7%, con preferencia, del 0,1 al 3,0%.
El comprimido dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas (1.1), en una cantidad total del 40 al 85%, con preferencia, del 63% al 78%, en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes (1.2), en una cantidad total del 0,5 al 20%, con preferencia, del 1% al 15%, en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes (1.3), en una cantidad total del 0,1 al 5%, con preferencia, del 0,5% al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes (1.4), en una cantidad total del 0,5 al 13%, con preferencia, del 1% al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes (1.5), en una cantidad total del 1 al 15%, con preferencia, del 2% al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes (1.6) en una cantidad total del 0,1 al 10%, con preferencia, del 0,2 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes (1.7), en una cantidad total del 0,05 al 7%, con preferencia, del 0,1% al 3,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades relativas a los otros excipientes farmacéuticamente aceptables depende de las propiedades deseadas del comprimido dispersable y pueden ser elegidas por experimentación de rutina.
Los comprimidos de la invención son dispersables, por ejemplo, en medios acuosos tal como agua. Así, los comprimidos se pueden dispersar, por ejemplo, en agua antes de administrarlos, lo cual es una forma conveniente de administración para niños. Esto también lleva a una mejor aceptación por parte del paciente. Los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 5 minutos o preferentemente inferior a 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto en base al método de acuerdo con la European Pharmacopoeia.
De acuerdo con la invención, un proceso preferido para la preparación de los comprimidos dispersables comprende mezclar los excipientes de la fase II (aproximadamente 10-20 minutos), añadirlos a la fase I y volverlos a mezclar durante el mismo tiempo. La fase III luego se añade a la mezcla en polvo de las fases I y II y se mezcla durante aproximadamente 2-5 minutos y se comprime en comprimidos.
La fase I comprende el compuesto I y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes en una concentración de más del 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
La fase II comprende los excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes en una concentración inferior al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable a excepción de los lubricantes de tipo estearato.
La fase III comprende lubricantes de tipo estearato.
Los procedimientos que se pueden usar pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o pueden estar basados en tales procedimientos, por ejemplo, los descritos en L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme,1991; Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack PubI., Co., 1970) o posteriores ediciones.
Como el compuesto I es prácticamente insoluble en agua, fue sorprendente que, a pesar del conocimiento general de que la compresión directa (es decir, la compresión sin previa granulación húmeda) no mejora la disolución de los compuestos con baja solubilidad, el compuesto I exhibiera una buena disolución de los comprimidos dispersables de la presente invención obtenidos mediante el método de compresión directa.
De hecho, la disolución del compuesto I de los comprimidos dispersables de la invención es tal que más del 60%, en especial más del 70% p/p del compuesto I se disuelve dentro de los 15 minutos cuando se ensaya en 900 ml de tampón fosfato (pH = 6,8) con el 0,1% p/v de laurilsulfato sódico calentado hasta 37ºC y agitado a 100 rpm con una paleta, tal como se describe en la Pharmacopoeia de los Estados Unidos.
En un aspecto de la invención, se pueden rociar uno o varios lubricantes sobre el material que pone en contacto las superficies de las herramientas de compresión, por ejemplo, sacabocados y/o matrices, de la máquina tableteadota antes de la compresión.
La estabilidad física y química de los comprimidos dispersables se puede probar de una manera convencional, por ejemplo, midiendo la disolución, la friabilidad, el tiempo de desintegración, el ensayo para los productos de degradación del compuesto I, el aspecto y/o la microscopia, por ejemplo, después del almacenamiento a temperatura ambiente, es decir, 25ºC/60% r.h. (humedad relativa) y/o almacenamiento a 40ºC/75% r. h.
La velocidad de disolución es estable en el curso del tiempo y diferentes condiciones de almacenamiento. En una forma de realización preferida, la velocidad de disolución de los comprimidos es estable durante al menos 6 meses cuando se almacenan a 25ºC/60% r. h. y 40ºC/75% r. h.
Los comprimidos dispersables pueden variar en forma y pueden ser, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos, en forma de trébol o de cualquier otra forma.
En una forma de realización preferida de la invención, los comprimidos dispersables obtenidos por el método de compresión descrito con anterioridad son en forma de trébol o redondos. Las puntas de los comprimidos dispersables pueden ser achaflanados o redondeados. Con máxima preferencia, los comprimidos dispersables tienen forma de trébol con puntas achaflanadas. Los comprimidos dispersables de acuerdo con la invención pueden ser ranurados o grabados.
El comprimido dispersable de acuerdo con la invención tiene preferentemente forma de trébol, tiene cuatro secciones con puntas achaflanadas. El comprimido dispersable tiene un diámetro que va de 8 a 15 mm, con máxima preferencia, de 9 a 11 mm. Su espesor varía de 2,5 a 4,5 mm, con preferencia de 2,9 a 3,9 mm.
Los comprimidos dispersables de la invención que comprenden aproximadamente 32 mg del compuesto I como resto activo pueden tener una dureza de aproximadamente 50 a 120 N, con preferencia de 60 a 100 N.
Los comprimidos dispersables de la invención se pueden colorear y/o marcar de modo de impartir un aspecto individual y hacerlos reconocibles de manera instantánea. El uso de tinturas puede servir para mejorar el aspecto, así como para identificar los comprimidos dispersables. Las tinturas apropiadas para usar en farmacia incluyen típicamente carotinoides, óxidos de hierro o clorofila. Los comprimidos dispersables de la invención se pueden marcar usando un código de impresión.
Los comprimidos dispersables de la presente invención son de utilidad para el tratamiento de PAH y exhiben un buen perfil farmacocinético. Los comprimidos dispersables de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, dos veces por día con una dosificación efectiva de compuesto I de ingrediente activo en el intervalo de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal.
El comprimido se puede envasar en cualquier blister posible conocido en la técnica como, por ejemplo, en blisters de aluminio.
Como puede observarse de la figura 1, la formulación pediátrica demostró la absorción en base a los datos pk.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
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Ejemplo 1
2
Propiedades de los comprimidos
3 
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Ejemplo 2
5 
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Propiedades de los comprimidos
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Ejemplo 3
7 
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Propiedades de los comprimidos
9

Claims (9)

1. Un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula
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10 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 40 al 85% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 0,5 al 20% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,1 al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 0,5 al 13% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,1 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,05 al 7% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, en el que el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.
2. Un comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 63% al 78% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,5 al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 1 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 2 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,2 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,1 al 3% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.
3. Un comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de carga está seleccionado de celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa y almidón pregelatinizado; el desintegrante está seleccionado de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP reticulado, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado y goma guar; el deslizante está seleccionado de sílice, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco; el agente acidificante está seleccionado de ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido fumárico; el agente saborizante está seleccionado de Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla; el agente endulzante está seleccionado de aspartamo, acesulfame de potasio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sucralosa; el lubricante está seleccionado de estearato de Mg, de AI o de Ca, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio, ácido graso de monoglicerilo, polietilenglicol, aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite de ricino y ésteres de sacarosa.
4. Un comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consiste en 33,045 mg de compuesto micronizado de la fórmula I como monohidrato; 116,265 mg de celulosa microcristalina; 101,5 mg de fosfato dicálcico; 11,6 mg de croscarmelosa sódica; 2,9 mg de dióxido de silice coloidal; 7,0 mg de ácido tartárico; 9,0 mg de Tutti Frutti; 3,7 mg de aspartamo; 1,8 mg de acesulfame de potasio; 3,19 mg de estearato de magnesio.
5. El comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto I está en forma de monohidrato.
6. El comprimido dispersable de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5 que se puede obtener usando el método de compresión directa.
7. El comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6 para usar como un medicamento.
8. Uso del compuesto I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, para usar en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.
9. Un procedimiento de preparación de un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula
11
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el comprimido se prepara por compresión directa, en donde el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.
ES06744942T 2005-05-17 2006-05-15 Comprimido de bosentan dispersable. Active ES2336943T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

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WOEP2005/005367 2005-05-17
EP2005005367 2005-05-17

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ES2336943T3 true ES2336943T3 (es) 2010-04-19

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