PT1883397E - Comprimido dispersível de bosentano - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO DISPERSIVEL DE BOSENTANO" A presente invenção refere-se aos comprimidos dispersiveis compreendendo o composto 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-sulfonamida, o citado composto sendo daqui em diante referido como composto I. 0 composto I possui a seguinte fórmula:
0 composto I é um inibidor de receptor de endotelina e útil para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH). 0 composto I e a sua preparação são descritos em EP 0526708 Al. O Bosentano (Tracleer®) é um tratamento oral para PAH (Classes III e IV nos Estados Unidos, Classe III na Europa) . O Bosentano é um antagonista de receptor de endotelina dual com afinidade por ambos os receptores de endotelina ETA e ETB, prevenindo deste modo os efeitos prejudiciais de ET-1. Como conhecido do World Standard Drug Database, a formulação comercial disponível possui a seguinte composição: Bosentano (125 ou 62,5mg), amido, 2 triacetina, estearato de magnésio, talco, óxido férrico, povidona, dióxido de titânio, etilcelulose, beenato de glicerilo, hipromelose e amido-glicolato de sódio.
No contexto desta descrição, qualquer referência ao composto I é para ser entendida como se referindo também aos sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, de Composto I, bem como às suas formas morfológicas, se não indicado de outro modo e onde apropriado e expediente. "Comprimido dispersível" significa um comprimido, que se desintegra completamente em água a 15-22°C em não mais do que 5 minutos ou preferivelmente menos de 4 minutos. Noutra forma de realização, os comprimidos dispersiveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferivelmente menor do que 1 minuto (método de desintegração de acordo com a Farmacopeia europeia, EP). 0 presente fármaco de composto I é actualmente comercializado como um comprimido para o tratamento de PAH, uma doença mortal se não tratada. As crianças têm dificuldades para ingerir comprimidos, assim a formulação de comprimido actualmente comercializada não é conveniente para administração a crianças. Um fármaco na forma de uma suspensão será mais benéfico para crianças. A presente invenção portanto refere-se ao desenvolvimento de um comprimido, que pode ser dispersado em água para formar uma suspensão antes da administração. 0 comprimido dispersível deve desintegrar-se completamente em água a 15-22°C em menos do que 5 minutos ou preferivelmente menos do que 4 minutos. Noutra forma de realização, os comprimidos 3 dispersíveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferido menor do que 1 minuto baseado no método de acordo com a Farmacopeia europeia (método de desintegração de acordo com EP).
Outras vantagens da formulação pediátrica são as seguintes: • Melhor adesão à terapêutica devido à formulação pediátrica especial. • Agora é possível dar aos pacientes pediátricos uma dose optimizada e individualizada de acordo com o peso corporal. • A formulação pediátrica tem uma absorção demonstrada baseada em dados de pk. A presente invenção proporciona um tal comprimido dispersivel adequado para crianças compreendendo: (a) o composto I e (b) excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de comprimidos dispersíveis. A quantidade de composto I, calculada como a percentagem de conteúdo em peso de grupo activo, baseada no peso total de comprimido dispersivel, é 5% a 40%, preferivelmente entre 8% a 30%. Em particular, a quantidade de composto I como composto activo pode variar de 10% a 17%.
Numa modalidade preferida da invenção, a presente invenção proporciona um comprimido dispersivel no qual composto I está na forma de mono-hidrato.
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes no comprimido dispersivel, p.ex. 4 cargas (1.1), desintegrantes (1.2), agentes de deslizamento (1.3), agentes acidulantes (1.4), agentes aromatizantes (1.5), agentes edulcorantes (1.6), e lubrificantes (1.7). É feita referência à extensa literatura sobre o tema para estes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentos aqui mencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Terceira edição, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado por Η. P. Fiedler, 4a Edição, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores.
Cargas (1.1) de acordo com a invenção incluem mas não são restritas a celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, lactose e amido pré-gelatinizado. Preferivelmente, celulose microcristalina é usada em combinação com fosfato de dicálcio.
Desintegrantes (1.2) adequados de acordo com a invenção incluem mas não são restritos a croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio, amido de milho, CMC-Ca, CMC-Na, celulose microcristalina, PVP reticulada, p.ex. conhecida e comercialmente disponível sob as designações comerciais Crospovidone, Polyplasdone, comercialmente disponível junto de ISP company ou Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, e goma guar. Preferivelmente, croscarmelose de sódio, p.ex. Ac-Di-Sol® é usado.
Como agentes de deslizamento (1.3), um ou mais dos seguintes podem ser usados: sílica; sílica coloidal, p.ex. sílica coloidal anidra, p.ex. Aerosil® 200, trissilicato de 5 magnésio, celulose em pó, amido e talco. Preferivelmente, é usado dióxido de silício coloidal. Agentes acidulantes (1.4) incluem mas não são restritos a ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico, e ácido fumárico. De preferência é usado ácido tartárico.
Agentes armatizantes (1.5) incluem mas não são restritos a Tutti Frutti, morango, banana e baunilha. De preferência é utilizado Tutti Frutti.
Agentes edulcorantes (1.6) apropriados de acordo com a invenção incluem mas não são restritos a: Aspartame, acessulfame de potássio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sucralose. Preferivelmente os agentes edulcorantes usados são aspartame e acessulfame de potássio.
Agentes aromatizantes adicionados, como anteriormente mencionado, e/ou agentes edulcorantes, como anteriormente mencionado, possuem a vantagem de aumentar a aceitação.
Como lubrificantes (1.7) um ou mais dos seguintes podem ser usados estearato de Mg, AI ou Ca, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, mono-ácido graxo de glicerilo, p.ex. possuindo um peso molecular de 200 a 800 Daltons, p.ex. monoestearato de glicerilo (p.ex. Danisco, UK) , dibeenato de glicerilo (p.ex. CompritolAT0888™, Gattefossé France), gliceril-palmito-esteárico-éster (p.ex. Precirol™, Gattefossé France), poli (etileno-glicol) (PEG, BASF), óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), óleo de semente de rícino (Cutina HR, Henkel) e ésteres de sacarose (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). 6
Preferivelmente, é usado estearato de magnésio, sozinho ou em combinação com dibeenato de glicerilo.
Será reconhecido que qualquer excipiente dado pode servir com mais do que uma função p.ex. como carga, desintegrante, aglutinante, agente de deslizamento e/ou lubrificante.
Verificou-se que a presença de um agente acidulante (1.4) diminui a solubilidade do composto I, evitando assim o gosto amargo de composto I quando o comprimido é dispersado em água p.ex. em uma colher antes da administração. 0 gosto amargo de composto I também pode ser suplantado pelo uso de agentes aromatizantes (1.5) e/ou de agentes edulcorantes (1.6). De acordo com a presente invenção, a quantidade de carga (1.1) pode variar dentro de uma faixa de 40% a 85%, em particular 63% a 78% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel. A quantidade de desintegrante (1.2) pode variar dentro de uma faixa de 0,5% a 20%, p.ex. 1% a 15% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel. A quantidade de agente de deslizamento (1.3) pode variar dentro da faixa de 0,1% a 5%%, em particular 0,1% a 2,5%, especialmente 0,5% a 1,0% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel. A quantidade de agente acidulante (1.4) pode variar dentro da faixa de 0,5% a 13%, em particular 1% a 8% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel. A quantidade de agente aromatizante (1.5) pode variar de 1% a 15%, preferivelmente de 2% a 10% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel. 7 A quantidade de agente edulcorante (1. 6) pode variar de 0,1% a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%. A quantidade de lubrificante (1.7) pode variar de 0,05% a 7%, preferivelmente de 0,1% a 3,0%. O comprimido dispersivel compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma ou mais cargas (1.1), especialmente numa quantidade total de 40% a 85%, preferivelmente de 63% a 78%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais desintegrantes (1.2), especialmente numa quantidade total de 0,5% a 20%, preferivelmente de 1% a 15%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes de deslizamento (1.3), especialmente numa quantidade total de 0,1% a 5%%, preferivelmente de 0,5% a 1,0%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes acidulantes (1.4), especialmente numa quantidade total de 0,5% a 13%, preferivelmente de 1% a 8%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes aromatizantes (1.5), especialmente numa quantidade total de 1% a 15%, preferivelmente de 2% a 10%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes edulcorantes (1.6), especialmente numa quantidade total de 0,1% a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, e um ou mais lubrificantes (1.7), especialmente numa quantidade total de 0,05% a 7%, preferivelmente de 0,1% a 3,0%, em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel.
As quantidades absolutas de cada excipiente farmaceuticamente aceitável e as quantidades relativas a outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são dependentes das propriedades desejadas do comprimido 8 dispersível e podem ser escolhidas por experimentação rotineira.
Os comprimidos da invenção são dispersiveis, p.ex. em meios aquosos tal como água. Os comprimidos assim podem ser dispersados em p.ex. água antes da administração, que é uma forma conveniente de administração para crianças. Isto também acarreta uma aceitação melhor do paciente. Os comprimidos dispersiveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 5 minutos ou preferivelmente menor do que 4 minutos. Em uma outra modalidade os comprimidos dispersiveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferido menor do que 1 minuto baseado no método de acordo com a European Pharmacopoeia.
De acordo com a invenção, o processo para a preparação dos comprimidos dispersiveis compreende misturar os excipientes de fase II (cerca de 10-20 minutos) , adicionar a mistura na fase I e remisturar pelo mesmo periodo de tempo. Fase III é então adicionada na mistura de pó das fases I e II e misturada por cerca de 2-5 minutos e comprimida em comprimidos. Fase I compreende composto I e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em uma concentração maior do que 5% em peso baseada no peso total de comprimido dispersível.
Fase II compreende os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em uma concentração menor do que 5% em peso baseada no peso total de comprimido dispersível com a excepção dos lubrificantes do tipo 9 estearato. Fase III compreende lubrificantes do tipo estearato.
Procedimentos que podem ser usados podem ser convencionais ou conhecidos na arte ou baseados em tais procedimentos p.ex. aqueles descritos em L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack. Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
Visto que o composto I é praticamente insolúvel em água, foi uma surpresa que não obstante o conhecimento de que compressão directa (i.e. compressão sem granulação húmida prévia) não intensifica a dissolução dos compostos com solubilidade baixa, o composto I exibe dissolução boa dos comprimidos dispersiveis da presente invenção obtidos pelos métodos de compressão directa.
De facto, a dissolução de composto I de comprimidos dispersiveis da invenção é tal que mais do que 60%, especialmente mais do que 70% p/p de composto I é dissolvido dentro de 15 minutos quando testado em 900 mL de tampão fosfato (pH=6,8) com lauril-sulfato de sódio 0,1% p/v aquecido a 37°C e agitado a 100 rpm com uma pá como descrito na Farmacopeia norte-americana.
Em um aspecto da invenção um ou mais lubrificantes podem ser pulverizados sobre o material em contacto com superfícies de ferramentas de prensagem, p.ex. perfuradores e/ou moldes, da máquina de comprimidos antes da compressão. 10 A estabilidade fisica e quimica dos comprimidos dispersiveis pode ser testada em maneira convencional, p.ex. por medição de dissolução, friabilidade, tempo de desintegração, ensaio para produtos de desintegração de composto I, aparência e/ou microscopia, p.ex. após armazenagem na temperatura ambiente, i.e. 25°C/60% H.R. (humidade relativa), e/ou armazenagem a 40°C/75% H.R.. A velocidade de dissolução é estável no decorrer do tempo e em condições de armazenagem diferentes. Em uma modalidade preferida, a velocidade de dissolução dos comprimidos é estável durante pelo menos 6 meses quando são armazenados a 25°C/60% H.R. e 40°C/75% H.R. Os comprimidos dispersiveis podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, forma de trevo ou qualquer outra forma adequada.
Em uma modalidade preferida da invenção comprimidos dispersiveis obtidos pelo método de compressão descrito acima são redondos ou estão na forma de trevo. As bordas dos comprimidos dispersiveis podem estar chanfradas ou arredondadas. Mais preferivelmente, os comprimidos dispersiveis estão na forma de trevo com bordas chanfradas. Os comprimidos dispersiveis de acordo com a invenção podem estar sulcados no centro ou estampados. 0 comprimido dispersivel de acordo com a invenção é preferivelmente de forma de trevo, dividido em quatro partes e de bordas chanfradas. O comprimido dispersivel possui um diâmetro variando entre 8 mm e 15 mm, mais preferivelmente entre 9 mm e 11 mm. Sua espessura varia de 2,5 mm a 4,5 mm, preferivelmente entre 2,9 mm e 3,9 mm. 11
Os comprimidos dispersiveis da invenção compreendendo cerca de 32 mg de composto I como grupo activo podem possuir uma dureza de cerca de 50 N a 120 N, preferivelmente 60 N a 100 N.
Os comprimidos dispersiveis da invenção podem estar coloridos e/ou ser comercializados de modo a proporcionar uma aparência individual e de torná-los instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes também pode servir para intensificar a aparência para identificar os comprimidos dispersiveis. Corantes adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotenóides, óxidos de ferro ou clorofila. Os comprimidos dispersiveis da invenção podem ser comercializados usando um código de impressão.
Os comprimidos dispersiveis da presente invenção são úteis para o tratamento de PAH e exibem um perfil farmacocinético bom. Os comprimidos dispersiveis da presente invenção podem ser administrados p.ex. duas vezes ao dia com uma dosagem efectiva de ingrediente activo composto I dentro da faixa de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal. O comprimido pode ser acondicionado em qualquer blister possível conhecido na arte, como por exemplo em blisters de alumínio. Como pode ser visto da figura 1, a formulação pediátrica tem demonstrado absorção baseada em dados de pk. Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a invenção. 12
Exemplo 1
Componentes Quantida de poi comprimido [mg] Percentual [p/p] Fase I Composto I como mono-hidrato, micronizado 33,045 11,39 Celulose microcristalina (1.1) 116,265 05 O o 'vt1 Fosfato de dicálcio (1.1) 101,500 35, 00 Fase II Croscarmelose de sódio (1.2) 11,600 O o Dióxido de silício coloidal (1.3) 2,900 1,00 Ácido tartárico (1.4) 7,000 2,41 Tutti Frutti (1.5) 9,000 O 1—1 PO Aspartame (1.6) 3,700 1,28 Acessulfame de potássio (1.6) 1,800 0, 62 13
Fase III Estearato de magnésio (1.7) 3,190 1,1 Total 290
Propriedades do comprimido:
Parâmetros Valor Diâmetro 10 mm Friabilidade < 0,3 % Desintegração a 15-22°C (EP) < 40 s Dissolução, média de 6 comprimidos Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril-sulfato de sódio 0,1%, 37°C Mais do que 75° em 15 minutos
Exemplo 2
Componentes Quantidade por comprimido [mg] Percentual [p/p] Fase I Composto I como mono-hidrato 33,045 11,80 Celulose microcristalina (1.1) 135,200 48,29 Fosfato de dicálcio (1.1) 70,000 25,00 14
Componentes Quantidade por comprimido [mg] Percentual [p/p] Fase II Croscarmelose de sódio (1.2) 11,200 4,00 Dióxido de silício coloidal (1.3) 2,800 1,00 Ácido tartárico (1.4) 6,250 2,23 Tutti Frutti (1.5) 9,000 3,21 Aspartame (1.6) 3,700 1,32 Acessulfame de potássio (1.6) 1,800 0,64 Dibeenato de glicerila (1.7) 5, 600 2,00 Fase III Estearato de magnésio (1.7) 1,400 0,50 Total 280 15
Propriedades do comprimido: parâmetros Valor Diâmetro 10 mm Friabilidade < 0,3 %0 Desintegração a 15-22°C (EP) < 40 s Dissolução, média de 6 comprimidos Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril-sulfato de sódio 0,1%, 37°C Mais do que 75% em 15 minutos
Exemplo 3
Componentes Quantidade por comprimido [mg] Percentual [p/p] Fase I Composto I como mono-hidrato 33,045 15,74 Celulose microcristalina (1.1) 79,765 37,98 Fosfato de dicálcio (1.1) 63,000 30,00 Fase II Croscarmelose de sódio (1.2) 8,400 4,00 Dióxido de silicio coloidal 2,100 1,00 16 (1.3) Ácido tartárico (1.4) 6,250 2,98 Morango (1.5) 9,000 4,29 Aspartame (1.6) 3,700 1,76 Acessulfame de potássio (1.6) 1,800 0,86 Fase III Estearato de magnésio (1.7) 2,940 O T—1 Total 210
Propriedades do comprimido: parâmetros Valor Diâmetro 9 mm Friabilidade < 0,3 % Desintegração a 15-22°C (EP) < 40 s Dissolução, média de 6 comprimidos Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril-sulfato de sódio 0,1%, 37°C Mais do que 75% em 15 minutos 17
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não é parte integrante do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição:
• EP 0526708 AI
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press [0012] • Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Edito Cantor [0012] • L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 1986 [0039] • H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie. Thieme, 1991 [0039] • Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis Springer Verlag, 1971 [0039] • REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES. MACK PUBL., CO, 1970 [0039]
Lisboa, 16/02/2010
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido dispersivel compreendendo o composto da fórmula I
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: um ou mais agentes de carga numa quantidade total de 40 a 85% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais desintegrantes numa quantidade total de 0,5% a 20% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes de deslizamento numa quantidade total de 0,1% a 5%% em peso baseada no peso total de comprimido Cdispersível, um ou mais agentes acidulantes numa quantidade total de 0,5% a 13% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes aromatizantes numa quantidade total de 1% a 15% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes edulcorantes numa quantidade total de 0,1% a 10% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, e um ou mais lubrificantes numa quantidade total de 0,05% a 7% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, 2 em que o comprimido dispersível é um comprimido, que se desintegra completamente em água a 15-22°C em não mais do que 5 minutos.
2. Comprimido dispersivel de acordo com a reivindicação 1, que compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: um ou mais agentes de carga numa quantidade total de 63% a 78% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais desintegrantes numa quantidade total de 1% a 15% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes de deslizamento numa quantidade total de 0,5% a 1,0% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes acidulantes numa quantidade total de 1% a 8% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes aromatizantes numa quantidade total de 2% a 10% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, um ou mais agentes edulcorantes numa quantidade total de 0,2% a 8% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel, e um ou mais lubrificantes numa quantidade total de 0,1% a 3% em peso baseada no peso total de comprimido dispersivel.
3. Comprimido dispersivel de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de carga é seleccionada de entre celulose microcristalina, fosfato dicálcico, lactose e amido pré-gelatinizado; o desintegrante é seleccionado de entre croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio, amido de milho, CMC-Ca, CMC-Na, celulose microcristalina, PVP reticulada, ácido alginico, alginato de sódio, amido pré- gelatinizado, e goma guar; o agente deslizante é 3 seleccionado de entre sílica; sílica coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco; o agente acidulante é seleccionado de entre ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico e ácido fumárico; o agente aromatizante é seleccionado de entre tutti frutti, morango, banana e Baunilha; o agente edulcorante é seleccionado de entre aspartame, acesulfame de potássio, sacarina, sacarina de sódio, ciclamato de sódio, sucralose; o lubrificante é seleccionado de entre estearato de Ca, AI ou Mg, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, mono-ácido gordo de glicerilo, polietilenoglicol, óleo de semente de algodão hidrogenada, óleo de semente de rícino e ésteres de sucrose.
4. Comprimido dispersível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, consistindo em 33,045 mg de composto micronizado da fórmula I como mono-hidrato; 116,265 mg de celulose microcristalina; 101,5 mg de fosfato dicálcico; 11,6 mg de croscarmelose de sódio; 2,9 mg de dióxido de silício coloidal; 7,0 mg de ácido tartárico; 9,0 mg de tutti frutti; 3,7 mg de aspartame; 1,8 mg de acesulfame de potássio; 3,19 mg de estearato de magnésio.
5. Comprimido dispersível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto I estar sob a forma de mono-hidrato.
6. Comprimido dispersível de acordo com as reivindicações 1 e 5, caracterizado por se poder obter pelo método de compressão directa. 4
7. Comprimido dispersível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 e 6, para uso como um medicamento.
8. Uso de composto I ou de um respectivo sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, apara a preparação de um comprimido dispersível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 e 6, para utilização no tratamento de hipertensão arterial pulmonar.
9. Processo de preparação de um comprimido dispersível compreendendo o composto da fórmula (I)
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por o comprimido ser preparado por meio de compressão directa, sendo o comprimido dispersível um comprimido que se desintegra completamente em água a 15-22°C em não mais do que 5 minutos. Lisboa, 16/02/2010
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