BRPI0610187B1 - Tablete dispersável ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, processo para a preparação dos mesmos, e uso de composto ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents
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Abstract
a invenção refere-se aos tabletes dispersáveis compreendendo o composto 4-tere-butil-n- [6-(2-hidróxi-etóxi)-5 -(2-metóxi-fenóxi)-2-(pirimidin-2-il-pirimidin-4-il] -benzeno-sulfonamida.
Description
“TABLETE DISPERSÁVEL OU UM SOLVATO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, E USO DE COMPOSTO OU DE UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO” [001] A presente invenção refere-se aos tabletes dispersáveis compreendendo o composto 4-terc-butil-N-[6-(2hidróxi-etóxi)-5-(2-metóxi-fenóxi)-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-il]-benzeno-sulfonamida, o citado composto sendo daqui em diante referido como composto I.
[002] Composto I possui a seguinte fórmula:
[003] Composto I é um inibidor de receptor de endotelina e útil para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH). Composto I e a sua preparação são descritos em EP 0526708 A1.
[004] Bosentam (Tracleer®) é um tratamento oral para PAH (Classes III e IV nos Estados Unidos, Classe III na Europa).
Bosentam é um antagonista de receptor de endotelina dual com afinidade por ambos os receptores de endotelina ETA e ETB prevenindo deste modo os efeitos prejudiciais de ET-1. Como conhecido do World Standard Drug Database, a formulação comercial disponível possui a seguinte composição: bosentam (125 ou 62,5mg), amido, triacetina, estearato de magnésio, talco, óxido férrico, povidona, dióxido de titânio, etil
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2/14 celulose, beenato de glicerila, hipromelose e amido-glicolato de sódio.
[005] Dentro do contexto desta descrição, qualquer referência ao composto I é para ser entendida como se referindo também aos sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, de Composto I, bem como suas formas morfológicas, se não indicado de outro modo e onde apropriado e expediente.
[006] Tablete dispersável significa um tablete, que se desintegra completamente em água a 15-22oC em não mais do que 5 minutos ou preferivelmente menos de 4 minutos. Em uma outra modalidade os tabletes dispersáveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferivelmente menor do que 1 minuto (método de desintegração de acordo com a European Pharmacopoeia, EP).
[007] O presente produto de droga de composto I está sendo correntemente comercializado como um tablete para o tratamento de PAH, uma doença mortal se não tratada. Crianças têm dificuldades para ingerir tabletes, assim a formulação de tablete correntemente comercializada não é conveniente para administração a crianças. Um produto de droga na forma de uma suspensão será mais benéfico para crianças. A presente invenção, portanto, refere-se ao desenvolvimento de um tablete, que pode ser dispersado em água para formar uma suspensão antes da administração. O tablete dispersável deve se desintegrar completamente em água a 15-22oC em menos do que 5 minutos ou preferivelmente menos do que 4 minutos. Em uma outra modalidade os tabletes dispersáveis da presente
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| invenção | possuem | um tempo | de | desintegração | menor do | que | 3 |
| minutos, | preferivelmente | menor do que 2 | minutos ou mais | ||||
| preferido | menor | do que 1 minuto baseado no | método de | acordo | |||
| com a European | Pharmacopoeia | (método de | desintegração | de | |||
| acordo com EP). | |||||||
| [008] | Outras | vantagens | da | formulação pediátrica | são | as | |
| seguintes | : |
• Melhor aceitação devido à formulação pediátrica especial.
• Agora é possível dar aos pacientes pediátricos uma dose otimizada e individualizada de acordo com o peso corporal.
• A formulação pediátrica tem demonstrado absorção baseada em dados de pk.
[009] A presente invenção proporciona um tal tablete dispersável adequado para crianças compreendendo: (a) composto I e (b) excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tabletes dispersáveis. A quantidade de composto I, calculada como a percentagem de conteúdo em peso de grupo ativo, baseada no peso total de tablete dispersável, é 5% a 40%, preferivelmente entre 8% a 30%. em particular, a quantidade de composto I como composto ativo pode variar de 10% a 17%.
[0010] Em uma modalidade preferida da invenção, a presente invenção proporciona um tablete dispersável no qual composto I está na forma de mono-hidrato.
[0011] Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes no tablete dispersável, e.g. cargas (1.1), desintegrantes (1.2), agentes de deslizamento (1.3),
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4/14 agentes acidulantes (1.4), agentes flavorizantes (1.5), agentes edulcorantes (1.6), e lubrificantes (1.7).
[0012] Referência é feita à literatura extensiva sobre o tema para estes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentos aqui mencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Terceira edição, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado por H. P. Fiedler, 4a Edição, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores.
[0013] Cargas (1.1) de acordo com a invenção incluem, mas não são restritas a celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, lactose e amido pré-gelatinizado. Preferivelmente, celulose microcristalina é usada em combinação com fosfato de dicálcio.
[0014] Desintegrantes (1.2) adequados de acordo com a invenção incluem mas não são restritos a croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio, amido de milho, CMC-Ca, CMCNa, celulose microcristalina, PVP reticulada, e.g. como conhecida e comercialmente disponível sob os nomes comerciais as Crospovidone, Polyplasdone, comercialmente disponível em ISP company, ou Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, e goma guar. Preferivelmente, croscarmelose de sódio, e.g. Ac-Di-Sol® é usado.
[0015] Como agentes de deslizamento (1.3), um ou mais dos seguintes podem ser usados: sílica; sílica coloidal, e.g. sílica coloidal anidra, e.g. Aerosil® 200, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco. Preferivelmente, é
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5/14 usado dióxido de silício coloidal.
[0016] Agentes acidulantes (1.4) incluem, mas não são restritos a ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido lático, e ácido fumárico. Preferivelmente ácido tartárico é usado.
[0017] Agentes flavorizantes (1.5) incluem, mas não são restritos a Tutti Frutti, Morango, Banana e Baunilha. Preferivelmente Tutti Frutti é usado.
[0018] Agentes edulcorantes (1.6) apropriados de acordo com a invenção incluem, mas não são restritos a: Aspartame, acessulfame de potássio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sucralose. Preferivelmente os agentes edulcorantes usados são aspartame e acessulfame de potássio.
[0019] Agentes flavorizantes adicionados como mencionados acima e/ou agentes edulcorantes como mencionados acima possuem a vantagem de aumentar a aceitação.
[0020] Como lubrificantes (1.7) um ou mais dos seguintes podem ser usados estearato de Mg, Al ou Ca, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, monoácido graxo de glicerila, e.g. possuindo um peso molecular de 200 a 800 Daltons, e.g. monoestearato de glicerila (e.g. Danisco, UK), dibeenato de glicerila (e.g. CompritolAT0888TM, Gattefossé France), gliceril-palmito-esteárico-éster (e.g. PrecirolTM, Gattefossé France), poli(etileno-glicol) (PEG, BASF), óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), óleo de semente de rícino (Cutina HR, Henkel) e ésteres de sacarose (Surfhope SE, MitsubishiKagaku Foods Co.). Preferivelmente, estearato de magnésio, sozinho ou em combinação com dibeenato de glicerila, é usado.
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6/14 [0021] Será reconhecido que qualquer excipiente dado pode servir com mais do que uma função e.g. como carga, desintegrante, aglutinante, agente de deslizamento e/ou lubrificante.
[0022] Em uma modalidade preferida, o tablete dispersável compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: a) pelo menos uma carga (1.1) e b) pelo menos um lubrificante (1.7).
[0023] Em outra modalidade preferida, o tablete dispersável compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: a) pelo menos uma carga (1.1), b) pelo menos um lubrificante (1.7) e c) pelo menos um desintegrante (1.2).
[0024] Foi verificado que a presença de um agente acidulante (1.4) diminui a solubilidade de composto I evitando assim o gosto amargo de composto I quando o tablete é dispersado em água e.g. em uma colher antes da administração. O gosto amargo de composto I também pode ser suplantado pelo uso de agentes flavorizantes (1.5) e/ou de agentes edulcorantes (1.6).
[0025] Em uma modalidade da invenção, o tablete dispersável portanto compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: pelo menos um agente acidulante (1.4) e/ou pelo menos um agente flavorizante (1.5) e/ou pelo menos um agente edulcorante (1.6), preferivelmente junto com pelo menos uma carga (1.1) e pelo menos um lubrificante (1.7), preferivelmente adicionalmente compreendendo pelo menos um desintegrante (1.2) e opcionalmente também compreendendo pelo menos um agente de deslizamento (1.3).
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7/14 [0026] De acordo com a presente invenção, a quantidade de carga (1.1) pode variar dentro de uma faixa de 40% a 85%, em particular 63% a 78% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0027] A quantidade de desintegrante (1.2) pode variar dentro de uma faixa de 0,5% a 20%, e.g. 1% a 15% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0028] A quantidade de agente de deslizamento (1.3) pode variar dentro da faixa de 0,1% a 5%%, em particular 0,1% a 2,5%, especialmente 0,5% a 1,0% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0029] A quantidade de agente acidulante (1.4) pode variar dentro da faixa de 0,5% a 13%, em particular 1% a 8% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0030] A quantidade de agente flavorizante (1.5) pode variar de 1% a 15%, preferivelmente de 2% a 10% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0031] A quantidade de agente edulcorante (1. 6) pode variar de 0,1% a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%.
[0032] A quantidade de lubrificante (1.7) pode variar de 0,05% a 7%, preferivelmente de 0,1% a 3,0%.
[0033] Em um aspecto preferido da invenção, o tablete dispersável compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma ou mais cargas (1.1), especialmente em uma quantidade total de 40% a 85%, preferivelmente de 63% a 78%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais desintegrantes (1.2), especialmente em uma quantidade total de 0,5% a 20%, preferivelmente de 1% a 15%, em peso baseada no peso total de
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8/14 tablete dispersável, um ou mais agentes de deslizamento (1.3), especialmente em uma quantidade total de 0,1% a 5%%, preferivelmente de 0,5% a 1,0%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes acidulantes (1.4), especialmente em uma quantidade total de 0,5% a 13%, preferivelmente de 1% a 8%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes flavorizantes (1.5), especialmente em uma quantidade total de 1% a 15%, preferivelmente de 2% a 10%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, um ou mais agentes edulcorantes (1.6), especialmente em uma quantidade total de 0,1% a 10%, preferivelmente de 0,2% a 8%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável, e um ou mais lubrificantes (1.7), especialmente em uma quantidade total de 0,05% a 7%, preferivelmente de 0,1% a 3,0%, em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0034] As quantidades absolutas de cada excipiente farmaceuticamente aceitável e as quantidades relativas a outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são dependentes das propriedades desejadas do tablete dispersável e podem ser escolhidas por experimentação rotineira.
[0035] Os tabletes da invenção são dispersáveis, e.g. em meios aquosos tal como água. Os tabletes assim podem ser dispersados em e.g. água antes da administração, que é uma forma conveniente de administração para crianças. Isto também acarreta uma aceitação melhor do paciente. Os tabletes dispersáveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 5 minutos ou preferivelmente menor do que 4 minutos. Em uma outra modalidade os tabletes
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9/14 dispersáveis da presente invenção possuem um tempo de desintegração menor do que 3 minutos, preferivelmente menor do que 2 minutos ou mais preferido menor do que 1 minuto baseado no método de acordo com a European Pharmacopoeia.
[0036] De acordo com a invenção, o processo para a preparação dos tabletes dispersáveis compreende misturar os excipientes de fase II (cerca de 10-20 minutos), adicionar a mistura na fase I e remisturar pelo mesmo período de tempo. Fase III é então adicionada na mistura de pó das fases I e II e misturada por cerca de 2-5 minutos e comprimida em tabletes.
[0037] Fase I compreende composto I e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em uma concentração maior do que 5% em peso baseada no peso total de tablete dispersável.
[0038] Fase II compreende os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão presentes em uma concentração menor do que 5% em peso baseada no peso total de tablete dispersável com a exceção dos lubrificantes do tipo estearato.
[0039] Fase III compreende lubrificantes do tipo estearato.
[0040] Procedimentos que podem ser usados podem ser convencionais ou conhecidos na arte ou baseados em tais procedimentos e.g. aqueles descritos em L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições
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10/14 posteriores.
[0041] Visto que o composto I é praticamente insolúvel em água, foi uma surpresa que não obstante o conhecimento de que compressão direta (i.e., compressão sem granulação úmida prévia) não intensifica a dissolução dos compostos com solubilidade baixa, composto I exibe dissolução boa dos tabletes dispersáveis da presente invenção obtidos pelos métodos de compressão direta.
[0042] De fato, a dissolução de composto I de tabletes
| dispersáveis | da | invenção é | tal que | mais do | que 60%, | |
| especialmente | mais | do | que 70% | p/p de composto I é | dissolvido | |
| dentro de 15 | minutos | quando | testado | em 90 0 mL | de tampão | |
| fosfato (pH=6 | ,8) | com | lauril- | sulfato | de sódio | 0,1% p/v |
aquecido a 37oC e agitado a 100 rpm com uma pá como descrito na United States Pharmacopoeia.
[0043] Em um aspecto da invenção um ou mais lubrificantes podem ser pulverizados sobre o material contatando superfícies de ferramentas de prensagem, e.g. perfuradores e/ou moldes, da máquina de tabletes antes da compressão.
[0044] A estabilidade física e química dos tabletes dispersáveis pode ser testada em maneira convencional, e.g. por medição de dissolução, friabilidade, tempo de desintegração, ensaio para produtos de desintegração de composto I, aparência e/ou microscopia, e.g. após armazenagem na temperatura ambiente, i.e. 25oC/60% U.R. (umidade relativa), e/ou armazenagem a 40oCC/75% U.R..
[0045] A velocidade de dissolução é estável no decorrer do tempo e em condições de armazenagem diferentes. Em uma modalidade preferida, a velocidade de dissolução dos tabletes
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11/14 é estável durante pelo menos 6 meses quando são armazenados a 25oC/60% U.R. e 40oC/75% U.R.
[0046] Os tabletes dispersáveis podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, forma de trevo ou qualquer outra forma adequada.
[0047] Em uma modalidade preferida da invenção tabletes dispersáveis obtidos pelo método de compressão descrito acima são redondos ou estão na forma de trevo. As bordas dos tabletes dispersáveis podem estar chanfradas ou arredondadas. Mais preferivelmente, os tabletes dispersáveis estão na forma de trevo com bordas chanfradas. Os tabletes dispersáveis de acordo com a invenção podem estar sulcados no centro ou estampados.
[0048] O tablete dispersável de acordo com a invenção é preferivelmente de forma de trevo, dividido em quatro partes e de bordas chanfradas. O tablete dispersável possui um diâmetro variando entre 8 mm e 15 mm, mais preferivelmente entre 9 mm e 11 mm. Sua espessura varia de 2,5 mm a 4,5 mm, preferivelmente entre 2,9 mm e 3,9 mm.
[0049] Os tabletes dispersáveis da invenção compreendendo cerca de 32 mg de composto I como grupo ativo podem possuir uma dureza de cerca de 50 N a 120 N, preferivelmente 60 N a 100 N.
[0050] Os tabletes dispersáveis da invenção podem estar coloridos e/ou ser comercializados de modo a proporcionar uma aparência individual e de torná-los instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes também pode servir para intensificar a aparência para identificar os tabletes dispersáveis. Corantes adequados para uso em farmácia
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12/14 tipicamente incluem carotenóides, óxidos de ferro ou clorofila. Os tabletes dispersáveis da invenção podem ser comercializados usando um código de impressão.
[0051] Os tabletes dispersáveis da presente invenção são úteis para o tratamento de PAH e exibem um perfil farmacocinético bom. Os tabletes dispersáveis da presente invenção podem ser administrados e.g. duas vezes ao dia com uma dosagem efetiva de ingrediente ativo composto I dentro da faixa de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal.
[0052] O tablete pode ser acondicionado em qualquer blister possível conhecido na arte, como por exemplo em blisters de alumínio.
[0053] Como pode ser visto da figura 1, a formulação pediátrica tem demonstrado absorção baseada em dados de pk.
[0054] Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a invenção.
Exemplo 1
| Componentes | Quantidade por tablete [mg] | Percentual [p/p] | |
| Fase I | Composto I como mono- hidrato, micronizado | 33,045 | 11,39 |
| Celulose microcristalina (1.1) | 116,265 | 40,09 | |
| Fosfato de dicálcio (1.1) | 101,500 | 35,00 | |
| Fase II | Croscarmelose de sódio (1.2) | 11,600 | 4,00 |
| Dióxido de silício coloidal (1.3) | 2,900 | 1,00 | |
| Ácido tartárico (1.4) | 7,000 | 2,41 | |
| Tutti Frutti (1.5) | 9,000 | 3,10 | |
| Aspartame (1.6) | 3,700 | 1,28 | |
| Acessulfame de potássio (1.6) | 1,800 | 0,62 | |
| Fase III | Estearato de magnésio (1.7) | 3,190 | 1,1 |
| Total | 290 |
Propriedades do tablete:
| Parâmetro | Valor |
| Diâmetro | 10 mm |
| Friabilidade | < 0,3% |
Petição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 17/31
13/14
| Desintegração a 15-22oC (EP) | < 40 s |
| Dissolução, média de 6 tabletes Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril- sulfato de sódio 0,1%, 37oC | Mais do que 75% dentro de 15 minutos |
Exemplo 2
| Componentes | Quantidade por tablete [mg] | Percentual [p/p] | |
| Fase I | Composto I como mono-hidrato | 33,045 | 11,80 |
| Celulose microcristalina (1.1) | 135,200 | 48,29 | |
| Fosfato de dicálcio (1.1) | 70,000 | 25,00 | |
| Fase II | Croscarmelose de sódio (1.2) | 11,200 | 4,00 |
| Dióxido de silício coloidal (1.3) | 2,800 | 1,00 | |
| Ácido tartárico (1.4) | 6,250 | 2,23 | |
| Tutti Frutti (1.5) | 9,000 | 3,21 | |
| Aspartame (1.6) | 3,700 | 1,32 | |
| Acessulfame de potássio (1.6) | 1,800 | 0,64 | |
| Dibeenato de glicerila (1.7) | 5,600 | 2,00 | |
| Fase III | Estearato de magnésio (1.7) | 1,400 | 0,50 |
| Total | 280 |
Propriedades do tablete:
| Parâmetro | Valor |
| Diâmetro | 10 mm |
| Friabilidade | < 0,3% |
| Desintegração a 15-22oC (EP) | < 40 s |
| Dissolução, média de 6 tabletes Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril- sulfato de sódio 0,1%, 37oC | Mais do que 75% dentro de 15 minutos |
Exemplo 3
| Componentes | Quantidade por tablete [mg] | Percentual [p/p] | |
| Fase I | Composto I como monohidrato | 33,045 | 15,74 |
| Celulose microcristalina (1.1) | 79,765 | 37,98 | |
| Fosfato de dicálcio (1.1) | 63,000 | 30,00 |
Petição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 18/31
14/14
| Fase II | Croscarmelose de sódio (1.2) | 8,400 | 4,00 |
| Dióxido de silício coloidal (1.3) | 2,100 | 1,00 | |
| Ácido tartárico (1.4) | 6,250 | 2,98 | |
| Morango (1.5) | 9,000 | 4,29 | |
| Aspartame (1.6) | 3,700 | 1,76 | |
| Acessulfame de potássio (1.6) | 1,800 | 0,86 | |
| Fase III | Estearato de magnésio (1.7) | 2,940 | 1,40 |
| Total | 210 |
Propriedades do tablete:
| Parâmetro | Valor |
| Diâmetro | 9 mm |
| Friabilidade | < 0,3% |
| Desintegração a 15 - 22°C (EP) | < 40 s |
| Dissolução, média de 6 tabletes Método da pá, 100 rpm, tampão fosfato a pH = 6,8 com lauril-sulfato de sódio 0,1%, 37oC | Mais do que 75% dentro de 15 minutos |
Petição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 19/31
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. Tablete dispersável ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de compreender o composto I de fórmula:
compreendendo os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma ou mais cargas em uma quantidade total de 40% a 85% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais desintegrantes em uma quantidade total de 0,5% a20% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes de deslizamento em uma quantidade total de 0,1% a 5% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes acidulantes em uma quantidade total de 0,5% a 13% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes flavorizantes em uma quantidade total de 1% a 15% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes edulcorantes em uma quantidade total de 0,1% a 10% em peso com base no peso total do tablete dispersável, e um ou mais lubrificantes em uma quantidade total de 0,05% a 7% em peso com base no peso total do tablete dispersável, em que o tablete dispersável é um tablete que se desintegra completamente em água a 15-22°C em um tempo igual ou inferiorPetição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 25/31 - 2/4 a 5 minutos.2. Tablete dispersável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma ou mais cargas em uma quantidade total de 63% a 78% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais desintegrantes em uma quantidade total de 1% a 15% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes de deslizamento em uma quantidade total de 0,5% a 1% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes acidulantes em uma quantidade total de 1% a 8% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes flavorizantes em uma quantidade total de 2% a 10% em peso com base no peso total do tablete dispersável, um ou mais agentes edulcorantes em uma quantidade total de 0,2% a 8% em peso com base no peso total do tablete dispersável, e um ou mais lubrificantes em uma quantidade total de 0,1% a 3% em peso com base no peso total do tablete dispersável.
- 3. Tablete dispersável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a carga é selecionada dentre celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, lactose e amido pré-gelatinizado; o desintegrante é selecionado dentre croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio, amido de milho, CMC-Ca, CMC-Na, celulose microcristalina, PVP reticulada, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado e goma guar; o agente de deslizamento é selecionado dentre sílica; sílica coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco; o agente acidulante é selecionado dentre ácido tartárico, ácidoPetição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 26/313/4 cítrico, ácido ascórbico, ácido lático e ácido fumárico; o agente flavorizante é selecionado dentre Tutti Frutti, Morango, Banana e Baunilha; o agente edulcorante é selecionado dentre aspartame, acessulfame de potássio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio e sucralose; o lubrificante é selecionado dentre estearato de Mg, Al ou Ca, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, mono-ácido graxo de glicerila, poli(etilenoglicol), óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de semente de rícino e ésteres de sacarose.
- 4. Tablete dispersável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de consistir em 33, 045 mg de composto micronizado de fórmula I como mono-hidrato; 116,265 mg de celulose microcristalina; 101,5 mg de fosfato dicálcio; 11,6 mg de croscarmelose de sódio; 2,9 mg de dióxido de silício coloidal; 7,0 mg de ácido tartárico; 9,0 mg de Tutti Frutti; 3,7 mg de aspartame; 1,8 mg de acessulfame de potássio; e 3,19 mg de estearato de magnésio.
- 5. Tablete dispersável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto I está na forma de mono-hidrato.
- 6. Tablete dispersável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizado pelo fato de ser obtenível pelo uso do método de compressão direta.
- 7. Tablete dispersável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 , 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
- 8. Uso do composto de fórmula I, ou de um sal ouPetição 870190125190, de 29/11/2019, pág. 27/314/4 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um tablete dispersável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar.
- 9. Processo para a preparação de um tablete dispersável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o tablete é preparado por compressão direta, em que o tablete dispersável é um tablete que se desintegra completamente em água a 15-22°C em um tempo igual ou inferior a 5 minutos.
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