MX2007014454A

MX2007014454A - Tableta de bosentan dispersable.

Info

Publication number: MX2007014454A
Application number: MX2007014454A
Authority: MX
Inventors: Lovelace Holman; Tim Trenktrog
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-05-17
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2008-02-07
Also published as: ATE451914T1; CA2607098C; EP1883397A2; BRPI0610187A2; DE602006011150D1; CY1110610T1; JP4219399B2; EP1883397B1; KR20080014002A; NO339781B1; US20130023547A1; NO20076325L; IL187383A; JP2008540512A; NZ564167A; CA2607098A1; CN101175484B; RU2010129460A; HK1120212A1; WO2006123285A2

Abstract

La invencion se refiere a tableta dispersables que comprenden el compuesto 4-ter-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2 -(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencensulfonamida.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a tabletas dispersables que comprenden el compuesto 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, este compuesto se refiere aquí como compuesto I. El compuesto I tiene la siguiente fórmula: El compuesto I es un inhibidor de receptor de endoteiina y es útil para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) . El compuesto I y la preparación del mismo se describe en EP 0526708 Al. Bosentan (Tracleer®) es un tratamiento oral para PAH (Clase III y IV en los Estados Unidos, Clase III en Europa)! . Bosentan es un antagonista del receptor de endotelina doble con afinidad tanto para receptores de endote^ina ETA como ETB, lo que evita así los efectos Ref. 187779 deletéreos de ET-1. Como se conoce a partir de la base de datos World Standard Drug Datábase, la formulación comercialmente disponible tiene la siguiente composición: bosent n (125 ó 62.5 mg) , almidón, triacetina, estearato de magnesio, talco, óxido férrico, povidona, dióxido de titanio, etilcelulosa, behenato de glicerilo, hipromelosa y glicolato de almidón de sodio. Dentro del contexto de esta descripción, cualquier referencia al compuesto I se debe entender como que se refiere; también a sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,- que incluyen hidratos, del compuesto I, así como formas morfológicas del mismo, si no se indica de otra manera y en donde es apropiado y oportuno . Por "tableta dispersable" se entiende una tableta que se desintegre completamente en agua a 15-22°C en no más de 5 minutos o preferiblemente menos de 4 minutos . En una modalidad adicional, las tabletas dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 3 minutos!, preferiblemente menos de 2 minutos o muy preferiblemente menos de 1 minuto (método de desintegración de conformidad con European Pharmacopoeia (Farmacopea Europea) ; EP, por sus siglas en inglés) . El producto de fármaco del compuesto I de la presente invención actualmente se comercializa como una tableta; para el tratamiento de PAH, una enfermedad mortal si no se trata. Los niños tienen dificultades para tomar tabletas, por lo tanto la formulación de tabletas actualmente comercializada no es conveniente para administrarse en niños. Un pro?ucto de fármaco en forma de una suspensión será más aceptada por los niños . La presente invención por lo tanto se refiere al desarrollo de una tableta, que pueda ser dispersada en agua para formar una suspensión antes de administrarse. La tableta dispersable se desintegraría completamente en agua a 15-22 °C en menos de 5 minutos o preferiblemente menos de 4 minutos. En una modalidad adicional, las tabletas dispersables de la presente invención tienen ' un tiempo de desintegración de menos de 3 minutos, preferiblemente menos de 2 minutos o muy preferiblemente menos de 1 minuto con base en el método de conformidad con European Pharmacopoeia (método de desintegración de conformidad con EP) . Las ventajas adicionales de la formulación pediátrica son las siguientes: o Mejor acatamiento debido a una formulación pediátrica especial o Ahora es posible dar a pacientes pediátricos una dosis optimizada e individualizada de conformidad con el peso corporal o La formulación pediátrica ha demostrado absorción con base en datos de p la presente invención provee una tableta dispersable de este tipo adecuada para niños que comprende: (a) compuesto I y (b) excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tabletas dispersables. La cantidad de compuesto I, calculada como el porcentaje del contenido en peso de la porción activa, con base en el peso total de la tableta dispersable, es 5% a 40%, preferiblemente entre 8% a 30%. En particular, la cantidad de compuesto I como ingrediente activo puede variar de 10% a 17%. En una modalidad preferida de la invención, la presente invención provee una tableta dispersable en donde el compuesto I está en forma de monohidrato. Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en la tableta dispersable, v,gr., rerell nadores (1.1), desintegrantes (1.2), resbalantes (1.3), agentes acidificantes (1.4), agentes saborizantes (1.5), agentes edulcorantes (1.6), y lubricantes (1.7). Se hace referencia a la literatura extensiva sobre el tema para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos mencionados aquí, véase en particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, EUA y Pharmaceutical Press, London; y Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angren?ende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4a Edición, Edito Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores. Los rellenadores (1.1) de conformidad con la invención incluyen pero no se restringen a celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, lactosa y almidón pregelatinizado. Preferiblemente, la celulosa microcristalina se usa en combinación con fosfato de dicalcio Los desintegrantes adecuados (1.2) de conformidad con lá invención incluyen pero no se restringen a croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP entrelazada, v.gr., como se conoce y comercialmente disponible bajo los nombres comerciales Crospovidone, Polyplasdone, comercialmente disponibles de ISP company, o Kollidón® XL, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado y gomar guar. Preferiblemente, se usa croscarmelosa sódica, v.gr., Ac-Di-Sol®. Como resbalantes (1.3), se puede usar uno o más de los siguientes: sílice; sílice coloidal, v.gr., sílice coloidal anhidra, v.gr., Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco.

Preferiblemente, se usa dióxido de silicio colloidal. Los agentes acidificantes (1.4) incluyen pero no se restrigen a ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido fumárico. Se usa preferiblemente ácido tartárijco. Los agentes saborizantes (1.5) incluyen pero no se restringen a tutifruti, fresa, plátano y vainilla. Preferiblemente, se usa tutifruti. Agentes edulcorantes apropiados (1.6) de conformidad con la invención incluyen pero no se restringen a: aspartame, acesulfame potásico, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sodio, sacaralosa. Preferiblemente los agentes edulcorantes usados son aspartame y acesulfame potásico. Los agentes saborizantes añadidos como se mencionó antes y/o agentes edulcorantes como se mencionó antes tienen la ventja a de incrementar el acatamiento. Como lubricantes (1.7) uno o más de los siguientes se pueden usar: estearato de Mg- , Al- o Ca-, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco, benzoato de sodio, mono-ácido graso de glicerilo, v.gr., que tiene un peso molecular de 200' a 800 Daltons, v.gr., monoestearato de glicerilo (v.gr., Danisco, RU) , dibehenato de glicerilo (v.gr., CompritólAT0888™, Gattefossé, Francia) , palmito-glicerílico-éster esteárico (v.gr., Precirol™, Gattefossé, Francia), polietijlenglicol (PEG, BASF) , aceite de semilla de algodón hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), aceite de semilla! de ricino (Cutina HR, Henkel) y esteres de sacarosa (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Preferiblemente, se usa; estearato de magnesio, solo o en combinación con dibehenáto de glicerilo. Se apreciará que cualquier excipiente dado puede servir ¡ más de una función, v.gr., como llenador, desintegrador, aglutinante, resbalante y/o lubricante. En una modalidad preferida, la tableta dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: a) por lo menos un llenador (1.1) y b) por lo menos un lubricante (1.7). En otra modalidad preferida, la tableta dispersable i comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: a) por lo menos un llenador (1.1), b) por lo menos un lubricante (1.7) y c) por lo menos un desintegrante (1.2) . Se encontró que la presencia de un agente acidificante (1.4) reduce la solubilidad del compuesto I lo que evijta el sabor del gusto amargo del compuesto I cuando la tableta se dispersa con agua, v.gr., en una cuchara antes de administrarse. El sabor amargo del compuesto I puede ser superado al usar agentes saborizantes (1.5) y/o agentes edulcorantes (1.6). En una modalidad de la invención, la tableta dispersable por lo tanto comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: por lo menos un agente acidificante (1.4) y/o por lo menos un agente saborizante (1.5) y/o por lo menos un agente edulcorante (1.6), preferiblemente junto con por lo menos un llenador (1.1) y por lp menos un lubricante (1.7), preferiblemente que compren¡de además por lo menos un desintegrante (1.2) y opciona'lmente también que comprende por lo menos un resbalante (1.3). De conformidad con la presente invención, la cantidad de llenador (1.1) puede variar dentro de un intervalo de 40 a 85%, en particular 63 a 78% en peso basado en el pjeso total de la tableta dispersable. La cantidad de desintegrante (1.2) puede variar dentro de un intervalo de 0.5 a 20%, v.gr., 1 a 15% en peso basado 'en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de resbalante (1.3) puede variar dentro de intervalos de 0.1 a 5%, en particular 0.1 a 2.5%, especialmente 0.1 a 1.0% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable. La cantidad de agente acidificante (1.4) puede variar dentro de los intervalos de 0.5 a 13%, en particular 1 a 8% en peso basado en el peso total de la tableta dispersáble. La cantidad de agente saborizante (1.5) puede variar de 1 a 15%, preferiblemente de 2 a 10% en peso basado en el pleso total de la tableta dispersable. La cantidad de agente edulcorante (1.6) puede variar de 0.1 a 10%, preferiblemente de 0.2 a 8%.

La cantidad de lubricante (1.7) puede variar de 0.05 a 7%, preferiblemente de 0.1 a 3.0%. En un aspecto preferido de la invención, la tableta disperáable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o más rellenadores (1.1), especialmente en una cantidad total de 40 a 85%, preferiblemente de 63% a 78%, en peso basado en el peso total de la ¡tableta dispersable, uno o más desintegrantes (1.2), especialmente en una cantidad total de 0.5 a 20%, preferiblemente de 1% a 15%, en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más resbalantes (1.3), especialmente en una cantidad de 0.1 a 5%, preferiblemente de 0.5% a 1.0%, en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes acidificantes (1.4), especialmente en una cantidad total de 0.5 a 13%, preferiblemente de 1% a 8%, en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes saborizantes (1.5), especialmente en una cantidad de 1 a 15%, preferiblemente de 2% a 10%, en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes edulcorantes (1.6), especialmente en una cantidad de 0.1 a 10%, preferiblemente de 0.2 a 8%, en peso basado en el peso total de la Itableta dispersable, y uno o más lubricante (1.7), especialmente en una cantidad total de 0.05 a 7%, preferiblemente de 0.1% a 3.0%, en peso basado en el peso total de la tableta dispersable. Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades relativas a otros excipientes farmacéuticamente aceptables dependen de las propiedades deseadas de la tableta dispersable y se pueden escoger por experimentación de rutina. Las tabletas de la invención son dispersables, v.gr., en medio acuoso tal como agua. Las tabletas pueden ser dispersadas en, v.gr., agua antes de administrarse, que es una forma conveniente de administración para niños. Esto también conduce a un mejor desempeño del paciente. Las tabletas dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 5 minutos o preferiblemente menos de 4 minutos. En una modalidad adicional, las tabletas dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 3 minutos, preferiblemente menos de 2 minutos o muy preferiblemente menos de 1 minuto basado en el método de conformidad con European Pharmacopoeia. De conformidad con la invención, el procedimiento para la preparación de las tabletas dispersables comprenden mezclar los excipientes de fase II (aproximadamente 10-20 minutos) , añadirlo a la fase I y remezclarlo durante el mismo periodo. La fase III se añade después a la mezcla de polvo de las fa£es I y II y se mezcla durante aproximadamente 2-5 minutos! y se comprime en tabletas . La fase I comprende el compuesto I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes a una concentración de más de 5% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable. La fase II comprende los excipientes farmacéuticamente aceptables que están presenten a una i concentración de más de 5% en peso basado en el peso total de i la tableta dispersable con la excepción de los lubricantes i del tipjo estearato. La fase III comprende lubricantes del tipo estearato. Los procedimientos que se pueden usar pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o basados en esos procedimientos, v.gr., aquellos descritos en L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Ed. , 1986; tí . Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; íiagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Ed. i (Springter Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Ed. , (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores . Puesto que el compuesto I es prácticamente insolubjle en agua, fue una sorpresa que a pesar del conocimiento general de que la compresión directa (es decir, compresión sin granulación en húmedo previa) no incrementa la disolución de los compuestos con baja solubilidad, el compuesto I presenta buena disolución de las tabletas dispersóles de la presente invención obtenidas por el método de compresión directa. De hecho, la disolución del compuesto I de las tabletas dispersables de la invención es tal que más de 60%, especialmente más de 70% p/p del compuesto I se disuelve dentro de 15 minutos cuando se prueba en 900 ml de regulador de pH de fosfato (pH=6.8) con 0.1% p/v de laurilsulfato de sodio calentado a 37°C y agitado a 100 rpm con una paleta como se describe en United States Pharmacopoeia. En un aspecto de la invención, uno o más lubricantes se pueden asperjar sobre las superficies de contacto de material de las herramientas de prensado, v.gr., troqueles y/o dados, de la máquina tableteadora antes de la compresión . La estabilidad física y química de las tabletas dispersables se puede probar de una manera convencional, v.gr., al medir la disolución, friabilidad, tiempo de desintegración, prueba para productos de degradación del compuesto I, apariencia y/o microscopia, v.gr., después de almacerramiento a temperatura ambiente, es decir, 25°C/60% r.h. (humedad relativa) y/o almacenamiento a 40°C/75% r.h. La tasa de disolución es estable con el tiempo y difererjtes condiciones de almacenamiento. En una modalidad preferida, la tasa de disolución de las tabletas es estable por lo menos durante 6 meses cuando se almacenan a 25°C/60% r.h. y l40°C/75% r.h. Las tabletas dispersables pueden variar en forma y pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongadas, cilíndrjicas, en forma de trébol o cualquier otra forma adecuad . En una modalidad preferida de la invención, las tabletas dispersables obtenidas por el método de compresión i descrito anteriormente tienen forma de trébol o redonda. Los bordes Ide las tabletas dispersables pueden ser biselados o redonde dos. Muy preferiblemente, las tabletas dispersables son en forma de trébol con bordes biselados . Las tabletas dispersábles de conformidad con la invención pueden ser marcadas o grabadas. La tableta dispersable de conformidad con la invención preferiblemente tiene forma de trébol, son cuadriseccionadas con bordes biselados. La tableta dispersable tiene un diámetro que varía entre 8 y 15 mm, muy preferiblemente entre 9 y 11 mm. Su espesor varía de 2.5 a 4.5 mm, preferiblemente entre 2.9 y 3.9 mm. Las tabletas dispersables de la invención que comprenden aproximadamente 32 mg del compuesto I como porción activa pueden tener una dureza de aproximadamente 50 a 120 N, preferiblemente 60 a 100 N.

Las tabletas dispersables de la invención pueden ser de colores y/o marcadas para impartir una apariencia individual y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de colorantes puede ¡servir para incrementar la apariencia así como para identificar las tabletas dispersables. Los colorantes adecuados para usarse en farmacia típicamente incluyen carotenoides, óxidos de hierro o clorofilas. Las tabletas dispersables de la invención pueden ser marcadas mediante el uso de un código de impresión . Las tabletas dispersables de la presente invención son útiles para el tratamiento de PAH y presentan un buen perfil farmacocinético. Las tabletas dispersables de la presente invención se pueden1 administrar, v.gr., dos veces al día con una dosis efectiva del compuesto I de ingrediente activo en el intervalo de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal . La tableta puede ser empacada en cualquier empaque de burbujas conocido en la técnica, como por ejemplo en paquetes de burbujas de aluminio. Como se ve en la figura 1, la formulación pediátrica ha demostrado absorción basada en datos de pk.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención. Ejemplo 1 Propiedades de la tableta Ejemplo 2 Propiedades de la tableta o 3 Propiedades de la tableta Parámetro Valor Diámetro 9 mm Friabilidad <0.3% Desintegración a 15-22°C (EP) <40 seg Disolución, media de 6 tabletas Más de 75% dentro de 15 Método de paleta, 100 rpm, minutos regulador de pH de fosfato a pH = 6.8 con 0.1% de laurilsulfato de sodio, 37°C Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama; como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una tableta dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o más rellenadores en una cantidad de 40 a 85% en peso basado en el peso total de la tableta dispers^ble, uno o más desintegrantes en una cantidad total de 0.5 a 20% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más resbalantes en una cantidad de 0.1 a 5% en p;eso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes acidificantes en una cantidad de 0.5 a 13% en pesq basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes saborizantes en una cantidad total de 1 a 15% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, uno o más agentes edulcorantes en una cantidad de 0.1 ; a 10% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, y uno o más lubricantes en una cantidad total de 0.05 a; 7% en peso basado en el peso total de la tableta dispersable, en donde la tableta dispersable es una tableta, que se desintegra completamente en agua a 15-22 °C en no más de 5 minutos .

2. La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto I está en forma de monohidrato.

3. La tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es obtenible mediante el uso del método de compresión directa.

4. La tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se ha de usar como un medicamento.

5. El uso del compuesto I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , para usarse en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.

6. Un procedimiento para la preparación de una tableta; dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula o una gal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la tableta se prepara por compresión directa, en donde la tableta dispersable es una tableta, que se desintegra completamente en agua a 15-22°C en no más de 5 minutos1.