JP5305086B2 - グルタチオン製剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、グルタチオンの保存安定性向上方法、グルタチオン製剤およびその製造方法、ならびにグルタチオンの保存方法に関する。

多様な生理活性を有することから、医薬や健康食品に利用されることが多い物質であるグルタチオンは、それ自体は通常、無臭の粉末であるが、粉末や、グルタチオンを主たる構成成分とする製剤、すなわちグルタチオン製剤として保存している間に、熱、酸素、光等の影響により硫黄のような不快な臭いが発生し、場合によっては製剤中の含有量が低下してしまい、結果として品質が低下してしまうことがある。

このような保存中のグルタチオンの品質低下を抑制する方法、すなわちグルタチオンの保存安定性向上方法として、グルタチオンの粉末の粒子表面を被覆する方法（特許文献１および２参照）、シクロデキストリンを添加する方法（特許文献３および４参照）等が知られている。
しかしこれらの方法は、操作が煩雑であったり、十分な効果が得られなかったりするという問題があった。

このため、品質低下の生じにくいグルタチオン製剤、品質低下の生じにくいグルタチオンの保存方法の開発が望まれている。
特開平5-176739号公報 特開2002-97153号公報 特開昭64-63342号公報 特開平6-78713

本発明の目的は、グルタチオンの保存安定性向上方法、品質低下の生じにくいグルタチオン製剤、該製剤の製造方法、または品質低下の生じにくいグルタチオンの保存方法を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（４）に関する。
（１）グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする、グルタチオンの保存安定性向上方法。
（２）グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する工程を含む、グルタチオン製剤の製造方法。
（３）グルタチオンおよびアルギニン酸性アミノ酸塩を含有することを特徴とする、グルタチオン製剤。
（４）グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることを特徴とする、グルタチオンの保存方法。

本発明により、グルタチオンの保存安定性向上方法、品質低下の生じにくいグルタチオン製剤、該製剤の製造方法、または品質低下の生じにくいグルタチオンの保存方法を提供することができる。

本発明のグルタチオンの保存安定性向上方法においてグルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させる方法としては、グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを混合する等、グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを接触させる方法があげられる。
グルタチオンは、還元型（Ｌ-γ-グルタミル-Ｌ-システイニルグリシン）および酸化型（グルタチオンジスルフィド）のいずれであってもよい。

グルタチオンは、粉体、粒体および粉粒体のいずれであってもよく、また酵母エキス等のグルタチオンを含有する物に含有されていてもよいが、水分含量は5重量％以下であることが好ましく、3重量％以下であることがさらに好ましい。
アルギニン酸性アミノ酸塩におけるアルギニン酸としては、Ｌ体、Ｄ体のいずれでもよいが、Ｌ体であることが好ましい。

アルギニン酸性アミノ酸塩における酸性アミノ酸塩としては、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩があげられる。
アルギニン酸性アミノ酸塩は、粉体、粒体および粉粒体のいずれであってもよいが、水分含量は3重量％以下であることが好ましく、1重量％以下であることがより好ましく、0.3重量％以下であることがさらに好ましい。

グルタチオンと共存させるアルギニン酸性アミノ酸塩の量は、グルタチオン1重量部に対して、0.1〜1,000重量部が好ましく、1〜500重量部がより好ましく、2〜200重量部がさらに好ましい。
グルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させる際、グルタチオンの保存安定性の向上に悪影響を及ぼさない、医薬品、食品または飼料の分野で通常用いられる物質をさらに共存させてもよい。

医薬品、食品または飼料の分野で通常用いられる物質としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の製剤用基剤、甘味剤、酸味料、着色剤、香料、抗酸化剤、流動化剤等があげられる。
賦形剤としては、マルトース、トレハロース、マンニトール、還元麦芽糖水飴、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等があげられる。

崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉等の澱粉等があげられる。
結合剤としては、ポリビニルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天等があげられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂、二酸化ケイ素、リン酸カルシウム等があげられる。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、グルコース、フルクトース、サッカロース等があげられる。

酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。
着色剤としては、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号、カロチノイド色素、トマト色素等があげられる。
香料としては、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー、オレンジフレーバー等があげられる。

抗酸化剤としては、アスコルビン酸、トコフェロール、塩酸システイン、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル等があげられる。
流動化剤としては、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等があげられる。
また、上記以外に、キシロース、ガラクトース、トレハロース、乳糖、パラチノース、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ラフィノース、イヌロオリゴ糖(チコリオリゴ糖)、パラチノースオリゴ糖等の上記甘味料としてあげた糖類以外の糖類、ナイアシン、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＤ等のビタミン類、ナトリウム等のミネラル類、微粒二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等の乾燥剤または固化防止剤等を用いてもよい。

これらの物質を共存させる場合は、これらの物質を、水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性溶媒、メタノール、エタノール、グリセロール等のアルコール、またはこれらの混合物等の溶媒に溶解させずに共存させることが好ましい。
これらの物質を混合して共存させる場合、得られる混合物の水分含量は5重量％を超えないようにすることが好ましく、3重量％を超えないようにすることがさらに好ましい。

このようにグルタチオンとアルギニン酸性アミノ酸塩とを共存させることにより、グルタチオンの保存安定性を向上させ、グルタチオンを保存している間の、グルタチオンの品質低下を抑制することができる。
グルタチオンの保存方法としては、アルギニン酸性アミノ酸塩と共存させる以外は、アルギニン酸性アミノ酸塩と共存させたグルタチオンを適当な容器等に入れ、必要に応じて遮光し、温度や湿度の低い状態に保つ等、通常のグルタチオンの保存方法があげられる。

保存前のグルタチオンの量に対する保存後のグルタチオンの量の百分率、すなわち、グルタチオンの残存率を、グルタチオンの保存安定性の指標とすることができる。
本発明のグルタチオン製剤は、グルタチオンおよびアルギニン酸性アミノ酸塩を含有し、必要に応じて医薬品または食品分野で用いられる製剤用基剤を含有する製剤である。
本発明のグルタチオン製剤中の水分含量は、5重量%以下であることが好ましく、3重量%以下であることがさらに好ましい。
本発明のグルタチオン製剤は、固形製剤であることが好ましく、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の形態をあげることができる。
本発明のグルタチオン製剤は、上記グルタチオンの保存安定性向上方法における、グルタチオン、アルギニン酸性アミノ酸塩、および必要に応じて医薬品または食品分野で用いられる製剤用基剤等の物質を共存させて得られる組成物、好ましくはこれらの混合物を製剤原料として、通常の固形製剤の製剤方法に準じて製造することができる。

例えば、散剤は、粉末状の製剤原料を混合機を用いて混合するか、または製剤原料を粉砕機等により粉砕し、混合機等を用いて混合して製造することができる。
顆粒剤は、製剤原料を造粒機を用いて造粒して製造することができる。
錠剤は、打錠機を用いて製剤原料を打錠して製造することができる。
顆粒剤、錠剤は、調製後、糖、糖アルコール等を用いるシュガーコーティング、高分子を用いるフィルムコーティング等を施して用いてもよい。

カプセル剤は、散剤または顆粒剤を調製後、ハードカプセルに充填して製造することができる。
上記以外に、常法に従って、丸剤、トローチ剤、マイクロカプセル等の固形製剤を調製してもよい。
本発明のグルタチオン製剤中、グルタチオンおよびアルギニン酸性アミノ酸塩の含有量は、30〜100重量%であることが好ましく、40〜80重量%であることがより好ましい。

本発明のグルタチオン製剤は、医薬品、食品または飼料分野において利用することができるが、ヒトまたは非ヒト動物が摂取する際は、グルタチオンとして、一日あたり、50mg〜10gとなるように摂取することが好ましい。

Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩（協和発酵工業社製、以下、アルギニン・グルタミン酸塩という）を70℃で1時間加熱した。得られたアルギニン・グルタミン酸塩5gとグルタチオン1g（協和発酵工業社製、以下同じ）とを混合し、粉末Ａを製造した。
また、アルギニン・グルタミン酸塩のかわりに、アルギニン、マルチトールおよびマンニトールを用いる以外は、粉末Ａの製造と同様の操作を行って、それぞれ粉末Ｂ、ＣおよびＤを製造した。マルチトールおよびマンニトールは、いずれも賦形剤として使用されることの多い物質である。

なお、粉末Ａ〜Ｄの水分含量はいずれも0.5%以下であった。
加速試験のため、粉末Ａ〜Ｄに、それぞれ50μlの水を滴下して混合し、アルミパウチ袋に入れて、密封し40℃で保存した。
保存開始1日後および７日後にアルミパウチ袋から、少量をサンプリングし、パネラー５人により、粉末の性状および臭いについて官能試験を行った。

なお、粉末Ｂは、保存開始後1日目で不快な臭いとなり、また、粉末に固化が見られたため試験を中止した。
結果を第１表に示す。

第１表に示すとおり、アルギニン・グルタミン酸塩を含有する粉末Ａは１週間保存後も不快臭を発生せず、性状も粉末のまま変化がなかった。

第２表に示した各成分をポリエチレン袋内で十分に混合し、粉末ＥおよびＦを調製した。グルタチオンおよびアルギニン酸性アミノ酸塩は、それぞれ実施例１で調製した物を用いた。
調製した粉末ＥおよびＦを、アルミ蒸着袋内に密閉し、40℃の恒温槽内で3ヶ月間保存した。保存後、アルミ蒸着袋を開封し、粉末の臭いについて、パネラー５人で官能試験を行った。

その結果、パネラー5人の全員が、粉末Ｆの方が明らかに不快な臭いを有すると評価した。

実施例２で調製した粉末ＥおよびＦを、それぞれ単発式圧縮成形機を用いて圧縮成形し、直径8mm、240mgの錠剤を調製した。
それぞれの錠剤をアルミ蒸着袋内に密閉し、40℃の恒温槽で3ヶ月間保存した。保存後、錠剤の臭いについて官能検査を実施したところ、パネラー5人の全員が粉末Ｆを用いて得られた錠剤のほうが不快な臭いを有すると評価した。

グルタチオンを含有する酵母エキス（協和発酵工業社製）、アルギニン・グルタミン酸塩、グラニュー糖、クエン酸、トレハロースの混合物を、プルランの5%水溶液を用い流動層造粒機で造粒する。得られた顆粒に甘味料、バニラ香料、アスコルビン酸を混合しバニラ風味の顆粒を製造する。

本発明により、グルタチオンの保存安定性向上方法、品質低下の生じにくいグルタチオン製剤、該製剤の製造方法、または品質低下の生じにくいグルタチオンの保存方法を提供することができる。

Claims (5)

1. グルタチオンとL-アルギニンL-グルタミン酸塩とを共存させることを特徴とする、固形製剤中のグルタチオンの保存安定性向上方法。
2. グルタチオンとL-アルギニンL-グルタミン酸塩とを混合する工程を含む、固形グルタチオン製剤の製造方法。
3. グルタチオンとL-アルギニンL-グルタミン酸塩とを共存させることを特徴とする、固形製剤中のグルタチオンの保存方法。
4. グルタチオンの水分含量が５重量％以下であり、且つL-アルギニンL-グルタミン酸塩の水分含量が３重量％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. グルタチオン製剤の水分含量が５重量％以下である、請求項４に記載の方法。